JP2018184459A - 治療剤を含む治療用ナノ粒子とその製造方法および使用方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】がんなどの疾患を治療するための治療レベルのプロトン付加可能な窒素含有治療剤を送達することができる一方で患者の副作用を低減させるナノ粒子治療剤およびこのようなナノ粒子を製造する方法の提供。【解決手段】約0.05から約30重量%の実質的に疎水性の酸、約0.2から約20重量%のプロトン付加可能な窒素含有の塩基性治療剤、該塩基性治療剤のpKaは、疎水性の酸のpKaより少なくとも約1.0pKa単位大きく、及び約50から約99.75重量%のジブロックポリ(乳酸)−ポリ(エチレン)グリコールコポリマー又はジブロックポリ(乳酸−コ−グリコール酸)−ポリ(エチレン)グリコール−コポリマーを含む治療用ナノ粒子であって、該治療用ナノ粒子は、約10〜約30重量%のポリ(エチレン)グリコールを含む治療用ナノ粒子。【選択図】なし
Description
本出願は、2012年12月3日出願の米国特許仮出願61/732,510号、2012年12月5日出願の米国特許仮出願61/733,627号および2012年9月17日出願の米国特許仮出願61/702,014号の利益および優先権を主張し、これらはそれぞれその全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
特定の薬剤を患者に送達し(例えば、具体的な組織もしくは細胞型を標的とした、または特定の罹患組織を標的とするが正常な組織を標的としない)、または薬剤の放出を制御する系が有益であるとこれまで認識されてきた。
例えば、活性薬剤を含み、例えば、具体的な組織もしくは細胞型を標的とし、または特定の罹患組織を標的とするが正常な組織を標的としない治療薬は、標的としない体内の組織に含まれる薬剤量を減少させることができる。これは、薬剤の細胞傷害性となる用量を周囲の非がん性組織を死滅させることなくがん細胞に送達させることが望ましい、がんなどの病態を治療するときに特に重要となる。効率的な薬剤標的化は抗がん療法において共通する望ましくない、時に生命を脅かす副作用を減少させることができる。さらに、このような治療薬は薬剤を特定の組織に到達させるが、それ以外は到達できない。
制御放出し、かつ/または標的療法を行う治療薬はまた、有効量の薬剤を送達することができる必要があるが、他のナノ粒子送達系において限界があることが知られている。例えば、有利な送達特性を保持するのに十分に小さいナノ粒子の大きさを維持しつつ、各ナノ粒子と会合する適量の薬剤を保持するナノ粒子系を製造することは困難であるかもしれない。
少なくとも1種の塩基性窒素原子を含有する治療剤(すなわち、プロトン付加可能な窒素含有治療剤)は重要な治療剤グループを示す。しかし、このクラスの薬剤のナノ粒子配合は多くの場合、望ましくない特性、例えばバースト放出特性および薬物負荷不良により阻害される。
そのため、がんなどの疾患を治療するための治療レベルのプロトン付加可能な窒素含有治療剤を送達することができる一方で患者の副作用を低減させるナノ粒子治療剤およびこのようなナノ粒子を製造する方法が必要とされている。
ここでは、プロトン付加可能な窒素含有治療剤を含むナノ粒子及びそのようなナノ粒子の製造方法及び使用方法を記載する。
一観点では、治療用ナノ粒子が提供される。治療用ナノ粒子は、約0.05から約30重量%の実質的に疎水性の酸、約0.2から約20重量%のプロトン付加可能な窒素含有の塩基性治療剤及び約50から約99.75重量%のジブロックポリ(乳酸)−ポリ(エチレン)グリコールコポリマー又はジブロックポリ(乳酸−コ−グリコール酸)−ポリ(エチレン)グリコール−コポリマーを含み、塩基性治療剤のpKaは、疎水性の酸のpKaより少なくとも約1.0pKa単位大きく、該治療用ナノ粒子は、約10〜約30重量%のポリ(エチレン)グリコールを含む。
他の観点では、治療用ナノ粒子が提供される。治療用ナノ粒子は、実質的に疎水性の酸、約0.2から約20重量%のプロトン付加可能な窒素含有の塩基性治療剤、及び約50から約99.75重量%のジブロックポリ(乳酸)−ポリ(エチレン)グリコールコポリマー又はジブロックポリ(乳酸−コ−グリコール酸)−ポリ(エチレン)グリコール−コポリマーを含み、該実質的に疎水性の酸は、実質的に疎水性の酸と塩基性治療剤とのモル比が、約0.25:1〜約2:1、該塩基性治療剤のpKaは、疎水性の酸のpKaより少なくとも約1.0pKa単位大きく、該治療用ナノ粒子は、約10〜約30重量%のポリ(エチレン)グリコールを含む。
ある実施形態では、実質的に疎水性の酸と塩基性治療剤とのモル比が、約0.5:1〜約1.5:1である。ある実施形態では、実質的に疎水性の酸と塩基性治療剤とのモル比が、約0.75:1〜約1.25:1である。
ある実施形態では、塩基性治療剤のpKaは、疎水性の酸のpKaより少なくとも約2.0pKa単位大きい。塩基性治療剤のpKaは、疎水性の酸のpKaより少なくとも約4.0pKa単位大きい。
さらに別の観点では、治療用ナノ粒子が提供される。治療用ナノ粒子は、疎水性の酸と少なくとも1つのイオン性アミン部を含む塩基性治療剤との疎水性イオン対、及び約50から約99.75重量%のジブロックポリ(乳酸)−ポリ(エチレン)グリコールコポリマーを含み、塩基性治療剤と疎水性の酸とのpKaの差は少なくとも約1.0pKa単位であり、前記ポリ(乳酸)−ポリ(エチレン)グリコール−コポリマーは、約15kDaから約20kDaの数平均分子量のポリ乳酸及び約4kDaから約6kDaの数平均分子量のポリ(エチレン)グリコールを含む。
ある実施形態では、塩基性治療剤と疎水性の酸とのpKaの差は少なくとも約2.0pKa単位である。ある実施形態では、塩基性治療剤と疎水性の酸とのpKaの差は少なくとも約4.0pKa単位である。
ある実施形態では、約0.05から約20重量%の疎水性の酸を含む。
ある実施形態では、実質的に疎水性の酸が、約2から約7のlogPを有する。
ある実施形態では、実質的に疎水性の酸が、水中で、約−1.0から約5.0のpKaを有する。他の実施形態では、実質的に疎水性の酸が、水中で、約2.0から約5.0のpKaを有する。
ある実施形態では、実質的に疎水性の酸及び塩基性治療剤は、治療用ナノ粒子中で疎水性イオン対を形成する。
ある実施形態では、疎水性の酸が脂肪酸である。例えば、ある実施形態では、脂肪酸が、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、トリデカノン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ノナデカン酸、アラキジン酸、ヘンエイコサン酸、ベヘン酸、トリコサン酸、リグノセリン酸、ペンタコサン酸、セロチン酸、ヘプタコサン酸、モンタン酸、ノナコサン酸、メリシン酸、ヘナトリアコンタン酸、ラッセル酸、プシリン酸、ゲダ酸、セロプラスチン酸、ヘキサトリアコンタン酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。ある実施形態では、脂肪酸が、ヘキサデカトリエン酸、アルファ−リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサトリエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸、ヘンエイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、テトラコサペンタエン酸、テトラコサヘキサエン酸及びそれらの組合わせからなる群から選択されるオメガ−3−脂肪酸である。ある実施形態では、脂肪酸が、リノール酸、ガンマ−リノール酸、エイコサジエン酸、ジホモ−ガンマ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサジエン酸、アドレン酸、ドコサペンタエン酸、テトラコサテトラエン酸、テトラコサペンタエン酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるオメガ−6−脂肪酸である。ある実施形態では、脂肪酸が、オレイン酸、エイコセン酸、ミード酸、エルカ酸、ネルボン酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるオメガ−9−脂肪酸である。ある実施形態では、脂肪酸が、ルーメン酸、α−カレンド酸、β−カレンド酸、ジャカル酸、α−エレオステアリン酸、β−エレオステアリン酸、カタルプ酸、プニカ酸、ルメレン酸、α−パリナリン酸、β−パリナリン酸、ボセオペンタエン酸、ピノレン酸、ポドカルピン酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択される多価不飽和脂肪酸である。
ある実施形態では、 疎水性の酸が胆汁酸である。例えば、ある実施形態では、胆汁酸が、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、デオキシコール酸、ヒコール酸、ベータ−ムリコール酸、コール酸、リトコール酸、アミノ酸抱合胆汁酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。ある実施形態では、アミノ酸抱合胆汁酸が、グリシン抱合胆汁酸またはタウリン抱合胆汁酸である。
ある実施形態では、疎水性の酸が、ジオクチルスルホコハク酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ドデシル硫酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、パモ酸、ウンデカン酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
ある実施形態では、約1〜約15重量%のプロトン付加可能な窒素含有治療剤を含む。ある実施形態では、約2〜約15重量%のプロトン付加可能な窒素含有治療剤を含む。ある実施形態では、約4〜約15重量%のプロトン付加可能な窒素含有治療剤を含む。ある実施形態では、約5〜約15重量%のプロトン付加可能な窒素含有治療剤を含む。
ある実施形態では、疎水性の酸は、約300Da〜約1000Daの分子量を有する。
ある実施形態では、治療剤が、キナーゼ阻害剤である。ある実施形態では、例えば、キナーゼ阻害剤は、スニチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、バフェチニブおよびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
ある実施形態では、治療ナノ粒子の流体力学的直径が、約60〜約150nmである。ある実施形態では、治療ナノ粒子の流体力学的直径が、約90〜約140nmである。
ある実施形態では、37℃でリン酸緩衝液中に置かれたとき、治療用ナノ粒子は、実質的に、少なくとも1分間治療薬を保持する。ある実施形態では、37℃でリン酸緩衝液中に置かれたとき、治療用ナノ粒子は、実質的に即時の治療薬の約30%未満を放出する。ある実施形態では、37℃でリン酸緩衝液中に置かれたとき、治療用ナノ粒子は、約1時間にわたって治療薬の約10%〜約45%を放出する。さらに別の実施形態では、治療用ナノ粒子は、実質的に脂肪酸又は胆汁酸が含まれていないことを除いて、治療ナノ粒子と同じである対照ナノ粒子についての放出プロファイルと、実質的に同じ放出プロファイルを有する。
ある実施形態では、ポリ(乳酸)−ポリ(エチレン)グリコールコポリマーは、約0.6〜約0.95のポリ(乳酸)の数平均分子量画分を有する。ある実施形態では、ポリ(乳酸)−ポリ(エチレン)グリコールコポリマーは、約0.6〜約0.8のポリ(乳酸)の数平均分子量画分を有する。ある実施形態では、ポリ(乳酸)−ポリ(エチレン)グリコールコポリマーは、約0.75〜約0.85ポリ(乳酸)の数平均分子量画分を有する。ある実施形態では、ポリ(乳酸)−ポリ(エチレン)グリコールコポリマーは、約0.7〜約0.9のポリ(乳酸)の数平均分子量画分を有する。
ある実施形態では、治療用ナノ粒子は、約10〜約25重量%のポリ(エチレン)グリコールを含む。ある実施形態では、治療用ナノ粒子は、約10〜約20重量%のポリ(エチレン)グリコールを含む。ある実施形態では、治療用ナノ粒子は、約15〜約25重量%のポリ(エチレン)グリコールを含む。ある実施形態では、治療用ナノ粒子は、約20〜約30重量%のポリ(エチレン)グリコールを含む。
ある実施形態では、ポリ(乳酸)−ポリ(エチレン)グリコールコポリマーは、約15〜約20kDaの数平均分子量のポリ(乳酸)及び約4〜約6kDaの数平均分子量のポリ(エチレン)グリコールを有する。
ある実施形態では、治療用ナノ粒子は、さらに、約0.2〜約30重量%の標的リガンドで官能化されたポリ(乳酸)−ポリ(エチレン)グリコールコポリマーを含む。ある実施形態では、治療用ナノ粒子は、さらに、約0.2〜約30重量%の標的リガンドで官能化されたポリ(乳酸)−コ−ポリ(グリコール酸)−ポリ(エチレン)グリコールコポリマーを含む。ある実施形態では、標的リガンドが、ポリ(エチレン)グリコールと共有結合されてなる。
ある実施形態では、疎水性の酸は高分子電解質である。例えば、ある実施形態では、高分子電解質は、ポリ(スチレンスルホン酸)、ポリポリアクリル酸及びポリメタクリル酸からなる群から選択される。
ある実施形態では、検討される治療用ナノ粒子は、さらに2以上の実質的に疎水性の酸の混合物を含む。例えば、ある実施形態では、検討される治療用ナノ粒子は、二つの実質的に疎水性の酸の混合物、三つの実質的に疎水性の酸の混合物、四つの実質的に疎水性の酸の混合物、五つの実質的に疎水性の酸の混合物を含む。
別の観点では、治療用ナノ粒子が提供される。治療用ナノ粒子は、第1のポリマー、プロトン付加可能な窒素を有する塩基性治療剤及び実質的に疎水性の酸を含む第1の有機相を乳化し、エマルジョン相の急冷により急冷相を形成し、及び急冷相を濾過して治療ナノ粒子を回収することによって製造される。
他の観点では、薬学的に許容される組成物が提供される。薬学的の許容される組成物は、検討される複数の治療用ナノ粒子及び薬学的に許容される賦形剤を含む。
ある実施形態では、薬学的に許容される組成物は、サッカライドをさらに含む。例えば、ある実施形態では、前記サッカリドが、ショ糖またはトレハロース、またはその混合物からなる群から選択される。
ある実施形態では、薬学的に許容される組成物は、シクロデキストリンをさらに含む。例えば、ある実施形態では、前記シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヘプタキス(2,3,6−トリ−O−ベンジル)−βシクロデキストリンおよびその混合物からなる群から選択される。
別の観点では、ある実施形態では、ガンを治療する方法が提供される。ガンを治療する方法は、検討される治療用ナノ粒子を含む組成物の治療有効量を、患者に投与することを含む。
ある実施形態では、前記癌が慢性骨髄性白血病である。ある実施形態では、前記癌が、慢性骨髄単球性白血病、好酸球増多症候群、腎細胞癌、肝細胞癌、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、固形腫瘍およびマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される。
ある実施形態では、それを必要とする患者において消化管間質腫瘍を治療する方法が提供されるその方法は、患者に検討される治療用ナノ粒子を含む組成物の治療有効量を投与することを含む。
さらに別の観点では、治療用ナノ粒子を製造方法が提供されるその方法は、第1水溶液と第1の有機相とを混合して第2の相を形成し、第2の相を乳化して乳化相を形成し、該乳化相は、第1のポリマー、プロトン付加可能窒素を有する治療剤及び実質的に疎水性の酸を有し、エマルジョン相の急冷により急冷相を形成し、及び急冷相をろ過して治療のナノ粒子を回収することを含む。
ある実施形態では、その方法は、さらに第2の相を乳化する前の第2の相に、塩基性治療薬及び実質的に疎水性の酸を混合することを含む。ある実施形態では、塩基性治療薬と実質的に疎水性の酸とが、第2の相を乳化する前に、疎水性イオン対を形成する。ある実施形態では、塩基性治療薬と実質的に疎水性の酸とが、第2の相の乳化中の前に、疎水性イオン対を形成する。ある実施形態では、さらに、塩基性治療薬と実質的に疎水性の酸とを第2の相に混合するのと実質的に同時に、第2の相を乳化することを含む。ある実施形態では、第1の有機相は、塩基性治療薬を含み、第1水溶液は、実質的に疎水性の酸を含む。
ある実施形態では、塩基性治療薬は、プロトン化したときに第1のpKaを有し、実質的に疎水性の酸は第2のpKaを有し、エマルション相は、第1〜第2の間のpKa単位と等しいpHを有する水溶液でクエンチする。ある実施形態では、急冷相は、第2のpKaと第2のpKaとの間のpKa単位に等しいpHを有する。ある実施形態では、塩基性治療薬は、プロトン化したとき第1のpKaを有し、実質的に疎水性の酸は第2のpKaを有し、第1の水溶液は、第1から第2の間のpKa単位と等しいpHを有する水溶液でクエンチする。ある実施形態では、pHは、第1のpKa及び第2のpKaとおよそ等距離にあるpKa単位に等しいpHを有する。
別の実施形態では、ヒトのような温血動物において医薬として使用するための本明細書中に記載の治療用ナノ粒子が提供される。
さらに別の観点では、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生において使用するためのここで記載の治療用ナノ粒子が提供される。
さらに別の実施形態では、そのような封じ込めおよび/または固形腫瘍疾患の治療における抗浸潤剤としてのヒトのような温血動物で使用するためのここで記載の治療用ナノ粒子が提供される。
さらに別の実施形態では、ヒトのような温血動物における癌の予防または治療における、本明細書に記載のような治療のナノ粒子の使用が提供される。
さらに別の実施形態では、ヒトのような温血動物における癌の予防又は治療に使用するためのここに記載の治療用ナノ粒子が提供される。
さらに別の実施形態では、ヒトのような温血動物における癌の予防または治療のための薬剤の製造における、ここに記載のような治療のナノ粒子の使用が提供される。
さらに別の実施形態では、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生のためにここに記載されるような治療のナノ粒子の使用が提供される。
さらに別の実施形態では、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生において使用するための医薬の製造における、ここに記載のような治療のナノ粒子の使用が提供される。
さらに別の実施形態では、固形腫瘍疾患の封じ込め及び/又は治療における抗浸潤剤としての人間としての温血動物で使用するための医薬の製造における、ここに記載のような治療のナノ粒子の使用が提供される。
さらに別の実施形態では、ここに記載の治療用ナノ粒子の有効量を投与することを含む、そのような治療を必要とする、ヒト等の温血動物において抗増殖効果を産生するための方法が提供される。
さらに別の観点では、ここに記載の治療用ナノ粒子の有効量を投与することを含む、そのような治療を必要とする、ヒト等の温血動物に、封じ込めおよび/または固形腫瘍疾患の治療によって抗浸潤効果を産生するための方法が提供される。
さらに別の観点では、ヒトのような温血動物における充実性腫瘍疾患の予防または治療に使用するためのここに記載の治療用ナノ粒子が提供される。
さらに別の観点では、ヒトのような温血動物における固形性腫瘍疾患の予防または治療に使用するための医薬の製造における、ここに記載のような治療のナノ粒子の使用が提供される。
さらに別の観点では、そのような治療を必要とする患者に、ここに記載のようナノ粒子の有効量を投与することを含む、ヒトのような温血動物において固形腫瘍疾患の予防または治療のための方法が提供される。
本明細書においてプロトン付加可能な窒素(例えば、プロトン付加可能な窒素含有治療剤)を有する塩基性治療剤を含むナノ粒子ポリマーおよびこのような治療用ナノ粒子を製造する方法および使用する方法について記載する。いくつかの実施形態において、開示のナノ粒子中の、および/またはナノ粒子製造方法において含まれる実質的に疎水性の酸(例えば、脂肪酸および/または胆汁酸)の含有(すなわち、ドーピング)により、薬剤負荷が改良されたナノ粒子を得ることができる。さらに、特定の実施形態において、疎水性の酸の存在下において含まれ、かつ/または製造されるナノ粒子は、制御放出特性の改良を示すかもしれない。例えば、開示のナノ粒子は疎水性の酸の非存在下において製造されたナノ粒子に比べプロトン付加可能な窒素含有治療剤をさらにゆっくり放出することができる。
いずれかの理論に束縛されることを望まないが、疎水性の酸(例えば、脂肪酸および/または胆汁酸)を含む開示のナノ粒子配合物は、例えば、アミンを有する治療剤と酸との間の疎水性イオン対(HIP)の形成を通して配合特性(例えば、薬剤負荷および/または放出プロフィール)が顕著に改良されていると思われる。本明細書において使用されるHIPとは、クーロン引力により結び付けられた反対に電荷された一対のイオンである。また、いずれかの理論に束縛されることを望まないが、いくつかの実施形態において、HIPを使用し、イオン性の基(例えば、アミン)を含有する治療剤の疎水性を増大させることができる。いくつかの実施形態において、疎水性が増大した治療剤はナノ粒子配合物に有益とすることができ、治療剤の有機溶剤への溶解度が高くなり得るHIP形成を生じることができる。本明細書において検討されるHIP形成は、例えば薬剤負荷が増大したナノ粒子を生じるかもしれない。ナノ粒子からの治療剤の徐放はまた、例えばいくつかの実施形態において、水溶液中の治療剤の溶解度の低下により生じるかもしれない。さらに、治療剤と疎水性が大きい対イオンとの錯体化により、ポリマーマトリクス内での治療剤の拡散を遅延させることができる。有利なことに、HIP形成は疎水性の基と治療剤の共有抱合を必要とせずに生じる。
いずれかの理論に束縛されることを望まないが、HIPの強度が検討されるナノ粒子の薬剤負荷および放出速度に影響すると思われる。例えば、HIPの強度を、以下に詳細に考察するように、プロトン付加可能な窒素含有治療剤のpKaと疎水性の酸のpKaとの差の大きさを増大させることによって増加させることができる。また、いずれかの理論に束縛されることを望まないが、イオン対形成のための条件が、検討されるナノ粒子の薬剤負荷および放出速度に影響すると思われる。
本明細書に開示のナノ粒子は、1種、2種、3種以上の生体適合性および/または生分解性ポリマーを含む。例えば、検討されるナノ粒子は、約35〜約99.75重量パーセント、いくつかの実施形態において、約50〜約99.75重量パーセント、いくつかの実施形態において、約50〜約99.5重量パーセント、いくつかの実施形態において、約50〜99重量パーセント、いくつかの実施形態において、約50〜約98重量パーセント、いくつかの実施形態において、約50〜約97重量パーセント、いくつかの実施形態において、約50〜約96重量パーセント、いくつかの実施形態において、約50〜約95重量パーセント、いくつかの実施形態において、約50〜約94重量パーセント、いくつかの実施形態において、約50〜約93重量パーセント、いくつかの実施形態において、約50〜約92重量パーセント、いくつかの実施形態において、約50〜約91重量パーセント、いくつかの実施形態において、約50〜約90重量パーセント、いくつかの実施形態において、約50〜約85重量パーセント、いくつかの実施形態において、約60〜約85重量パーセント、いくつかの実施形態において、約65〜約85重量パーセント、およびいくつかの実施形態において、約50〜約80重量パーセントの、生分解性ポリマーおよびポリ(エチレングリコール)(PEG)を含む1種以上のブロックコポリマーと、約0〜約50重量パーセントの生分解性ホモポリマーを含んでいてもよい。
開示のナノ粒子はプロトン付加可能な窒素含有治療剤を含んでいてもよい。本明細書において使用される、「プロトン付加可能な窒素含有治療剤」は、少なくとも1種のプロトン付加可能な窒素含有官能基を含有する任意の薬学的に活性する物質を含む。プロトン付加可能な窒素含有治療剤は1種、2種、3種、またはそれ以上のプロトン付加可能な窒素含有官能基を含有していてもよい。プロトン付加可能な窒素含有官能基の非限定的な例として、脂肪族アミノ基(例えば、第1級アミン、第2級アミン、および第3級アミン)、窒素含有ヘテロアリール基(例えば、ピリジン、イミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾール)、およびグアニジノ基がある。
いくつかの実施形態において、開示のナノ粒子は、約0.2〜約35重量パーセント、約0.2〜約20重量パーセント、約0.2〜約10重量パーセント、約0.2〜約5重量パーセント、約0.5〜約5重量パーセント、約0.75〜約5重量パーセント、約1〜約5重量パーセント、約2〜約5重量パーセント、約3〜約5重量パーセント、約1〜約20重量パーセント、約2〜約20重量パーセント、約5〜約20重量パーセント、約1〜約15重量パーセント、約2〜約15重量パーセント、約3〜約15重量パーセント、約4〜約15重量パーセント、約5〜約15重量パーセント、約1〜約10重量パーセント、約2〜約10重量パーセント、約3〜約10重量パーセント、約4〜約10重量パーセント、約5〜約10重量パーセント、約10〜約30重量パーセント、または約15〜約25重量パーセントのプロトン付加可能な窒素含有治療剤を含んでいてもよい。
特定の実施形態において、開示のナノ粒子は、疎水性の酸(例えば、脂肪酸および/または胆汁酸)を含み、かつ/または疎水性の酸を含む方法により製造される。このようなナノ粒子は、疎水性の酸を含まない方法により製造されたナノ粒子より高い薬剤負荷を有していてもよい。例えば、疎水性の酸を含む方法により製造された開示のナノ粒子の薬剤負荷(例えば、重量基準)は、疎水性の酸を含まない方法により製造された開示のナノ粒子より、約2倍〜約10倍高く、またはそれ以上とすることができる。いくつかの実施形態において、疎水性の酸を含む第1の方法により製造された開示のナノ粒子の薬剤負荷(重量基準)は、疎水性の酸を含まないことを除き第1の方法と同一である第2の方法により製造された開示のナノ粒子より少なくとも約2倍高く、少なくとも約3倍高く、少なくとも約4倍高く、少なくとも約5倍高く、または少なくとも約10倍高くしてもよい。
任意の適切な疎水性の酸を検討する。いくつかの実施形態において、疎水性の酸は、カルボン酸(例えば、モノカルボン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸など)、スルフィン酸、スルフェン酸、またはスルホン酸とすることができる。いくつかの場合、検討される疎水性の酸は、2種以上の酸の混合物を含んでいてもよい。例えば、特定の実施形態において、疎水性の酸は、2種の実質的に疎水性の酸の混合物、いくつかの実施形態において、3種の実質的に疎水性の酸の混合物、いくつかの実施形態において、4種の実質的に疎水性の酸の混合物、またはいくつかの実施形態において、5種の実質的に疎水性の酸を含んでいてもよい。
いくつかの場合、疎水性の酸の塩を配合に使用することができる。
例えば、開示のカルボン酸は、脂肪族カルボン酸(例えば、環式または非環式、分岐状または非分岐状の炭化水素鎖を有するカルボン酸)とすることができる。開示のカルボン酸は、いくつかの実施形態において、ハロゲン(すなわち、F、Cl、Br、およびI)、スルホニル、ニトロ、およびオキソを含むがそれらに限定されない1種以上の官能基と置換されていてもよい。特定の実施形態において、開示のカルボン酸は非置換型とすることができる。
例示のカルボン酸は、置換または非置換の脂肪酸(例えば、C6〜C50の脂肪酸)を含んでいてもよい。いくつかの例において、脂肪酸はC10〜C20の脂肪酸とすることができる。他の例において、脂肪酸はC15〜C20の脂肪酸とすることができる。脂肪酸は、いくつかの場合、飽和されていてもよい。他の実施形態において、脂肪酸は不飽和とすることができる。例えば、脂肪酸は、モノ不飽和脂肪酸またはポリ不飽和脂肪酸とすることができる。いくつかの実施形態において、不飽和脂肪酸基の二重結合はシス配置とすることができる。いくつかの実施形態において、不飽和脂肪酸の二重結合はトランス配置とすることができる。不飽和脂肪酸は、オメガ−3、オメガ−6、およびオメガ−9脂肪酸を含むがそれらに限定されない。
飽和脂肪酸の非限定的な例として、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、トリデカノン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ノナデカン酸、アラキジン酸、ヘンエイコサン酸、ベヘン酸、トリコサン酸、リグノセリン酸、ペンタコサン酸、セロチン酸、ヘプタコサン酸、モンタン酸、ノナコサン酸、メリシン酸、ヘナトリアコンタン酸、ラッセル酸、プシリン酸、ゲダ酸、セロプラスチン酸、ヘキサトリアコンタン酸、およびそれらの組み合わせがある。
不飽和脂肪酸の非限定的な例として、ヘキサデカトリエン酸、アルファ−リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサトリエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸、ヘンエイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、テトラコサペンタエン酸、テトラコサヘキサエン酸、リノール酸、ガンマ−リノール酸、エイコサジエン酸、ジホモ−ガンマ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサジエン酸、アドレン酸、ドコサペンタエン酸、テトラコサテトラエン酸、テトラコサペンタエン酸、オレイン酸(pKa=約4〜5;logP=6.78)、エイコセン酸、ミード酸、エルカ酸、ネルボン酸、ルーメン酸、α−カレンド酸、β−カレンド酸、ジャカル酸、α−エレオステアリン酸、β−エレオステアリン酸、カタルプ酸、プニカ酸、ルメレン酸、α−パリナリン酸、β−パリナリン酸、ボセオペンタエン酸、ピノレン酸、ポドカルピン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、ガドレイン酸、エルカ酸、およびそれらの組み合わせがある。
疎水性の酸の他の非限定的な例として、芳香族酸、例えば、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸(すなわち、キシナホン酸)(pKa=約2〜3;logP=2.97)、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸(pKa=−2;logP=1.3)、ナフタレン−2−スルホン酸(pKa=−1.8;logP=2.1)、パモ酸(pKa=2.4)、ケイ皮酸、フェニル酢酸、(±)−カンファー−10−スルホン酸、ドデシルベンゼンスルホン酸(pKa=−1.8;logP=6.6)、およびそれらの組み合わせがある。疎水性の酸の他の非限定的な例として、ドデシル硫酸(pKa=−0.09;logP=4.5)、ジオクチルスルホコハク酸(すなわち、ドクセート酸)(pKa=−0.8;logP=5.2)、ジオレオイルホスファチジン酸(pKa=約2)、およびビタミンD3−硫酸塩(pKa=−1.5)がある。
いくつかの実施形態において、疎水性の酸は胆汁酸とすることができる。胆汁酸の非限定的な例として、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、デオキシコール酸(pKa=4.65;logP=3.79)、ヒコール酸、ベータ−ムリコール酸、コール酸(pKa=約4.5;logP=2.48)、タウロコール酸、コレステリル硫酸(pKa=−1.4)、リトコール酸、アミノ酸抱合胆汁酸、およびそれらの組み合わせがある。アミノ酸抱合胆汁酸は任意の適切なアミノ酸と抱合されていてもよい。いくつかの実施形態において、アミノ酸抱合胆汁酸はグリシン抱合胆汁酸またはタウリン抱合胆汁酸である。
特定の例において、疎水性の酸は高分子電解質とすることができる。例えば、高分子電解質はポリスルホン酸(例えば、ポリ(スチレンスルホン酸)もしくはデキストラン硫酸)またはポリカルボン酸(例えば、ポリアクリル酸もしくはポリメタクリル酸)とすることができる。
いくつかの例において、検討される酸は、約1000Da未満、いくつかの実施形態において、約500Da未満、いくつかの実施形態において、約400Da未満、いくつかの実施形態において、約300Da未満、いくつかの実施形態において、約250Da未満、いくつかの実施形態において、約200Da未満、およびいくつかの実施形態において、約150Da未満の分子量を有していてもよい。いくつかの場合、酸は約100Da〜約1000Da、いくつかの実施形態において、約200Da〜約800Da、いくつかの実施形態において、約200Da〜約600Da、いくつかの実施形態において、約100Da〜約300Da、いくつかの実施形態において、約200Da〜約400Da、いくつかの実施形態において、約300Da〜約500Da、およびいくつかの実施形態において、約300Da〜約1000Daの分子量を有していてもよい。特定の実施形態において、検討される酸は、約300Da超、いくつかの実施形態において、400Da超、およびいくつかの実施形態において、500Da超の分子量を有していてもよい。特定の実施形態において、ナノ粒子からの治療剤の放出速度を、ナノ粒子配合で使用される疎水性の酸の分子量を増加させることにより遅延させることができる。
いくつかの実施形態において、疎水性の酸は、少なくとも一部において、酸の強度を基準に選択されていてもよい。例えば、疎水性の酸は、25℃での測定時に、約−5〜約7、いくつかの実施形態において、約−3〜約5、いくつかの実施形態において、約−3〜約4、いくつかの実施形態において、約−3〜約3.5、いくつかの実施形態において、約−3〜約3、いくつかの実施形態において、約−3〜約2、いくつかの実施形態において、約−3〜約1、いくつかの実施形態において、約−3〜約0.5、いくつかの実施形態において、約−0.5〜約0.5、いくつかの実施形態において、約1〜約7、いくつかの実施形態において、約2〜約7、いくつかの実施形態において、約3〜約7、いくつかの実施形態において、約4〜約6、いくつかの実施形態において、約4〜約5.5、いくつかの実施形態において、約4〜約5、およびいくつかの実施形態において、約4.5〜約5の、水における酸解離定数(pKa)を有していてもよい。いくつかの実施形態において、酸は、25℃での測定時に、約7未満、約5未満、約3.5未満、約3未満、約2未満、約1未満または約0未満のpKaを有していてもよい。
特定の実施形態において、疎水性の酸は、少なくとも一部において、疎水性の酸のpKaとプロトン付加された窒素含有治療剤のpKaとの差を基準にして選択されていてもよい。例えば、いくつかの例において、疎水性の酸のpKaとプロトン付加された窒素含有治療剤のpKaとの差は、25℃での測定時に、約1pKa単位〜約15pKa単位、いくつかの実施形態において、約1pKa単位〜約10pKa単位、いくつかの実施形態において、約1pKa単位〜約5pKa単位、いくつかの実施形態において、約1pKa単位〜約3pKa単位、いくつかの実施形態において、約1pKa単位〜約2pKa単位、いくつかの実施形態において、約2pKa単位〜約15pKa単位、いくつかの実施形態において、約2pKa単位〜約10pKa単位、いくつかの実施形態において、約2pKa単位〜約5pKa単位、いくつかの実施形態において、約2pKa単位〜約3pKa単位、いくつかの実施形態において、約3pKa単位〜約15pKa単位、いくつかの実施形態において、約3pKa単位〜約10pKa単位、いくつかの実施形態において、約3pKa単位〜約5pKa単位、いくつかの実施形態において、約4pKa単位〜約15pKa単位、いくつかの実施形態において、約4pKa単位〜約10pKa単位、いくつかの実施形態において、約4pKa単位〜約6pKa単位、いくつかの実施形態において、約5pKa単位〜約15pKa単位、いくつかの実施形態において、約5pKa単位〜約10pKa単位、いくつかの実施形態において、約5pKa単位〜約7pKa単位、いくつかの実施形態において、約7pKa単位〜約15pKa単位、いくつかの実施形態において、約7pKa単位〜約9pKa単位、いくつかの実施形態において、約9pKa単位〜約15pKa単位、いくつかの実施形態において、約9pKa単位〜約11pKa単位、いくつかの実施形態において、約11pKa単位〜約13pKa単位、およびいくつかの実施形態において、約13pKa単位〜約15pKa単位とすることができる。
いくつかの例において、疎水性の酸のpKaとプロトン付加された窒素含有治療剤のpKaとの差は、25℃での測定時に、少なくとも約1pKa単位、いくつかの実施形態において、少なくとも約2pKa単位、いくつかの実施形態において、少なくとも約3pKa単位、いくつかの実施形態において、少なくとも約4pKa単位、いくつかの実施形態において、少なくとも約5pKa単位、いくつかの実施形態において、少なくとも約6pKa単位、いくつかの実施形態において、少なくとも約7pKa単位、いくつかの実施形態において、少なくとも約8pKa単位、いくつかの実施形態において、少なくとも約9pKa単位、いくつかの実施形態において、少なくとも約10pKa単位、およびいくつかの実施形態において、少なくとも約15pKa単位とすることができる。
いくつかの実施形態において、疎水性の酸は、約2〜約15、いくつかの実施形態において、約5〜約15、いくつかの実施形態において、約5〜約10、いくつかの実施形態において、約2〜約8、いくつかの実施形態において、約4〜約8、いくつかの実施形態において、約2〜約7、またはいくつかの実施形態において、約4〜約7のlogPを有していてもよい。いくつかの例において、疎水性の酸は、約2超、約4超、約5超、または6超のlogPを有していてもよい。
いくつかの実施形態において、検討される疎水性の酸は、例えば、治療用ナノ粒子の特性を改良するのに有利な相転移温度を有していてもよい。例えば、酸は、約300℃未満、いくつかの場合、約100℃未満、およびいくつかの場合、約50℃未満の融点を有していてもよい。特定の実施形態において、酸は、約5℃〜約25℃、いくつかの場合、約15℃〜約50℃、いくつかの場合、約30℃〜約100℃、いくつかの場合、約75℃〜約150℃、いくつかの場合、約125℃〜約200℃、いくつかの場合、約150℃〜約250℃、およびいくつかの場合、約200℃〜約300℃の融点を有していてもよい。いくつかの場合、酸は、約15℃未満、いくつかの場合、約10℃未満、またはいくつかの場合、約0℃未満の融点を有していてもよい。特定の実施形態において、酸は、約−30℃〜約0℃またはいくつかの場合、約−20℃〜約−10℃の融点を有していてもよい。
例えば、各方法で使用される酸および本明細書に開示のナノ粒子は、少なくとも一部において、酸を含む溶剤におけるプロトン付加可能な窒素含有治療剤の溶解度を基準にして選択されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、酸を含む溶剤に溶解したプロトン付加可能な窒素含有治療剤は、約15mg/mL〜約200mg/mL、約20mg/mL〜約200mg/mL、約25mg/mL〜約200mg/mL、約50mg/mL〜約200mg/mL、約75mg/mL〜約200mg/mL、約100mg/mL〜約200mg/mL、約125mg/mL〜約175mg/mL、約15mg/mL〜約50mg/mL、約25mg/mL〜約75mg/mLの溶解度を有していてもよい。いくつかの実施形態において、酸を含む溶剤に溶解したプロトン付加可能な窒素含有治療剤は、約10mg/mL超、約50mg/mL超、または約100mg/mL超の溶解度を有していてもよい。いくつかの実施形態において、疎水性の酸を含む溶剤に溶解したプロトン付加可能な窒素含有治療剤(例えば、治療剤、溶剤、および疎水性の酸からなる第1の溶液)は、プロトン付加可能な窒素含有治療剤が疎水性の酸を含有しない溶剤に溶解した(例えば、治療剤および溶剤からなる第2の溶液)ときより少なくとも約2倍超、いくつかの実施形態において、少なくとも約5倍超、いくつかの実施形態において、少なくとも約10倍超、いくつかの実施形態において、少なくとも約20倍超、いくつかの実施形態において、約2倍〜約20倍超、またはいくつかの実施形態において、約10倍〜約20倍超の溶解度を有していてもよい。
いくつかの例において、薬剤溶液(すなわち、プロトン付加可能な窒素含有治療剤溶液)中の酸の濃度は、約1重量パーセント〜約30重量パーセント、いくつかの実施形態において、約2重量パーセント〜約30重量パーセント、いくつかの実施形態において、約3重量パーセント〜約30重量パーセント、いくつかの実施形態において、約4重量パーセント〜約30重量パーセント、いくつかの実施形態において、約5重量パーセント〜約30重量パーセント、いくつかの実施形態において、約6重量パーセント〜約30重量パーセント、いくつかの実施形態において、約8重量パーセント〜約30重量パーセント、いくつかの実施形態において、約10重量パーセント〜約30重量パーセント、いくつかの実施形態において、約12重量パーセント〜約30重量パーセント、いくつかの実施形態において、約14重量パーセント〜約30重量パーセント、いくつかの実施形態において、約16重量パーセント〜約30重量パーセント、いくつかの実施形態において、約1重量パーセント〜約5重量パーセント、いくつかの実施形態において、約3重量パーセント〜約9重量パーセント、いくつかの実施形態において、約6重量パーセント〜約12重量パーセント、いくつかの実施形態において、約9重量パーセント〜約15重量パーセント、いくつかの実施形態において、約12重量パーセント〜約18重量パーセント、およびいくつかの実施形態において、約15重量パーセント〜約21重量パーセントとすることができる。特定の実施形態において、薬剤溶液中の疎水性の酸の濃度は、少なくとも約1重量パーセント、いくつかの実施形態において、少なくとも約2重量パーセント、いくつかの実施形態において、少なくとも約3重量パーセント、いくつかの実施形態において、少なくとも約5重量パーセント、いくつかの実施形態において、少なくとも約10重量パーセント、いくつかの実施形態において、少なくとも約15重量パーセント、およびいくつかの実施形態において、少なくとも約20重量パーセントとすることができる。
特定の実施形態において、(例えば、はじめに、ナノ粒子の配合中および/またはナノ粒子中の)疎水性の酸とプロトン付加可能な窒素含有治療剤のモル比は、約0.25:1〜約6:1、いくつかの実施形態において、約0.25:1〜約5:1、いくつかの実施形態において、約0.25:1〜約4:1、いくつかの実施形態において、約0.25:1〜約3:1、いくつかの実施形態において、約0.25:1〜約2:1、いくつかの実施形態において、約0.25:1〜約1.5:1、いくつかの実施形態において、約0.25:1〜約1:1、いくつかの実施形態において、約0.25:1〜約0.5:1、いくつかの実施形態において、約0.5:1〜約6:1、いくつかの実施形態において、約0.5:1〜約5:1、いくつかの実施形態において、約0.5:1〜約4:1、いくつかの実施形態において、約0.5:1〜約3:1、いくつかの実施形態において、約0.5:1〜約2:1、いくつかの実施形態において、約0.5:1〜約1.5:1、いくつかの実施形態において、約0.5:1〜約1:1、いくつかの実施形態において、約0.5:1〜約0.75:1、いくつかの実施形態において、約0.75:1〜約2:1、いくつかの実施形態において、約0.75:1〜約1.5:1、いくつかの実施形態において、約0.75:1〜約1.25:1、いくつかの実施形態において、約0.9:1〜約1.1:1、いくつかの実施形態において、約0.95:1〜約1.05:1、いくつかの実施形態において、約1:1、いくつかの実施形態において、約0.75:1〜約1:1、いくつかの実施形態において、約1:1〜約6:1、いくつかの実施形態において、約1:1〜約5:1、いくつかの実施形態において、約1:1〜約4:1、いくつかの実施形態において、約1:1〜約3:1、いくつかの実施形態において、約1:1〜約2:1、いくつかの実施形態において、約1:1〜約1.5:1、いくつかの実施形態において、約1.5:1〜約6:1、いくつかの実施形態において、約1.5:1〜約5:1、いくつかの実施形態において、約1.5:1〜約4:1、いくつかの実施形態において、約1.5:1〜約3:1、いくつかの実施形態において、約2:1〜約6:1、いくつかの実施形態において、約2:1〜約4:1、いくつかの実施形態において、約3:1〜約6:1、いくつかの実施形態において、約3:1〜約5:1、およびいくつかの実施形態において、約4:1〜約6:1とすることができる。
いくつかの例において、疎水性の酸とプロトン付加可能な窒素含有治療剤の最初のモル比(すなわち、ナノ粒子の配合中)は、ナノ粒子中の疎水性の酸とプロトン付加可能な窒素含有治療剤のモル比(すなわち、封入されていない疎水性の酸とプロトン付加可能な窒素含有治療剤が除去された後)と異なっていてもよい。他の例において、疎水性の酸とプロトン付加可能な窒素含有治療剤の最初のモル比(すなわち、ナノ粒子の配合中)は、本質的にナノ粒子中の疎水性の酸とプロトン付加可能な窒素含有治療のモル比(すなわち、封入されていない疎水性の酸とプロトン付加可能な窒素含有治療剤が除去された後)と同じとすることができる。
いくつかの場合、プロトン付加可能な窒素含有治療剤を含有する溶液を、ポリマーを含有する溶液と別個に製造することができ、次いでこの2つの溶液をナノ粒子配合前に混合することができる。例えば、一実施形態において、第1の溶液は、プロトン付加可能な窒素含有治療剤および疎水性の酸を含有し、第2の溶液は、ポリマーおよび場合により疎水性の酸を含有する。第2の溶液が疎水性の酸を含有しない配合物は、例えば、ある方法で使用される疎水性の酸の量を最小限にし、またはいくつかの場合、疎水性の酸と例えば、疎水性の酸の存在下において分解し得るポリマーとの接触時間を最小限にするために有利とすることができる。他の場合、プロトン付加可能な窒素含有治療剤、ポリマー、および疎水性の酸を含有する単一の溶液を製造することができる。
いくつかの実施形態において、疎水性のイオン対をナノ粒子の配合前に形成させることができる。例えば、疎水性のイオン対を含有する溶液を、検討されるナノ粒子を(例えば、適切な量のプロトン付加可能な窒素含有治療剤および疎水性の酸を含有する溶液を製造することにより)配合する前に製造することができる。他の実施形態において、疎水性のイオン対を、ナノ粒子の配合中に形成させることができる。例えば、プロトン付加可能な窒素含有治療剤を含有する第1の溶液および疎水性の酸を含有する第2の溶液を、ナノ粒子を製造するための方法の工程中(例えば、乳濁液形成前および/またはエミュレーション(emulation)形成中)に混合することができる。特定の実施形態において、疎水性のイオン対を、検討するナノ粒子中にプロトン付加可能な窒素含有治療剤および疎水性の酸を封入する前に形成させることができる。他の実施形態において、疎水性のイオン対を、例えば、プロトン付加可能な窒素含有治療剤および疎水性の酸の封入後にナノ粒子中に形成させることができる。
特定の実施形態において、疎水性の酸は、25℃での測定時に、水100mL当たり約2g未満、いくつかの実施形態において、水100mL当たり約1g未満、いくつかの実施形態において、水100mL当たり約100mg未満、いくつかの実施形態において、水100mL当たり約10mg未満、およびいくつかの実施形態において、水100mL当たり約1mg未満の溶解度を有していてもよい。他の実施形態において、酸は、25℃での測定時に、水100mL当たり約1mg〜水100mL当たり約2g、いくつかの実施形態において、水100mL当たり約1mg〜水100mL当たり約1g、いくつかの実施形態において、水100mL当たり約1mg〜水100mL当たり約500mg、およびいくつかの実施形態において、水100mL当たり約1mg〜水100mL当たり約100mgの溶解度を有していてもよい。いくつかの実施形態において、疎水性の酸は本質的に25℃で水に不溶性とすることができる。
いくつかの実施形態において、開示のナノ粒子は、ナノ粒子の製造中に使用される疎水性の酸を本質的に非含有であってよい。他の実施形態において、開示のナノ粒子は疎水性の酸を含んでいてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、開示のナノ粒子の酸含有量は、約0.05重量パーセント〜約35重量パーセント、いくつかの実施形態において、約0.05重量パーセント〜約30重量パーセント、いくつかの実施形態において、約0.5重量パーセント〜約30重量パーセント、いくつかの実施形態において、約1重量パーセント〜約30重量パーセント、いくつかの実施形態において、約2重量パーセント〜約30重量パーセント、いくつかの実施形態において、約3重量パーセント〜約30重量パーセント、いくつかの実施形態において、約5重量パーセント〜約30重量パーセント、いくつかの実施形態において、約7重量パーセント〜約30重量パーセント、いくつかの実施形態において、約10重量パーセント〜約30重量パーセント、いくつかの実施形態において、約15重量パーセント〜約30重量パーセント、いくつかの実施形態において、約20重量パーセント〜約30重量パーセント、いくつかの実施形態において、約0.05重量パーセント〜約0.5重量パーセント、いくつかの実施形態において、約0.05重量パーセント〜約5重量パーセント、いくつかの実施形態において、約1重量パーセント〜約5重量パーセント、いくつかの実施形態において、約3重量パーセント〜約10重量パーセント、いくつかの実施形態において、約5重量パーセント〜約15重量パーセント、およびいくつかの実施形態において、約10重量パーセント〜約20重量パーセントとすることができる。
いくつかの実施形態において、開示のナノ粒子は、例えば、室温(例えば、25℃)および/または37℃のリン酸緩衝液に入れたときに、実質的に即時に(例えば、約1分〜約30分、約1分〜約25分、約5分〜約30分、約5分〜約1時間、約1時間、または約24時間にわたり)、プロトン付加可能な窒素含有治療剤の約2%未満、約5%未満、約10%未満、約15%未満、約20%未満、約25%未満、約30%未満、または40%未満を放出する。特定の実施形態において、プロトン付加可能な窒素含有治療剤を含むナノ粒子は、プロトン付加可能な窒素含有治療剤を例えば25℃および/または37℃の水溶液(例えば、リン酸緩衝液)に入れたときに、約1時間にわたり放出されるプロトン付加可能な窒素含有治療剤の約0.01〜約50%、いくつかの実施形態において、約0.01〜約25%、いくつかの実施形態において、約0.01〜約15%、いくつかの実施形態において、約0.01〜約10%、いくつかの実施形態において、約1〜約40%、いくつかの実施形態において、約5〜約40%、およびいくつかの実施形態において、約10〜約40%に実質的に相応する割合で放出させることができる。いくつかの実施形態において、プロトン付加可能な窒素含有治療剤を含むナノ粒子は、プロトン付加可能な窒素含有治療剤を例えば25℃および/または37℃の水溶液(例えば、リン酸緩衝液)に入れたときに、約4時間にわたり放出されるプロトン付加可能な窒素含有治療剤の約10〜約70%、いくつかの実施形態において、約10〜約45%、いくつかの実施形態において、約10〜約35%、またはいくつかの実施形態において、約10〜約25%に実質的に相応する割合で放出させることができる。
いくつかの実施形態において、開示のナノ粒子は、実質的にプロトン付加可能な窒素含有治療剤を、37℃のリン酸緩衝液に入れたときに例えば少なくとも約1分間、少なくとも約1時間またはそれ以上にて滞留させることができる。
一実施形態において、開示の治療用ナノ粒子は、標的リガンド、例えば低分子量リガンドを含んでいてもよい。特定の実施形態において、低分子量リガンドはポリマーと抱合し、ナノ粒子はリガンド抱合ポリマー(例えば、PLA−PEG−リガンド)と非官能性ポリマー(例えば、PLA−PEGまたはPLGA−PEG)の特定の比を含む。ナノ粒子は、これらの2つのポリマーを、有効量のリガンドが疾患または障害、例えばがんの治療のためのナノ粒子と会合するのに最適な比で有していてもよい。例えば、リガンド密度が増加すると、標的結合(細胞結合/標的取り込み)が増大し、ナノ粒子を「標的特異的」とすることができる。代わりに、ナノ粒子中の特定の濃度の非官能性ポリマー(例えば、非官能性PLGA−PEGコポリマー)は炎症および/または免疫原性を制御することができ(すなわち、免疫応答を誘起させる能力)、ナノ粒子が疾患または障害の治療に十分な循環半減期を有することを可能にする。さらに、非官能性ポリマーは、いくつかの実施形態において、細網内皮系(RES)を介して循環系からのクリアランスの速度を低下させることができる。したがって、非官能性ポリマーは投与時に粒子が体内を移動することを可能にする特性をナノ粒子に与えることができる。いくつかの実施形態において、非官能性ポリマーは、別の方法で対象によるクリアランスを促進することができる、他の高濃度のリガンドと調和し、標的細胞への送達を少なくさせる。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示のナノ粒子は、ナノ粒子の全体のポリマー組成物(すなわち、官能性+非官能性ポリマー)のおよそ0.1〜50、例えば、0.1〜30、例えば、0.1〜20、例えば、0.1〜10モルパーセントを構成するリガンドを抱合した官能性ポリマーを含んでいてもよい。さらに、本明細書において、別の実施形態において、1種以上の低分子量リガンドと(例えば、共有(すなわち、リンカー(例えば、アルキレンリンカー)を介して))抱合したポリマーを含むナノ粒子を開示し、この場合総ポリマーに対する低分子量リガンドの重量パーセントは約0.001〜5、例えば、約0.001〜2、例えば、約0.001〜1である。
いくつかの実施形態において、開示のナノ粒子は、生物学的実体、例えば、具体的な膜成分または細胞表面受容体と効率的に結合し、またはさもなければ会合することができる。治療剤の(例えば、具体的な組織または細胞型への、特異的な罹患組織へではあるが、正常な組織へではないなど)標的化は、充実性腫瘍がん(例えば、前立腺癌)などの組織特異的疾患の治療に望ましい。例えば、細胞傷害性抗がん剤の全身送達に対して、本明細書に開示のナノ粒子は、薬剤が健常な細胞を死滅させることを実質的に予防することができる。さらに、開示のナノ粒子は、従来の化学療法と通常関連する望ましくない副作用を低減させることができる低用量の薬剤(開示のナノ粒子または配合物を含まずに投与された有効量の薬剤と比較して)の投与を可能にする。
一般に、「ナノ粒子」は、1000nm未満、例えば、約10nm〜約200nmの直径を有する任意の粒子を指す。開示の治療用ナノ粒子は、約60〜約120nm、もしくは約70〜約120nm、または約80〜約120nm、または約90〜約120nm、または約100〜約120nm、または約60〜約130nm、または約70〜約130nm、または約80〜約130nm、または約90〜約130nm、または約100〜約130nm、または約110〜約130nm、または約60〜約140nm、または約70〜約140nm、または約80〜約140nm、または約90〜約140nm、または約100〜約140nm、または約110〜約140nm、または約60〜約150nm、または約70〜約150nm、または約80〜約150nm、または約90〜約150nm、または約100〜約150nm、または約110〜約150nmあるいは約120〜約150nmの直径を有するナノ粒子を含んでいてもよい。
ポリマー
ポリマー
いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、ポリマーのマトリクスおよび治療剤を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、治療剤および/または標的断片(すなわち、低分子量リガンド)は、ポリマーマトリクスの少なくとも一部と会合することができる。例えば、いくつかの実施形態において、標的断片(例えば、リガンド)は、ポリマーマトリクスの表面と共有的に会合することができる。いくつかの実施形態において、共有会合はリンカーを介在する。治療剤は、ポリマーマトリクスの表面と会合し、ポリマーマトリクス内に封入され、ポリマーマトリクスにより包囲され、かつ/またはポリマーマトリクスを通して分散されていてもよい。
多種多様なポリマーおよびそれから粒子を形成する方法は、薬剤送達の分野において公知である。いくつかの実施形態において、本開示は、第1の巨大分子が低分子量リガンド(例えば、標的断片)に結合する第1のポリマーを含み、第2の巨大分子が標的断片に結合しない第2のポリマーを含む少なくとも2つの巨大分子を有するナノ粒子に関する。ナノ粒子は場合により1種以上のさらなる非官能性ポリマーを含むことができる。
任意の適切なポリマーを開示のナノ粒子に使用することができる。ポリマーは天然または非天然(合成)ポリマーとすることができる。ポリマーはホモポリマーまたは2種以上のモノマーを含むコポリマーとすることができる。配列に関して、コポリマーはランダム、ブロックであってよく、またはランダムおよびブロック配列の組み合わせを含むことができる。典型的に、ポリマーは有機ポリマーである。
本明細書において使用される用語「ポリマー」は、当技術分野において使用される通常の意味、すなわち、共有結合により結合した、1種以上の繰り返し単位(モノマー)を含む分子構造とされる。繰り返し単位は全て同一であってよく、またはいくつかの場合、ポリマー内に存在する2種以上の繰り返し単位であってよい。いくつかの場合、ポリマーは生物学的に由来した、すなわち、バイオポリマーとすることができる。非限定的な例として、ペプチドまたはタンパク質がある。いくつかの場合、追加の断片もポリマー、例えば、以下に記載のものなどの生物学的断片に存在するかもしれない。2種以上の繰り返し単位がポリマー内に存在する場合、この時ポリマーは「コポリマー」であると言われる。ポリマーを使用する任意の実施形態において、いくつかの場合、使用されるポリマーはコポリマーとすることができる。ことが理解される。コポリマーを形成する繰り返し単位は任意の形態で配置されていてもよい。例えば、繰り返し単位は、ランダムな順に、交互の順に、またはブロックコポリマー、すなわち、それぞれが第1の繰り返し単位(例えば、第1のブロック)を含む1つ以上の領域、および第2の繰り返し単位(例えば、第2のブロック)を含む1つ以上の領域を含むブロックコポリマーとして配置されていてもよい。ブロックコポリマーは2つ(ジブロックコポリマー)、3つ(トリブロックコポリマー)またはそれ以上の数の個別のブロックを有していてもよい。
開示の粒子はコポリマーを含むことができ、これはいくつかの実施形態において、通常2種以上のポリマーを合わせて共有結合することにより互いに会合した2種以上のポリマー(例えば、本明細書に記載のもの)と説明される。したがって、コポリマーは第1のポリマーおよび第2のポリマーを含むことができ、これらは、合わせて抱合され、第1のポリマーがブロックコポリマーの第1のブロックであってよく、第2のポリマーがブロックコポリマーの第2のブロックとすることができる。ブロックコポリマーを形成する。当然ながら、当業者であれば、ブロックコポリマーがいくつかの場合、ポリマーの多数のブロックを含有することができ、かつ本明細書において使用される「ブロックコポリマー」が単一の第1のブロックと単一の第2のブロックのみを有するブロックコポリマーのみに限定されないことが理解されるだろう。例えば、ブロックコポリマーは第1のポリマーを含む第1のブロック、第2のポリマーを含む第2のブロック、および第3のポリマーまたは第1のポリマーを含む第3のブロックなどを含んでいてもよい。いくつかの場合、ブロックコポリマーは、任意の数の第1のポリマーの第1のブロックおよび第2のポリマーの第2のブロック(および特定の場合、第3のブロック、第4のブロックなど)を含有することができる。さらに、ブロックコポリマーはまた、いくつかの例において、他のブロックコポリマーから形成することができることに留意すべきである。例えば、第1のブロックコポリマーは、多種のブロックを含有する新たなブロックコポリマーを形成するため別のポリマー(ホモポリマー、バイオポリマー、別のブロックコポリマーなどとすることができる。)に、および/または他の断片に(例えば、非ポリマー断片に)抱合することができる。
いくつかの実施形態において、ポリマー(例えば、コポリマー、例えば、ブロックコポリマー)は両親媒性であり、すなわち、親水性部分および疎水性部分を有し、または相対的に親水性部分および相対的に疎水性部分を有していてもよい。親水性ポリマーは一般に水に引き付けられるものであってよく、疎水性ポリマーは一般に水をはじくものであってよい。親水性または疎水性ポリマーを例えば、ポリマーのサンプルを製造し、水とのその接触角度(典型的にポリマーは60°未満の接触角度を有するが、疎水性ポリマーは約60°を超える接触角度を有する)を測定することにより識別することができる。いくつかの場合、2種以上のポリマーの親水性を互いに対して測定することができ、すなわち、第1のポリマーは第2のポリマーより親水性が高くることがある。例えば、第1のポリマーは第2のポリマーより接触角度が小さくなることがある。
一連の実施形態において、本明細書において検討されるポリマー(例えば、コポリマー、例えば、ブロックコポリマー)は、生体適合性ポリマー、すなわち、生対象に挿入または注入されたときに顕著な炎症および/または、例えばT細胞応答を介した免疫系によるポリマーの急激な拒絶がなく、典型的に有害応答を誘発しないポリマーを含む。したがって、本明細書において検討される治療用粒子は非免疫原性とすることができる。本明細書において使用される用語、非免疫原性とは、通常血中抗体、T細胞または応答性免疫細胞を誘起せず、または最小濃度を誘起するに過ぎず、かつ通常個体内で個体自体に対する免疫応答を誘起しない天然の状態における内因性成長因子を指す。
生体適合性は典型的に、免疫系の少なくとも一部により材料の急激な拒絶、すなわち、対象に移植された非生体適合性材料が免疫系による材料の拒絶を十分に制御することができないほどの重篤となるかもしれず、かつ多くの場合、材料を対象から除去する必要がある段階の免疫応答を対象に誘発することを指す。生体適合性を決定する簡易な試験の1つとして、インビトロでポリマーを細胞下に置くことができ、つまり生体適合性ポリマーは適度な濃度にて、例えば50マイクログラム/106個の細胞の濃度にて顕著な細胞死を生じないポリマーである。例えば、生体適合性ポリマーは、繊維芽細胞または上皮細胞などの細胞下に置かれたときに、貪食された、またはさもなければそのような細胞に取り込まれる場合であっても、細胞死は約20%未満とすることができる。種々の実施形態において有用とすることができる生体適合性ポリマーの非限定的な例として、ポリジオキサノン(PDO)、ポリヒドロキシアルカン酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ(グリセロールセバシン酸)、ポリグリコライド(すなわち、ポリ(グリコール)酸)(PGA)、ポリラクチド(すなわち、ポリ(乳)酸)(PLA)、ポリ(乳)酸−コ−ポリ(グリコール)酸(PLGA)、ポリカプロラクトン、またはこれらおよび/または他のポリマーを含むコポリマーもしくは誘導体がある。
特定の実施形態において、検討される生体適合性ポリマーは生分解性であってよく、すなわち、ポリマーが体内などの生理学的環境内で化学的および/または生物学的に分解されることができる。本明細書において使用される「生分解性」ポリマーは、細胞に導入されたときに、細胞機構(生物学的分解性)により、および/または化学的プロセス、例えば、細胞上で顕著な毒性作用を有することなく、細胞が再利用するか廃棄することができる成分に加水分解(化学的分解性)により分解されるものである。一実施形態において、生分解性ポリマーおよびそれらの分解副生成物は生体適合性とすることができる。
本明細書に開示の粒子はPEGを含有してもよく、またはしなくてもよい。さらに、特定の実施形態は、ポリ(エステル−エーテル)を含有するコポリマー、例えば、エステル結合(例えば、R−C(O)−O−R’結合)およびエーテル結合(例えば、R−O−R’結合)により結合した繰り返し単位を有するポリマーに関する。いくつかの実施形態において、生分解性ポリマー、例えばカルボン酸基を含有する加水分解性ポリマーは、ポリ(エチレングリコール)繰り返し単位と抱合し、ポリ(エステル−エーテル)を形成することができる。ポリ(エチレングリコール)繰り返し単位を含有するポリマー(例えば、コポリマー、例えば、ブロックコポリマー)は「PEG化」ポリマーとも呼ばれるかもしれない。
例えば、検討されるポリマーは、(例えば、対象内の)水分下に置かれたと同時に加水分解するものであってよく、またはポリマーは加熱下に(例えば、約37℃に)置かれたときに分解するかもしれない。ポリマーの分解は、使用されるポリマーまたはコポリマーに応じて種々の割合で生じるかもしれない。例えば、ポリマーの半減期(ポリマーの50%がモノマーおよび/または他の非ポリマー断片に分解されることができる時間)は、ポリマーに応じて日、週、月または年単位とすることができる。ポリマーは、例えば、酵素活性または細胞機構により、いくつかの場合例えばリゾチーム下(例えば、相対的にpHが低い)に置かれることにより生物学的に分解されていてもよい。いくつかの場合、ポリマーは、細胞上で顕著な毒性作用を有することなく、細胞が再利用するか廃棄することができるモノマーおよび/または他の非ポリマー断片に分解されることができる(例えば、ポリラクチドを加水分解し、乳酸を形成することができ、ポリグリコライドを加水分解しグリコール酸を形成することができるなど)。
いくつかの実施形態において、ポリマーは、乳酸とグリコール酸の単位、例えば、本明細書において「PLGA」と総称される、ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)およびポリ(ラクチド−コ−グリコリド)を含むコポリマーおよび、本明細書において「PGA」と呼ばれるグリコール酸単位を含むホモポリマーおよび乳酸単位、例えば、本明細書において「PLA」と総称される、ポリ−L−乳酸、ポリ−D−乳酸、ポリ−D,L−乳酸、ポリ−L−ラクチド、ポリ−D−ラクチド、およびポリ−D,L−ラクチドを含む、ポリエステルとすることができる。いくつかの実施形態において、ポリエステルの例として、例えば、ポリヒドロキシ酸、ラクチドおよびグリコリドの、PEG化ポリマーおよびコポリマー(例えば、PEG化PLA、PEG化PGA、PEG化PLGA、およびそれらの誘導体)がある。いくつかの実施形態において、ポリエステルは、例えば、ポリ無水物、ポリ(オルトエステル)PEG化ポリ(オルトエステル)、ポリ(カプロラクトン)、PEG化ポリ(カプロラクトン)、ポリリジン、PEG化ポリリジン、ポリ(エチレンイミン)、PEG化ポリ(エチレンイミン)、ポリ(L−ラクチド−コ−L−リジン)、ポリ(セリンエステル)、ポリ(4−ヒドロキシ−L−プロリンエステル)、ポリ[α−(4−アミノブチル)−L−グリコール酸]、およびそれらの誘導体を含む。
いくつかの実施形態において、ポリマーはPLGAとすることができる。PLGAは、乳酸およびグリコール酸の生体適合性および生分解性コポリマーであり、種々の形態のPLGAを乳酸:グリコール酸の比により特徴づけることができる。乳酸はL−乳酸、D−乳酸、またはD,L−乳酸とすることができる。PLGAの分解速度は乳酸−グリコール酸の比を変更することにより調節することができる。いくつかの実施形態において、PLGAを、およそ85:15、およそ75:25、およそ60:40、およそ50:50、およそ40:60、およそ25:75、またはおよそ15:85の乳酸:グリコール酸の比により特徴づけることができる。いくつかの実施形態において、粒子のポリマー中の乳酸とグリコール酸のモノマー(例えば、PLGAブロックコポリマーまたはPLGA−PEGブロックコポリマー)の比を、水分取り込み、治療剤放出および/またはポリマー分解動態などの種々のパラメータに対して最適化するよう選択することができる。
いくつかの実施形態において、ポリマーは1種以上のアクリルポリマーとすることができる。特定の実施形態において、アクリルポリマーは、例えば、アクリル酸とメタクリル酸のコポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸アミノアルキルのコポリマー、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミドのコポリマー、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリ(メタクリル酸ポリアクリルアミド、メタクリル酸アミノアルキルのコポリマー、メタクリル酸グリシジルコポリマー、ポリシアノアクリル酸、および上記のポリマーの1つ以上を含む組み合わせを含む。アクリルポリマーは、少量の第4級アンモニウム基を含む、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルの完全に重合化されたコポリマーを含んでいてもよい。
いくつかの実施形態において、ポリマーは陽イオンポリマーとすることができる。一般に、陽イオンポリマーは、負に荷電された核酸の鎖(例えば、DNA、RNA、またはそれらの誘導体)を凝縮し、かつ/または保護することができる。アミン含有ポリマー、例えば、ポリ(リジン)、ポリエチレンイミン(PEI)、およびポリ(アミドアミン)デンドリマーをいくつかの実施形態において、開示の粒子に使用することを検討する。
いくつかの実施形態において、ポリマーは、陽イオン側鎖を担持する分解性ポリエステルとすることができる。これらのポリエステルの例として、ポリ(L−ラクチド−コ−L−リジン)、ポリ(セリンエステル)、ポリ(4−ヒドロキシ−L−プロリンエステル)がある。
例えば、PEGがリガンドと抱合されないとき、PEGが末端処理され、末端基を含んでいてもよいことが考えられる。例えば、PEGはヒドロキル、メトキシもしくは他のアルコキシル基、メチルもしくは他のアルキル基、アリール基、カルボン酸、アミン、アミド、アセチル基、グアニジノ基、またはイミダゾールで末端処理されていてもよい。他の検討される末端基は、アジド、アルキン、マレイミド、アルデヒド、ヒドラジド、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミンまたはチオール断片を含む。
当業者であれば、例えば、EDC(l−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸)およびNHS(N−ヒドロキシスクシンイミド)を使用し、ポリマーをアミンで末端処理したPEG基に反応させることにより、開環重合法(ROMP)によりまたは同様のものによりポリマーをPEG化する方法および技法について公知であるだろう。
一実施形態において、ポリマーの分子量(または、例えば、コポリマーの異なるブロックなどの分子量の比)を本明細書に開示の有効な治療のために最適化することができる。例えば、ポリマーの分子量は、粒子分解速度(例えば、生分解性ポリマーの分子量を調節することができるとき)、溶解度、水分取り込みおよび薬剤放出動態に影響することがある。例えば、ポリマーの分子量(または、例えば、コポリマーの異なるブロックなどの分子量の比)を、治療される対象内で合理的な期間内(数時間から1〜2週間、3〜4週間、5〜6週間、7〜8週間などの範囲)に粒子が分解するように調節することができる。
開示の粒子は例えば、PEGとPL(G)Aのジブロックコポリマーを含むことができ、この場合、例えば、PEG部分は約1,000〜20,000、例えば約2,000〜20,000、例えば約2〜約10,000の数平均分子量を有することができ、PL(G)A部分は、約5,000〜約20,000または約5,000〜100,000、例えば約20,000〜70,000、例えば約15,000〜50,000の数平均分子量を有することができる。
例えば、本明細書において、約10〜約99重量パーセントのポリ(乳)酸−ポリ(エチレン)グリコールコポリマーもしくはポリ(乳酸)−コ−ポリ(グリコール)酸−ポリ(エチレン)グリコールコポリマー、または約20〜約80重量パーセント、約40〜約80重量パーセント、もしくは約30〜約50重量パーセント、または約70〜約90重量パーセントのポリ(乳)酸−ポリ(エチレン)グリコールコポリマーもしくはポリ(乳酸)−コ−ポリ(グリコール)酸−ポリ(エチレン)グリコールコポリマーを含む例示的治療用ナノ粒子を開示する。ポリ(乳)酸−ポリ(エチレン)グリコールコポリマーの例として、約15〜約20kDa、または約10〜約25kDaの数平均分子量のポリ(乳)酸および約4〜約6、または約2kDa〜約10kDaの数平均分子量のポリ(エチレン)グリコールとすることができる。
いくつかの実施形態において、ポリ(乳)酸−ポリ(エチレン)グリコールコポリマーは、約0.6〜約0.95、いくつかの実施形態において、約0.7〜約0.9、いくつかの実施形態において、約0.6〜約0.8、いくつかの実施形態において、約0.7〜約0.8、いくつかの実施形態において、約0.75〜約0.85、いくつかの実施形態において、約0.8〜約0.9、およびいくつかの実施形態において、約0.85〜約0.95のポリ(乳)酸数平均分子量の割合を有していてもよい。ポリ(乳)酸数平均分子量の割合は、コポリマーのポリ(乳)酸成分の数平均分子量を、ポリ(乳)酸成分の数平均分子量とポリ(エチレン)グリコール成分の数平均分子量の和で除算することにより算出されていてもよい。
開示のナノ粒子は場合により、約1〜約50重量パーセントのポリ(乳)酸もしくはポリ(乳)酸−コ−ポリ(グリコール)酸(PEGを含まない)を含むことができ、または場合により約1〜約50重量パーセント、もしくは約10〜約50重量パーセントまたは約30〜約50重量パーセントのポリ(乳)酸もしくはポリ(乳)酸−コ−ポリ(グリコール)酸を含むことができる。例えば、ポリ(乳酸)またはポリ(乳酸)−コ−ポリ(グリコール)酸は、約5〜約15kDa、または約5〜約12kDaの数平均分子量を有していてもよい。例示的PLAは、約5〜約10kDaの数平均分子量を有していてもよい。例示的PLGAは、約8〜約12kDaの数平均分子量を有していてもよい。
治療用ナノ粒子は、いくつかの実施形態において、約10〜約30重量パーセント、いくつかの実施形態において、約10〜約25重量パーセント、いくつかの実施形態において、約10〜約20重量パーセント、いくつかの実施形態において、約10〜約15重量パーセント、いくつかの実施形態において、約15〜約20重量パーセント、いくつかの実施形態において、約15〜約25重量パーセント、いくつかの実施形態において、約20〜約25重量パーセント、いくつかの実施形態において、約20〜約30重量パーセント、またはいくつかの実施形態において、約25〜約30重量パーセントのポリ(エチレン)グリコールを含有することでき、この場合、ポリ(エチレン)グリコールは、ポリ(乳)酸−ポリ(エチレン)グリコールコポリマー、ポリ(乳酸)−コ−ポリ(グリコール)酸−ポリ(エチレン)グリコールコポリマー、またはポリ(エチレン)グリコールホモポリマーとして存在することができる。特定の実施形態において、ナノ粒子のポリマーを脂質と抱合することができる。ポリマーは、例えば、脂質末端PEGとすることができる。
標的断片
標的断片
本明細書において、いくつかの実施形態において、任意選択の標的断片、すなわち、生物学的実体、例えば、膜成分、細胞表面受容体、抗原などに結合し、またはさもなければ会合することができる断片を含んでいてもよいナノ粒子を提供する。粒子の表面に存在する標的断片は、粒子を具体的な標的部位、例えば、腫瘍、疾患部位、組織、器官、一細胞型などに局在させるようにすることができる。それゆえ、この時ナノ粒子を「標的特異的」とすることができる。薬剤または他のペイロードはこの時、いくつかの場合、粒子から放出され、具体的な標的部位と局所的に相互作用することが可能となる。
一実施形態において、開示のナノ粒子は、低分子量リガンドである標的断片を含む。本明細書において使用される用語「結合する」または「結合すること」は、典型的には生化学的、生理学的、および/または化学的相互作用を含むがそれらに限定されない特異的または非特定的結合または相互作用による相互の親和性または結合能を示す分子またはその部分の対応する対の間の相互作用を指す。「生物学的結合」は、タンパク質、核酸、糖タンパク質、炭水化物、ホルモンなどを含む分子の対の間で生じる相互作用の一種と定義する。用語「結合パートナー」は、具体的な分子と結合を行うことができる分子を指す。「特異的結合」は、他の類似の生物学的実体に対してより実質的高い程度で結合パートナー(または特定の数の結合パートナー)に結合し、または認識することができるポリヌクレオチドなどの分子を指す。一連の実施形態において、標的断片は、約1マイクモル未満、少なくとも約10マイクロモルまたは少なくとも約100マイクロモルの親和性(解離定数を介して測定)を有する。
例えば、標的部分は、使用する標的断片に応じて、対象の体内で粒子を腫瘍(例えば、充実性腫瘍)、疾患部位、組織、器官、一細胞型に局在するようにさせることができる。例えば、低分子量リガンドは、充実性腫瘍、例えば、***もしくは前立腺の腫瘍またはがん細胞に局在させることができる。対象はヒトまたは非ヒト動物とすることができる。対象の例として、イヌ、ネコ、ウマ、ロバ、ウサギ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ラット、マウス、モルモット、ハムスター、霊長類、ヒトなどの哺乳類を含むがそれらに限定されない。
検討される標的断片は小分子を含んでいてもよい。特定の実施形態において、用語「小分子」は、相対的に低分子量の天然または(例えば化学合成を介して)人工的に製造され、タンパク質、ポリペプチド、または核酸でない有機化合物を指す。小分子は典型的に多数の炭素−炭素結合を有する。特定の実施形態において、小分子は約2000g/mol未満の大きさである。いくつかの実施形態において、小分子は約1500g/mol未満または約1000g/mol未満である。いくつかの実施形態において、小分子は約800g/mol未満または約500g/mol未満、例えば約100g/mol〜約600/mol、または約200/mol〜約500g/molである。
いくつかの実施形態において、低分子量リガンドは式I、II、IIIまたはIV
のものおよびそのエナンチオマー、ステレオアイソマー、ロータマー、タウトマー、ジアステレオマー、またはラセミ体であり、式中、mおよびnはそれぞれ独立して0、1、2または3であり、pは0または1であり、R1、R2、R4、およびR5はそれぞれ独立して、置換または非置換アルキル(例えば、C1−10−アルキル、C1−6−アルキル、またはC1−4−アルキル)、置換または非置換アリール(例えば、フェニルまたはピリジニル)、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、R3はHまたはC1−6−アルキル(例えば、CH3)である。
式I、II、IIIおよびIVの化合物において、R1、R2、R4、またはR5はナノ粒子の結合点、例えば、開示のナノ粒子の一部を形成するポリマー、例えばPEGへの結合点を含む。結合点は、共有結合、イオン結合、水素結合、化学吸着および物理的吸着を含む吸着により形成される結合、ファンデルワールス結合から形成される結合または分散力により形成されていてもよい。例えば、R1、R2、R4、またはR5がアニリンまたはC1−6−アルキル−NH2基と定義される場合、これらの官能基のいずれかの水素(例えば、アミノ水素)を、低分子量リガンドがナノ粒子のポリマーマトリクス(例えば、ポリマーマトリクスのPEGブロック)に共有結合するように脱離することができる。本明細書において使用される用語「共有結合」は、少なくとも1対の電子を共有することにより形成される2つの原子間の結合を指す。
式I、II、IIIまたはIVの具体的な実施形態において、R1、R2、R4、およびR5はそれぞれ独立して、C1−6−アルキルもしくはフェニルまたはC1−6−アルキルもしくはフェニルの任意の組み合わせであり、これらは独立して、OH、SH、NH2、またはCO2Hと1回以上置換され、アルキル基はN(H)、S、またはOにより遮断されていてもよい。別の実施形態において、R1、R2、R4、およびR5はそれぞれ独立して、CH2−Ph、(CH2)2−SH、CH2−SH、(CH2)2C(H)(NH2)CO2H、CH2C(H)(NH2)CO2H、CH(NH2)CH2CO2H、(CH2)2C(H)(SH)CO2H、CH2−N(H)−Ph、O−CH2−Ph、またはO−(CH2)2−Phであり、各Phは独立して、OH、NH2、CO2H、またはSHと1回以上置換されていてもよい。これらの式において、NH2、OHまたはSH基は、ナノ粒子への共有結合点として作用する(例えば、−N(H)−PEG、−O−PEG、または−S−PEG)。
リガンドの例として、
およびそのエナンチオマー、ステレオアイソマー、ロータマー、タウトマー、ジアステレオマー、またはラセミ体であり、式中、NH2、OH、またはSH基はナノ粒子への共有結合点(例えば、−N(H)−PEG、−O−PEG、または−S−PEG)として作用し、または
はナノ粒子への結合点を示し、式中、nは、1、2、3、4、5、または6であり、Rは独立して、NH2、SH、OH、CO2H、NH2、SH、OH、またはCO2Hと置換されるC1−6−アルキル、およびNH2、SH、OH、またはCO2Hと置換されるフェニルからなる群から選択され、Rはナノ粒子への共有結合点(例えば、−N(H)−PEG、−S−PEG、−O−PEG、またはCO2−PEG)として作用する。これらの化合物はさらに、NH2、SH、OH、CO2H、NH2、SH、OH、またはCO2Hと置換されるC1−6−アルキルまたはNH2、SH、OHまたはCO2Hと置換されるフェニルと置換されることができ、これらの官能基はまた、ナノ粒子への共有結合点として作用することができる。
いくつかの実施形態において、前立腺癌または乳癌の腫瘍などの充実性腫瘍と関連する細胞を標的にするために使用されていてもよい小分子標的断片はPSMAペプチダーゼ阻害剤、例えば、2−PMPA、GPI5232、VA−033、フェニルアルキルホスホンアミデートおよび/またはその類似体および誘導体を含む。いくつかの実施形態において、前立腺癌の腫瘍に関連する細胞を標的とするために使用されていてもよい小分子標的断片は、チオールおよびインドールチオール誘導体、例えば2−MPPAおよび3−(2−メルカプトエチル)−1H−インドール−2−カルボン酸誘導体を含む。いくつかの実施形態において、前立腺癌の腫瘍に関連する細胞を標的とするために使用されていてもよい小分子標的断片は、ヒドロキサム酸誘導体を含む。いくつかの実施形態において、前立腺癌の腫瘍に関連する細胞を標的とするために使用されていてもよい小分子標的断片は、PBDA系および尿素系阻害剤、例えば、ZJ43、ZJ11、ZJ17、ZJ38および/またはおよびその類似体および誘導体、アンドロゲン受容体標的物質(ARTA)、ポリアミン、例えばプトレシン、スペルミン、およびスペルミジン、NAAGペプチダーゼまたはNAALADaseとも知られている酵素、グルタミン酸カルボキシラーゼ(GCPII)の阻害剤を含む。
別の実施形態において、標的断片はHer2、EGFR、葉酸受容体またはtoll受容体を標的とするリガンドとすることができる。別の実施形態において、標的断片は葉酸塩、葉酸、またはEGFR結合分子である。
例えば、検討される標的断片は、核酸、ポリペプチド、糖タンパク質、炭水化物、または脂質を含んでいてもよい。例えば、標的断片は細胞型特異的マーカーに結合する核酸標的断片(例えば、アプタマー、例えば、A10アプタマー)とすることができる。一般に、アプタマーはポリペプチドなどの具体的な標的に結合するオリゴヌクレオチド(例えば、DNA、RNA、またはそれらの類似体もしくは誘導体)である。いくつかの実施形態において、標的断片は、細胞表面受容体のための天然または合成のリガンド、例えば、成長因子、ホルモン、LDL、トランスフェリンなどとすることができる。標的断片は抗体であってよく、この用語は抗体フラグメントを含むことを意図する。抗体の特徴的な部分である、一本鎖標的断片を例えば、ファージディスプレイなどの方法を使用して識別することができる。
標的断片は、最大約50残基の長さを有する標的ペプチドまたは標的ペプチド模倣物とすることができる。例えば、標的断片はアミノ酸配列AKERC、CREKA、ARYLQKLN、またはAXYLZZLNを含むことができ、この場合XおよびZは可変アミノ酸、またはその保存的変異体、またはペプチド模倣物である。具体的な実施形態において、標的断片は、アミノ酸配列AKERC、CREKA、ARYLQKLN、またはAXYLZZLNを含むペプチドであり、この場合XおよびZは可変アミノ酸であり、20、50または100残基未満の長さを有する。CREKA(Cys Arg Glu Lys Ala)ペプチドもしくはそのペプチド模倣物またはオクタペプチドAXYLZZLNも標的断片ならびにコラーゲンIVと結合し、または複合体を形成し、あるいは組織基底膜(例えば、血管の基底膜)を標的とする、ペプチドまたはその保存的変異体またはペプチド模倣体として考えられる。標的断片の例として、ICAM(細胞間接着分子、例えば、ICAM−1)を標的とするペプチドがある。
本明細書に開示の標的断片を、いくつかの実施形態において、開示のポリマーまたはコポリマー(例えば、PLA−PEG)に抱合することができ、このようなポリマー抱合体は開示のナノ粒子の一部を形成することができる。
いくつかの実施形態において、治療用ナノ粒子は、ポリマー薬剤抱合体を含んでいてもよい。例えば、薬剤を開示のポリマーまたはコポリマー(例えば、PLA−PEG)に抱合することができ、このようなポリマー薬剤抱合体は開示のナノ粒子の一部を形成することができる。例えば、開示の治療用ナノ粒子は場合により約0.2〜約30重量パーセントのPLA−PEGまたはPLGA−PEGを含むことができ、この場合、PEGは薬剤と官能化される(例えば、PLA−PEG薬剤)。
開示のポリマー抱合体(例えば、ポリマーリガンド抱合体)は、任意の適切な抱合技法を使用して形成されていてもよい。例えば、標的断片または薬剤および生体適合性ポリマー(例えば、生体適合性ポリマーおよびポリ(エチレングリコール))などの2つの化合物を、EDC−NHS化学物質(l−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩およびN−ヒドロキシスクシンイミド)などの技法またはチオール、アミンまたは類似の官能化ポリエーテルの一末端に抱合することができる、マレイミドもしくはカルボン酸を含む反応を使用して合わせて抱合することができる。ポリマー標的断片抱合体またはポリマー薬剤抱合体を形成するための標的断片または薬剤およびポリマーの抱合は、ジクロロメタン、アセトニトリル、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトンなどのこれらに限定されない有機溶剤で行われることができる。特定の反応条件を通常の実験以上のことを使用することなく、当業者が決定することができる。
別の一連の実施形態において、抱合反応を、カルボン酸官能基(例えば、ポリ(エステル−エーテル)化合物)を含むポリマーと、アミンを含むポリマーまたは他の断片(標的断片または薬剤など)を反応させることにより行うことができる。例えば、標的断片、例えば、低分子量リガンド、または薬剤、例えばダサチニブをアミンと反応させ、アミン含有断片を形成することができ、次いでこれをポリマーのカルボン酸に抱合することができる。このような反応は、単一工程の反応として行われることができ、すなわち、抱合は、N−ヒドロキシスクシンイミドまたはマレイミドなどの中間体を使用することなく行われる。いくつかの実施形態において、薬剤とアミン含有リンカーを反応させ、アミン含有薬剤を形成することができ、次いでこれを上記のようにポリマーのカルボン酸に抱合することができる。アミン含有断片とカルボン酸末端ポリマー(ポリ(エステル−エーテル)化合物など)との抱合反応を、一連の実施形態において、ジクロロメタン、アセトニトリル、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ピリジン、ジオキサン、またはジメチルスルホキシドなどの(それらに限定されない)有機溶剤に可溶化したアミン含有断片を、カルボン酸末端ポリマーを含有する溶液に添加することにより得ることができる。カルボン酸末端ポリマーを例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはアセトンなどの、それらに限定されない有機溶剤内に含有させることができる。アミン含有断片とカルボン酸末端ポリマーとの間の反応はいくつかの場合自然に生じるかもしれない。非抱合型の反応物を上記の反応の後に洗浄し、ポリマーを例えば、エチルエーテル、ヘキサン、メタノール、またはエタノールなどの溶剤に析出させることができる。特定の実施形態において、抱合体を、アルコール含有断片とポリマーのカルボン酸官能基との間に形成することができ、これは上記のアミンとカルボン酸の抱合体と同様に得ることができる。
ナノ粒子の製造
ナノ粒子の製造
本開示の別の態様は開示のナノ粒子の系および製造方法に関する。いくつかの実施形態において、異なる比の2種以上の異なるポリマー(例えば、コポリマー、例えば、ブロックコポリマー)を使用し、粒子を該ポリマー(例えば、コポリマー、例えば、ブロックコポリマー)から生成して、粒子の特性を制御する。例えば、1つのポリマー(例えば、コポリマー、例えば、ブロックコポリマー)は低分子量リガンドを含むことができ、その一方で別のポリマー(例えば、コポリマー、例えば、ブロックコポリマー)を、得られた粒子の生体適合性および/または免疫原性の制御能において選択することができる。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子製造方法(例えば、以下に考察のナノ析出方法またはナノ乳濁液方法)に使用される溶剤は疎水性の酸を含むことができ、これにより本方法を使用して製造されたナノ粒子に有利な特性を与えることができる。上記で考察したように、いくつかの場合、疎水性の酸は開示のナノ粒子の薬剤負荷を改良することができる。さらに、いくつかの例において、開示のナノ粒子の制御放出特性を疎水性の酸の使用により改良することができる。いくつかの場合、疎水性の酸を、例えば、本方法に使用される有機溶液または水溶液に含むことができる。一実施形態において、薬剤を有機溶液および疎水性の酸ならびに場合により1種以上のポリマーと混合する。薬剤を溶解させるのに使用される溶液中の疎水性の酸の濃度は上記で考察されており、例えば、約1重量パーセント〜約30重量パーセントなどとすることができる。
一連の実施形態において、粒子は1種以上のポリマーを含む溶液を得、該溶液とポリマー非溶剤を接触させて粒子を生成することにより形成される。溶液はポリマー非溶剤に混和性、または非混和性とすることができる。例えば、アセトニトリルなどの水混和性液体はポリマーを含有することができ、粒子は、アセトニトリルが水、つまりポリマー非溶剤と例えば、速度を制御してアセトニトリルを水に注入することにより接触させたときに形成される。ポリマー非溶剤との接触時に溶液内に含有されるポリマーはこの時析出し、ナノ粒子などの粒子を形成することができる。2つの液体は、雰囲気温度および雰囲気圧にて少なくとも10重量%のレベルで他のものに可溶性でないとき、互いに「非混和性」または混和しないと言える。典型的に、有機溶液(例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ピリジン、ジオキサン、ジメチルスルホキシドなど)および水性液体(例えば、水または溶解塩もしくは他の種を含有する水、細胞もしくは生物学的媒体、エタノールなど)は互いに非混和性である。例えば、第1の溶液を第2の溶液に(適切な割合つまり速度にて)注入することができる。いくつかの場合、ナノ粒子などの粒子を、第1の溶液が非混和性の第2の液体と接触したときに形成することができ、例えば、第1の溶液を第2の液体に注入する間に、接触したポリマーが析出し、ポリマーからナノ粒子を形成し、いくつかの場合例えば、導入の速度を相対的に遅い速度に慎重に調節し、維持すると、ナノ粒子が形成されていてもよい。このような粒子形成の制御は通常の実験のみを使用して当業者により容易に最適化することができる。
例えば表面官能性、表面電荷、大きさ、ゼータ(ζ)電位、疎水性、免疫原性の制御能などの特性は開示の方法を使用してかなり制御することができる。例えば、粒子のライブラリを合成し、スクリーニングし、粒子の表面に存在する特定の密度の断片(例えば、低分子量リガンド)を粒子に担持させることを可能にする具体的なポリマー比を有する粒子を識別することができる。これにより、製造される1つ以上の特定の特性、例えば、断片の特定の大きさおよび断片の特定の表面密度を有する粒子を過度の努力を要せずに製造することを可能にする。それゆえ、特定の実施形態はこのようなライブラリを使用するスクリーニング技法ならびにこのようなライブラリを使用して識別された任意の粒子に関する。さらに、識別を任意の適切な方法により行うことができる。例えば、識別は直接もしくは間接的であってよく、または定量的もしくは定性的に進めることができる。
いくつかの実施形態において、既に形成されたナノ粒子を、リガンド官能化ポリマー抱合体を生成するために記載したものと類似の方法を使用して標的断片を用いて官能化する。例えば、第1のコポリマー(PLGA−PEG、ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)およびポリ(エチレングリコール))をプロトン付加可能な窒素含有治療剤と混合し、粒子を形成する。次いで、粒子を低分子量リガンドと会合させ、がんの治療に使用することができるナノ粒子を形成する。粒子を種々の量の低分子量リガンドと会合させ、ナノ粒子のリガンド表面密度を制御し、それによりナノ粒子の治療特性を変更することができる。さらに、例えば、分子量、PEGの分子量およびナノ粒子表面電荷などのパラメータを制御することにより、非常に正確に制御された粒子を得ることができる。
別の実施形態において、図1、2Aおよび2Bに示された方法などのナノ乳濁液方法を提供する。例えば、プロトン付加可能な窒素含有治療剤(例えば、ダサチニブ)、疎水性の酸、第1のポリマー(例えば、ジブロックコ−ポリマー、例えば、PLA−PEGまたはPLGA−PEG、このいずれかが場合によりリガンドに結合することができる)および任意選択の第2のポリマー(例えば、(PL(G)A−PEGまたはPLA)を有機溶液と混合し、第1の有機相を形成することができる。上記の第1の相は約1〜約50重量%の固体、約5〜約50重量%の固体、約5〜約40重量%の固体、約1〜約15重量%の固体、または約10〜約30重量%の固体を含んでいてもよい。第1の有機層を第1の水溶液と混合し、第2の相を形成することができる。有機溶液は、例えば、トルエン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、酢酸イソプロピル、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、ベンジルアルコール、Tween80、Span80などおよびそれらの組み合わせを含むことができる。一実施形態において、有機層は、ベンジルアルコール、酢酸エチル、およびそれらの組み合わせを含むことができる。第2の相は、約0.1〜50重量%、約1〜50重量%、約5〜40重量%または約1〜15重量%の固体とすることができる。水溶液は、水、場合によりコール酸ナトリウム、酢酸エチル、ポリ酢酸ビニルおよびベンジルアルコールの1つ以上との組み合わせとすることができる。いくつかの実施形態において、水性相のpHはプロトン付加可能な塩基性治療剤のpKaおよび/または疎水性の酸のpKaに基づき選択されていてもよい。例えば、特定の実施形態において、プロトン付加されたとき、塩基性治療剤は第1のpKaを有することができ、疎水性の酸は第2のpKaを有することができ、水性相は第1のpKaと第2のpKaとの間のpKa単位に等しいpHを有することができる。具体的な実施形態において、水性相のpHは第1のpKaと第2のpKaとの間の約等距離にあるpKa単位に等しくすることができる。
例えば、油相または有機相は、非溶剤(水)と部分的にのみ混和性である溶剤を使用することができる。それゆえ、十分に小さい比で混合したときおよび/または有機溶剤と予め飽和させた水を使用するとき、油相は液体のままである。油相を水溶液に乳化することができ、液体小滴として、例えば高エネルギー分散系、例えばホモジナイザーまたは超音波粉砕機を使用してナノ粒子にせん断することができる。乳濁液の水性部分または「水相」として知られる水性部分は、コール酸ナトリウムからなる界面活性剤溶液であってよく、酢酸エチルおよびベンジルアルコールで予め飽和されていてもよい。いくつかの例において、有機相(例えば、第1の有機相)は塩基性治療剤を含んでいてもよい。さらに、特定の実施形態において、水溶液(例えば、第1の水溶液)は実質的に疎水性の酸を含んでいてもよい。他の実施形態において、塩基性治療剤および実質的に疎水性の酸はともに有機相に溶解することができる。
乳濁液相を形成するための第2の相の乳化は例えば、1つまたは2つの乳化工程において行われることができる。例えば、主要な乳濁液を製造し、次いで乳化し、微細な乳濁液を形成することができる。主要な乳濁液を例えば簡易な混合、高圧ホモジナイザー、プローブ超音波粉砕機、撹拌バー、またはローターステーターホモジナイザーを使用して形成することができる。主要な乳濁液を例えばプローブ超音波粉砕機または高圧ホモジナイザーの使用により、例えばホモジナイザーへの1、2、3回、またはそれ以上のパスを使用することにより、微細な乳濁液へと形成することができる。例えば、高圧ホモジナイザーを使用するとき、使用する圧は約30〜約60psi、約40〜約50psi、約1000〜約8000psi、約2000〜約4000psi、約4000〜約8000psiまたは約4000〜約5000psi、例えば約2000、2500、4000または5000psiとすることができる。
いくつかの場合、微細な乳濁液条件は、乳濁液中の小滴の非常に高い表面−容積比により特徴づけることができるが、プロトン付加可能な窒素含有治療剤および疎水性の酸の溶解度を最大にし、所望のHIPを形成するよう選択することができる。特定の実施形態において、微細な乳濁液条件下において、溶解した成分の平衡が非常に急速に、すなわちナノ粒子の固化より速く生じるかもしれない。したがって、例えば、プロトン付加可能な窒素含有治療剤と疎水性の酸とのpKaの差に基づくHIPの選択、または微細な乳濁液のpHおよび/または急***液のpHなどの他のパラメータの調節は、ナノ粒子からプロトン付加可能な窒素含有治療剤および/または疎水性の酸の拡散とは反対に、例えばナノ粒子中のHIPの形成を指示することによりナノ粒子の薬剤負荷および放出特性に顕著な影響を与えることができる。
いくつかの実施形態において、塩基性治療剤(例えば、プロトン付加可能な窒素含有治療剤)および実質的に疎水性の酸を第2の相で混合した後、第2の相を乳化することができる。いくつかの例において、塩基性治療剤および実質的に疎水性の酸は、疎水性のイオン対を形成した後、第2の相を乳化することができる。他の実施形態において、塩基性治療剤および実質的に疎水性の酸は、第2の相の乳化中に疎水性のイオン対を形成することができる。例えば、塩基性治療剤および実質的に疎水性の酸を第2の相と混合し、実質的に同時に第2の相を乳化し、例えば、塩基性治療剤および実質的に疎水性の酸を別個の溶液(例えば、2つの実質的に非混和性溶液)に溶解させることができ、次いでこれを乳化中に混合する。別の例において、塩基性治療剤および実質的に疎水性の酸を別個の混和性溶液に溶解させることができ、次いで乳化中に第2の相にフィードする。
溶剤の蒸発または希釈のいずれかが溶剤の抽出および粒子の固化を完了するために必要となることがある。抽出の動態におけるより良好な制御およびより測量可能なプロセスにおいて、水による急冷を介した溶剤希釈液を使用することができる。例えば、乳濁液を、全ての有機溶剤を溶解させ、急冷相を形成させるのに十分な濃度に冷水に希釈させることができる。いくつかの実施形態において、急冷を約5℃以下の温度で少なくとも部分的に行うことができる。例えば、急冷に使用される水は、室温より低い温度(例えば、約0〜約10℃、または約0〜約5℃)とすることができる。特定の実施形態において、急冷を、例えばナノ粒子の特性、例えば放出プロフィールを改良し、またはナノ粒子パラメータ、例えば薬剤負荷を改良することで、乳濁液相を急冷するのに有利なpHを有するように選択することができる。急冷のpHは酸もしくは塩基滴定により、例えばまたは緩衝液の適切な選択により調節することができる。いくつかの実施形態において、急冷のpHをプロトン付加された塩基性治療剤のpKaおよび/または疎水性の酸のpKaに基づき選択することができる。例えば、特定の実施形態において、プロトン付加されたとき塩基性治療剤は第1のpKaを有することができ、疎水性の酸は第2のpKaを有することができ、乳濁液相を第1のpKaと第2のpKaとの間のpKa単位に等しいpHを有する水溶液で急冷することができる。いくつかの実施形態において、得られた急冷相も第1のpKaと第2のpKaとの間のpKa単位に等しいpHを有することができる。具体的な実施形態において、pHは第1のpKaと第2のpKaとの間の約等距離にあるpKa単位に等しくすることができる。
特定の実施形態において、HIP形成は、例えば微細な乳濁液の平衡条件の結果として乳化中または後に生じるかもしれない。いずれかの理論に束縛されることを望まないが、有機可溶性対イオン(すなわち、疎水性の酸)は、HIP形成の結果として親水性の治療剤が乳濁液のナノ粒子に拡散することを促進することができると思われる。いずれかの理論に束縛されることを望まないが、HIPは、ナノ粒子中のHIPの溶解度が乳濁液の水性相および/または急冷液におけるHIPの溶解度より高いため、ナノ粒子中に滞留後にナノ粒子を固化することができる。例えば、塩基性治療剤のpKaと疎水性の酸のpKaとの間にある急冷のためのpHを選択することにより、イオン化された塩基性治療剤および疎水性の酸の形成を最適化することができる。しかし、あまりに高いpHを選択することにより、疎水性の酸をナノ粒子から拡散させる傾向にあり、一方で、あまりに低いpHを選択することにより、塩基性治療剤をナノ粒子から拡散させる傾向にありるかもしれない。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子形成方法(例えば、水性相、乳濁液相、急冷および急冷相を含むが、それらに限定されない)に使用される水溶液のpHを独立して選択することができ、約1〜約3、いくつかの実施形態において、約2〜約4、いくつかの実施形態において、約3〜約5、いくつかの実施形態において、約4〜約6、いくつかの実施形態において、約5〜約7、いくつかの実施形態において、約6〜約8、いくつかの実施形態において、約7〜約9、およびいくつかの実施形態において、約8〜約10とすることができる。特定の実施形態において、ナノ粒子配合方法に使用される水溶液のpHは約3〜約4、いくつかの実施形態において、約4〜約5、いくつかの実施形態において、約5〜約6、いくつかの実施形態において、約6〜約7、いくつかの実施形態において、約7〜約8、およびいくつかの実施形態において、約8〜約9とすることができる。
いくつかの実施形態において、プロトン付加可能な窒素含有治療剤の全てではないが、この段階で粒子に封入し、薬剤可溶化剤を急冷相に添加し、可溶化相を形成する。薬剤可溶化剤は、例えば、Tween80、Tween20、ポリビニルピロリドン、シクロデキストラン、ドデシル硫酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、ジエチルニトロサミン、酢酸ナトリウム、尿素、グリセリン、プロピレングリコール、グリコフロール、ポリ(エチレン)グリコール、ブリス(ポリオキシエチレングリコールドデシルエーテル、安息香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、またはそれらの組み合わせとすることができる。例えば、Tween−80を急冷したナノ粒子懸濁液に添加し、遊離薬剤を可溶化し、薬剤結晶の形成を防止することができる。いくつかの実施形態において、薬剤可溶化剤とプロトン付加可能な窒素含有治療剤の比は約200:1〜約10:1またはいくつかの実施形態において約100:1〜約10:1である。
可溶化相を濾過し、ナノ粒子を回収することができる。例えば、限外濾過膜を使用し、ナノ粒子懸濁液を濃縮し、実質的に有機溶剤、遊離薬剤(すなわち、封入されていない治療剤)、薬剤可溶化剤、および他の処理助剤(界面活性剤)を除外することができる。例示的な濾過をタンジェンシャルフロー濾過系を使用して行うことができる。例えば、ナノ粒子を滞留させるが、溶質、ミセル、および有機溶剤を通過させるのに適した孔の大きさを有する膜を使用することにより、ナノ粒子を選択的に分離することができる。約300〜500kDa(約5〜25nm)の分画分子量の例示的な膜を使用することができる。
濾液が懸濁液から除去されるのと同じ速度で、透析濾液(冷却脱イオン水、例えば約0〜約5℃、または0〜約10℃)をフィード懸濁液に添加することができることを意味する、定量法を使用して透析濾過を行うことができる。いくつかの実施形態において、濾過は約0〜約5℃または0〜約10℃の第1の温度および約20〜約30℃または15〜約35℃の第2の温度を使用する第1の濾過を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、濾過は約1〜約30、いくつかの場合、約1〜約15、またはいくつかの場合、1〜約6の透析容量を処理することを含んでいてもよい。例えば、濾過は約1〜約30、またはいくつかの場合、約1〜約6の透析容量を約0〜約5℃にて処理することおよび少なくとも1つの透析容量(例えば、約1〜約15、約1〜約3、または約1〜約2の透析容量)を約20〜約30℃にて処理することを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、濾過は異なる透析容量を異なる個別の温度にて処理することを含む。
ナノ粒子懸濁液を精製し、濃縮後、粒子を、例えば約0.2μmのデプスプレフィルタを使用して、1つ、2つ以上の滅菌フィルタおよび/またはデプスフィルタに通過させることができる。例えば、滅菌濾過工程は、濾過トレインを使用して速度を制御して治療用ナノ粒子を濾過することを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、濾過トレインはデプスフィルタおよび滅菌フィルタを含んでいてもよい。
ナノ粒子を製造する別の実施形態において、プロトン付加可能な窒素含有治療剤およびポリマー(ホモポリマー、コポリマー、およびリガンドを含むコポリマー)の混合物からなる有機相を形成する。界面活性剤および一部の溶解した溶剤からなる水性相をおよそ1:5の比(油相:水性相)にて有機相と混合する。単純な混合下またはローターステーターホモジナイザーの使用により2つの相を組み合わせることにより、主要な乳濁液が形成される。次いで主要な乳濁液を高圧ホモジナイザーを使用することにより、微細な乳濁液に形成する。次いで微細な乳濁液を混合しながら脱イオン水に添加することにより急冷させる。いくつかの実施形態において、急冷液:乳濁液の比は約2:1〜約40:1、またはいくつかの実施形態において約5:1〜約15:1とすることができる。いくつかの実施形態において、急冷液:乳濁液の比はおよそ8.5:1である。次いでTween(例えば、Tween80)の溶液を急冷液に添加し、全体でおよそ2%のTweenを得る。これは遊離の封入されていないプロトン付加可能な窒素含有治療剤を溶解するよう作用する。次いでナノ粒子を遠心分離または限外濾過/透析濾過のいずれかにより単離する。
配合物の製造に使用されるポリマー、プロトン付加可能な窒素含有治療剤、および疎水性の酸の量は最終配合物と異なるかもしれないことが理解されるだろう。例えば、プロトン付加可能な窒素含有治療剤の一部はナノ粒子に完全に組み込まれない可能性があり、このような遊離プロトン付加可能な窒素含有治療剤は、例えば濾去される可能性がある。例えば、一実施形態において、約9%の第1の疎水性の酸(例えば、脂肪酸)を含有し、約11重量パーセントの理論上の負荷量のプロトン付加可能な窒素含有治療剤を含有する第1の有機溶液、約89重量パーセントのポリマー(例えば、ポリマーはポリマーに抱合した標的断片約2.5molパーセントおよびPLA−PEG約97.5molパーセントを含んでいてもよい)を含有する第2の有機溶液、および約0.12%の第2の疎水性の酸(例えば、胆汁酸)を含有する水溶液を、例えば、約2重量パーセントのプロトン付加可能な窒素含有治療剤、約97.5重量パーセントのポリマー(この場合、ポリマーはポリマーに抱合した標的断片約1.25molパーセントおよびPLA−PEG約98.75molパーセントを含んでいてもよい)および約0.5%の総疎水性の酸を含む最終ナノ粒子を生じる配合物の製造に使用することができる。このような方法は、約1〜約20重量パーセントの治療剤、例えば、約1、約2、約3、約4、約5、約8、約10、または約15重量パーセントのプロトン付加可能な窒素含有治療剤を含む、患者への投与に適した最終ナノ粒子を提供することができる。
治療剤
治療剤
プロトン付加可能な窒素含有治療剤は、薬学的に許容されていてもよい塩形態、遊離塩基形態、水和物、それらの異性体、およびプロドラッグなどの代わりの形態を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、プロトン付加可能な窒素含有治療剤は公知の物質の一覧、例えばこれまでに合成された物質の一覧、これまでに対象、例えばヒト対象または哺乳類対象に投与された物質の一覧、FDA承認物質の一覧、または物質の既往一覧、例えば製薬会社の既往一覧などから選択することができる。適切な公知の物質の一覧は、当業者であれば周知であり、メルクインデックスおよびFDAのオレンジブックを含むがそれらに限定されず、これらはそれぞれ参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの例において、2種以上のプロトン付加可能な窒素含有治療剤の組み合わせ(例えば、2種、3種、またはそれ以上のプロトン付加可能な窒素含有治療剤)を開示のナノ粒子配合に使用することができる。
いくつかの実施形態において、プロトン付加可能な窒素含有治療剤はチロシンキナーゼ阻害剤とすることができる。例えば、チロシンキナーゼは多重標的受容体チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、スニチニブ(pKa=7.07))とすることができる。別の例において、プロトン付加可能な窒素含有治療剤はBcr−Ablチロシン−キナーゼ阻害剤(例えば、イマチニブ(pKa=8.38)、ニロチニブ、ダサチニブ(pKa=7.07)、ボスチニブ、ポナチニブ、およびバフェチニブ)とすることができる。いくつかの実施形態において、Bcr−Ablチロシン−キナーゼ阻害剤はまた、Srcチロシンキナーゼを阻害することができる。したがって、いくつかの実施形態において、プロトン付加可能な窒素含有治療剤はBcr−AblおよびSrcチロシン−キナーゼ阻害剤とすることができる。Bcr−AblおよびSrcチロシン−キナーゼ阻害剤の非限定的な例としてダサチニブがある。
プロトン付加可能な窒素含有治療剤の他の非限定的な例として、化学療法剤、例えば、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、ゲムシタビン(ジェムザール)、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、ビノレルビン、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチンまたはビンクリスチン(pKa=7.08);ブレオマイシン、クラドリビン、カンプトテシン、CPT−11、10−ヒドロキシ−7−エチルカンプトテシン(SN38)、ダカルバジン、S−Iカペシタビン、UFT、デオキシシチジン、5−アザシトシン、5−アザデオキシシトシン、アロプリノール、2−クロロアデノシン、トリメトレキサート、アミノプテリン、メチレン−10−デアザアミノプテリン(MDAM)、エピルビシン、9−アミノカンプトテシン、10,11−メチレンジオキシカンプトテシン、カレニテシン、9−ニトロカンプトテシン、TAS103、ビンデシン、L−フェニルアラニンマスタード、エポチロンA−E、トミュデックス、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、アムサクリン、カレニテシン、アシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、アマンタジン、リマンタジン、ラミブジン、およびそれらの組み合わせがある。
一連の実施形態において、ペイロードは薬剤または2種以上の薬剤の組み合わせである。このような粒子は、例えば標的断片を対象内の具体的に局在する場所に薬剤を含有する粒子を方向づけし、例えば、薬剤の局在送達を生じさせることに使用することができる実施形態において有用とすることができる。
薬学的配合物
薬学的配合物
別の態様に従い、本明細書に開示のナノ粒子を薬学的に許容されていてもよい担体と混合し、薬学的組成物を形成することができる。当業者であれば理解されるように、担体を以下に記載の投与経路、標的組織の場所、送達される薬剤、薬剤の送達の時間経過などに基づき選択することができる。
薬学的組成物を経口および非経口経路を含む当技術分野において公知の任意の手段により患者に投与することができる。本明細書において使用される用語「患者」は、ヒトならびに例えば、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、および魚類を含む非ヒトを指す。例えば、非ヒトは哺乳類(例えば、齧歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、霊長類、またはブタ)とすることができる。特定の実施形態において、消化管にある消化酵素との接触が回避されるため、非経口経路が望ましい。このような実施形態に従い、本発明の組成物を注射により(例えば、静脈内、皮下または筋肉内、腹腔内注射)、経腸、経膣、局所(粉末、クリーム、軟膏、またはドロップによる場合)または吸入により(噴霧による場合)投与することができる。
具体的な実施形態において、ナノ粒子を例えばIV注入または注射により全身に投与を必要とする対象に投与する。
注射製剤、例えば滅菌注射水溶液または油性懸濁液を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して公知の技術に従い配合することができる。滅菌注射製剤はまた、非毒性の非経口に許容されていてもよい希釈剤または溶剤中の、滅菌注射溶液、懸濁液、または乳濁液、例えば1,3−ブタンジオールの溶液とすることができる。使用することができる許容されていてもよいベヒクルおよび溶剤の中で、水、リンゲル液、U.S.P、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌性の不揮発性油剤は従来、溶剤または懸濁媒体として使用される。このため、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無菌性の不揮発性油剤を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の製造に使用する。一実施形態において、本発明の抱合体を1%(w/v)カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび0.1%(v/v)TWEEN(商標)80を含む担体液に懸濁する。注射配合物を例えば、細菌保持フィルタによる濾過により、または使用前に滅菌水または他の滅菌注射媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより滅菌することができる。
経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆粒を含む。このような固体剤形において、封入された、または封入されていない抱合体を少なくとも1種の不活性の薬学的に許容されていてもよい賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび/または(a)充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、(b)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなど、(c)保湿剤、例えばグリセロール、(d)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸、および炭酸ナトリウム、(e)溶液遅延剤、例えばパラフィン、(f)吸収促進剤、例えば第4級アンモニウム化合物、(g)湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、(h)吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、および(i)潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤、およびピルの場合において、剤形はまた、緩衝剤を含むことができる。
プロトン付加可能な窒素含有治療剤を含有するナノ粒子の正確な用量を、治療される患者を考慮して医師個人が選択し、一般に用量および投与を有効量のプロトン付加可能な窒素含有治療剤ナノ粒子が治療される患者に投与されるよう調節することが理解される。本明細書において使用されるプロトン付加可能な窒素含有治療剤を含有するナノ粒子の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘起するのに必要な量を指す。当業者により理解されるように、プロトン付加可能な窒素含有治療剤を含有するナノ粒子の有効量は、所望の生物学的評価項目、送達される薬剤、標的組織、投与経路などの因子に応じて変化させることができる。例えば、プロトン付加可能な窒素含有治療剤を含有するナノ粒子の有効量は所望の期間にわたり所望の量により腫瘍の大きさを減少させる量とすることができる。考慮されていてもよいさらなる因子は、疾患状態の重症度、治療される患者の年齢、体重および性別、食事、投与の時間および回数、薬剤併用、応答感受性および治療に対する忍容性/応答を含む。
ナノ粒子を投与の容易さおよび用量の均一性において単位剤形で配合することができる。本明細書において使用される表現「単位剤形」は治療される患者に適切なナノ粒子の物理的に個別の単位を指す。しかし、組成物の1日の総使用量は健全な医学的判断の範囲内で担当医により決定されることが理解されるだろう。任意のナノ粒子において、治療有効用量は、はじめに細胞培養アッセイまたは動物モデル、通常マウス、ウサギ、イヌまたはブタのいずれかにおいて評価されていてもよい。動物モデルはまた、所望の濃度範囲および投与経路を得るために使用される。次いでこのような情報を使用し、ヒトにおける有用な用量および投与経路を決定することができる。ナノ粒子の治療効力および毒性を細胞培養または実験動物の標準的な薬学的方法、例えばED50(用量が集団の50%において治療的に有効である)およびLD50(用量が集団の50%に致死的である)により決定することができる。毒性と治療効果の用量比は治療指数となり、LD50/ED50の比として表すことができる。いくつかの実施形態において、大きな治療指数を示す薬学的組成物が有用とすることができる。細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータをヒト使用のためにある範囲の用量を配合するときに使用することができる。
一実施形態において、本明細書に開示の組成物は、約10ppm未満のパラジウムもしくは約8ppm未満、または約6ppm未満のパラジウムを含んでいてもよい。例えば本明細書において、約10ppm未満のパラジウムを有する、ポリマー抱合体を有するナノ粒子を含む組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示のナノ粒子を含む冷凍に適した組成物を検討し、冷凍に適した溶液、例えば糖、例えばモノ、ジ、またはポリサッカライド、例えば、スクロースおよび/またはトレハロース、および/または塩および/またはシクロデキストリン溶液をナノ粒子懸濁液に添加する。糖(例えば、スクロースまたはトレハロース)は、例えば冷凍時に粒子が凝集することを防ぐ凍結乾燥保護剤として作用させることができる。例えば、本明細書において、複数の開示のナノ粒子、スクロース、イオンハロゲン化物、および水を含み、ナノ粒子/スクロース/水/イオンハロゲン化物が約3〜40%/10〜40%/20〜95%/0.1〜10%(w/w/w/w)または約5〜10%/10〜15%/80〜90%/1〜10%(w/w/w/w)であるナノ粒子配合物を提供する。例えば、このような溶液は本明細書に開示のナノ粒子、約5重量%〜約20重量%のスクロースおよび塩化ナトリウムなどのイオンハロゲン化物を約10〜100mMの濃度で含んでいてもよい。別の例において、本明細書において、複数の開示のナノ粒子、トレハロース、シクロデキストリン、および水を含み、ナノ粒子/トレハロース/水/シクロデキストリンが約3〜40%/1〜25%/20〜95%/1〜25%(w/w/w/w)または約5〜10%/1〜25%/80〜90%/10〜15%(w/w/w/w)であるナノ粒子配合物を提供する。
例えば、検討される溶液は、本明細書に開示のナノ粒子、約1重量%〜約25重量%のジサッカライド、例えばトレハロースまたはスクロース(例えば、約5重量%〜約25重量%のトレハロースもしくはスクロース、例えば、約10重量%のトレハロースもしくはスクロース、または約15重量%のトレハロースもしくはスクロース、例えば約5重量%のスクロース)およびβ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンを約1重量%〜約25重量%の濃度(例えば、約5重量%〜約20重量%、例えば10重量%もしくは約20重量%、または約15重量%〜約20重量%のシクロデキストリン)で含んでいてもよい。検討される配合物は、複数の開示のナノ粒子(例えば、PLA−PEGおよび活性物質を有するナノ粒子)および約2%〜約15wt%(または約4%〜約6wt%、例えば約5wt%)のスクロースおよび約5wt%〜約20%(例えば、約7%wtパーセント〜約12wt%、例えば約10wt%)のシクロデキストリン、例えばHPbCD)を含んでいてもよい。
本開示は一部において、再構成されるときに大きな凝集体の量が最も少ない凍結乾燥した薬学的組成物に関する。このような大きな凝集体は約0.5μm超、約1μm超、または約10μm超の大きさを有することができ、再構成された溶液では不適切とすることができる。凝集体の大きさを、参照により本明細書に組み込まれる米国薬局方32<788>に示されたものを含む種々の技法を使用して測定することができる。USP32<788>に概説された試験は、光遮蔽粒子計数試験、顕微鏡粒子計数試験、レーザー回折、および単一粒子光学的センシングを含む。一実施形態において、所与のサンプルの粒子径をレーザー回折および/または単一粒子光学センシングを使用して測定する。
USP32<788>の光遮蔽粒子計数試験は、懸濁液中の粒子径をサンプリングするためのガイドラインを明記している。100mL以下の溶液において、製造物は、存在する粒子の平均数が10μm以下で容器当たり6000個を超えず、25μm以下で容器当たり600個を超えないかどうかの試験に従う。
USP32<788>に概説されるように、顕微鏡粒子計数試験は、接眼マイクロメータを有する100±10倍の倍率に調節された双眼顕微鏡を使用して粒子量を決定するためのガイドラインについて明記している。接眼マイクロメータは、100倍の倍率で見たときに10μmおよび25μmを示す黒の基準円の象限に分けられた円からなる円形の直径網線である。線形目盛が網線の下に設けられている。10μmおよび25μmを参照して粒子の数を目視で数える。100mL以下の溶液において、製造物は、存在する粒子の平均数が10μm以下で容器当たり3000個を超えず、25μm以下で容器当たり300個を超えないかどうかの試験に従う。
いくつかの実施形態において、再構成時の開示の組成物の10mLサンプル水溶液は、10ミクロン以上の径を有する、1ml当たり600個未満の粒子および/または25ミクロン以上の径を有する1ml当たり60個未満の粒子を含む。
動的光散乱法(DLS)を使用し、粒子径を測定することができるが、これはブラウン運動によるため、この技法は一部の大きな粒子を検出することができない。レーザー回折は粒子と懸濁媒体との間の屈折指数の差による。この技法はミクロン以下〜ミリメートルの範囲の粒子を検出することが可能である。相対的に少ない(例えば、約1〜5重量%)量の大きな粒子をナノ粒子懸濁液において測定することができる。単一粒子光学的センシング(SPOS)は希釈懸濁液の光の遮蔽を使用し、約0.5μmの個々の粒子を計数する。測定されたサンプルの粒子濃度を知ることにより、凝集体の重量百分率または凝集体濃度(粒子/mL)を算出することができる。
凝集体の形成は、凍結乾燥時の粒子の表面の脱水により生じるかもしれない。この脱水を凍結乾燥保護剤、例えば、ジサッカライドを凍結乾燥前の懸濁液に使用することにより回避することができる。適切なジサッカライドは、スクロース、ラクツロース、ラクトース、マルトース、トレハロースまたはセロビオース、および/またはそれらの混合物を含む。他の検討されるジサッカライドは、コージビオース、ニゲロース、イソマルトース、β,β−トレハロース、α,β−トレハロース、ソホロース、ラミナリビオース、ゲンチオビオース、ツラノース、マルツロース、パラチノース、ゲンチオビウロース、マンノビアーゼ(mannobiase)、メリビオース、メリビウロース、ルチノース、ルチヌロース、およびキシロビオースを含む。再構成は、出発懸濁液と比較したときに同等のDLSの径分布を示す。しかし、レーザー回折は一部の再構成された溶液において10μm未満の径の粒子を検出することができる。さらに、SPOSはまた、FDAガイドラインのもの(10μm未満の粒子に対して104〜105個の粒子/mL)より高い濃度にて10μm未満の径の粒子を検出することができる。
いくつかの実施形態において、1種以上のイオンハロゲン化物の塩を糖、例えばスクロース、トレハロースまたはそれらの混合物にさらなる凍結乾燥保護剤として使用することができる。糖はジサッカライド、モノサッカライド、トリサッカライド、および/またはポリサッカライドを含むことができ、他の賦形剤、例えばグリセロールおよび/または界面活性剤を含むことができる。場合により、シクロデキストリンはさらなる凍結乾燥保護剤として含まれることができる。シクロデキストリンをイオンハロゲン化物の塩の代わりに添加することができる。代わりに、シクロデキストリンをイオンハロゲン化物の塩に加えて添加することができる。
適切なイオンハロゲン化物の塩は、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛、またはそれらの混合物を含んでいてもよい。さらなる適切なイオンハロゲン化物の塩は、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化アンモニウム、臭化ナトリウム、臭化カルシウム、臭化亜鉛、臭化カリウム、臭化マグネシウム、臭化アンモニウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化亜鉛、ヨウ化カリウム、ヨウ化マグネシウム、またはヨウ化アンモニウム、および/またはそれらの混合物を含む。一実施形態において、約1〜約15重量パーセントのスクロースをイオンハロゲン化物の塩とともに使用することができる。一実施形態において、凍結乾燥させた薬学的組成物は約10〜約100mMの塩化ナトリウムを含んでいてもよい。別の実施形態において、凍結乾燥させた薬学的組成物は約100〜約500mMの二価のイオンの塩化物塩、例えば、塩化カルシウムまたは塩化亜鉛を含んでいてもよい。さらに別の実施形態において、凍結乾燥させる懸濁液はさらにシクロデキストリンを含むことができ、例えば約1〜約25重量パーセントのシクロデキストリンを使用することができる。
適切なシクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、またはそれらの混合物を含んでいてもよい。本明細書に開示の組成物に使用のために検討されるシクロデキストリンの例として、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPbCD)、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチルエチル−β−シクロデキストリン、ジエチル−β−シクロデキストリン、トリ−O−アルキル−β−シクロデキストリン、グリコシル−β−シクロデキストリン、およびマルトシル−β−シクロデキストリンがある。一実施形態において、約1〜約25重量パーセントのトレハロース(例えば、約10重量%〜約15重量%、例えば、5〜約20重量%)をシクロデキストリンとともに使用することができる。一実施形態において、凍結乾燥させた薬学的組成物は約1〜約25重量パーセントのβ−シクロデキストリンを含んでいてもよい。例示の組成物は、PLA−PEG、活性物質/治療剤、約4%〜約6%(例えば、約5%wtパーセント)のスクロースおよび約8〜約12重量パーセント(例えば、約10wt.%)のHPbCDを含むナノ粒子を含んでいてもよい。
一態様において、開示のナノ粒子を含む凍結乾燥させた薬学的組成物を提供し、この場合、100mL未満または約100mLの水性媒体中の約50mg/mLのナノ粒子濃度の凍結乾燥させた薬学的組成物の再構成時に、非経口投与に適した再構成された組成物は、10ミクロン以上のマイクロ粒子を6000個未満、例えば3000個未満、および/または25ミクロン以上のマイクロ粒子を600個未満、例えば300個未満含む。
マイクロ粒子の数を、例えば、USP32<788>の光遮蔽粒子計測試験、USP32<788>の顕微鏡粒子計数試験、レーザー回折、および単一粒子光学的センシングなどの手段により決定することができる。
一態様において、複数の治療用粒子を含み、それぞれが疎水性のポリマーセグメントおよび親水性のポリマーセグメントを有するコポリマー、活性物質、糖およびシクロデキストリンを含む、再構成時の非経口使用に適した薬学的組成物を提供する。
例えば、コポリマーはポリ(乳)酸−ブロック−ポリ(エチレン)グリコールコポリマーとすることができる。再構成時に、100mLのサンプル水溶液は10ミクロン以上の径を有する6000個未満の粒子、および25ミクロン以上の径を有する600個未満の粒子を含んでいてもよい。
ジサッカライドおよびイオンハロゲン化物の塩を添加する工程は、約5〜約15重量パーセントのスクロースまたは約5〜約20重量パーセントのトレハロース(例えば、約10〜約20重量パーセントのトレハロース)および約10〜約500mMのイオンハロゲン化物の塩を添加することを含んでいてもよい。イオンハロゲン化物の塩を、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、および塩化亜鉛またはそれらの混合物から選択することができる。一実施形態において、約1〜約25重量パーセントのシクロデキストリンも添加する。
別の実施形態において、ジサッカライドおよびシクロデキストリンを添加する工程は、約5〜約15重量パーセントのスクロースまたは約5〜約20重量パーセントのトレハロース(例えば、約10〜約20重量パーセントのトレハロース)および約1〜約25重量パーセントのシクロデキストリンを添加することを含んでいてもよい。一実施形態において、約10〜約15重量パーセントのシクロデキストリンを添加する。シクロデキストリンをα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、またはそれらの混合物から選択することができる。
別の態様において、糖および塩を凍結乾燥させた配合物に添加し、再構成時にナノ粒子の凝集を防ぐことを含む、薬学的ナノ粒子組成物中の粒子の実質的な凝集を防ぐ方法を提供する。一実施形態において、シクロデキストリンも凍結乾燥させた配合物に添加する。さらに別の態様において、糖およびシクロデキストリンを凍結乾燥させた配合物に添加し、再構成時にナノ粒子の凝集を防ぐことを含む、薬学的ナノ粒子組成物中の粒子の実質的な凝集を防ぐ方法を提供する。
検討される凍結乾燥させた組成物は、約40mg/mL超の濃度の治療用粒子を有していてもよい。非経口投与に適した配合物は10mL用量において10ミクロン超の径を有する約600個未満の粒子を有していてもよい。凍結乾燥は、約−40℃超または例えば約−30℃未満の温度にて組成物を凍結させ、凍結組成物を形成し、凍結組成物を乾燥させ、凍結乾燥組成物を形成することを含んでいてもよい。乾燥工程は、約50mTorr、約−25〜約−34℃、または−30〜約−34℃の温度にて生じるかもしれない。
治療方法
いくつかの実施形態において、標的ナノ粒子を使用し、疾患、障害、および/または病態の1つ以上の症状または特徴を治療し、軽減し、改善し、緩和し、発症を遅延させ、進行を阻害し、重症度を低下させ、かつ/または発症率を減少させることができる。いくつかの実施形態において、標的ナノ粒子を使用して、充実性腫瘍、例えば、がんおよび/または癌細胞を治療することができる。特定の実施形態において、標的ナノ粒子を使用し、任意のがんを治療することができ、この場合、PSMAが、前立腺もしくは非前立腺充実性腫瘍の血管新生系を含む、治療を必要とする対象のがん細胞の表面にまたは腫瘍血管新生系に発現する。PSMA関連の適応症の例として、前立腺癌、乳癌、非小細胞肺癌、直腸結腸癌および膠芽腫があるがそれらに限定されない。
いくつかの実施形態において、標的ナノ粒子を使用し、疾患、障害、および/または病態の1つ以上の症状または特徴を治療し、軽減し、改善し、緩和し、発症を遅延させ、進行を阻害し、重症度を低下させ、かつ/または発症率を減少させることができる。いくつかの実施形態において、標的ナノ粒子を使用して、充実性腫瘍、例えば、がんおよび/または癌細胞を治療することができる。特定の実施形態において、標的ナノ粒子を使用し、任意のがんを治療することができ、この場合、PSMAが、前立腺もしくは非前立腺充実性腫瘍の血管新生系を含む、治療を必要とする対象のがん細胞の表面にまたは腫瘍血管新生系に発現する。PSMA関連の適応症の例として、前立腺癌、乳癌、非小細胞肺癌、直腸結腸癌および膠芽腫があるがそれらに限定されない。
用語「がん」は前悪性ならびに悪性がんを含む。がんは血液(例えば、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫)、前立腺、胃癌、直腸結腸癌、皮膚癌、例えば、悪性黒色腫または基底細胞癌、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、乳癌、頭頸部の癌、気管支癌、膵臓癌、膀胱癌、脳または中枢神経系の癌、末梢神経系の癌、食道癌、口腔または咽頭の癌、肝癌(例えば、肝細胞癌)、腎癌(例えば、腎細胞癌)、精巣癌、胆管癌、小腸または虫垂の癌、消化管間質腫瘍、唾液腺癌、甲状腺癌、副腎癌、骨肉腫、軟骨肉腫、血液組織の癌などを含むが、それらに限定されない。「がん細胞」は腫瘍(すなわち、充実性腫瘍)の形態であってよく、対象内にのみ存在することができ(例えば、白血病細胞)、またはがん由来の細胞株とすることができる。
がんは種々の身体的な症状と関連し得る。がんの症状は一般に腫瘍の種類および場所に依存する。例えば、肺癌は、咳嗽、息切れ、および胸痛を生じるかもしれないが、結腸癌は多くの場合、下痢、便秘および血便を生じる。しかし、数例のみを挙げれば、以下の症状は多くの場合一般に多くの癌に関連する:発熱、悪寒、寝汗、咳、呼吸困難、体重減少、食欲低下、食欲不振、吐き気、嘔吐、下痢、貧血、黄疸、肝肥大、喀血、疲労、倦怠、認知障害、抑うつ状態、ホルモンの障害、好中球減少症、疼痛、非治癒性の痛み、リンパ節腫脹、末梢神経障害、および性機能不全。
一態様において、がん(例えば、白血病)の治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、がんの治療は、治療有効量の本発明の標的粒子を投与を必要とする対象に、所望の結果を得るために必要な量および時間において投与することを含む。特定の実施形態において、本発明の標的粒子の「治療有効量」は、がんの1つ以上の症状または特徴を治療し、軽減し、改善し、緩和し、発症を遅延させ、進行を阻害し、重症度を低下させ、かつ/または発症率を減少させるのに有効な量である。
一態様において、本発明の組成物をがん(例えば、白血病)に苦しむ対象に投与する方法を提供する。いくつかの実施形態において、粒子を所望の結果(例えば、がんの治療)を得るために必要な量および時間において対象に投与することができる。特定の実施形態において、本発明の標的粒子の「治療有効量」は、がんの1つ以上の症状または特徴を治療し、軽減し、改善し、緩和し、発症を遅延させ、進行を阻害し、重症度を低下させ、かつ/または発症率を減少させるのに有効な量である。
本発明の治療プロトコールは、治療有効量の本発明の標的粒子を健常な個人(すなわち、がんのなんらかの症状を示さず、かつ/またはがんと診断されていない対象)に投与することを含む。例えば、健常な個人は、本発明の標的粒子を用いて、がんの発症前および/またはがんの症状の発症前に「免疫化」することができ、つまり、危険のある個人(例えば、がんの家族歴のある患者、がんの発症に関連する1つ以上の遺伝的突然変異を担持する患者、がんの発症に関連する遺伝的多型を有する患者、がんの発症に関連するウイルスにより感染した患者、がんの発症に関連する嗜好および/または生活習慣を有する患者など)をがんの症状の発症(の、例えば、48時間以内、24時間以内、または12時間以内)に実質的に同時に治療することができる。当然ながら、がんに罹患することがわかっている個人はいつでも本発明の治療を受けることができる。
他の実施形態において、開示のナノ粒子を使用し、がん細胞、例えば、骨髄性白血病癌細胞の成長を阻害することができる。本明細書において使用される用語「がん細胞の成長を阻害する」または「がん細胞の成長を阻害すること」は、がん細胞の成長の速度を未治療の対照がん細胞の成長の実測または予測速度と比較して低下させるように、がん細胞の増殖および/または遊走の速度をいくらか遅らせ、がん細胞の増殖および/または遊走を停止し、またはがん細胞を死滅させることを指す。用語「成長を阻害する」はまた、がん細胞または腫瘍の大きさの減少または消失ならびにその転移能の低下を指すことができる。好ましくは、このような細胞レベルの阻害が患者のがんの大きさを減少させ、成長を抑止し、攻撃性を低下させ、または転移を防止し、もしくは阻害することができる。当業者であれば、がん細胞の成長が阻害されたかどうかを種々の適切な兆候のいずれかにより容易に決定することができる。
がん細胞の成長の阻害を、例えば、具体的な細胞サイクルの相のがん細胞の停止、例えば、細胞サイクルのG2/M相にて停止することにより明らかとすることができる。がん細胞の成長の阻害はまた、がん細胞または腫瘍の大きさの直接または間接的測定により明らかにすることができる。ヒトのがん患者において、このような測定は一般に周知の画像方法、例えば、磁気共鳴画像、コンピュータ体軸断層撮影およびX線を使用してなされる。がん細胞の成長はまた間接的に、例えば、血中のがん胎児性抗原、前立腺特異的抗原またはがん細胞の成長に相関する他のがん特異的抗原の濃度を決定することにより決定することができる。がんの成長の阻害はまた一般に対象の生存率の延長および/または健常性および健康の増大と相関する。
本明細書において、活性物質を含む本明細書に開示のナノ粒子を患者に投与する方法も提供し、この場合、患者に投与時に、このようなナノ粒子は、薬剤のみ(すなわち、開示のナノ粒子ではなく)の投与と比較して、分布の容積を実質的に減少させ、かつ/または実質的に遊離型Cmaxを減少させる。
「Drug Loaded Polymeric Nanoparticles and Methods of Making and Using Same」と題した2012年6月26日発行の米国特許第8,206,747号を参照によりその全内容を本明細書に組み込む。
本発明はここで、本発明が一般的に説明され、特定の態様および実施形態を単に説明する目的で含まれ、決して本発明を制限することを意図するものではない、以下の実施例を参照することによって、より容易に理解されよう。
実施例1:スニチニブ含有ナノ粒子の製造
有機相の製造(工程1,ポリマー溶液の製造)第1の7mLガラスバイアルに、ポリ(乳酸)−ポリ(エチレングリコール)ジブロックコポリマー(PLA−PEG)および酢酸エチルを添加する。ポリマーが溶解するまで、混合物をボルテックスする。(工程2,薬物溶液の製造)スニチニブを含有する第2の7mLガラスバイアルに、適切な量のベンジルアルコールを添加し、スニチニブが溶解するまで、混合物をボルテックスする。代替方法としては、適切な量のオレイン酸をベンジルアルコールに添加して、3〜15重量%溶液を製造し、次いで、スニチニブを含有する第2の7mLガラスバイアルにそれを添加し、スニチニブが溶解するまで混合物をボルテックスする。(工程3)ポリマー溶液および薬物溶液を合わせ、ナノ粒子を配合する前に数分間ボルテックスする。
有機相の製造(工程1,ポリマー溶液の製造)第1の7mLガラスバイアルに、ポリ(乳酸)−ポリ(エチレングリコール)ジブロックコポリマー(PLA−PEG)および酢酸エチルを添加する。ポリマーが溶解するまで、混合物をボルテックスする。(工程2,薬物溶液の製造)スニチニブを含有する第2の7mLガラスバイアルに、適切な量のベンジルアルコールを添加し、スニチニブが溶解するまで、混合物をボルテックスする。代替方法としては、適切な量のオレイン酸をベンジルアルコールに添加して、3〜15重量%溶液を製造し、次いで、スニチニブを含有する第2の7mLガラスバイアルにそれを添加し、スニチニブが溶解するまで混合物をボルテックスする。(工程3)ポリマー溶液および薬物溶液を合わせ、ナノ粒子を配合する前に数分間ボルテックスする。
水相の製造(0.07%コール酸ナトリウム溶液に関して)1Lボトルにコール酸ナトリウム(SC)(0.7g)および脱イオン水(959.3g)を添加する。溶解するまで、撹拌プレート上で混合物を撹拌する。コール酸ナトリウム/水に、ベンジルアルコール(40g)を添加し、溶解するまで撹拌プレート上で混合物を撹拌する。(0.25%コール酸ナトリウム溶液に関して)1Lボトルにコール酸ナトリウム(SC)(2.5g)および脱イオン水(957.5g)を添加する。溶解するまで、撹拌プレート上で混合物を撹拌する。コール酸ナトリウム/水に、ベンジルアルコール(40g)を添加し、溶解するまで撹拌プレート上で混合物を撹拌する。
エマルジョンの形成。水相:有機相の比は5:1である。有機相を水相に注ぎ、ハンドホモジナイザーを使用して室温で10秒間、混合物をホモジナイズして、粗いエマルジョンを形成する。1つのパスに対してゲージ圧力を40〜45psiに設定して、その粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー(110S)を通して供給し、ナノエマルジョン(微細エマルジョン)を形成する。
ナノ粒子の形成。撹拌プレート上で撹拌しながら、ナノエマルジョンを5℃未満のクエンチ(脱イオン水)に注ぎ、クエンチ相が形成される。クエンチ:エマルジョンの比は8:1である。クエンチ相に、Tween80:薬物の比150:1でTween80水溶液(35重量%)を添加する。
接線フロー濾過(TFF)によるナノ粒子の濃縮。300kDa Pallカセット(2つの膜)でTFFを使用して、クエンチ相を濃縮し、約100mLのナノ粒子濃縮液が形成される。約20ダイア容積(diavolume)(2L)の冷たい脱イオン水でナノ粒子濃縮液をダイアフィルトレートする。ダイアフィルトレートされたナノ粒子濃縮液の容積は最小容積に低減される。冷水(100mL)を容器に添加し、すすぎのために膜を通してポンピングして、スラリーが形成される。スラリー(100〜180mL)をガラスバイアルに収集する。より小さなTFF装置を使用して、スラリーをさらに、最終スラリー10〜20mLの最終容積に濃縮する。
未濾過最終スラリーの固形分濃度の決定。一定容積の最終スラリーを風袋引きされた20mLシンチレーションバイアルに添加し、凍結乾燥機/オーブンで真空下にて乾燥させる。乾燥スラリーの容積中のナノ粒子の重量を決定する。濃縮ショ糖(0.666g/g)を最終スラリー試料に添加し、ショ糖10%が達成される。
0.45μm濾過された最終スラリーの固形分濃度の決定。ショ糖を添加する前に、0.45μmシリンジフィルターを通して、最終スラリー試料の一部を濾過する。一定容積の濾過試料を風袋引きされた20mLシンチレーションバイアルに添加し、凍結乾燥機/オーブンを使用して真空下にて乾燥させる。ショ糖を使用して、未濾過最終スラリーの残存試料を凍結する。
表1から分かるように、水を含有する、または含有しない(16/5PLA/PEGそのままの)16/5PLA/PEG配合物の場合には、ナノ粒子内の薬物ローディングは3%未満であった。
表2から分かるように、有機溶媒中のスニチニブにオレイン酸を添加した場合に、ナノ粒子中のスニチニブのローディングは、配合物において使用されるオレイン酸の濃度に応じて10%を超える値まで著しく増加した。3%未満の薬物ローディングを有する、オレイン酸なしで製造された配合物と比較して(表1参照)、オレイン酸を含有する配合物に関して確認された薬物ローディングの増加は有意であった。
図3は、オレイン酸のドーピングあり、またはなしの、スニチニブ含有ナノ粒子に関する生体外放出プロファイルを示す。オレイン酸がドーピングされたナノ粒子は、オレイン酸を使用せず製造されたスニチニブナノ粒子と同様な放出プロファイルを示した。したがって、特定の固形分濃度にて、オレイン酸を使用せず製造された配合物と比べて、オレイン酸は、スニチニブナノ粒子の放出プロファイルに有意に影響を及ぼさない。
実施例2:イマチニブ含有ナノ粒子の製造
有機相の製造。(工程1,ポリマー溶液の製造)第1の7mLガラスバイアルに、ポリ(乳酸)−ポリ(エチレングリコール)ジブロックコポリマー(PLA−PEG)および酢酸エチルを添加する。ポリマーが溶解するまで、混合物をボルテックスする。(工程2,薬物溶液の製造)イマチニブを含有する第2の7mLガラスバイアルに、適切な量のベンジルアルコールを添加し、イマチニブが溶解するまで、混合物をボルテックスする。代替方法としては、適切な量のオレイン酸をベンジルアルコールに添加して、9重量%溶液を製造し、次いでイマチニブを含有する第2の7mLガラスバイアルにそれを添加し、イマチニブが溶解するまで、混合物をボルテックスする。(工程3)ポリマー溶液と薬物溶液を合わせ、ナノ粒子を配合する前に約10〜30秒間ボルテックスする。
有機相の製造。(工程1,ポリマー溶液の製造)第1の7mLガラスバイアルに、ポリ(乳酸)−ポリ(エチレングリコール)ジブロックコポリマー(PLA−PEG)および酢酸エチルを添加する。ポリマーが溶解するまで、混合物をボルテックスする。(工程2,薬物溶液の製造)イマチニブを含有する第2の7mLガラスバイアルに、適切な量のベンジルアルコールを添加し、イマチニブが溶解するまで、混合物をボルテックスする。代替方法としては、適切な量のオレイン酸をベンジルアルコールに添加して、9重量%溶液を製造し、次いでイマチニブを含有する第2の7mLガラスバイアルにそれを添加し、イマチニブが溶解するまで、混合物をボルテックスする。(工程3)ポリマー溶液と薬物溶液を合わせ、ナノ粒子を配合する前に約10〜30秒間ボルテックスする。
水相の製造。脱イオン水にコール酸ナトリウムを溶解し、コール酸ナトリウム水溶液にベンジルアルコールを溶解することによって、0.05〜0.5%コール酸ナトリウム/4%(w/w)ベンジルアルコール水溶液を製造する。
エマルジョンの形成。水相:有機相の比は5:1である。有機相を水相に注ぎ、ハンドホモジナイザーを使用して室温で5〜10秒間、混合物をホモジナイズして、粗いエマルジョンを形成する。1つのパスに対してゲージ圧力を44〜50psiに設定して、その粗いエマルジョンを、高圧ホモジナイザー(M−110S)を通して供給し、ナノエマルジョン(微細エマルジョン)を形成する。
ナノ粒子の形成。撹拌プレート上で撹拌しながら、ナノエマルジョンを5℃未満のクエンチ(脱イオン水)に注ぎ、クエンチ相が形成される。クエンチ:エマルジョンの比は10:1である。オレイン酸含有配合物については、Tween80:薬物の比150:1で、オレイン酸なしの配合物については、Tween80:薬物の比50:1で、クエンチ相にTween80水溶液(35重量%)を添加する。
接線フロー濾過(TFF)によるナノ粒子の濃縮。300kDa Pallカセット(2つの膜)でTFFを使用して、クエンチ相を濃縮し、約200mLのナノ粒子濃縮液が形成される。約20ダイア容積(4L)の冷たい脱イオン水(5℃未満)でナノ粒子濃縮液をダイアフィルトレートする。ダイアフィルトレートされたナノ粒子濃縮液の容積は最小容積に低減される。冷水(30〜75mL)を容器に添加し、すすぎのために膜を通してポンピングして、スラリーが形成される。最終スラリー(50〜100mL)をガラスバイアルに収集する。
濃縮ショ糖(0.666g/g)を最終スラリーに添加し、10%ショ糖が達成され、次いでそれを−20℃で凍結および保管する。
オレイン酸のドーピングあり、またはなしで、11種のイマチニブ配合物を製造した。オレイン酸のドーピングなしの配合物のローディング理論値、固形分濃度、ローディング測定値、粒径、コール酸ナトリウム(SC)の濃度、ホモジナイザーのパス数および相当する圧力を表3に示す:
表3から分かるように、固形分4.7%および15%でオレイン酸を使用せず製造された配合物は、それぞれ約0.4〜1%および約7〜8%の薬物ローディングが得られた。固形分濃度の増加によって、薬物ローディングが増加した。
表4から分かるように、オレイン酸を用いて製造された配合物は、試験されたすべての固形分濃度およびオレイン酸:薬物のモル比で薬物ローディング約6〜9%となった。
有ナノ粒子の生体外放出プロファイルを示す。生体外放出は、固形分濃度が高いほど遅く(グラフの実線)、固形分濃度が低く粒径が大きい場合にも、放出が遅くなる(グラフの破線)。
図5は、オレイン酸を用いて製造されたイマチニブ配合物の生体外放出プロファイルを示す。生体外放出プロファイルは類似しており、約68〜75%の範囲の薬物が4時間で放出される。
図6に示すように、酸を含まない配合物の放出プロファイルをオレイン酸を含む配合物の放出プロファイルと比較した場合、より高い固形分濃度(例えば、固形分15%)を含有し、酸を含まない配合物の放出プロファイルが類似していることが確認される。しかしながら、より低い固形分濃度(例えば、4.7%)では、オレイン酸を含む配合物は、オレイン酸を含まない配合物と比較して、遅い放出プロファイルを示す。したがって、配合物にオレイン酸を含ませることによって、所定の固形分濃度でオレイン酸を含まない配合物と比較して、その配合物の放出プロファイルが影響を受けるかもしれない。
実施例3:ダサチニブ含有ナノ粒子の製造−エマルジョンプロセス1
有機相の製造。20mLガラスバイアルに、ポリ(乳酸)−ポリ(エチレングリコール)ジブロックコポリマー(PLA−PEG)(950mg)およびベンジルアルコール(9g)を添加する。その混合物を一晩ボルテックスし、ポリマー−BA有機相が形成される。ナノ粒子を配合する前に、ポリマー−BA溶液にダサチニブ50mgを添加し、ダサチニブが溶解するまで混合物をボルテックスする。
有機相の製造。20mLガラスバイアルに、ポリ(乳酸)−ポリ(エチレングリコール)ジブロックコポリマー(PLA−PEG)(950mg)およびベンジルアルコール(9g)を添加する。その混合物を一晩ボルテックスし、ポリマー−BA有機相が形成される。ナノ粒子を配合する前に、ポリマー−BA溶液にダサチニブ50mgを添加し、ダサチニブが溶解するまで混合物をボルテックスする。
水相の製造。1Lボトルに、コール酸ナトリウム(SC)(4.75g)および脱イオン水(955.25g)を添加する。溶解するまで、その混合物を撹拌プレート上で撹拌する。コール酸ナトリウム/水に、ベンジルアルコール(40g)を添加し、溶解するまで、その混合物を撹拌プレート上で撹拌する。
エマルジョンの形成。水相:有機相の比は5:1である。有機相を水相に注ぎ、ハンドホモジナイザーを使用して室温で10秒間、混合物をホモジナイズして、粗いエマルジョンを形成する。2つの別個のパスに対してゲージ圧力を46psiに設定して、その粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー(110S)を通して供給し、ナノエマルジョン(微細エマルジョン)を形成する。(注:1回目のパス後、微細エマルジョンに5%SCをドープし、最終的SC濃度0.5%を達成した)。
ナノ粒子の形成。撹拌プレート上で撹拌しながら、ナノエマルジョンを5℃未満のクエンチ(脱イオン水)に注ぎ、クエンチ相が形成される。クエンチ:エマルジョンの比は10:1である。クエンチ相に、Tween80:薬物の比100:1でTween80水溶液(35重量%)を添加する。
接線フロー濾過(TFF)によるナノ粒子の濃縮。300kDa Pallカセット(2つの膜)と共にTFFを使用して、クエンチ相を濃縮して、約200mLのナノ粒子濃縮液が形成される。約20ダイア容積(4L)の冷たい脱イオン水でナノ粒子濃縮液をダイアフィルトレートする。ダイアフィルトレートされたナノ粒子濃縮液の容積は最小容積に低減される。冷水(100mL)を容器に添加し、すすぎのために膜を通してポンピングして、スラリーが形成される。最終スラリー(約100mL)をガラスバイアルに収集する。
未濾過最終スラリーの固形分濃度の決定。一定容積の最終スラリーを風袋引きされた20mLシンチレーションバイアルに添加し、凍結乾燥機/オーブンで真空下にて乾燥させる。乾燥スラリーの容積中のナノ粒子の重量を決定する。濃縮ショ糖(ショ糖0.666g/g)を最終スラリー試料に添加し、ショ糖10%が達成される。
0.45μm濾過された最終スラリーの固形分濃度の決定。ショ糖を添加する前に、0.45μmシリンジフィルターを通して、最終スラリー試料の一部を濾過する。一定容積の濾過試料を風袋引きされた20mLシンチレーションバイアルに添加し、凍結乾燥機/オーブンを使用して真空下にて乾燥させる。ショ糖を使用して、濾過されていない最終スラリーの残存試料を凍結する。
実施例4:ダサチニブ含有ナノ粒子の製造−エマルジョンプロセス2
有機相の製造。第1の20mLガラスバイアルに、ポリ(乳酸)−ポリ(エチレングリコール)ジブロックコポリマー(PLA−PEG)(890mg)および酢酸エチル(16.22g)を添加する。混合物を一晩ボルテックスして、ポリマー−EA溶液が得られる。第2の20mLガラスバイアルに、ダサチニブ110mg、ベンジルアルコール(BA)中の新たに製造された9%オレイン酸4.06gを添加し、その混合物を一晩ボルテックスし、薬物−酸−BA溶液が形成される。ナノ粒子を配合する前に、ポリマー−EA溶液を薬物−酸−BA溶液に添加し、混合物をボルテックスして有機相が形成される。
有機相の製造。第1の20mLガラスバイアルに、ポリ(乳酸)−ポリ(エチレングリコール)ジブロックコポリマー(PLA−PEG)(890mg)および酢酸エチル(16.22g)を添加する。混合物を一晩ボルテックスして、ポリマー−EA溶液が得られる。第2の20mLガラスバイアルに、ダサチニブ110mg、ベンジルアルコール(BA)中の新たに製造された9%オレイン酸4.06gを添加し、その混合物を一晩ボルテックスし、薬物−酸−BA溶液が形成される。ナノ粒子を配合する前に、ポリマー−EA溶液を薬物−酸−BA溶液に添加し、混合物をボルテックスして有機相が形成される。
水相の製造。1Lボトルに、コール酸ナトリウム(SC)(1.2g)および脱イオン水(955g)を添加する。溶解するまで、混合物を撹拌プレート上で撹拌する。コール酸ナトリウム/水に、ベンジルアルコール(40g)を添加し、溶解するまで混合物を撹拌プレート上で撹拌する。
エマルジョンの形成。水相:有機相の比は5:1である。有機相を水相に注ぎ、ハンドホモジナイザーを使用して室温で10秒間、混合物をホモジナイズして、粗いエマルジョンを形成する。1つのパスに対してゲージ圧力を46psiに設定して、その粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー(110S)を通して供給し、ナノエマルジョン(微細エマルジョン)を形成する。
ナノ粒子の形成。撹拌プレート上で撹拌しながら、ナノエマルジョンを5℃未満のクエンチ(脱イオン水)に注ぎ、クエンチ相が形成される。クエンチ:エマルジョンの比は10:1である。クエンチ相に、Tween80:薬物の比100:1でTween80水溶液(35重量%)を添加する。
接線フロー濾過(TFF)によるナノ粒子の濃縮。300kDa Pallカセット(2つの膜)と共にTFFを使用して、クエンチ相を濃縮して、約200mLのナノ粒子濃縮液が形成される。約20ダイア容積(4L)の冷たい脱イオン水でナノ粒子濃縮液をダイアフィルトレートする。ダイアフィルトレートされたナノ粒子濃縮液の容積は最小容積に低減される。冷水(100mL)を容器に添加し、すすぎのために膜を通してポンピングして、スラリーが形成される。最終スラリー(約100mL)をガラスバイアルに収集する。
未濾過最終スラリーの固形分濃度の決定。一定容積の最終スラリーを風袋引きされた20mLシンチレーションバイアルに添加し、凍結乾燥機/オーブンで真空下にて乾燥させる。乾燥スラリーの容積中のナノ粒子の重量を決定する。濃縮ショ糖(ショ糖0.666g/g)を最終スラリーに添加し、ショ糖10%が達成される。
0.45μm濾過された最終スラリーの固形分濃度の決定。ショ糖を添加する前に、0.45μmシリンジフィルターを通して、最終スラリー試料の一部を濾過する。一定容積の濾過試料を風袋引きされた20mLシンチレーションバイアルに添加し、凍結乾燥機/オーブンを使用して真空下にて乾燥させる。ショ糖を使用して、濾過されていない最終スラリーの残存試料を凍結する。
0.45μm濾過された最終スラリーの固形分濃度の決定。ショ糖を添加する前に、0.45μmシリンジフィルターを通して、最終スラリー試料の一部を濾過する。一定容積の濾過試料を風袋引きされた20mLシンチレーションバイアルに添加し、凍結乾燥機/オーブンを使用して真空下にて乾燥させる。ショ糖を使用して、濾過されていない最終スラリーの残存試料を凍結する。
実施例5:オレイン酸/ベンジルアルコール溶液におけるダサチニブの溶解性
表5に示されるように、ベンジルアルコールにオレイン酸をドープした場合に、ダサチニブの溶解性が約2〜3倍向上させることができる。ベンジルアルコール、酢酸エチルにおける、オレイン酸とベンジルアルコールの混合物におけるダサチニブの溶解性は、HPLCを使用して定量化された。
表5に示されるように、ベンジルアルコールにオレイン酸をドープした場合に、ダサチニブの溶解性が約2〜3倍向上させることができる。ベンジルアルコール、酢酸エチルにおける、オレイン酸とベンジルアルコールの混合物におけるダサチニブの溶解性は、HPLCを使用して定量化された。
実施例6:オレイン酸がドープされたダサチニブ含有ナノ粒子配合物
オレイン酸のドーピングあり、またはなしで、11種のダサチニブ配合物を製造した。配合条件および特徴付けを表6に示す。オレイン酸のドーピングなしのそのままのナノ粒子またはオレイン酸がドーピングされたナノ粒子として、ダサチニブ配合物を製造した。
2種類の固形分濃度4.7%および10%を使用した。そのままの配合物(ロット170−51−1)では有機溶媒としてBAのみ使用し、すべてのオレイン酸配合物は、有機溶媒としてBA/EA(20/80)(w/w)混合物を使用した。乳化前に、オレイン酸−BA混合物に予め溶解された薬物溶液に、EAを添加した。
オレイン酸のドーピングあり、またはなしで、11種のダサチニブ配合物を製造した。配合条件および特徴付けを表6に示す。オレイン酸のドーピングなしのそのままのナノ粒子またはオレイン酸がドーピングされたナノ粒子として、ダサチニブ配合物を製造した。
2種類の固形分濃度4.7%および10%を使用した。そのままの配合物(ロット170−51−1)では有機溶媒としてBAのみ使用し、すべてのオレイン酸配合物は、有機溶媒としてBA/EA(20/80)(w/w)混合物を使用した。乳化前に、オレイン酸−BA混合物に予め溶解された薬物溶液に、EAを添加した。
表6に示すように、すべての配合物の粒径が、100〜130nmの範囲内に十分に制御された。同様な粒径を達成する目的で同様な条件下にて、有機溶媒としてオレイン酸−BAを使用したロットは、オレイン酸を含まないロットよりもかなり少ないコール酸ナトリウムを使用する傾向があった。いずれの理論にも束縛されないが、この結果は、エマルジョンを安定化するのを助ける、脂肪酸(例えば、オレイン酸)の部分的な界面活性剤作用によるものとすることができる。3%オレイン酸によって、薬物ローディング0.20%となり、対照ロット(オレイン酸を含まない配合物)の0.87%と比べて向上しなかった。しかしながら、6%オレイン酸を使用した場合、薬物ローディング>1%が、固形分4.7%および薬物ローディング理論値9%と共に達成された。オレイン酸濃度がBA中で9%に増加した場合には、薬物ローディングは約2%に増加し、対照ロットの約2倍のローディングである。
生体外放出プロファイルを以下の図7および8に示した。(ダサチニブは37℃の放出バッファー中で24時間後に分解するため、6時間までの放出データしか報告されていない。)図7に示すように、オレイン酸を使用せず配合された対照ナノ粒子および6%オレイン酸を使用して配合されたナノ粒子と比較して、3%オレイン酸ロットでは、最も高いバースト放出および最も速い放出が得られた。6%オレイン酸ロットでは、対照ナノ粒子のバーストと同様である、約10%のバーストが得られた。最も高い薬物ローディングを有する2つのロット、ロット170−100−3および170−139−8では、対照ロットよりも比較的遅い放出が得られ、4時間の累積的放出は、対照ロットの60.99%に対してそれぞれ34.2%および43.5%であった。
図8に示すように、9%オレイン酸を使用した場合には、バーストは大幅に<5%に抑えられ、放出速度もまた遅くなった。4時間の時点での薬物放出は、約29〜約38%の範囲であり、6%オレイン酸の2つの徐放性ロット、ロット170−100−3および170−139−8よりもわずかに遅い。
上記の配合物から、薬物ローディングを向上させ、かつ薬物放出の速度を遅くする、BA中の9%オレイン酸の能力が実証されている。
実施例7:コール酸がドープされたダサチニブ含有ナノ粒子配合物
コール酸がドープされた9種のダサチニブ配合物を製造した。配合条件および特徴付けを表7に示す。2通りの固形分濃度2.0および3.0%を使用した。配合物の酸/薬物のモル比は異なる。
コール酸がドープされた9種のダサチニブ配合物を製造した。配合条件および特徴付けを表7に示す。2通りの固形分濃度2.0および3.0%を使用した。配合物の酸/薬物のモル比は異なる。
表7に示すように、配合物の粒径は一般に、120〜150nmの範囲内に十分に制御された。3種のコール酸それぞれを使用して、同様なナノ粒子特性が得られたが、コール酸の代わりにリトコール酸誘導体を使用することによって、1/4より少ない酸を使用して、同様なナノ粒子特性を得ることができた。6%デオキシコール酸を使用した場合には、十分に制御された粒径および薬物ローディングが、様々な条件下で得られた。
生体外放出プロファイルを表8および図9に示す。(ダサチニブは37℃の放出バッファー中で24時間後に分解するため、6時間までの放出データしか報告されていない。)
表8および図9に示すように、3%リトコール酸を使用した場合、バーストは<7%であり、放出速度は十分に制御された。4時間の時点での薬物放出は、約22〜約34%の範囲であった。水相中で最高量のコール酸ナトリウムを使用した145−54−3配合物では、最も少ない量のバースト放出(<5%)が得られた。145−54−3Rおよび145−107−3配合物は、ダサチニブのわずかに高いバースト放出と、全体的にわずかに速い長期間放出を有した。
表8および図9に示すように、3%リトコール酸を使用した場合、バーストは<7%であり、放出速度は十分に制御された。4時間の時点での薬物放出は、約22〜約34%の範囲であった。水相中で最高量のコール酸ナトリウムを使用した145−54−3配合物では、最も少ない量のバースト放出(<5%)が得られた。145−54−3Rおよび145−107−3配合物は、ダサチニブのわずかに高いバースト放出と、全体的にわずかに速い長期間放出を有した。
上記の配合物から、酸を使用せず製造されたナノ粒子と比較して、薬物ローディングを向上させ、かつ薬物放出の速度を遅くする、BA中の3%リトコール酸の能力が実証されている。
等価物
当業者であれば、単なる慣例の実験を用いて、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態の多くの等価物を理解されるであろう、あるいは確かめることができるであろう。かかる等価物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
当業者であれば、単なる慣例の実験を用いて、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態の多くの等価物を理解されるであろう、あるいは確かめることができるであろう。かかる等価物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
参照による援用
本明細書に記載のすべての特許、公開特許出願、ウェブサイト、および他の参考文献の内容全体が、参照によりその全体が本明細書に明示的に援用される。
本明細書に記載のすべての特許、公開特許出願、ウェブサイト、および他の参考文献の内容全体が、参照によりその全体が本明細書に明示的に援用される。
Claims (76)
- 約0.05から約30重量%の実質的に疎水性の酸、
約0.2から約20重量%のプロトン付加可能な窒素含有の塩基性治療剤、該塩基性治療剤のpKaは、疎水性の酸のpKaより少なくとも約1.0pKa単位大きく、及び
約50から約99.75重量%のジブロックポリ(乳酸)−ポリ(エチレン)グリコールコポリマー又はジブロックポリ(乳酸−コ−グリコール酸)−ポリ(エチレン)グリコール−コポリマーを含む治療用ナノ粒子であって、
該治療用ナノ粒子は、約10〜約30重量%のポリ(エチレン)グリコールを含む治療用ナノ粒子。 - 実質的に疎水性の酸、該実質的に疎水性の酸は、実質的に疎水性の酸と塩基性治療剤とのモル比が、約0.25:1〜約2:1、
約0.2から約20重量%のプロトン付加可能な窒素含有の塩基性治療剤、該塩基性治療剤のpKaは、疎水性の酸のpKaより少なくとも約1.0pKa単位大きく、及び
約50から約99.75重量%のジブロックポリ(乳酸)−ポリ(エチレン)グリコールコポリマー又はジブロックポリ(乳酸−コ−グリコール酸)−ポリ(エチレン)グリコール−コポリマーを含む治療用ナノ粒子であって、
該治療用ナノ粒子は、約10〜約30重量%のポリ(エチレン)グリコールを含む治療用ナノ粒子。 - 実質的に疎水性の酸と塩基性治療剤とのモル比が、約0.5:1〜約1.5:1である請求項2の治療用ナノ粒子。
- 実質的に疎水性の酸と塩基性治療剤とのモル比が、約0.75:1〜約1.25:1である請求項2の治療用ナノ粒子。
- 塩基性治療剤のpKaは、疎水性の酸のpKaより少なくとも約2.0pKa単位大きい請求項1〜4のいずれかに記載の治療用ナノ粒子。
- 塩基性治療剤のpKaは、疎水性の酸のpKaより少なくとも約4.0pKa単位大きい請求項1〜4のいずれかに記載の治療用ナノ粒子。
- 疎水性の酸と少なくとも1つのイオン性アミン部を含む塩基性治療剤との疎水性イオン対、塩基性治療剤と疎水性の酸とのpKaの差は少なくとも約1.0pKa単位であり、及び
約50から約99.75重量%のジブロックポリ(乳酸)−ポリ(エチレン)グリコールコポリマーを含み、
前記ポリ(乳酸)−ポリ(エチレン)グリコール−コポリマーは、約15kDaから約20kDaの数平均分子量のポリ乳酸及び約4kDaから約6kDaの数平均分子量のポリ(エチレン)グリコールを含む治療用ナノ粒子。 - 塩基性治療剤と疎水性の酸とのpKaの差は少なくとも約2.0pKa単位である請求項7の治療用ナノ粒子。
- 塩基性治療剤と疎水性の酸とのpKaの差は少なくとも約4.0pKa単位である請求項7の治療用ナノ粒子。
- 約0.05から約20重量%の疎水性の酸を含む請求項7〜9のいずれかに記載の治療用ナノ粒子。
- 実質的に疎水性の酸が、約2から約7のLogPを有する請求項1〜10のいずれかに記載の治療用ナノ粒子。
- 実質的に疎水性の酸が、水中で、約−1.0から約5.0のpKaを有する請求項1〜11のいずれかに記載の治療用ナノ粒子。
- 実質的に疎水性の酸が、水中で、約2.0から約5.0のpKaを有する請求項1〜11のいずれかに記載の治療用ナノ粒子。
- 実質的に疎水性の酸及び塩基性治療剤は、治療用ナノ粒子中で疎水性イオン対を形成する請求項1〜13のいずれかに記載の治療用ナノ粒子。
- 疎水性の酸が脂肪酸である請求項1〜14のいずれかに記載の治療用ナノ粒子。
- 脂肪酸が、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、トリデカノン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ノナデカン酸、アラキジン酸、ヘンエイコサン酸、ベヘン酸、トリコサン酸、リグノセリン酸、ペンタコサン酸、セロチン酸、ヘプタコサン酸、モンタン酸、ノナコサン酸、メリシン酸、ヘナトリアコンタン酸、ラッセル酸、プシリン酸、ゲダ酸、セロプラスチン酸、ヘキサトリアコンタン酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択される請求項15に記載の治療用ナノ粒子。
- 脂肪酸が、ヘキサデカトリエン酸、アルファ−リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサトリエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸、ヘンエイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、テトラコサペンタエン酸、テトラコサヘキサエン酸及びそれらの組合わせからなる群から選択されるオメガ−3−脂肪酸である請求項15に記載の治療用ナノ粒子。
- 脂肪酸が、リノール酸、ガンマ−リノール酸、エイコサジエン酸、ジホモ−ガンマ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサジエン酸、アドレン酸、ドコサペンタエン酸、テトラコサテトラエン酸、テトラコサペンタエン酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるオメガ−6−脂肪酸である請求項15に記載の治療用ナノ粒子。
- 脂肪酸が、オレイン酸、エイコセン酸、ミード酸、エルカ酸、ネルボン酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるオメガ−9−脂肪酸である請求項15に記載の治療用ナノ粒子。
- 脂肪酸が、ルーメン酸、α−カレンド酸、β−カレンド酸、ジャカル酸、α−エレオステアリン酸、β−エレオステアリン酸、カタルプ酸、プニカ酸、ルメレン酸、α−パリナリン酸、β−パリナリン酸、ボセオペンタエン酸、ピノレン酸、ポドカルピン酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択される多価不飽和脂肪酸である請求項15に記載の治療用ナノ粒子。
- 疎水性の酸が、胆汁酸である請求項1〜14のいずれかに記載の治療用ナノ粒子。
- 胆汁酸が、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、デオキシコール酸、ヒコール酸、ベータ−ムリコール酸、コール酸、リトコール酸、アミノ酸抱合胆汁酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択される請求項21に記載の治療用ナノ粒子。
- アミノ酸抱合胆汁酸が、グリシン抱合胆汁酸またはタウリン抱合胆汁酸である請求項22に記載の治療用ナノ粒子。
- 疎水性の酸が、ジオクチルスルホコハク酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ドデシル硫酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、パモ酸、ウンデカン酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択される請求項14に記載の治療用ナノ粒子。
- 約1〜約15重量%のプロトン付加可能な窒素含有治療剤を含む請求項1〜24のいずれかに記載の治療用ナノ粒子。
- 約2〜約15重量%のプロトン付加可能な窒素含有治療剤を含む請求項1〜24のいずれかに記載の治療用ナノ粒子。
- 約4〜約15重量%のプロトン付加可能な窒素含有治療剤を含む請求項1〜24のいずれかに記載の治療用ナノ粒子。
- 約5〜約15重量%のプロトン付加可能な窒素含有治療剤を含む請求項1〜24のいずれかに記載の治療用ナノ粒子。
- 疎水性の酸は、約300Da〜約1000Daの分子量を有する請求項1〜24のいずれかに記載の治療用ナノ粒子。
- 治療剤が、キナーゼ阻害剤である請求項1〜29のいずれかに記載の治療用ナノ粒子。
- キナーゼ阻害剤は、スニチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、バフェチニブおよびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される請求項30に記載の治療用ナノ粒子。
- 治療ナノ粒子の流体力学的直径が、約60〜約150nmである請求項1〜31のいずれかに記載の治療用ナノ粒子。
- 治療ナノ粒子の流体力学的直径が、約90〜約140nmである請求項1〜31のいずれかに記載の治療用ナノ粒子。
- 37℃でリン酸緩衝液中に置かれたとき、治療用ナノ粒子は、実質的に、少なくとも1分間治療薬を保持する請求項1〜33のいずれかに記載の治療用ナノ粒子。
- 37℃でリン酸緩衝液中に置かれたとき、治療用ナノ粒子は、実質的に即時の治療薬の約30%未満を放出する請求項1〜34のいずれかに記載の治療用ナノ粒子。
- 37℃でリン酸緩衝液中に置かれたとき、治療用ナノ粒子は、約1時間にわたって治療薬の約10%〜約45%を放出する請求項1〜34のいずれかに記載の治療用ナノ粒子。
請求項30に記載の治療用ナノ粒子。 - 治療用ナノ粒子は、実質的に脂肪酸又は胆汁酸が含まれていないことを除いて、治療ナノ粒子と同じである対照ナノ粒子についての放出プロファイルと、実質的に同じ放出プロファイルを有する請求項1〜36のいずれかに記載の治療用ナノ粒子。
- ポリ(乳酸)−ポリ(エチレン)グリコールコポリマーは、約0.6〜約0.95のポリ(乳酸)の数平均分子量画分を有する請求項1〜37のいずれかに記載の治療用ナノ粒子。
- ポリ(乳酸)−ポリ(エチレン)グリコールコポリマーは、約0.6〜約0.8のポリ(乳酸)の数平均分子量画分を有する請求項1〜37のいずれかに記載の治療用ナノ粒子。
- ポリ(乳酸)−ポリ(エチレン)グリコールコポリマーは、約0.75〜約0.85ポリ(乳酸)の数平均分子量画分を有する請求項1〜37のいずれかに記載の治療用ナノ粒子。
- ポリ(乳酸)−ポリ(エチレン)グリコールコポリマーは、約0.7〜約0.9のポリ(乳酸)の数平均分子量画分を有する請求項1〜37のいずれかに記載の治療用ナノ粒子。
- 治療用ナノ粒子は、約10〜約25重量%のポリ(エチレン)グリコールを含む請求項1〜41のいずれかに記載の治療用ナノ粒子。
- 治療用ナノ粒子は、約10〜約20重量%のポリ(エチレン)グリコールを含む請求項1〜41のいずれかに記載の治療用ナノ粒子。
- 治療用ナノ粒子は、約15〜約25重量%のポリ(エチレン)グリコールを含む請求項1〜41のいずれかに記載の治療用ナノ粒子。
- 治療用ナノ粒子は、約20〜約30重量%のポリ(エチレン)グリコールを含む請求項1〜41のいずれかに記載の治療用ナノ粒子。
- ポリ(乳酸)−ポリ(エチレン)グリコールコポリマーは、約15〜約20kDaの数平均分子量のポリ(乳酸)及び約4〜約6kDaの数平均分子量のポリ(エチレン)グリコールを有する請求項1〜45のいずれかに記載の治療用ナノ粒子。
- さらに、約0.2〜約30重量%の標的リガンドで官能化されたポリ(乳酸)−ポリ(エチレン)グリコールコポリマーを含む請求項1〜46のいずれかに記載の治療用ナノ粒子。
- さらに、約0.2〜約30重量%の標的リガンドで官能化されたポリ(乳酸)−コ−ポリ(グリコール酸)−ポリ(エチレン)グリコールコポリマーを含む請求項1〜47のいずれかに記載の治療用ナノ粒子。
- 標的リガンドが、ポリ(エチレン)グリコールと共有結合されてなる請求項47又は48に記載の治療用ナノ粒子。
- 疎水性の酸が、高分子電解質である請求項1〜49のいずれかに記載の治療用ナノ粒子。
- 高分子電解質は、ポリ(スチレンスルホン酸)、ポリポリアクリル酸及びポリメタクリル酸からなる群から選択される請求項50の治療用ナノ粒子。
- さらに2以上の実質的に疎水性の酸の混合物を含む請求項1〜51のいずれかに記載の治療用ナノ粒子。
- 二つの実質的に疎水性の酸の混合物を含む請求項52に記載の治療用ナノ粒子。
- 三つの実質的に疎水性の酸の混合物を含む請求項52に記載の治療用ナノ粒子。
- 四つの実質的に疎水性の酸の混合物を含む請求項52に記載の治療用ナノ粒子。
- 五つの実質的に疎水性の酸の混合物を含む請求項52に記載の治療用ナノ粒子。
- 第1のポリマー、プロトン付加可能な窒素を有する塩基性治療剤及び実質的に疎水性の酸を含む第1の有機相を乳化し、
エマルジョン相の急冷により急冷相を形成し、及び
急冷相を濾過して治療ナノ粒子を回収することを含む治療用ナノ粒子の製造方法。 - 請求項1〜57のいずれかに記載の複数の治療用ナノ粒子及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的に許容される組成物。
- サッカライドをさらに含む請求項58に記載の組成物。
- シクロデキストリンをさらに含む請求項58または59に記載組成物。
- 前記サッカリドが、ショ糖またはトレハロース、またはその混合物からなる群から選択される請求項59に記載の組成物。
- 前記シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヘプタキス(2,3,6−トリ−O−ベンジル)−βシクロデキストリンおよびその混合物からなる群から選択される請求項60に記載の組成物。
- 請求項1〜57のいずれかに記載の治療用ナノ粒子を含む組成物の治療有効量を、患者に投与することを含む請求項1〜57のいずれかに記載の治療用ナノ粒子の必要とする患者におけるガンを治療する方法。
- 前記癌が慢性骨髄性白血病である請求項63に記載の方法。
- 前記癌が、慢性骨髄単球性白血病、好酸球増多症候群、腎細胞癌、肝細胞癌、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、固形腫瘍およびマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される請求項63に記載の方法。
- それを必要とする患者において消化管間質腫瘍を治療する患者に請求項1〜57のいずれかに記載の治療用ナノ粒子を含む組成物の治療有効量を投与することを含む方法。
- 第1水溶液と第1の有機相とを混合して第2の相を形成し、
第2の相を乳化して乳化相を形成し、該乳化相は、第1のポリマー、プロトン付加可能窒素を有する治療剤及び実質的に疎水性の酸を有し、
エマルジョン相の急冷により急冷相を形成し、及び
急冷相をろ過して治療のナノ粒子を回収することを含む治療用ナノ粒子の製造方法。 - さらに第2の相を乳化する前の第2の相に、塩基性治療薬及び実質的に疎水性の酸を混合することを含む請求項67に記載の製造方法。
- 塩基性治療薬と実質的に疎水性の酸とが、第2の相を乳化する前に、疎水性イオン対を形成する請求項68に記載の製造方法。
- 塩基性治療薬と実質的に疎水性の酸とが、第2の相の乳化中の前に、疎水性イオン対を形成する請求項68に記載の製造方法。
- さらに、塩基性治療薬と実質的に疎水性の酸とを第2の相に混合するのと実質的に同時に、第2の相を乳化することを含む請求項67に記載の製造方法。
- 第1の有機相は、塩基性治療薬を含み、第1水溶液は、実質的に疎水性の酸を含む請求項71に記載の製造方法。
- 塩基性治療薬は、プロトン化したときに第1のpKaを有し、実質的に疎水性の酸は第2のpKaを有し、エマルション相は、第1〜第2の間のpKa単位と等しいpHを有する水溶液でクエンチする請求項67〜72のいずれかに記載の製造方法。
- 急冷相は、第2のpKaと第2のpKaとの間のpKa単位に等しいpHを有する請求項73の製造方法。
- 塩基性治療薬は、プロトン化したとき第1のpKaを有し、実質的に疎水性の酸は第2のpKaを有し、第1の水溶液は、第1から第2の間のpKa単位と等しいpHを有する水溶液でクエンチする請求項67〜74のいずれかに記載の製造方法。
- pHは、第1のpKa及び第2のpKaとおよそ等距離にあるpKa単位に等しいpHを有する請求項73〜75のいずれかに記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261702014P | 2012-09-17 | 2012-09-17 | |
US61/702,014 | 2012-09-17 | ||
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