JP2018168184A - アポリポタンパク質ciii(apociii)発現の調節 - Google Patents
アポリポタンパク質ciii(apociii)発現の調節 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018168184A JP2018168184A JP2018128233A JP2018128233A JP2018168184A JP 2018168184 A JP2018168184 A JP 2018168184A JP 2018128233 A JP2018128233 A JP 2018128233A JP 2018128233 A JP2018128233 A JP 2018128233A JP 2018168184 A JP2018168184 A JP 2018168184A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- animal
- compound
- hdl
- apociii
- seq
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CC1C2(C**)*(C)CC(*)C1OC2 Chemical compound CC1C2(C**)*(C)CC(*)C1OC2 0.000 description 8
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
- A61K48/0058—Nucleic acids adapted for tissue specific expression, e.g. having tissue specific promoters as part of a contruct
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
- A61K48/0066—Manipulation of the nucleic acid to modify its expression pattern, e.g. enhance its duration of expression, achieved by the presence of particular introns in the delivered nucleic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/11—Antisense
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
- C12N2310/315—Phosphorothioates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/321—2'-O-R Modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
- C12N2310/341—Gapmers, i.e. of the type ===---===
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
- C12N2310/346—Spatial arrangement of the modifications having a combination of backbone and sugar modifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/351—Conjugate
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
Abstract
Description
本願は電子形式の配列表と共に出願される。その配列表は、2012年4月27日に作製されたBIOL0130WOSEQ.TXTという表題の、サイズが8kbであるファイルとして提供される。配列表の電子形式の情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
動物においてアポリポタンパク質CIII(ApoCIII)のmRNAとタンパク質の発現を低下させるための方法、化合物および組成物、ならびにHDLまたはHDL活性を上昇させるための方法、化合物および組成物が本明細書において提供される。また、動物においてApoCIIIに関係する疾患または健康状態を軽減するためのApoCIII阻害剤についての方法、化合物および組成物も本明細書において提供される。
役割がさらに明らかにされている。遺伝子導入マウスでのApoCIIIの過剰発現により高トリグリセリド血症およびVLDL‐トリグリセリドのクリアランスの減損が引き起こされる (de Silva et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 2324-2335; Ito et al., Science, 1990, 249, 790-793) 。ApoCIIIタンパク質が全く存在しないノックアウトマウスは野生型マウスと比較して著しく低下した血漿中のコレステロールレベルおよびトリグリセリドレベルを示し、食後高トリグリセリド血から防護された (Maeda et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 23610-23616) 。
心血管系疾患の少なくとも1つの症状を予防、治療、改善、または軽減するためにISIS304801(配列番号3)からなる化合物を前記動物に投与することによって前記動物における前記心血管系疾患の少なくとも1つの症状を予防、治療、改善、または軽減する方法を提供する。
りApoA1、PON1、脂肪クリアランス、カイロミクロントリグリセリドクリアランス、食後トリグリセリドクリアランスまたはHDLを上昇させる方法を提供する。ある特定の実施形態では、前記化合物は、12〜30個の連結したヌクレオシドからなり、ApoCIII核酸に対して相補的な核酸塩基配列を有する修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、前記核酸塩基配列はISIS304801(配列番号3)の少なくとも8個の連続する核酸塩基を含む。ある特定の実施形態では、前記化合物はISIS304801(配列番号3)の前記核酸塩基からなる。
特定の定義が提供されない限り、本明細書に記載される、分析化学、合成有機化学および医化学および薬化学に関連して使用される命名法、およびそれらの方法および技術は周知であり、当技術分野において一般に使用される。化学合成および化学分析に標準的な技法を使用することができる。許される場合、あらゆる特許、特許出願、特許出願公開、および他の論文発表、GENBANK受託番号、および国立生物工学情報センター(NCBI)などのデータベースから得ることができる関連の配列情報、および本開示を通して参照される他のデータが、本明細書で考察される文書の一部ならびにそれらの全体について、参照により本明細書に組み込まれる。
る。5‐メチルシトシンは修飾型核酸塩基である。
ル」は血漿または血清中に存在する全てのリポタンパク質(VDL、IDL、LDL、HDL)エステル化および/または非エステル化コレステロールの総計を指す。
‐C低下、トリグリセリド上昇および高密度小LDL粒子の増加を特徴とする健康状態を意味する。
人につき約1人であり、南アフリカとケベック東部では創始者効果のため有病率はそれよりずっと高い。患者はTG低下薬へ軽微な程度で反応するか、全く反応せず (Tremblay et al., J Clin Lipidol, 2011, 5:37-44; Brisson et al., Pharmacogenet Genom, 2010, 20:742-747) 、したがって、このまれな障害を管理するために1日20グラム以下の食餌性脂肪の制限が用いられる。
および炭水化物が非常に多い食事などの他の遠因)、または、最も頻度が高いが、両方の組合せが含まれる(Yuan et al. CMAJ, 2007, 176:1113-1120)。
、低インスリン感受性を有する個体は効果的にグルコースを処理することがない。
標的核酸の対応する核酸塩基と対合することができない場合を指す。
ロドラッグ、多形体、異性体、同位体で標識された異型体、薬学的に許容可能な塩、および当技術分野において公知の他の誘導体など、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な誘導体を包含する。
施形態では、標的領域は標的領域内の1つの標的セグメントの5’末端部位から標的領域内の別の標的セグメントの3’標的部位までの配列を包含することができる。
によって標的とされ得る核酸を指す。
ある特定の実施形態は、ApoCIIIを標的とする化合物を動物に投与し、それによりApoCIIIレベルを低下させることによって前記動物におけるApoCIIIレベルを低下させる方法を提供する。ある特定の実施形態では、肝臓または小腸でApoCIIIレベルが低下する。
または TGのHDLに対する比率を改善することにより前記動物において膵炎を予防、
治療、または改善する、前記方法を提供する。ある特定の実施形態では、前記膵炎は急性膵炎である。
(i)連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;(ii)連結したヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;(iii)連結したヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントを含み、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントに直ぐに隣接して、および、それらの間に位置し、そして、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾型糖を含む。
(i)8〜12個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;(ii)1〜5個の連結したヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;(iii)1〜5個の連結したヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントを含み、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントに直ぐに隣接して、および、それらの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが2’‐O‐メトキシエチル糖を含み、各シトシンが5’‐メチルシトシンであり、そして、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である。
(i)10個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;(ii)5個の連結したヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;(iii)5個の連結したヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントを含み、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントに直ぐに隣接して、および、それらの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが2’‐O‐メトキシエチル糖を含み、各シトシンが5’‐メチルシトシンであり、そして、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である。
ある特定の実施形態では、前記ApoCIII核酸は配列番号1または配列番号2のどちらかである。ある特定の実施形態では、前記修飾型オリゴヌクレオチドは配列番号1または配列番号2に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも100%相補的である。さらなる実施形態では、前記修飾型ヌクレオチドはISIS304801(配列番号3)の核酸塩基配列の少なくとも8個の連続する核酸塩基を含む。
ISIS304801(配列番号3)の核酸塩基配列からなる化合物を動物に投与し、それにより前記動物においてHDLレベルを上昇させることによって、および/または TGのHDLに対する比率を改善することによって前記動物において心血管系疾患の少なくとも1つの症状を予防、治療、改善、または軽減する方法を提供する。
の実施形態では、前記ApoCIII核酸は配列番号1または配列番号2のどちらかであ
る。ある特定の実施形態では、前記修飾型オリゴヌクレオチドは配列番号1または配列番号2に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも100%相補的である。
実施形態では、HDLレベルの上昇、および/またはTGのHDLに対する比率の改善が膵炎を予防する。
心血管系疾患の少なくとも1つの症状を予防、治療、改善、または軽減するためのApoCIIIを標的とした化合物の使用法を提供する。ある特定の実施形態は、動物においてHDLレベルを上昇させるための、および/または TGのHDLに対する比率を改善す
るためのApoCIIIを標的とした化合物の使用法を提供する。ある特定の実施形態は、動物においてHDLレベルを上昇させるための、および/または TGのHDLに対する比率を改善するための医薬の調製のためのApoCIIIを標的とした化合物の使用法を提供する。ある特定の実施形態では、前記化合物はApoCIII核酸配列に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも100%相補的である。ある特定の実施形態では、前記ApoCIII核酸は配列番号1または配列番号2のどちらかである。ある特定の実施形態では、前記化合物は修飾型オリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、前記修飾型オリゴヌクレオチドは、ISIS304801(配列番号3)の少なくとも8核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態では、前記修飾型オリゴヌクレオチドはISIS304801(配列番号3)の核酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態は、膵炎の動物、または膵炎のリスクがある動物を治療するための医薬の調製におけるApoCIIIを標的とした化合物の使用法を提供する。ある特定の実施形態は、膵炎の動物、または膵炎のリスクがある動物を治療するためのApoCIIIを標的とした化合物の使用法を提供する。ある特定の実施形態は、肝臓および/または小腸でApoCIIIレベルを低下させるための医薬の調製におけるApoCIIIを標的とした化合物の使用法を提供する。ある特定の実施形態は、肝臓および/または小腸でApoCIIIレベルを低下させるためのApoCIIIを標的とした化合物の使用法を提供する。ある特定の実施形態は、膵炎を予防するための医薬の調製におけるApoCIIIを標的とした化合物の使用法を提供する。ある特定の実施形態は、膵炎を予防するためのApoCIIIを標的とした化合物の使用法を提供する。
オリゴマー性化合物にはオリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド類似体、オリゴヌクレオチド模倣物、アンチセンス化合物、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびsiRNAが含まれるが、これらに限定されない。オリゴマー性化合物は標的核酸に対して「アンチセンス」であり得るが、それは、水素結合を介した標的核酸へのハイブリダイゼーションを行うことができることを意味する。
オリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、前記アンチセンス化合物はアンチセンスオリゴヌクレオチドである。
ある特定の実施形態では、ApoCIII核酸を標的とするアンチセンス化合物は、強化された阻害活性、標的核酸への上昇した結合親和性、または生体内核酸分解酵素による分解に対する抵抗性などの特性を前記アンチセンス化合物に付与するための、パターンま
たはモチーフとして配列されている化学的に修飾されたサブユニットを有する。
ップ拡張モチーフを有する。
ApoCIIIをコードするヌクレオチド配列には以下のもの:GENBANK受託番号NM_000040.1(配列番号1として本明細書に組み込まれる)、およびGENBANK受託番号NT_033899.8から切り出されたヌクレオチド20262640から20266603まで(配列番号2として本明細書に組み込まれる)が含まれるが、これらに限定されない。
核酸によってコードされるタンパク質のレベルの低下または標的核酸と関連する表現型の変化である。
いくつかの実施形態では、ハイブリダイゼーションが本明細書で開示されるアンチセンス化合物とApoCIII核酸の間で起こる。ハイブリダイゼーションの最も一般的な機序には核酸分子の相補的な核酸塩基の間の水素結合(例えば、ワトソン‐クリック型水素結合、フーグスティーン型水素結合または逆フーグスティーン型水素結合)が関わる。
アンチセンス化合物の十分な数の核酸塩基が標的核酸の対応する核酸塩基と水素結合することができるとき、前記のアンチセンス化合物と標的核酸は互いに相補的であり、所望の効果(例えば、ApoCIII核酸などの標的核酸のアンチセンス阻害)が生じる。
特定の部分はApoCIII核酸、その標的領域、標的セグメントまたは特定の部分に対して70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%相補的である、または少なくとも、70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%相補的である。日常的方法を用いてアンチセンス化合物の標的核酸とのパーセント相補性を決定することができる。
本明細書で提供されるアンチセンス化合物は、特定のヌクレオチド配列、配列番号、または特定のIsis番号で表される化合物、またはそれらの部分の配列に対する限定されたパーセント同一性を有することもできる。本明細書で使用される場合、アンチセンス化合物は、それが同一の核酸塩基対合能力を有する場合、本明細書で開示される配列に対して同一である。例えば、開示されるDNA配列中にチミジンの代わりにウラシルを含有するRNAは、ウラシルとチミジンの両方がアデニンと対合するので、そのDNA配列に対して同一であるとみなされるだろう。本明細書に記載されるアンチセンス化合物の短縮型および延長型ならびに本明細書で提供されるアンチセンス化合物に対して同一ではない塩基を有する化合物もまた企図されている。同一ではない塩基は互いに隣接していてもアンチセンス化合物中に散在していてもよい。アンチセンス化合物のパーセント同一性は、それが比較される配列に対する同一の塩基対合を有する塩基の数にしたがって計算される。
ヌクレオシドは塩基と糖の組合せである。ヌクレオシドの核酸塩基(塩基としても知られる)部分は通常は複素環塩基部分である。ヌクレオチドは、ヌクレオシドの糖部分に共有結合したリン酸基をさらに含むヌクレオシドである。ペントフラノシル糖を含むヌクレ
オシドでは、リン酸基は糖の2’、3’または5’ヒドロキシル部分に結合し得る。オリゴヌクレオチドは互いに隣接するヌクレオシドの、直鎖重合性オリゴヌクレオチドを形成するための共有結合により形成される。オリゴヌクレオチド構造内で、リン酸基がオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合を形成すると一般に称される。
RNAおよびDNAの天然のヌクレオシド間結合は3’‐5’ホスホジエステル結合である。1つ以上の修飾型の、すなわち、非天然型のヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物が、強化された細胞内取込、強化された核酸標的への親和性、および核酸分解酵素存在下での上昇した安定性などの望ましい特性のため、天然のヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物よりも頻繁に選択される。
本発明のアンチセンス化合物は、糖基が修飾されている1つ以上のヌクレオシドを任意に含有することができる。そのような糖修飾型ヌクレオシドは強化された核酸分解酵素安定性、上昇した結合親和性、または他のいくつかの有益な生物学的特性をアンチセンス化合物に付与することができる。ある特定の実施形態では、ヌクレオシドは化学的に修飾されたリボフラノース環部分を含む。化学的に修飾されたリボフラノース環の例には置換基の付加(5’ 置換基および2’置換基を含む)、二環式核酸(BNA)を形成するための非ジェミナル環原子の架橋、リボシル環酸素原子のS、N(R)、またはC(R1)(R2)(R、R1およびR2はそれぞれ独立してH、C1〜C12アルキルまたは保護基である)による置換、およびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。化学的に修飾された糖の例には2’−F−5’−メチル置換ヌクレオシド(他の開示された5’,2’−ビス置換ヌクレオシドについては2008年8月21日に公開されたPCT国際特許出願公開第2008/101157号を参照のこと)、または2’位にさらなる置換を有するリボシル環酸素原子のSによる置換(2005年6月16日に公開された米国特許出願公開第2005−0130923号を参照のこと)、または代わりに、BNAの5’置換(2007年11月22日に公開されたPCT国際特許出願公開第2007/134181号を参照のこと。そこでは、例えば、5’−メチル基または5’−ビニル基
でLNAが置換されている)が挙げられる。
4401号、および同第2009/006478号を参照のこと。前述の二環式ヌクレオシドのそれぞれは、例えば、α−L−リボフラノースおよびβ−D−リボフラノースを含む1つ以上の立体化学的糖配置を有するように調製され得る(国際公開第99/14226号として1999年3月25日に公開されたPCT国際特許出願第PCT/DK98/00393号を参照のこと))。
xが0、1または2であり;
nが1、2、3または4であり;
RaとRbがそれぞれ独立してH、保護基、ヒドロキシル、C1〜C12アルキル、置換型C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換型C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換型C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換型C5〜C20アリール、複素環ラジカル、置換型複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換型ヘテロアリール、C5〜C7脂環式ラジカル、置換型C5〜C7脂環式ラジカル、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、アシル(C(=O)−H)、置換型アシル、CN、スルホニル(S(=O)2−J1)、またはスルフオキシル(S(=O)−J1)であり;そして
J1とJ2がそれぞれ独立してH、C1〜C12アルキル、置換型C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換型C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換型C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換型C5〜C20アリール、アシル(C(=O)−H)、置換型アシル、複素環ラジカル、置換型複素環ラジカル、C1〜C12アミノアルキル、置換型C1〜C12アミノアルキル、または保護基である、
前記化合物が含まれるが、これらに限定されない。
CH2−S−2’)BNA、(H)メチレン‐アミノ(4’−CH2−N(R)−2’)BNA、(I)メチル炭素環式(4’−CH2−CH(CH3)−2’)BNA、および(J)プロピレン炭素環式(4’−(CH2)3−2’)BNA
Bxは複素環式塩基部分であり;
−Qa−Qb−Qc−は−CH2−N(Rc)−CH2−、−C(=O)−N(Rc)−CH2−、−CH2−O−N(Rc)−、−CH2−N(Rc)−O−または−N(Rc)−O−CH2であり;
RcはC1〜C12アルキルまたはアミノ保護基であり;そして
TaとTbはそれぞれ独立してH、ヒドロキシル保護基、複合体基、反応性リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合である。
Bxは複素環式塩基部分であり;
TaとTbはそれぞれ独立してH、ヒドロキシル保護基、複合体基、反応性リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合であり;
ZaはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換型C1〜C6アルキル、置換型C2〜C6アルケニル、置換型C2〜C6アルキニル、アシル、置換型アシル、置換型アミド、チオール、または置換型チオである。
Bxは複素環式塩基部分であり;
TaとTbはそれぞれ独立してH、ヒドロキシル保護基、複合体基、反応性リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合であり;
ZbはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換型C1〜C6アルキル、置換型C2〜C6アルケニル、置換型C2〜C6アルキニル、または置換型アシル(C(=O)−)である。
Bxは複素環式塩基部分であり;
TaとTbはそれぞれ独立してH、ヒドロキシル保護基、複合体基、反応性リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合であり;
RdはC1〜C6アルキル、置換型C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換型C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換型C2〜C6アルキニルであり;
qa、qb、qcおよびqdはそれぞれ独立してH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、置換型C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換型C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、または置換型C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシル、置換型C1〜C6アルコキシル、アシル、置換型アシル、C1〜C6アミノアルキル、また
は置換型C1〜C6アミノアルキルである。
Bxは複素環式塩基部分であり;
TaとTbはそれぞれ独立してH、ヒドロキシル保護基、複合体基、反応性リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合であり;
qa、qb、qeおよびqfはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1〜C12アルキル、置換型C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換型C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換型C2〜C12アルキニル、C1〜C12アルコキシ、置換型C1〜C12アルコキシ、OJj、SJj、SOJj、SO2Jj、NJjJk、N3、CN、C(=O)OJj、C(=O)NJjJk、C(=O)Jj、O−C(=O)-NJjJk、N(H)C(=NH)NJjJk、N(H)C(=O)-NJjJkまたはN(H)C(=S)NJjJkであり;または
qeとqfは一緒になって=C(qg)(qh)であり;
qgとqhはそれぞれ独立してH、ハロゲン、C1〜C12アルキル、または置換型C1〜C12アルキルである。
Bxは複素環式塩基部分であり;
TaとTbはそれぞれ独立してH、ヒドロキシル保護基、複合体基、反応性リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合であり;
qi、qj、qkおよびqlはそれぞれ独立してH、ハロゲン、C1〜C12アルキル、置換型C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換型C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換型C2〜C12アルキニル、C1〜C12アルコキシル、置換型C1〜C12アルコキシル、OJj、SJj、SOJj、SO2Jj、NJjJk、N3、CN、C(=O)OJj、C(=O)NJjJk、C(=O)Jj、O−C(=O)-NJjJk、N(H)C(=NH)NJjJk、N(H)C(=O)-NJjJk、またはN(H)C(=S)NJjJkであり;そして
qiとqj、またはqlとqkは一緒になって=C(qg)(qh)であり、式中、qgとqhはそれぞれ独立してH、ハロゲン、C1〜C12アルキル、または置換型C1〜C12アルキルである。
H3、OCN、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、SOCH3、SO2CH3、ONO2、NO2、N3、NH2、複素環アルキル、複素環アルカリール、アミノアルキルアミノ、ポリ-アルキルアミノ、置換型シリル、RNA切断基、レポーター基、インターカレーター、アンチセンス化合物の薬物動態特性を改善する基、またはアンチセンス化合物の薬力学特性を改善する基、および類似の特性を有する他の置換基から選択され得る。ある特定の実施形態では、修飾型ヌクレオシドは2’−MOE側鎖を含む(Baker et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 11944-12000)。そのような2’−MOE置換が、非修飾型ヌクレオシドならびに2’−O−メチル、O−プロピルおよびO−アミノプロピルなどの他の修飾型ヌクレオシドと比較して結合親和性を向上させたと記載されている。2’−MOE置換基を有するオリゴヌクレオチドはインビボでの使用に有望な特徴を有する、遺伝子発現のアンチセンス阻害剤であることが示されてもいる (Martin, Helv. Chim. Acta, 1995, 78, 486-504; Altmann et al., Chimia, 1996, 50, 168-176; Altmann et al., Biochem. Soc. Trans., 1996, 24, 630-637; and Altmann et al., Nucleosides ヌクレオチドs, 1997, 16, 917-926) 。
式中、式VIIを有する前記の少なくとも1つのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体のそれぞれについて独立して、
Bxは複素環式塩基部分であり;
TaとTbはそれぞれ独立して、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に結合するヌクレオシド間結合基であり、または、TaとTbのうちの一方がテトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に結合するヌクレオシド間結合基であり、TaとTbのうちの他方がH、ヒドロキシル保護基、連結した複合体基、または5’末端基もしくは3’末端基であり;
q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7はそれぞれ独立してH、C1〜C6アルキル、置換型C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換型C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、または置換型C2〜C6アルキニルであり;そして R1
とR2のそれぞれが、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換型または非置換型アルコキシ、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2およびCNから選択され、式中、XはO、SまたはNJ1であり、そして、J1、J2およびJ3がそれぞれ独立してHまたはC1〜C6アルキルである。
なくとも1つがメチルである。ある特定の実施形態では、R1とR2の一方がフルオロである式VIIのTHPヌクレオシドが提供される。ある特定の実施形態では、R1はフルオロでR2はHであり、R1はメトキシでR2はHであり、R1はメトキシエトキシでR2はHである。
グ中に配置される。
核酸塩基(または塩基)修飾または置換は天然または合成の非修飾型核酸塩基と構造的に区別可能であるが、機能的には互換性がある。天然型核酸塩基と修飾型核酸塩基の両方が水素結合に関与することができる。そのような核酸塩基修飾はアンチセンス化合物に核酸分解酵素への安定性、結合親和性または他のいくつかの有益な生物学的特性を付与することができる。修飾型核酸塩基には、例えば、5‐メチルシトシン(5−me−C)などの合成核酸塩基および天然核酸塩基が含まれる。5‐メチルシトシン置換を含む特定の核酸塩基置換はアンチセンス化合物の標的核酸への結合親和性の向上に特に有用である。例えば、5‐メチルシトシン置換は0.6〜1.2℃まで核酸二重鎖の安定性を上昇させることが示されている(Sanghvi, Y.S., Crooke, S.T. and Lebleu, B., eds., Antisense Research and Applications, CRC Press, Boca Raton, 1993, pp. 276-278)。
医薬組成物の調製または製剤のためにアンチセンスオリゴヌクレオチドを薬学的に許容可能な活性物質または不活性物質と混合することができる。組成物および医薬組成物の製剤方法は、投与経路、疾患の程度または投与される用量を含むが、これらに限定されない多数の基準に依存する。
アンチセンス化合物は、結果生じるアンチセンスオリゴヌクレオチドの活性、細胞内分布または細胞取込を増強する1つ以上の部分または複合体に共有結合することができる。典型的な複合体基にはコレステロール部分および脂質部分が含まれる。その他の複合体基には炭水化物、リン脂質、ビオチン、フェナジン、葉酸、フェナントリジン、アントラキノン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、および色素が含まれる。
に修飾されることもできる。安定化基に含まれるものはキャップ構造である。これらの末端修飾はアンチセンス化合物をエクソヌクレアーゼによる分解から保護し、細胞内への送達および/または局在化を助けることができる。キャップは5’−末端(5’−キャップ)もしくは3’−末端(3’−キャップ)に存在し得る、または、両端に存在し得る。キャップ構造は当技術分野において周知であり、そして、例えば、逆方向デオキシ脱塩基キャップを包含する。核酸分解酵素への安定性を付与するためにアンチセンス化合物の一端または両端をキャップするために使用され得るさらなる3’安定化基および5’安定化基には、2003年1月16日に公開された国際公開第03/004602号に開示されるものが含まれる。
様々な細胞種でApoCIII核酸またはタンパク質のレベル、活性または発現へのアンチセンス化合物の効果をインビトロで試験することができる。そのような分析に使用される細胞種は供給業者から入手可能であり(例えば、American Type Culture Collection、マナッサス、バージニア州;Zen−Bio、Inc.、リサーチトライアングルパーク、ノースカロライナ州;Clonetics Corporation、ウォーカーズビル、メリーランド州)、供給業者の使用説明書に従って市販の試薬(例えば、Invitrogen Life Technologies、カールスバード、カリフォルニア州)を使用して細胞を培養する。例示的な細胞種にはHepG2細胞、Hep3B細胞、Huh7(肝細胞癌)細胞、初代培養肝細胞、A549細胞、GM04281線維芽細胞およびLLC−MK2細胞含まれるが、これらに限定されない。
アンチセンスオリゴヌクレオチドを使用する細胞の処理方法が本明細書に記載されるが、それは、他のアンチセンス化合物を用いる処理のために適切に改変され得る。
のサイトフェクチン(登録商標)と混合されて所望の濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドと通常100nMのアンチセンスオリゴヌクレオチド当たり2〜12μg/mLの範囲の濃度のサイトフェクチン(登録商標)になる。
全細胞性RNAまたはポリ(A)+ mRNAに対してRNA分析を実行することができる。RNA単離の方法は当技術分野において周知である (Sambrooke and Russell in Molecular Cloning. A Laboratory Manual. Third Edition. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York. 2001)。当技術分野において周知の方法を使用して、例えば、製造業者が勧めるプロトコルに従ってTRIZOL(登録商標)試薬(Invitrogen、カールスバード、カリフォルニア州)を使用してRNAが調製さ
れる。
当技術分野において公知の様々な方法(Sambrooke and Russell in Molecular Cloning. A Laboratory Manual. Third Edition. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York. 2001)でApoCIII核酸のレベルまたは発現の阻害を測定することができる。例えば、ノーザンブロット分析、競合的ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、または定量的リアルタイムPCRにより、例えば、標的核酸レベルを定量することができる。全細胞性RNAまたはポリ(A)+ mRNAに対してRNA分析を実施することができる。RNA単離の方法は当技術分野において周知である。ノーザンブロット分析も当技術分野においては日常的方法である。好都合なことに、カリフォルニア州、フォスターシティのPE−Applied Biosystems社から入手可能な市販のABI PRISM(登録商標)7600、7700、または7900配列検出システムを使用し、製造業者の使用説明書に従って使用して定量的リアルタイムPCRを行うことができる。
製造業者の使用説明書に従ってABI PRISM(登録商標)7600、7700、または7900配列検出システム(PE−Applied Biosystems、フォスターシティ、カリフォルニア州)を使用して、定量的リアルタイムPCRによる標的RNAレベルの定量を達成することができる。定量的リアルタイムPCRの方法は当技術分野において周知である。
たはリボグリーン(商標)(Molecular Probes,Inc.、ユージーン、オレゴン州)を使用する全RNAの定量による。標的と同時に、試料を多重化して、または別々にRTリアルタイムPCRを行うことによりGAPDHまたはシクロフィリンAの発現を定量することができる。リボグリーン(商標)RNA定量試薬(Molecular Probes,Inc.、ユージーン、オレゴン州)を使用して全RNAを定量した。
ApoCIIIのタンパク質レベルを測定することによりApoCIII核酸のアンチセンス阻害を検定することができる。ApoCIIIのタンパク質レベルを、免疫沈降、ウェスタンブロット分析(イムノブロッティング)、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、定量的タンパク質アッセイ、タンパク質活性アッセイ(例えば、カスパーゼ活性アッセイ)、免疫組織化学、免疫細胞化学または蛍光活性化細胞選別(FACS)など、当技術分野において周知の様々な方法(Sambrooke and Russell in Molecular Cloning. A Laboratory Manual. Third Edition. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York. 2001)で評価または定量することができる。標的に対する抗体を、抗体のMSRSカタログ(Aerie Corporation、バーミンガム、ミシシッピ州)などの様々な供給源で特定し、そこから入手することができる、または、当技術分野において周知の従来のモノクローナル抗体作製方法またはポリクローナル抗体作製方法により調製することができる。ヒトとマウスのApoCIIIの検出に有用な抗体は市販されている。
アンチセンス化合物、例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドを動物で試験して、それらのApoCIIIの発現を阻害する能力および表現型の変化をもたらす能力を評価する。正常な動物または実験用疾患モデルで試験を実行することができる。動物への投与のため、リン酸緩衝生理食塩水などの薬学的に許容可能な希釈剤にアンチセンスオリゴヌクレオチドを製剤する。投与には非経口投与経路が含まれる。アンチセンスオリゴヌクレオチド投与量と投与頻度の計算は、投与経路および動物の体重などの因子に依存する。アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処置期間の後に組織からRNAを単離し、ApoCIII核酸の発現の変化を測定する。ApoCIIIのタンパク質レベルの変化も測定される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるような1つ以上の医薬組成物を投与することを含む、個体を治療する方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、前記個体は心血管系疾患または代謝性障害を有する。
のようなマーカーについて、ある特定の実施形態では、約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95もしくは99%、またはこれらの値のいずれか2つによって限定される範囲だけ前記マーカーが増加し得る。
dL以下、210mg/dL以下、220mg/dL以下、230mg/dL以下、240mg/dL以下、250mg/dL以下、260mg/dL以下、270mg/dL以下、280mg/dL以下、290mg/dL以下、300mg/dL以下、350mg/dL以下、400mg/dL以下、450mg/dL以下、500mg/dL以下、550mg/dL以下、600mg/dL以下、650mg/dL以下、700mg/dL以下、750mg/dL以下、800mg/dL以下、850mg/dL以下、900mg/dL以下、950mg/dL以下、1000mg/dL以下、1100mg/dL以下、1200mg/dL以下、1300mg/dL以下、1400mg/dL以下、1500mg/dL以下、1600mg/dL以下、1700mg/dL以下、1800mg/dL以下、または1900mg/dL以下まで低下する。
本発明の化合物または医薬組成物は、局所的治療が望ましいか、または全身的治療が望ましいかということ、および治療される領域に応じて多数の方法で投与され得る。投与は経口投与または非経口投与であり得る。
ある特定の実施形態では、所望の効果を達成するように選択することができる投与計画(例えば、用量、投薬頻度、および期間)に従って医薬組成物が投与される。所望の効果は、例えば、ApoCIIIの減少、またはApoCIIIと関連する疾患もしくは健康状態の予防、軽減、改善、もしくはその進行の遅延化であり得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物を含む第1薬剤を1つ以上の第2薬剤と共投与する。ある特定の実施形態では、そのような第2薬剤は、本明細書に記載される第1薬剤が治療するものと同じ疾患、障害、または健康状態を治療するように企図されている。ある特定の実施形態では、そのような第2薬剤は、本明細書に記載される第1薬剤が治療するものと異なる疾患、障害、または健康状態を治療するように企図されている。ある特定の実施形態では、第1薬剤は、第2薬剤の望まれない副作用を治療するように企図されている。ある特定の実施形態では、第2薬剤は、第1薬剤の望まれない作用を治療するように第1薬剤と共投与される。ある特定の実施形態では、そのような第2薬剤は、本明細書に記載されるような1つ以上の医薬組成物の望まれない副作用を治療するように企図されている。ある特定の実施形態では、第2薬剤は、複合的効果をもたらすために第1薬剤と共投与される。ある特定の実施形態では、第2薬剤は、相乗的効果をもたらすために第1薬剤と共投与される。ある特定の実施形態では、第1薬剤と第2薬剤の共投与は、前記薬剤が独立した治療法として投与される場合に治療効果または予防効果を達成するために必要とされるであろう投薬量よりも少ない投薬量の使用を可能とする。
高TGレベルを有する特定の対象は心血管系疾患および代謝性疾患のリスクが高い。高TG(例えば、高トリグリセリド血症)を有する多くの対象では、現行の治療はそれらのTGレベルを安全なレベルまで低下させることができない。ApoCIIIはTG代謝に重要な役割を果たし、それは心血管系疾患の独立したリスクファクターである。ApoCIII阻害が、本明細書において示されるように、TGレベルを著しく低下させるが、それにより心血管系疾患もしくは代謝性疾患、またはそのリスクを改善することができる。
リセリド血症を特徴づけることができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物、組成物および方法はフレデリクソンII型、IV型もしくはV型の高トリグリセリド血症の患者、またはそのリスクがある患者の治療に有用である。
クがある対象の治療に有用である。ある特定の実施形態では、前記心血管系疾患は動脈瘤、狭心症、不整脈、アテローム性動脈硬化、脳血管系疾患、冠動脈性心疾患、高血圧、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脳卒中などである。ある特定の実施形態では、前記脂質異常症はカイロミクロン血症である。ある特定の実施形態では、前記の代謝性疾患または障害には高血糖症、前糖尿病、糖尿病(I型およびII型)、肥満、インスリン抵抗性、メタボリックシンドロームおよび糖尿病性脂質異常症が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に記載される特定の化合物、組成物および方法は特定の実施形態に従って特定的に記述されているが、以下の実施例は本明細書に記載される化合物の例示のみのために用いられ、それらがその化合物を限定することは意図されていない。本願で引用される参照文献の各々の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本試験で利用されたヒトApoCIII導入遺伝子を有する遺伝子導入マウスはhuApoCIII遺伝子導入F1ハイブリッド(Jackson Laboratories、カリフォルニア州)の子孫とC57BL/6マウスであった。配列番号1(GENBANK受託番号NM_000040.1)の部位508に開始部位を有し、配列番号2(GENBANK受託番号NT_033899.8から切り出されたヌクレオチド20263040から20266203まで)の部位3139に開始部位を有し、配列5’−AGCTTCTTGTCCAGCTTTAT−3’(配列番号3)と5−10−5MOEギャップマーモチーフを有するISIS304801(以前に、米国特許第7,598,227号において開示された)を本検定に利用した。5−10−5MOEギャップマーモチーフを有し、配列番号1または配列番号2の別の領域を標的とする別のISISアンチセンスオリゴヌクレオチドである「化合物X」も本検定に含めた。5−10−5MOEギャップマーモチーフを有し、げっ歯類ApoCIII配列(GenBank受託番号NM_023114.3;配列番号5)を標的とする別のISISアンチセンスオリゴヌクレオチド
である「化合物Y」も本検定に含めた。
ヒトApoCIII遺伝子導入マウスを12時間明暗周期で飼育し、Teklad実験用飼料を自由に食べさせた。実験開始前に実験施設で動物を少なくとも7日間順応させた。PBS中にアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)を調製し、0.2ミクロンのフィルターを通して濾過することにより滅菌した。注射のために、オリゴヌクレオチドを0.9%のPBSに溶解した。
BlighとDyerの方法 (Bligh, E.G. and Dyer, W.J. Can. J. Biochem. Physiol. 37: 911-917, 1959)により血漿トリグリセリドと血漿コレステロールを抽出し、市販のトリグリセリドキット(DCLトリグリセリド試薬;Diagnostic Chemicals Ltd.)を使用してそれらを測定した。
ヒトApoCIII遺伝子導入マウスを使用する用量依存性試験でISIS304801と化合物Xをさらに試験した。
ヒトApoCIII遺伝子導入マウスを12時間明暗周期で飼育し、Teklad実験用飼料を自由に食べさせた。実験開始前に実験施設で動物を少なくとも7日間順応させた。PBS中にアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)を調製し、0.2ミクロンのフィルターを通して濾過することにより滅菌した。注射のために、オリゴヌクレオチドを0.9%のPBSに溶解した。
BlighとDyerの方法 (Bligh, E.G. and Dyer, W.J. Can. J. Biochem. Physiol. 37: 911-917, 1959)により血漿トリグリセリドと血漿コレステロールを抽出し、市販のトリグリセリドキット(DCLトリグリセリド試薬、Diagnostic Chemicals Ltd.)を使用してそれらを測定した。
高脂血症のマウスでの血漿脂質と血漿リポタンパク質の代謝に対するマウスApoCIIIアンチセンス阻害剤の効果を検討するため、ヒトCETP遺伝子導入LDLr−/−マウスモデルにおいて化合物Yをさらに試験した。
ヒトCETP遺伝子導入LDLr−/−遺伝子導入マウスを12時間明暗周期で飼育し、ウエスタン飼料(カロリーの42%が脂肪分から、0.2%のコレステロール)を自由に食べさせた。実験開始前に実験施設で動物をこの飼料に10日間順応させた。PBS中にアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)を調製し、0.2ミクロンのフィルターを通して濾過することにより滅菌した。注射のために、オリゴヌクレオチドを0.9%のPBSに溶解した。
BlighとDyerの方法 (Bligh, E.G. and Dyer, W.J. Can. J. Biochem. Physiol. 37: 911-917, 1959)により血漿トリグリセリドと血漿コレステロールを抽出し、市販のトリグリセリドキット(DCLトリグリセリド試薬;Diagnostic Chemicals Ltd.)を使用してそれらを測定した。
血漿CETPタンパク質レベルを、市販のELISAキット(ALPCO、カタログ番号47−CETHU−E01)を使用して測定した。CETPタンパク質活性を、蛍光定量アッセイキット(Roar Biomedical,Inc.カタログ番号RB−CETP)を使用して測定した。表8に提示されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドを使用する処置によりCETPタンパク質の発現と活性が低下した。CETP(コレステリルエステル転移タンパク質)は高密度リポタンパク質(HDL)とapoB含有リポタンパク質、例えば、超低密度リポタンパク質(VLDL)、LDLおよびカイロミクロンとの間でトリグリセリドとコレステロールエステルの交換を促進する。CETPの低下はHDLレベルの上昇およびLDLレベルの低下と関連付けられている (Barter P.J. et al. Artherioscler. Thromb. Vasc. Biol. 23: 160-167, 2003) 。したがって、CETPタンパク質レベルと活性の阻害はApoCIIIアンチセンス阻害の心血管系に有益な効果であり、脂質異常性疾患の動物、またはそのリスクがある動物にとって有益であり得る。対照オリゴヌクレオチドは、予想されたように、CETPに対していかなる有意な効果も持たなかった。
血漿ApoA1タンパク質レベルをELISAにより測定した。PON1タンパク質活性を、EnzChek(登録商標)パラオキソナーゼ蛍光定量アッセイキット(Invitrogen、カタログ番号E33702)を使用して測定した。表9および10に提示されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドを使用する処置によりApoA1タンパク質の発現が増強され、PON1タンパク質の活性が上昇した。ApoA1とPON1は血漿中のHDLの主要なタンパク質成分である (Aviram, M and Rosenblat, M. Curr. Opin. Lipidol. 16: 393-399, 2005) 。したがって、これらの2つのタンパク質成分のタンパク質レベルと活性の向上はApoCIIIアンチセンス阻害の心血管系に有益な効果であり、脂質異常性疾患の動物、またはそのリスクがある動物にとって有益であり得る。対照オリゴヌクレオチドは、予想されたように、どちらのタンパク質に対してもいかなる有意な効果も持たなかった。
高脂血症のマウスでのHDLコレステロールのクリアランスと代謝に対するApoCIIIアンチセンス阻害剤の効果を検討するため、ヒトCETP遺伝子導入LDLr−/−マウスモデルにおいて化合物Yをさらに試験した。
ヒトCETP遺伝子導入LDLr−/−マウスを12時間明暗周期で飼育し、ウエスタン飼料(カロリーの42%が脂肪分から、0.2%のコレステロール)を自由に食べさせた。実験開始前に実験施設で動物をこの飼料に10日間順応させた。PBS中にアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)を調製し、0.2ミクロンのフィルターを通して濾過することにより滅菌した。注射のために、オリゴヌクレオチドを0.9%のPBSに溶解した。
BlighとDyerの方法 (Bligh, E.G. and Dyer, W.J. Can. J. Biochem. Physiol. 37: 911-917, 1959)により血漿トリグリセリドと血漿コレステロールを抽出し、市販のトリグリセリドキット(DCLトリグリセリド試薬;Diagnostic Chemicals Ltd.)を使用してそれらを測定した。
尾部静脈を介して全ての群のマウスに1×106dpmの3H−コレステリルエーテル(3H−CEth)で標識したHDLを注射した。放射性標識化コレステリルエーテルはコレステロールに構造的に類似しているが、それを取り込む組織によって捕らえられる。したがって、コレステロールの逆輸送に対する効果の評価に血漿からの放射性標識化コレステリルエーテルのクリアランスとその肝臓中の蓄積を用いることができる。注射から5分、1.5時間、3時間、6時間および24時間の後に血漿試料を採取し、液体シンチレーションカウンターを使用して放射活性を計測した。24時間の時点で前記マウスを殺処
理し、そして、肝臓を採取した。2:1のクロロホルム/メタノール混液中で前記肝臓試料を抽出し、抽出物に窒素ガスを吹き付け、それをシンチレーションカクテルに溶解し、同一の液体シンチレーションカウンターを使用してその放射活性を計測した。
Jackson LaboratoriesからApoCIIIノックアウトマウス(ストック番号002057)を入手し、ApoCIIIアンチセンスオリゴヌクレオチドで処置したC57BL/6マウスと比較した。5−10−5MOEギャップマーモチーフを有し、げっ歯類ApoCIII配列(GenBank受託番号NM_023114.3;配列番号5)を標的とする化合物Zを本試験で使用した。
C57BL/6マウスを12時間明暗周期で飼育し、高脂肪飼料(Harland社の番号88137のTeklad実験用飼料)を1週間食べさせた。PBS中にアンチセン
スオリゴヌクレオチド(ASO)を調製し、0.2ミクロンのフィルターを通して濾過することにより滅菌した。注射のために、オリゴヌクレオチドを0.9%のPBSに溶解した。全血漿コレステロールレベルおよびトリグリセリドレベルに基づきマウスを6〜8匹ずつのマウスからなる群に無作為に割り当てた。3群のC57BL/6マウスは毎週3.1mg/kg、6.3mg/kg、または12.5mg/kgの用量で化合物Zの腹腔内注射を6週間の期間受けた。1群のC57BL/6マウスは毎週PBSの腹腔内注射を6週間の期間受けた。PBS群は、オリゴヌクレオチド処置群およびApoCIIIノックアウトマウスと比較される対照として用いた。
オリンパス臨床分析機(Hitachi Olympus AU400e、メルビル、ニューヨーク州)を使用して肝臓トリグリセリドを測定した。表14にそのデータが提示され、それは、ApoCIIIアンチセンスオリゴヌクレオチドで処置されたマウスがApoCIIIノックアウトマウスと異なる表現型を有することを示している。高用量のApoCIIIアンチセンスオリゴヌクレオチドで処置されたマウスはPBS対照のレベルに類似した肝臓トリグリセリドレベルを有した。ApoCIIIノックアウトマウスでの肝臓トリグリセリドレベルはApoCIIIアンチセンスオリゴヌクレオチドで処置されたC57BL/6マウスまたはPBS対照でのレベルよりも著しく高かった。したがって、ApoCIIIアンチセンス阻害はApoCIIIノックアウトマウスモデルと比較して脂肪肝のリスクを低下させる有益な効果を有した。
血漿脂質レベルと脂肪クリアランスに対するApoCIIIアンチセンス阻害の効果が評価された。
オスC57/BL6マウスを12時間明暗周期で飼育し、ウエスタン飼料(Harland社のTekland88137)を自由に食べさせた。実験開始前に実験施設で動物を少なくとも7日間順応させた。PBS中にアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)
を調製し、0.2ミクロンのフィルターを通して濾過することにより滅菌した。注射のために、オリゴヌクレオチドを0.9%のPBSに溶解した。
肝臓および小腸から全RNAを抽出し、ApoCIIIプライマープローブセットを使用するRT‐PCRによりApoCIII mRNAを定量し、そして、シクロフィリンに対して正規化した。結果が表15に提示され、PBS対照と比較したApoCIII mRNAの阻害(%)として表される。ISIS141923は、予想されたように、ApoCIII mRNAレベルのいかなる低下も引き起こさなかった。そのデータは、PBS対照と比較して、化合物Zによる肝臓および小腸におけるApoCIII mRNAの著しい阻害を示した。
BlighとDyerの方法 (Bligh, E.G. and Dyer, W.J. Can. J. Biochem. Physiol. 37: 911-917, 1959) により血漿コレステロールを抽出し、オリンパス臨床分析機(Hitachi Olympus AU400e、メルビル、ニューヨーク州)を使用して測定した。HPLCによりHDLコレステロールと非HDLコレステロールを個々に測定した。市販のトリグリセリドキット(DCLトリグリセリド試薬;Diagnostic Chemicals Ltd.、シャーロットタウン、カナダ)を使用してトリグリセリドレベルを測定した。結果が表16に提示され、mg/dLで表される。化合物Zを使用する処置によりPBS対照と比較して全コレステロールレベル、非HDLコレステロールレベルおよび血漿トリグリセリドレベルが著しく低下することになった。全コレステロールレベル、非HDLコレステロールレベルおよびTGレベルの低下はApoCIIIアンチセンス阻害の心血管系に有益な効果であり、脂質異常性疾患の動物、またはそのリスクがある動物にとって有益であり得る。
注射から30分、1時間、2時間、3時間および4時間の後の時点で血漿試料を採取し、オリンパス臨床分析機(Hitachi Olympus AU400e、メルビル、ニューヨーク州)を使用して血漿全脂質含量を測定した。血漿中の脂質レベルは表17に提示されるとおりであるが、それは血漿からの脂質クリアランスの逆指標であった。その結果は、化合物Zを使用する処置により血漿からの脂肪クリアランスの速度が向上することになることを示している。
ApoCIII発現レベルと脂肪クリアランスに対するApoCIIIのアンチセンス阻害の効果が評価された。
オスC57/BL6マウスを12時間明暗周期で飼育し、ウエスタン飼料(Harla
nd社のTekland88137)を自由に食べさせた。実験開始前に実験施設で動物を少なくとも7日間順応させた。PBS中にアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)を調製し、0.2ミクロンのフィルターを通して濾過することにより滅菌した。注射のために、オリゴヌクレオチドを0.9%のPBSに溶解した。
肝臓および小腸から全RNAを抽出し、ApoCIIIプライマープローブセットを使用するRT‐PCRによりApoCIII mRNAを定量し、そして、シクロフィリンに対して正規化した。結果が表18に提示され、前記オリゴヌクレオチド対照と比較したApoCIII mRNAの阻害(%)として表される。そのデータは、前記オリゴヌクレオチド対照と比較して、化合物Zによる肝臓および小腸におけるApoCIII mRNAの著しい阻害を示した。
注射から0分後、30分後、60分後、120分後、180分後および240分後の時点で血漿試料を採取し、オリンパス臨床分析機(Hitachi Olympus AU400e、メルビル、ニューヨーク州)を使用して血漿トリグリセリド濃度を測定した。その結果は、化合物Zを使用する処置により血漿からのトリグリセリドクリアランスの速度が向上することになることを示している。
に比肩し得る。
脂肪クリアランスに対するApoCIIIのアンチセンス阻害の効果を評価した。
オスC57/BL6マウスを12時間明暗周期で飼育し、ウエスタン飼料(Harland社のTekland88137)を自由に食べさせた。実験開始前に実験施設で動物を少なくとも7日間順応させた。PBS中にアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)を調製し、0.2ミクロンのフィルターを通して濾過することにより滅菌した。注射のために、オリゴヌクレオチドを0.9%のPBSに溶解した。
注射から0分後、30分後、60分後、120分後、180分後および240分後の時点で血漿試料を採取し、オリンパス臨床分析機(Hitachi Olympus AU400e、メルビル、ニューヨーク州)を使用して血漿トリグリセリド濃度を測定した。その結果は、化合物Yおよび化合物Zを使用する処置により血漿からの脂肪クリアランスの速度が向上することになることを示している。未決は計算されなかったデータセットを表す。
に比肩し得る。
高果糖食で飼育したアカゲザルをISIS304801で処置した。アンチセンスオリゴヌクレオチドの効力および忍容性ならびに薬理的効果を評価した。
前記サルの年齢は2〜4歳であり、体重は2kgと5kgの間であった。前記サルを、無作為に割り当てられた5匹ずつのオスのアカゲザルからなる6群に割り当てた。第1群〜第4群のそれぞれのサルに約60gの飼料(認定済み霊長類用飼料 番号5048、PMI Nutrition International,Inc.)を1日に2回与えた。アンチセンスオリゴヌクレオチドの投薬前の16週間に、適切な果糖補助食品(すなわち、約15%のKool Aid(登録商標)ミックス)が午前中に与えられた。十分なトリグリセリドレベルの上昇を確認するために、投薬の1〜2週間前に血清化学用に血液試料を採取した。
に、脂肪負荷の摂取の直前(時間=0時間)とその1時間後、2時間後、3時間後、4時間後および6時間後に血液を採取した。そうではない場合、前記のサルを休息させ、脂肪曝露後の6時間の間絶食させたままにした。この群のサルを第87日に殺処理した。
RNA分析
殺処理時にApoCIII mRNA分析のために第1群〜第4群から約150mgの肝臓を採取した。肝臓を2分割し、1%のβ‐メルカプトエタノールを含有するRLT緩衝液を含む2本のチューブ内でそれらを浸漬した。前記組織をホモジェネートし、RT‐PCR分析によりApoCIIIの発現を定量した。表22に示されるように、ISIS304801を使用する処置により、PBS対照と比較して、ApoCIII mRNAが著しく減少することになった。
第1群〜第4群の全ての実験動物から約1.5mLの血液を採取し、K2‐EDTAを含むチューブに入れ、その後、血漿を分離するため遠心分離にかけた。商業的に入手可能な濁度測定アッセイ(Kamiya Biomedical Co.、シアトル、ワシントン州)を用いる臨床分析機でApoCIIIタンパク質レベルを定量した。表23に示されるように、ISIS304801を使用する処置により、PBS対照と比較して、ApoCIIIタンパク質レベルが著しく低下することになった。ApoCIIIタンパク質のレベル低下についての動態も分析されたが、それは表24に提示されている。
血漿ApoCIII抑制の動態を確証するために、投薬開始7日前ならびに投薬期間の第16日、第30日および第86日に血漿試料を採取した。前記試料をNMRリポタンパク質粒子分析(Liposcience、ライリー、ノースカロライナ州)にかけた。処置群(第2群〜第4群)の間でApoCIIIの低下に著しい差異がなかったので、第2群(10mg/kg/週を受けた処置群)の分析結果のみが提示されている。表25および26にそのデータが提示されている。
時に、前記対照のサルは同じパラメータの平均の増加を示した。これらの果糖を食べさせたサルでISIS304801を使用する持続的処置により約8μmol/L(表27)までHDLコレステロール粒子数が時間依存的に上昇することになったが、これらの試験ではLDLコレステロールの上昇は生じなかった(表28)。PBS対照と比較して、12週間の処置期間にわたってLDLコレステロール粒子量に重大な変化はなかった。
第10週の時点で、サルに食事を与えてから0時間後、1時間後、2時間後、3時間後および4時間後の時点で10mg/kg/週の群(第2群)のサルの食後血漿TGレベルを測定した。表30および31に示されるように、前記の10mg/kg/週の群のサルでの食後TG曲線下面積(AUC)の38%減少によって示されるように、食後血漿TGのクリアランスが著しく上昇した。
二重盲検の単回投与(SAD)第1相試験および反復投与漸増(MAD)第1相試験で、18歳〜55歳の年齢の健康な対象をISIS304801またはプラセボ(通常の生理食塩水)を受容するように3:1の比率で無作為に割り当てた。
復SC注射を行った。前記対象は、第1週に3回の(第1日、第3日および第5日)負荷投薬とその後の3週間に週1回の(第8日、第15日および第22日)投薬を受けた。前記対象への試験薬品の最後の投薬から8週間の間、彼らの経過を追った。前記対象は、安全性評価および臨床評価のために、ならびにPK分析用の血液の試料採取のために第29日、第36日および第50日(±24時間の枠)に通院して治験センターに戻ってきた。前記対象が電話インタビューによって評価される第78日(±7日の枠)まで、彼らの経過を追った。
全体では、ISIS304801は良好な安全性プロファイルを示し、臨床的に意味があるトランスアミナーゼ酵素の増加と有意な有害事象が無く、全ての対象でよく忍容された。
空腹時のVLDL関連apoC‐IIIレベルへの用量/反応薬力学的効果をISIS304801とプラセボの間で評価するために、無作為抽出二重盲検プラセボ対照用量反応試験を計画する。追加の評価エンドポイントには、空腹時の全apoC‐III、TG、apoC−II(全apoC−IIおよびVLDL関連apoC−II)、アポリポタンパク質B−100(apoB−100)、アポリポタンパク質A−1(apoA−1)、アポリポタンパク質A−2(apoA−2)、アポリポタンパク質E(apoE)、全コレステロール(TC)、低密度リポタンパク質−コレステロール(LDL‐C)、LDL−TG、VLDL‐C、VLDL−TG、非高密度リポタンパク質−コレステロール(非HDL‐C)、非HDL−TG、HDL‐C、HDL−TG、カイロミクロン‐C(CM‐C)、CM−TG、遊離脂肪酸(FFA)、およびグリセロールのレベルへのプラセボに対するISIS304801の薬力学的効果;食後脂質、アポリポタンパク質およびリポタンパク質の特性と動態、ならびに治験における一部分集合の患者のグルコースレベルと別の部分集合の患者(食後評価を受けた患者と同一ではない)のより詳細なPKの評価;ならびにISIS304801の安全性、忍容性およびPKが含まれる。
く(1:1)無作為に割り当てる。第2a群の患者を3つの投薬コホート(100mg、200mg、300mg)のうちの1つに等しく(1:1:1)に無作為に割り当て、各投薬コホート内では実薬またはプラセボを受容するように5:1に無作為に割り当てる。第2b群の患者を2つの投薬コホート(200mg、300mg)のうちの1つに等しく(1:1)無作為に割り当て、各投薬コホート内では実薬またはプラセボを受容するように2:1に無作に割り当てる。投薬コホート(100mg、200mg、300mg)に対して1:1:1の、および処置(実薬、プラセボ)に対して3:1の無作為割り当てを治験全体で達成するように第1群の患者を投薬コホートと処置に関して無作為に割り当てる。
2mLの栓付きガラスバイアル瓶内に含まれるISIS304801の溶液(200mg/mL、1.0mL)を供給する。
は、患者は採血後に、1日のカロリー必要量の約3分の1に相当し、安定な放射性同位体トレーサーを含む標準化された流動食を消費し、その後に連続血液試料採取が続く。患者は流動食の消費から9時間後に標準化された調理済みの食事をとり、その後、彼らは翌日の24時間採血まで絶食する。
患者は治験第176日まで経過観察を受ける。この期間に、患者は、安全性評価および臨床評価(採血)、食餌カウンセリングおよびモニタリング、同時期の薬物使用の記録、ならびにAE事象の収集のために治験第92、99、127および176日(および食後評価群の患者は第103日)に通院して治験センターに戻ってくる。
標識化トレーサーである3H‐パルミチン酸(300μCi、Perkin Elmer Inc.、ウッドリッジ、オンタリオ州、カナダ)を添加した放射性標識した食事を超音波処理して流動食にしたものを用いてリポタンパク質代謝の食後評価を実行する。パルミチン酸は脂肪酸であり、あらゆる食事の共通した構成成分である。3H‐パルミチン酸トレーサーはX線と同等の弱い放射活性を放出する。カイロミクロンが腸の腸細胞で形成されると、食餌性のパルミチン酸はカイロミクロンに取り込まれるので、このことが新規に形成されたカイロミクロンの循環系への出現とクリアランスをモニターすることを可能とする。カイロミクロンの出現とクリアランスの食後動態の検査に適用される方法論が確立している (Mittendorfer et al. 2003, Diabetes, 52: 1641-1648; Bickerton et al. 2007; Normand-Lauziere et al. 2010, PLoS. One, 5: e10956)。
血液を採取し、そして、血漿グルコース測定のためにNaF入りのチューブに分離試料を採取する。
・3H‐トレーサーの血漿レベルとCM画分レベル
・血漿[U‐13C]標識パルミチン酸カリウムと[1,1,2,3,3‐2H]‐グリセロールの出現速度
・TG、TCおよびapoBの血漿レベルとCM画分レベル
・apoCIII、apoCIIおよびapoEの血漿レベルおよびVLDL画分レベル・グルコースの血漿レベル
Claims (85)
- HDLレベルを上昇させる、または TGのHDLに対する比率を改善する方法であっ
て、
(a)それを必要とする動物を選択すること、および
(b)ApoCIIIを標的とする化合物を前記動物に投与すること、によるものであり、それにより、HDLレベルが上昇する、またはHDLに対するTGの比率が高まる、前記方法。 - 動物において心血管系の疾患、障害、病気もしくはその症状、または心血管系の疾患、障害、病気もしくはその症状の発症を予防する、遅らせる、または改善する方法であって、
(a)それを必要とする動物を選択すること、および
(b)ApoCIIIを標的とする化合物を前記動物に投与し、
それにより前記動物のHDLレベルを上昇させることを含み、そこで前記の心血管系の疾患、障害、病気もしくは症状、または心血管系の疾患、障害、病気もしくはその症状の発症が予防される、遅れる、または改善される、前記方法。 - 動物において心血管系の疾患、障害、病気または症状のリスクを軽減する方法であって、
(a)それを必要とする動物を選択すること、および
(b)ApoCIIIを標的とする化合物を前記動物に投与し、
それにより前記動物においてHDLレベルを上昇させることを含み、そこで心血管系の疾患、障害、病気、またはその症状のリスクが軽減される、前記方法。 - 動物にApoCIIIを標的とする化合物を投与することによりCETPレベルが低下する、CETPレベルを低下させる方法。
- ApoA1、PON1、脂肪クリアランス、カイロミクロントリグリセリドクリアランス、食後トリグリセリドクリアランスおよび/またはHDLを上昇させる方法であって、
(a)それを必要とする動物を選択すること、および
(b)ApoCIIIを標的とする化合物を前記動物に投与すること、
を含み、そこでApoA1、PON1、脂肪クリアランス、カイロミクロントリグリセリドクリアランス、食後トリグリセリドクリアランスおよび/またはHDLが上昇する、前記方法。 - 膵炎を予防する、遅らせる、または改善する方法であって、
(a)膵炎の動物、または膵炎のリスクがある動物を選択すること、および
(b)ApoCIIIを標的とする化合物を前記動物に投与すること、
を含み、そこで前記膵炎が予防、遅延化、または改善される、前記方法。 - 膵炎を予防する、遅らせる、または改善する方法であって、
(a)膵炎の動物、または膵炎のリスクがある動物を選択すること、および
(b)ApoCIIIを標的とする化合物を前記動物に投与し、
それによりカイロミクロンクリアランスを上昇させることを含み、そこで前記膵炎が予防、遅延化、または改善される、前記方法。 - HDLレベルの上昇またはTGのHDLに対する比率の改善に使用されるApoCIIIを標的とする化合物であって、
(a)それを必要とする動物を選択すること、および
(b)ApoCIIIを標的とする化合物を動物に投与すること
によるものであり、それによってHDLレベルが上昇する、またはHDLに対するTGの比率が高まる、前記化合物。 - 動物において心血管系の疾患、障害、病気もしくはその症状、または心血管系の疾患、障害、病気もしくはその症状の発症を予防する、遅らせる、または改善するためのApoCIIIを標的とする化合物であって、
(a)それを必要とする動物を選択すること、および
(b)ApoCIIIを標的とする化合物を前記動物に投与し、
それにより前記動物のHDLレベルを上昇させることを含み、そこで前記の心血管系の疾患、障害、病気もしくは症状、または心血管系の疾患、障害、病気もしくはその症状の発症が予防される、遅れる、または改善される、前記化合物。 - 動物において心血管系の疾患、障害、病気または症状のリスクの軽減に使用されるApoCIIIを標的とする化合物であって、その使用は、
(a)それを必要とする動物を選択すること、および
(b)ApoCIIIを標的とする化合物を前記動物に投与し、
それにより前記動物においてHDLレベルを上昇させることを含み、そこで心血管系の疾患、障害、病気またはその症状のリスクが軽減される、前記化合物。 - 動物にApoCIIIを標的とする化合物を投与することによりCETPレベルが低下する、CETPレベルの低下に使用されるApoCIIIを標的とする化合物。
- ApoA1、PON1、脂肪クリアランス、カイロミクロントリグリセリドクリアランス、食後トリグリセリドクリアランスおよび/またはHDLの上昇に使用されるApoCIIIを標的とする化合物であって、その使用は、
(a)それを必要とする動物を選択すること、および
(b)ApoCIIIを標的とする化合物を前記動物に投与すること
を含み、そこでApoA1、PON1、脂肪クリアランス、カイロミクロントリグリセリドクリアランス、食後トリグリセリドクリアランスおよび/またはHDLが上昇する、前記化合物。 - 膵炎の予防、遅延化、または改善に使用されるApoCIIIを標的とする化合物であって、その使用は、
(a)膵炎の動物、または膵炎のリスクがある動物を選択すること、および
(b)ApoCIIIを標的とする化合物を前記動物に投与すること
を含み、そこで前記膵炎が予防、遅延化、または改善される、前記化合物。 - 膵炎の予防、遅延化、または改善に使用されるApoCIIIを標的とする化合物であって、その使用は、
(a)膵炎の動物、または膵炎のリスクがある動物を選択すること、および
(b)ApoCIIIを標的とする化合物を前記動物に投与し、
それによりカイロミクロンクリアランスを上昇させることを含み、そこで前記膵炎が予防、遅延化、または改善される、前記化合物。 - 前記動物が高トリグリセリド血症を有する、または高トリグリセリド血症のリスクにある、前記の請求項のいずれか1項に記載の方法または使用法。
- 前記動物が100〜200mg/dL、100〜300mg/dL、100〜400mg/dL、100〜500mg/dL、200〜500mg/dL、300〜500mg
/dL、400〜500mg/dL、500〜1000mg/dL、600〜1000mg/dL、700〜1000mg/dL、800〜1000mg/dL、900〜1000mg/dL、500〜1500mg/dL、1000〜1500mg/dL、100〜2000mg/dL、150〜2000mg/dL、200〜2000mg/dL、300〜2000mg/dL、400〜2000mg/dL、500〜2000mg/dL、600〜2000mg/dL、700〜2000mg/dL、800〜2000mg/dL、900〜2000mg/dL、1000〜2000mg/dL、1100〜2000mg/dL、1200〜2000mg/dL、1300〜2000mg/dL、1400〜2000mg/dL、または1500〜2000mg/dLの間のトリグリセリドレベルを有する、請求項15に記載の方法または使用法。 - 前記高トリグリセリド血症がフレデリクソンII型、IV型またはV型である、請求項15に記載の方法または使用法。
- 前記動物が高トリグリセリド血症を引き起こす遺伝的欠陥を有する、前記の請求項のいずれか1項に記載の方法または使用法。
- 前記遺伝的欠陥がヘテロ接合性LPL欠損またはApoCIII多型である、請求項18に記載の方法または使用法。
- 前記動物が500mg/dL以上のトリグリセリドレベルとヘテロ接合性LPL欠損を有する、前記の請求項のいずれか1項に記載の方法または使用法。
- 前記のカイロミクロンクリアランスの上昇が食後トリグリセリドのクリアランスを増強する、および/または食後トリグリセリドを減少させる、請求項5、7、12または14に記載の方法または使用法。
- ApoCIIIが配列番号1または配列番号2に示されるような核酸配列を有する、前記の請求項のいずれか1項に記載の方法または使用法。
- ApoCIIIを標的とする前記化合物が修飾型オリゴヌクレオチドである、前記の請求項のいずれか1項に記載の方法または使用法。
- 前記修飾型オリゴヌクレオチドが、配列番号3の核酸塩基配列の少なくとも8個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項23に記載の方法または使用法。
- 前記修飾型オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号1または配列番号2の核酸塩基配列に対して80%相補的である、請求項23に記載の方法または使用法。
- 前記修飾型オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号1または配列番号2の核酸塩基配列に対して90%相補的である、請求項23に記載の方法または使用法。
- 前記修飾型オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号1または配列番号2の核酸塩基配列に対して100%相補的である、請求項23に記載の方法または使用法。
- 前記修飾型オリゴヌクレオチドが一本鎖修飾型オリゴヌクレオチドからなる、請求項23〜27のいずれか1項に記載の方法または使用法。
- 前記修飾型オリゴヌクレオチドが12〜30個の連結したヌクレオシドからなる、請求項23〜28のいずれか1項に記載の方法または使用法。
- 前記修飾型オリゴヌクレオチドが20個の連結したヌクレオシドからなる、請求項29に記載の方法または使用法。
- 前記修飾型オリゴヌクレオチドの少なくとも1つのヌクレオシド間結合が修飾型ヌクレオシド間結合である、請求項23〜30のいずれか1項に記載の方法または使用法。
- 前記修飾型オリゴヌクレオチドの各修飾型ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項31に記載の方法または使用法。
- 前記修飾型オリゴヌクレオチドの少なくとも1つのヌクレオシドが修飾型糖を含む、請求項23〜32のいずれか1項に記載の方法または使用法。
- 少なくとも1つの修飾型糖が二環式糖である、請求項33に記載の方法または使用法。
- 少なくとも1つの修飾型糖が2’−O−メチオキシエチルを含む、請求項33に記載の方法または使用法。
- 前記修飾型オリゴヌクレオチドの少なくとも1つのヌクレオシドが修飾型核酸塩基を含む、請求項23〜33のいずれか1項に記載の方法または使用法。
- 前記修飾型核酸塩基が5‐メチルシトシンである、請求項36に記載の方法または使用法。
- 前記修飾型オリゴヌクレオチドが、
(a)連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
(b)連結したヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;
(c)連結したヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントに直ぐに隣接して、および、それらの間に位置し、そして、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾型糖を含む、請求項23に記載の方法または使用法。 - 前記修飾型オリゴヌクレオチドが、
(a)8〜12個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
(b)1〜5個の連結したヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;
(c)1〜5個の連結したヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントに直ぐに隣接して、および、それらの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが2’‐O‐メチオキシエチル糖を含み、各シトシンが5’‐メチルシトシンであり、そして、各ヌクレオシド間結合が.ホスホロチオエート結合である、請求項23に記載の方法または使用法。 - 前記修飾型オリゴヌクレオチドが、
(a)10個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
(b)5個の連結したヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;
(c)5個の連結したヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントに直ぐに隣接して、および、それらの間に位置し、そして、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが2’‐O‐メチオキシエチル糖を含み、各シトシンが5’‐メチルシトシンであり、そして、各ヌクレオシド間結合が.ホスホロチオエート結合である、請求
項23に記載の方法または使用法。 - 前記修飾型オリゴヌクレオチドが、配列番号3の核酸塩基配列の少なくとも8個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項38〜40のいずれか1項に記載の方法または使用法。
- 動物において心血管系疾患のリスクを軽減する方法であって、配列番号1または配列番号2に示されるようなApoCIII核酸に対して相補的である、12〜30個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物の治療上有効量を前記動物に投与することを含み、そして、そこで前記動物に投与された前記化合物がHDLレベルを上昇させることにより心血管系疾患のリスクを軽減する、前記方法。
- 動物において心血管系疾患または膵炎のリスクを軽減する方法であって、12〜30個の連結したヌクレオシドからなり、配列番号3の少なくとも8個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物の治療上有効量を前記動物に投与することを含み、そして、そこで前記動物に投与された前記化合物がHDLレベルを上昇させることにより、および/または TGのHDLに対する比率を改善すること
により心血管系疾患または膵炎のリスクを軽減する、前記方法。 - 動物において心血管系疾患の少なくとも1つの症状を予防、治療、改善、または軽減する方法であって、配列番号1または配列番号2に示されるようなApoCIII核酸に対して相補的である、12〜30個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物の治療上有効量を投与することを含み、そして、そこで前記動物に投与された前記化合物がHDLレベルを上昇させることにより前記動物において前記心血管系疾患の少なくとも1つの症状を予防、治療、改善、または軽減する、前記方法。
- 動物において心血管系疾患の少なくとも1つの症状を予防、治療、改善、または軽減する方法であって、12〜30個の連結したヌクレオシドからなり、配列番号3の少なくとも8個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物の治療上有効量を前記動物に投与することを含み、そして、そこで前記動物に投与された前記化合物が前記動物のHDLレベルを上昇させることにより前記動物で前記心血管系疾患の少なくとも1つの症状を予防、治療、改善、または軽減する、前記方法。
- 動物における心血管系疾患のリスクの軽減に使用される、配列番号1または配列番号2に示されるようなApoCIII核酸に対して相補的である、12〜30個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、HDLレベルを上昇させることにより心血管系疾患のリスクを軽減する前記化合物。
- 動物における心血管系疾患または膵炎のリスクの軽減に使用される、12〜30個の連結したヌクレオシドからなり、配列番号3の少なくとも8個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、HDLレベルを上昇させることにより、および/または TGのHDLに対する比率を改善することにより
.心血管系疾患または膵炎のリスクを軽減する前記化合物。 - 動物における心血管系疾患の少なくとも1つの症状の予防、治療、改善、または軽減に使用される、配列番号1または配列番号2に示されるようなApoCIII核酸に対して相補的である、12〜30個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、HDLレベルを上昇させることにより前記動物において前記心血管系疾患の少なくとも1つの症状を予防、治療、改善、または軽減する前記化合物。
- 動物における心血管系疾患の少なくとも1つの症状の予防、治療、改善、または軽減に使用される、12〜30個の連結したヌクレオシドからなり、配列番号3の少なくとも8個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記動物のHDLレベルを上昇させることにより前記動物において前記心血管系疾患の少なくとも1つの症状を予防、治療、改善、または軽減する前記化合物。
- 前記症状が、限定されないが、狭心症;胸部痛;息切れ;心悸亢進;虚弱;めまい;吐き気;発汗;頻脈;徐脈;不整脈;心房細動;下肢のむくみ;チアノーゼ;疲労;失神;顔面麻痺;四肢の麻痺;筋肉の跛行もしくは痙攣;腹部膨満;または発熱のいずれか1つであり得る、前記の請求項のいずれか1項に記載の方法または使用法。
- 前記動物においてHDLレベルを上昇させる、および/または TGのHDLに対する
比率を改善する方法であって、前記動物においてHDLレベルを上昇させるために、および/または TGのHDLに対する比率を改善するために、配列番号3からなる化合物を
前記動物に投与することによるものである、前記方法。 - 動物において心血管系疾患の少なくとも1つの症状を予防、治療、改善、または軽減する方法であって、前記動物のHDLレベルを上昇させることにより、および/または T
GのHDLに対する比率を改善することにより前記動物において前記心血管系疾患の少なくとも1つの症状を予防、治療、改善、または軽減するために、配列番号3からなる化合物を前記動物に投与することによるものである、前記方法。 - 配列番号3の配列を有する修飾型オリゴヌクレオチドを動物に投与することにより前記動物においてHDLレベルを上昇させる、および/または TGのHDLに対する比率を
改善する方法であって、前記修飾型オリゴヌクレオチドが、:
(a)10個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
(b)5個の連結したヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;
(c)5個の連結したヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントに直ぐに隣接して、および、それらの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが2’‐O‐メチオキシエチル糖を含み、各シトシンが5’‐メチルシトシンであり、そして、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり、前記修飾型オリゴヌクレオチドが前記動物においてHDLレベルを上昇させる、および/または TGの
HDLに対する比率を改善する、前記方法。 - 配列番号3の配列を有する修飾型オリゴヌクレオチドを動物に投与することにより前記動物において心血管系疾患の少なくとも1つの症状を予防、治療、改善、または軽減する方法であって、前記修飾型オリゴヌクレオチドが、
(a)10個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
(b)5個の連結したヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;
(c)5個の連結したヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントに直ぐに隣接して、および、それらの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが2’‐O‐メチオキシエチル糖を含み、各シトシンが5’‐メチルシトシンであり、そして、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり、前記修飾型オリゴヌクレオチドが前記動物のHDLレベルを上昇させることにより、および/または T
GのHDLに対する比率を改善することにより前記心血管系疾患の前記動物において少なくとも1つの症状を予防、治療、改善、または軽減する、前記方法。 - 前記動物においてHDLレベルを上昇させる、および/または TGのHDLに対する
比率を改善する方法であって、前記動物においてHDLレベルを上昇させるために、および/または TGのHDLに対する比率を改善するために、配列番号1または配列番号2
に示されるようなApoCIII核酸に対して相補的である、12〜30個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を前記動物に投与することによるものである、前記方法。 - 前記動物において前記心血管系疾患の少なくとも1つの症状を予防、治療、改善、または軽減する方法であって、前記動物のHDLレベルを上昇させることにより、および/または TGのHDLに対する比率を改善することにより前記動物において心血管系疾患の
少なくとも1つの症状を予防、治療、改善、または軽減するために、配列番号1または配列番号2に示されるようなApoCIII核酸に対して相補的である、12〜30個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を前記動物に投与することによるものである、前記方法。 - 配列番号3の少なくとも8個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する化合物を動物に投与することによりCETPレベルが低下する、CETPレベルを低下させる方法。
- 配列番号3の少なくとも8個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する化合物を動物に投与することによりApoA1、PON1、脂肪クリアランス、カイロミクロントリグリセリドクリアランスまたはHDLが上昇する、ApoA1、PON1、脂肪クリアランス、カイロミクロントリグリセリドクリアランスまたはHDLを上昇させる方法。
- 配列番号3からなる核酸塩基配列を有する化合物を動物に投与することによりCETPレベルが低下する、CETPレベルを低下させる方法。
- 配列番号3の少なくとも8個の連続する核酸塩基からなる化合物を動物に投与することにより、ApoA1、PON1、脂肪クリアランス、カイロミクロントリグリセリドクリアランスまたはHDLが上昇する、ApoA1、PON1、脂肪クリアランス、カイロミクロントリグリセリドクリアランスまたはHDLを上昇させる方法。
- 動物におけるHDLレベルの上昇および/またはTGのHDLに対する比率の改善に使用される配列番号3からなる化合物。
- 動物においてHDLレベルを上昇させることによる、および/または TGのHDLに
対する比率を改善することによる、前記動物における心血管系疾患の少なくとも1つの症状の予防、治療、改善、または軽減に使用される配列番号3からなる化合物。 - 動物におけるHDLレベルの上昇および/またはTGのHDLに対する比率の改善に使用される、配列番号3の配列を有する修飾型オリゴヌクレオチドであって、
(a)10個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
(b)5個の連結したヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;
(c)5個の連結したヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントに直ぐに隣接して、および、それらの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが2’‐O‐メチオキシエチル糖を含み、各シトシンが5’‐メチルシトシンであり、そして、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、前記修飾型オリゴヌクレオチド。 - 動物のHDLレベルを上昇させることによる、および/または TGのHDLに対する
比率を改善することによる、前記動物における心血管系疾患の少なくとも1つの症状の予防、治療、改善、または軽減に使用される、配列番号3の配列を有する修飾型オリゴヌクレオチドであって、
(a)10個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
(b)5個の連結したヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;
(c)5個の連結したヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントに直ぐに隣接して、および、それらの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが2’‐O‐メチオキシエチル糖を含み、各シトシンが5’‐メチルシトシンであり、そして、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、前記修飾型オリゴヌクレオチド。 - 動物におけるHDLレベルの上昇および/またはTGのHDLに対する比率の改善に使用される、配列番号1または配列番号2に示されるようなApoCIII核酸に対して相補的である、12〜30個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物。
- 動物のHDLレベルの上昇および/またはTGのHDLに対する比率の改善による、動物における心血管系疾患の少なくとも1つの症状の予防、治療、改善、または軽減に使用される、配列番号1または配列番号2に示されるようなApoCIII核酸に対して相補的である、12〜30個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物。
- 動物におけるCETPレベルの低下に使用される、配列番号3の少なくとも8個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する化合物。
- 動物におけるApoA1、PON1、脂肪クリアランス、カイロミクロントリグリセリドクリアランスまたはHDLの上昇に使用される、配列番号3の少なくとも8個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する化合物。
- 動物におけるCETPレベルの低下に使用される、配列番号3からなる核酸塩基配列を有する化合物。
- 動物におけるApoA1、PON1、脂肪クリアランス、カイロミクロントリグリセリドクリアランスまたはHDLの上昇に使用される、配列番号3の少なくとも8個の連続する核酸塩基からなる化合物。
- 前記動物がヒトである、前記の請求項のいずれか1項に記載の方法または使用法。
- 前記心血管系疾患が動脈瘤、狭心症、不整脈、アテローム性動脈硬化、脳血管系疾患、冠動脈性心疾患、高血圧、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症または高コレステロール血症である、前記の請求項のいずれか1項に記載の方法または使用法。
- 前記脂質異常症がカイロミクロン血症である、請求項72に記載の方法または使用法。
- 前記動物に膵炎のリスクがある、請求項73に記載の方法または使用法。
- ApoCIIIレベルの低下が膵炎を予防、治療、または改善する、前記の請求項のいずれか1項に記載の方法または使用法。
- ApoCIIIレベルの低下が食後トリグリセリドのクリアランスを増強する、前記の請求項のいずれか1項に記載の方法または使用法。
- ApoCIIIレベルの低下が食後トリグリセリドを減少させる、前記の請求項のいずれか1項に記載の方法または使用法。
- 前記化合物が非経口的に投与される、前記の請求項のいずれか1項に記載の方法または使用法。
- 前記非経口投与が皮下投与である、請求項78に記載の方法または使用法。
- 第2薬剤をさらに含む、前記の請求項のいずれか1項に記載の方法または使用法。
- 前記第2薬剤がApoCIII低下薬剤、コレステロール低下薬剤、非HDL脂質低下薬剤、LDL低下薬剤、TG低下薬剤、コレステロール低下薬剤、HDL上昇薬剤、魚油、ナイアシン、フィブラート、スタチン、DCCR(ジアゾキシドの塩)、グルコース低下薬剤または抗糖尿病剤から選択される、請求項80に記載の方法または使用法。
- 前記動物が前記第2薬剤の最大忍容用量に応答することができない、請求項81に記載の方法または使用法。
- 前記第2薬剤が前記化合物と同時または逐次的に投与される、請求項80に記載の方法または使用法。
- 前記化合物が塩の形態である、前記の請求項のいずれか1項に記載の方法または使用法。
- 薬学的に許容可能な担体または希釈剤をさらに含む、前記の請求項のいずれか1項に記載の方法または使用法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161479817P | 2011-04-27 | 2011-04-27 | |
US61/479,817 | 2011-04-27 | ||
US201261595009P | 2012-02-03 | 2012-02-03 | |
US61/595,009 | 2012-02-03 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016138210A Division JP2017008059A (ja) | 2011-04-27 | 2016-07-13 | アポリポタンパク質ciii(apociii)発現の調節 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018168184A true JP2018168184A (ja) | 2018-11-01 |
Family
ID=47072800
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014508166A Active JP6203707B2 (ja) | 2011-04-27 | 2012-04-27 | アポリポタンパク質ciii(apociii)発現の調節 |
JP2016138210A Pending JP2017008059A (ja) | 2011-04-27 | 2016-07-13 | アポリポタンパク質ciii(apociii)発現の調節 |
JP2018128233A Pending JP2018168184A (ja) | 2011-04-27 | 2018-07-05 | アポリポタンパク質ciii(apociii)発現の調節 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014508166A Active JP6203707B2 (ja) | 2011-04-27 | 2012-04-27 | アポリポタンパク質ciii(apociii)発現の調節 |
JP2016138210A Pending JP2017008059A (ja) | 2011-04-27 | 2016-07-13 | アポリポタンパク質ciii(apociii)発現の調節 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9157082B2 (ja) |
EP (2) | EP3357497B1 (ja) |
JP (3) | JP6203707B2 (ja) |
KR (3) | KR102021688B1 (ja) |
CN (3) | CN107714715A (ja) |
AU (3) | AU2012249324B2 (ja) |
BR (1) | BR112013027479A8 (ja) |
CA (1) | CA2834232A1 (ja) |
DK (2) | DK2701713T3 (ja) |
ES (2) | ES2833468T3 (ja) |
IL (1) | IL229010A0 (ja) |
MY (1) | MY162715A (ja) |
NZ (1) | NZ710192A (ja) |
RU (2) | RU2016138742A (ja) |
SG (2) | SG194671A1 (ja) |
UA (1) | UA115309C2 (ja) |
WO (1) | WO2012149495A1 (ja) |
Families Citing this family (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3578177A1 (en) | 2008-09-02 | 2019-12-11 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and nicotinic acid and methods of using same |
MX2011011538A (es) | 2009-04-29 | 2012-06-13 | Amarin Pharma Inc | Composicion farmaceutica estable y metodos de uso de la misma. |
KR101357438B1 (ko) | 2009-04-29 | 2014-02-06 | 아마린 코포레이션 피엘씨 | Epa 및 심혈관 제제를 포함하는 제약 조성물 및 그의 사용 방법 |
NZ597193A (en) | 2009-06-15 | 2014-01-31 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy |
WO2011038122A1 (en) | 2009-09-23 | 2011-03-31 | Amarin Corporation Plc | Pharmaceutical composition comprising omega-3 fatty acid and hydroxy-derivative of a statin and methods of using same |
US11712429B2 (en) | 2010-11-29 | 2023-08-01 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
WO2012074930A2 (en) | 2010-11-29 | 2012-06-07 | Amarin Pharma, Inc. | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
RU2016138742A (ru) | 2011-04-27 | 2018-12-12 | Айсис Фармасьютикалс, Инк. | МОДУЛИРОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ АПОЛИПОПРОТЕИНА СIII (АроСIII) |
US11291643B2 (en) | 2011-11-07 | 2022-04-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating hypertriglyceridemia |
EP2775837A4 (en) | 2011-11-07 | 2015-10-28 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | METHODS OF TREATING HYPERTRIGLYCERIDEMIA |
EP2792746A4 (en) * | 2011-12-12 | 2015-09-16 | Nat Cerebral & Cardiovascular Ct | OLIGONUCLEOTIDE AND THERAPEUTIC FOR HYPERLIPIDEMIA WITH THIS AS AN ACTIVE SUBSTANCE |
AU2013207368A1 (en) | 2012-01-06 | 2014-07-24 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity (hs-CRP) in a subject |
SG10201913646PA (en) | 2012-06-29 | 2020-03-30 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Methods of reducing the risk of a cardiovascular event in a subject on statin therapy |
WO2014074552A2 (en) | 2012-11-06 | 2014-05-15 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy |
US9814733B2 (en) | 2012-12-31 | 2017-11-14 | A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof |
US20140187633A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis |
US9452151B2 (en) | 2013-02-06 | 2016-09-27 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing apolipoprotein C-III |
US9624492B2 (en) | 2013-02-13 | 2017-04-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof |
DK2956176T3 (en) * | 2013-02-14 | 2018-08-27 | Ionis Pharmaceuticals Inc | MODULATION OF APOLIPOPROTEIN C-III (APOCIII) EXPRESSION IN LIPOPROTEIN LIPASE DEFICIENT (LPLD) POPULATIONS |
US9662307B2 (en) | 2013-02-19 | 2017-05-30 | The Regents Of The University Of Colorado | Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof |
CA2902491A1 (en) | 2013-02-25 | 2014-08-28 | Imetabolic Biopharma, Llc | A polipoprotein c3 (apociii) antagonists and methods of their use to remove apociii inhibition of lipoprotein lipase (lpl) |
US9283201B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-03-15 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof |
US20140271841A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin |
BR112015027321A8 (pt) | 2013-05-01 | 2018-01-02 | Isis Pharmaceuticals Inc | Compostos e composições para modular a expressão de apolipoproteína(a) e seus usos |
US10966968B2 (en) | 2013-06-06 | 2021-04-06 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof |
US20160122761A1 (en) | 2013-06-21 | 2016-05-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulation of target nucleic acids |
WO2014205449A2 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating apolipoprotein c-iii expression for improving a diabetic profile |
WO2015021141A1 (en) * | 2013-08-06 | 2015-02-12 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating a cardiovascular disorder in a subject on apo-c3 modulating therapy |
US20150065572A1 (en) | 2013-09-04 | 2015-03-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing prostate cancer |
US9585859B2 (en) | 2013-10-10 | 2017-03-07 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy |
WO2015168589A2 (en) | 2014-05-01 | 2015-11-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulating angiopoietin-like 3 expression |
US10570169B2 (en) | 2014-05-22 | 2020-02-25 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated antisense compounds and their use |
US10561631B2 (en) | 2014-06-11 | 2020-02-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing RLP-C |
WO2015195662A1 (en) | 2014-06-16 | 2015-12-23 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense ldl or membrane polyunsaturated fatty acids |
WO2016069446A1 (en) * | 2014-10-28 | 2016-05-06 | Omthera Pharmaceuticals Inc | Methods for modulating plasma levels of lipoproteins |
WO2016138355A1 (en) * | 2015-02-27 | 2016-09-01 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of apolipoprotein c-iii (apociii) expression in lipodystrophy populations |
JP7486920B2 (ja) | 2015-11-06 | 2024-05-20 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド | アポリポタンパク質(a)発現の調節 |
EP3371201A4 (en) | 2015-11-06 | 2019-09-18 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated antisense compounds for use in therapy |
US10406130B2 (en) | 2016-03-15 | 2019-09-10 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids |
EP3522898A4 (en) | 2016-10-06 | 2020-05-27 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | METHOD FOR CONJUGATING OLIGOMERIC COMPOUNDS |
JP2019535839A (ja) | 2016-11-29 | 2019-12-12 | ピュアテック ヘルス エルエルシー | 治療剤の送達のためのエクソソーム |
CN108239644B (zh) * | 2016-12-23 | 2021-05-28 | 苏州瑞博生物技术股份有限公司 | 一种小干扰核酸和药物组合物及其用途 |
TW201900160A (zh) | 2017-05-19 | 2019-01-01 | 愛爾蘭商艾瑪琳製藥愛爾蘭有限公司 | 用於降低腎功能下降之個體中的三酸甘油酯之組合物及方法 |
US11603532B2 (en) | 2017-06-02 | 2023-03-14 | Wave Life Sciences Ltd. | Oligonucleotide compositions and methods of use thereof |
JP2021504415A (ja) | 2017-12-01 | 2021-02-15 | スーチョウ リボ ライフ サイエンス カンパニー、リミテッドSuzhou Ribo Life Science Co., Ltd. | 二本鎖オリゴヌクレオチド、二本鎖オリゴヌクレオチドを含む組成物および複合体ならびに調製方法と使用 |
WO2019105419A1 (zh) * | 2017-12-01 | 2019-06-06 | 苏州瑞博生物技术有限公司 | 一种核酸、含有该核酸的组合物与缀合物及制备方法和用途 |
JP7436030B2 (ja) | 2017-12-29 | 2024-02-21 | スーチョウ リボ ライフ サイエンス カンパニー、リミテッド | 複合体及びその調製方法と使用 |
US11058661B2 (en) | 2018-03-02 | 2021-07-13 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L |
EP3842534A4 (en) | 2018-08-21 | 2022-07-06 | Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. | NUCLEIC ACID, COMPOSITION AND CONJUGATE CONTAINING NUCLEIC ACID AND METHOD OF USE THEREOF |
FI4056176T3 (fi) | 2018-09-24 | 2024-05-30 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Menetelmät kardiovaskulaaristen tapahtumien riskin pienentämiseksi tutkittavassa |
CN111655297A (zh) | 2018-09-30 | 2020-09-11 | 苏州瑞博生物技术有限公司 | 一种siRNA缀合物及其制备方法和用途 |
US11986452B2 (en) | 2021-04-21 | 2024-05-21 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing the risk of heart failure |
CN114934074A (zh) * | 2022-06-01 | 2022-08-23 | 北京大学 | 一种ApoC3基因敲除仓鼠模型的构建方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02242158A (ja) * | 1989-03-15 | 1990-09-26 | Nippon Shoji Kk | ヒトアポリポ蛋白c―3の測定法 |
US20060264395A1 (en) * | 2003-04-16 | 2006-11-23 | Crooke Rosanne M | Modulation of apolipoprotein c-III expression |
Family Cites Families (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2699808A (en) | 1944-10-06 | 1955-01-18 | Mark W Lowe | Apparatus for peeling tomatoes |
US2699508A (en) | 1951-12-21 | 1955-01-11 | Selectronics Inc | Method of mounting and construction of mounting for low frequency piezoelectric crystals |
US6852536B2 (en) | 2001-12-18 | 2005-02-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of CD36L 1 expression |
US6582908B2 (en) | 1990-12-06 | 2003-06-24 | Affymetrix, Inc. | Oligonucleotides |
AU9146591A (en) | 1990-12-10 | 1992-07-08 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibition of transcription by formation of triple helixes |
EP0564592B1 (en) | 1990-12-21 | 1999-10-13 | The Rockefeller University | Liver enriched transcription factor |
US5578444A (en) | 1991-06-27 | 1996-11-26 | Genelabs Technologies, Inc. | Sequence-directed DNA-binding molecules compositions and methods |
US5877009A (en) | 1991-08-16 | 1999-03-02 | Trustees Of Boston University | Isolated ApoA-I gene regulatory sequence elements |
JPH08504559A (ja) | 1992-12-14 | 1996-05-14 | ハネウエル・インコーポレーテッド | 個別に制御される冗長巻線を有するモータシステム |
US5801154A (en) | 1993-10-18 | 1998-09-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein |
IT1277025B1 (it) | 1995-12-04 | 1997-11-04 | Cooperativa Centro Ricerche Po | Classe di oligonucleotidi fosfodiesterici ad attivita' citotossica composizioni farmaceutiche che li contengono e loro uso |
US5656408A (en) | 1996-04-29 | 1997-08-12 | Xerox Corporation | Coated carrier particles |
US7875733B2 (en) | 2003-09-18 | 2011-01-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds comprising 4′-thionucleosides for use in gene modulation |
JP3756313B2 (ja) | 1997-03-07 | 2006-03-15 | 武 今西 | 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体 |
US6770748B2 (en) | 1997-03-07 | 2004-08-03 | Takeshi Imanishi | Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue |
US6794499B2 (en) | 1997-09-12 | 2004-09-21 | Exiqon A/S | Oligonucleotide analogues |
CN1273476C (zh) | 1997-09-12 | 2006-09-06 | 埃克西康有限公司 | 寡核苷酸类似物 |
US6238921B1 (en) | 1998-03-26 | 2001-05-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of human mdm2 expression |
US20030228597A1 (en) | 1998-04-13 | 2003-12-11 | Cowsert Lex M. | Identification of genetic targets for modulation by oligonucleotides and generation of oligonucleotides for gene modulation |
US5998148A (en) | 1999-04-08 | 1999-12-07 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of microtubule-associated protein 4 expression |
DE60033927T2 (de) | 1999-05-04 | 2007-11-29 | Santaris Pharma A/S | L-ribo-lna analoge |
US6525191B1 (en) | 1999-05-11 | 2003-02-25 | Kanda S. Ramasamy | Conformationally constrained L-nucleosides |
US6300132B1 (en) | 1999-12-17 | 2001-10-09 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense inhibition of telomeric repeat binding factor 2 expression |
GB0121171D0 (en) * | 2001-08-31 | 2001-10-24 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
EP1499627A2 (en) | 2001-07-03 | 2005-01-26 | ISIS Pharmaceuticals, Inc. | Nuclease resistant chimeric oligonucleotides |
US7407943B2 (en) * | 2001-08-01 | 2008-08-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of apolipoprotein B expression |
US7227014B2 (en) | 2001-08-07 | 2007-06-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of apolipoprotein (a) expression |
CA2504694C (en) | 2002-11-05 | 2013-10-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation |
AU2003291755A1 (en) | 2002-11-05 | 2004-06-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomers comprising modified bases for binding cytosine and uracil or thymine and their use |
WO2004085996A2 (en) * | 2003-03-20 | 2004-10-07 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Biomarkers for longevity and disease and uses thereof |
US7399853B2 (en) * | 2003-04-28 | 2008-07-15 | Isis Pharmaceuticals | Modulation of glucagon receptor expression |
US7750142B2 (en) * | 2003-04-28 | 2010-07-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of glucagon receptor expression |
US9062306B2 (en) | 2003-04-29 | 2015-06-23 | Biocrine Ab | Methods for identifying compounds for treating type 1 diabetes |
WO2004106356A1 (en) | 2003-05-27 | 2004-12-09 | Syddansk Universitet | Functionalized nucleotide derivatives |
JP4731324B2 (ja) | 2003-08-28 | 2011-07-20 | 武 今西 | N−o結合性架橋構造型新規人工核酸 |
PE20050438A1 (es) * | 2003-10-20 | 2005-06-14 | Esperion Therapeutics Inc | Formulas farmaceuticas, metodos y regimenes de dosificacion para el tratamiento y la prevencion de sindromes coronarios agudos |
WO2007090071A2 (en) | 2006-01-27 | 2007-08-09 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 6-modified bicyclic nucleic acid analogs |
EP2066684B1 (en) | 2006-05-11 | 2012-07-18 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 5'-modified bicyclic nucleic acid analogs |
EP2125852B1 (en) | 2007-02-15 | 2016-04-06 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | 5'-substituted-2'-f modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
EP2170917B1 (en) | 2007-05-30 | 2012-06-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs |
ES2386492T3 (es) | 2007-06-08 | 2012-08-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos carbocíclicos |
EP2176280B2 (en) | 2007-07-05 | 2015-06-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 6-disubstituted bicyclic nucleic acid analogs |
AT507215B1 (de) | 2009-01-14 | 2010-03-15 | Boehler Edelstahl Gmbh & Co Kg | Verschleissbeständiger werkstoff |
CA2750561C (en) | 2009-01-26 | 2017-10-10 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Compositions and methods for silencing apolipoprotein c-iii expression |
WO2010107838A1 (en) | 2009-03-16 | 2010-09-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Targeting apolipoprotein b for the reduction of apolipoprotein c-iii |
WO2012125214A1 (en) * | 2011-03-17 | 2012-09-20 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Topical nitric oxide systems and methods of use thereof |
RU2016138742A (ru) * | 2011-04-27 | 2018-12-12 | Айсис Фармасьютикалс, Инк. | МОДУЛИРОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ АПОЛИПОПРОТЕИНА СIII (АроСIII) |
US9984408B1 (en) | 2012-05-30 | 2018-05-29 | Amazon Technologies, Inc. | Method, medium, and system for live video cooperative shopping |
DK2956176T3 (en) * | 2013-02-14 | 2018-08-27 | Ionis Pharmaceuticals Inc | MODULATION OF APOLIPOPROTEIN C-III (APOCIII) EXPRESSION IN LIPOPROTEIN LIPASE DEFICIENT (LPLD) POPULATIONS |
US9778708B1 (en) | 2016-07-18 | 2017-10-03 | Lenovo Enterprise Solutions (Singapore) Pte. Ltd. | Dual sided latching retainer for computer modules |
-
2012
- 2012-04-27 RU RU2016138742A patent/RU2016138742A/ru not_active Application Discontinuation
- 2012-04-27 KR KR1020177033202A patent/KR102021688B1/ko active IP Right Grant
- 2012-04-27 US US14/114,187 patent/US9157082B2/en active Active
- 2012-04-27 CN CN201711012874.9A patent/CN107714715A/zh active Pending
- 2012-04-27 DK DK12776385.2T patent/DK2701713T3/en active
- 2012-04-27 CA CA2834232A patent/CA2834232A1/en not_active Abandoned
- 2012-04-27 RU RU2013153147A patent/RU2603076C9/ru active
- 2012-04-27 KR KR1020197012680A patent/KR20190062511A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-04-27 AU AU2012249324A patent/AU2012249324B2/en active Active
- 2012-04-27 CN CN201711012872.XA patent/CN107854478A/zh active Pending
- 2012-04-27 UA UAA201313754A patent/UA115309C2/uk unknown
- 2012-04-27 EP EP18155337.1A patent/EP3357497B1/en active Active
- 2012-04-27 KR KR1020137030993A patent/KR101800333B1/ko active IP Right Grant
- 2012-04-27 ES ES18155337T patent/ES2833468T3/es active Active
- 2012-04-27 EP EP12776385.2A patent/EP2701713B1/en not_active Revoked
- 2012-04-27 JP JP2014508166A patent/JP6203707B2/ja active Active
- 2012-04-27 NZ NZ710192A patent/NZ710192A/en unknown
- 2012-04-27 CN CN201280024206.7A patent/CN103547271A/zh active Pending
- 2012-04-27 SG SG2013079959A patent/SG194671A1/en unknown
- 2012-04-27 WO PCT/US2012/035694 patent/WO2012149495A1/en active Application Filing
- 2012-04-27 SG SG10201606174RA patent/SG10201606174RA/en unknown
- 2012-04-27 BR BR112013027479A patent/BR112013027479A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-04-27 ES ES12776385.2T patent/ES2663635T3/es active Active
- 2012-04-27 MY MYPI2013702025A patent/MY162715A/en unknown
- 2012-04-27 DK DK18155337.1T patent/DK3357497T3/da active
-
2013
- 2013-10-21 IL IL229010A patent/IL229010A0/en unknown
-
2015
- 2015-08-07 US US14/821,641 patent/US20160060625A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-07-13 JP JP2016138210A patent/JP2017008059A/ja active Pending
-
2017
- 2017-01-04 AU AU2017200025A patent/AU2017200025B2/en active Active
- 2017-05-25 US US15/605,579 patent/US20170268004A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-07-05 JP JP2018128233A patent/JP2018168184A/ja active Pending
-
2019
- 2019-02-13 AU AU2019201011A patent/AU2019201011A1/en not_active Abandoned
- 2019-05-28 US US16/424,100 patent/US20200056176A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02242158A (ja) * | 1989-03-15 | 1990-09-26 | Nippon Shoji Kk | ヒトアポリポ蛋白c―3の測定法 |
US20060264395A1 (en) * | 2003-04-16 | 2006-11-23 | Crooke Rosanne M | Modulation of apolipoprotein c-III expression |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
CLINICAL SCIENCE, vol. 114, JPN6015037273, 2008, pages 611 - 624, ISSN: 0004224450 * |
CMAJ, vol. 176, no. 8, JPN6015037267, 2007, pages 1113 - 1120, ISSN: 0004224448 * |
JOURNAL OF LIPID RESEACH, vol. 45, JPN6015037274, 2004, pages 1967 - 1974, ISSN: 0004060917 * |
日本臨床, vol. 59, JPN6015037270, 2001, pages 698 - 701, ISSN: 0004224449 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6203707B2 (ja) | アポリポタンパク質ciii(apociii)発現の調節 | |
AU2018211325B2 (en) | Modulation of apolipoprotein c-iii (apociii) expression in lipoprotein lipase deficient (lpld) populations | |
NZ616779B2 (en) | Modulation of apolipoprotein ciii (apociii) expression |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180801 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180801 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190624 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190917 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20200303 |