JP2018111700A - 急性骨髄性白血病(aml)のための新規併用治療 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】上記治療における逐次又は同時使用のための組み合わせ調製物として、a)第1の成分としてMDM2−p53相互作用の阻害剤;及びb)第2の成分としてシタラビンを含む、医薬製品に関する。
【選択図】図1
Description
(A)
4−{[(2R,3S,4R,5S)−4−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−シアノ−5−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸(本明細書における化合物A)のプロドラッグとして作用する。
(I)、
から選択され、それによって式(I)の化合物は本明細書においてさらに特定される。
(I)
の化合物から選択され、式中、nは3から70である。
4−{[(2R,3S,4R,5S)−3−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−シアノ−5−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸 1−mPEG−カルボニルオキシ−エチルエステル(mPEG,平均MW,〜2000)である。この化合物は、本明細書では化合物I−Aと表される。
4−{[(2R,3S,4R,5S)−3−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−シアノ−5−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸 1−mPEG−カルボニルオキシ−エチルエステル(mPEG、平均MW、〜2200)である。この化合物は、本明細書では化合物I−Bと表される。
式(I)、I−A又はI−Bの化合物は、それらが、28日の治療周期の最長5日間の投与期間の1〜5日目に、約400から約1200mg/日の量で化合物Aを送達するように投与され、続いて23日間を休止期間とする;又は
式(I)、I−A又はI−Bの化合物は、それらが、28日の治療周期の最長5日間の投与期間の1〜5日目に、約400から約800mg/日の量で化合物Aを送達するように投与され、続いて23日間を休止期間とする;又は
式(I)、I−A又はI−Bの化合物は、それらが、28日の治療周期の最長5日間の投与期間の1〜5日目に、約400から約600mg/日の量で化合物Aを送達するように投与され、続いて23日間を休止期間とする;又は
式(I)、I−A又はI−Bの化合物は、それらが、28日の治療周期の最長5日間の投与期間の1〜5日目に、約120mg/日から約800mg/日の量で化合物Aを送達するように投与される、続いて23日間を休止期間とする;又は
式(I)、I−A又はI−Bの化合物は、それらが、28日の治療周期の最長5日間の投与期間の1〜5日目に、約120mg/日から約600mg/日の量で化合物Aを送達するように投与され、続いて23日間を休止期間とする;又は
式(I)、I−A又はI−Bの化合物は、それらが、28日の治療周期の最長5日間の投与期間の1〜5日目に、約120mg/日から約400mg/日の量で化合物Aを送達するように投与される、続いて23日間を休止期間とする;又は
式(I)、I−A又はI−Bの化合物は、それらが、28日の治療周期の最長5日間の投与期間の1〜5日目に、約120mg/日の量で化合物Aを送達するように投与され、続いて23日間を休止期間とする;又は
式(I)、I−A又はI−Bの化合物は、1日の総量で約1200mgの化合物(A)を患者に送達するために、600mgの用量で1日に2回(BID)投与される。
また、これらの実施態様の範囲内では、及び他に明確に記載されていない場合には、用量は単回投与(qd)として、又は2回投与(BID)で投与され、化合物I−A又はI−Bが好ましい化合物である。
1)European LeukemiaNetガイドラインに従った予後不良因子(adverse features)を有する再発性/難治性のAML又は新生AMLを有する患者;又は血液学的疾患を先行して有しており、それからAMLに進展した患者。この実施態様内では、シタラビンは1g/m2で単回投与(qd)として6日間、1〜3時間の静脈内(i.v.)点滴により投与される。
動物
Charles River Laboratories(Wilmington,DE)から入手したメスのSCIDベージュマウス(10/群)を、およそ8−12週齢で、体重がおよそ20〜25グラムのときに、使用した。マウスの健康状態を、巨視的観察、及び共用のシェルフラックに収容された歩哨動物から採取した血液試料の分析によって評価した。すべての動物は、実験に使用する前に最短でも72時間、順応させ、かつ輸送に関するストレスから回復させた。加熱滅菌した水及び放射線照射食品(5058−ms Pico Lab mouse chow、Purina Mills、Richmond、IN)が不断供給され、動物は12時間の明暗サイクルに維持された。ケージ、床敷及び採水器は使用前に加熱滅菌し、1週間ごとに交換した。すべての動物実験は、実験動物のケアと使用に関する指針、地方条例、及びRoche Animal Care and Use Committeeが承認したプロトコルに準拠して、AAALAC認証施設において行われた。
MOLM−13ヒトAMLの親細胞にLuc2レンチウイルス粒子を、ポリブレン(8μg/ml)の存在下で24時間、安定にトランスフェクトし、その後、細胞をブラストサイジンの存在下で3週間、選択した。続いて、0.1mg/mlのG418の存在下で単細胞プレーティングによって1つのクローンを選択し、これは指定されたMOLM−13.luc.c4であった。Luc2遺伝子(Promega)をpLOCレンチウイルスプラスミド骨格(Thermo Fisher Scientific)に取り込むことによって、レンチウイルスLuc2発現プラスミドを構築した。推奨通りにトランスレンチウイルスパッケージングシステム(Thermo Fisher Scientific)を使用して、Luc2レンチウイルス粒子を調製した。
4−{[(2R,3S,4R,5S)−3−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−シアノ−5−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸 1−mPEG−カルボニルオキシ−エチルエステル(mPEG,平均MW,〜2200)、すなわち化合物I−Bを、攪拌することにより、滅菌水中0.9%塩化ナトリウムに溶解させた。次いで、それを、0.22ミクロンのフィルタを通じて静脈内投与のための隔壁封止されたバイアル内へと濾過した。437mg/kgの薬物の用量は、プロドラッグ中、22.88%の活性化合物負荷であることから、100mg/kgの親MDM2阻害剤に相当する。原液のシタラビン(Ara−C注入、100mg/ml)を、製造業者の指示書に従って、滅菌した0.9%塩化ナトリウム中44mg/mlまで希釈し、200mg/kgの用量で静脈内に週2回投与した。
生存期間の増加(ILS)の評価では、動物の体重を週に2から3回測定し、毒性又は過度の腫瘍負荷(すなわち後肢まひ又は罹患率)のいずれかの臨床兆候について、毎日動物を監視した。加えて、IVIS(登録商標)スペクトラムシステムを用いて、疾患の進行をインビボの生物発光画像(BLI)によって監視した。各BLI期間の間、マウスに、100mg/kgのD−ルシフェリン(Caliper Life Sciences/Perkin−Elmer)の腹腔内注入を受けさせ、ルシフェリン注入後20分の時点で、5秒又は10秒の露光時間で撮像した。画像をIVIS(登録商標)スペクトラムシステムで撮像し、データを回収し、Living Image 4.2.0ソフトウェア(Caliper Life Sciences,Hopkinton,MA)を用いて分析した。個別のマウスの全腫瘍に及ぶ、対象とする各固定領域(ROI)内のルシフェラーゼ活性を表す全光子束(ph/s)が決定された。マウスの実際の画像は本明細書には開示されていない。この監視から得られた生物発光の定量化のデータは、図1に提供されている。
体重減少は、式:((W−W0)/W0)×100 [式中、「W」はある特定の日の治療群の平均体重を表し、「W0」は同じ治療群の治療開始時の平均体重を表している]を用いて群の平均体重におけるパーセント変化として図式で表示した。最大の体重減少も上記式を用いて表したが、これは特定の群についての実験全体を通して随時観察された、体重減少の最大パーセントを示した。毒性は、≧20%の体重減少及び/又は死亡を例証する所定の群におけるマウスの≧20%として定義される。
毒性
動物の体重減少又は臨床兆候の総計によって評価される毒性は、現在の研究では観察されなかった。しかしながら、化合物I−Bの静脈内投与の直後に、原因不明の散発的な死亡が発生した(証明はされていないが、技術的可能性あり、表1参照)。
マウスに500万の細胞を接種し、3日目に薬物治療を開始した。BLIは、化合物I−Bの単剤療法を受けたマウスの光子カウント数は有意に減少しているが、それに対してシタラビン(Ara−C)自体ではビヒクル処理した対照マウスと比較して差異が見られなかったことを実証した(図1参照)。BLIによって評価した腫瘍負荷のこれらの明らかな減少は結果的に有意な生存期間の増加につながり、q7dで437mg/kgの化合物I−Bを用いて治療された群では37%のILSが観察された。シタラビン(Ara−C)は、腫瘍負荷(BLI)又はILSによる評価では抗腫瘍活性がないことが実証された。他方では、Ara−Cと化合物I−Bとの組み合わせは、ビヒクル群又は単剤治療群と比較して統計的に有意な%ILSを誘発し、組合せにおける抗腫瘍活性の明らかな増強が実証された。これらのデータは下記表2にまとめられており、経口投与した化合物(A)との比較も含まれている。
Claims (20)
- がんの治療における逐次又は同時使用のための組み合わせ調製物として、a)第1の成分としてMDM2−p53相互作用の阻害剤;及びb)第2の成分としてシタラビンを含む、医薬製品。
- MDM2−p53相互作用の阻害剤が、式(I)の化合物
(I)
[式中、nは3から70である]から選択される、請求項1に記載の医薬製品。 - nは30から60である、請求項2に記載の医薬製品。
- nは40から50である、請求項2に記載の医薬製品。
- nは、41、42、43、44、46、47、48又は49である、請求項2に記載の医薬製品。
- MDM2−p53相互作用の阻害剤が、4−{[(2R,3S,4R,5S)−3−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−シアノ−5−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸 1−mPEG−カルボニルオキシ−エチルエステル(mPEG,平均MW,〜2000)である、請求項1に記載の医薬製品。
- MDM2−p53相互作用の阻害剤が、4−{[(2R,3S,4R,5S)−3−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−シアノ−5−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸 1−mPEG−カルボニルオキシ−エチルエステル(mPEG,平均MW,〜2200)である、請求項1に記載の医薬製品。
- 急性骨髄性白血病(AML)の治療のための請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬製品。
- 固形腫瘍の治療のための請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬製品。
- がんの治療方法であって、有効量の請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬製品を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
- がんが急性骨髄性白血病(AML)である、請求項10に記載の方法。
- がんが固形腫瘍である、請求項10に記載の方法。
- がんの治療、特に急性骨髄性白血病(AML)の治療のための医薬の製造のための請求項2から7のいずれか一項に記載の化合物及びシタラビンの使用。
- a)第1の成分として請求項2から7のいずれか一項記載の式(I)の化合物;及びb)第2の成分として化合物シタラビンを含む、医薬製品であって、両成分は、がんの治療における同時又は逐次使用のための組み合わせ調製物として、静脈内に投与され;式(I)の化合物の用量が、約200から約1600mg/日の範囲内の化合物(A):
(A)、
の用量に対応することを特徴とする、医薬製品。 - 式(I)の化合物が、化合物4−{[(2R,3S,4R,5S)−3−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−シアノ−5−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸 1−mPEG−カルボニルオキシ−エチルエステル(mPEG,平均MW,〜2000)である、請求項14に記載の医薬製品。
- 式(I)の化合物が、化合物4−{[(2R,3S,4R,5S)−3−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−シアノ−5−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸 1−mPEG−カルボニルオキシ−エチルエステル(mPEG,平均MW,〜2200)である、請求項14に記載の医薬製品。
- 式(I)の化合物が、28日間の治療サイクルの1から5日目に投与され、その後、23日間を休止期間とする、請求項14から16のいずれか一項に記載の医薬製品。
- 式(I)の化合物が1日に1回(qd)又は1日に2回(BID)投与される、請求項17に記載の医薬製品。
- がんが急性骨髄性白血病(AML)である、請求項14から18のいずれか一項に記載の医薬製品。
- 実質的に本明細書に記載の通りである新規の製品、方法及び使用。
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