JP2018030823A - 無担体放射性ハロゲン標識化デオキシハロゲノ−d−アロース、非放射性デオキシフルオロ−d−アロース、およびそれらの前駆体、ならびにそれらの製造方法 - Google Patents
無担体放射性ハロゲン標識化デオキシハロゲノ−d−アロース、非放射性デオキシフルオロ−d−アロース、およびそれらの前駆体、ならびにそれらの製造方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
前記式(1)および(2)において、Xは、ハロゲンの放射性同位元素である。
前記式(I)において、
R1は、水素、−SO2R’または−CR’3であり、
R’は、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基、またはそれらのハロゲン化炭素基であり、
Rは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基であり、
前記式(II)において、
Rは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。なお、前記式において、RCOO-および-OCORは、それぞれ、R-C(=O)-O-および-O-C(=O)-Rである(以下、同様)。
前記式(III)において、
R1は、−SO2R’または−CR’3であり、
R’は、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基、またはそれらのハロゲン化炭素基であり、
Rは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基であり、
前記式(IV)において、
Rは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。−SO2R’は、R’-SO2-および-SO2R’で表される。
前記式(I-1)において、
R1は、−SO2R’または−CR’3であり、
R’は、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基、またはそれらのハロゲン化炭素基であり、
Rは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。
前記式(III-1)において、
R1は、−SO2R’または−CR’3であり、
R’は、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基、またはそれらのハロゲン化炭素基であり、
Rは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。
前記ハロゲン化された前駆体B2について、5位および6位の保護基を脱保護して6員環を形成する環化工程とを含むことを特徴とする。
前記式(V)において、
R1は、−SO2R’または−CR’3であり、
R’は、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基、またはそれらのハロゲン化炭素基であり、
Rは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。
前記式(II)において、
Rは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。
本発明の放射性ハロゲン標識化D-アロース誘導体は、前述のように、下記一般式(1)もしくは下記一般式(2)で表される化合物またはその塩であることを特徴とする。
本発明の[放射性X]6Xalloの製造方法は、前述のように、下記一般式(I-1)で表される化合物またはその塩である前駆体A1について、6位の脱離基を脱離して放射性ハロゲンでハロゲン化するハロゲン化工程と、前記ハロゲン化された前駆体A1について、1位、2位、3位および4位の保護基を脱保護してヒドロキシル化する工程とを含むことを特徴とする。
前記式(I-1)において、
R1は、−SO2R’または−CR’3であり、
R’は、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基、それらのハロゲン化炭素基であり、
Rは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。
前記式(I-0)において、
R1は、水素であり、
Rは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。前記飽和炭化水素基または前記不飽和炭化水素基は、前記式(I-1)のRと同様である。
本発明の[放射性X]3Xalloの第1の製造方法は、前述のように、下記一般式(III-1)で表される化合物またはその塩である前駆体B1について、3位の脱離基を脱離して放射性ハロゲンでハロゲン化するハロゲン化工程と、前記ハロゲン化された前駆体B1について、1位、2位、4位および6位の保護基を脱保護してヒドロキシル化する工程とを含むことを特徴とする。
前記式(III-1)において、
R1は、−SO2R’または−CR’3であり、
R’は、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基、またはそれらのハロゲン化炭素基であり、
Rは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。
前記式(III-0)において、
R1は、水素であり、
Rは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。前記飽和炭化水素基または前記不飽和炭化水素基は、前記式(III-1)のR’またはRと同様である。
前記式(V)において、
R1は、−SO2R’または−CR’3であり、
R’は、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基、またはそれらのハロゲン化炭素基であり、
Rは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。前記飽和炭化水素基、前記不飽和炭化水素基、またはそれらのハロゲン化炭素基は、前記式(I-1)のR’またはRと同様である。
本発明の非放射性D-アロース誘導体は、前述のように、下記一般式(1’)またはその塩であることを特徴とし、以下、非放射性6FAlloともいう。本発明の非放射性6FAlloは、例えば、本発明の[18F]6FAlloに対する非放射性標品となる。下記一般式(1’)において、6位の非放射性(安定)同位体Fは、他の非放射性同位体ハロゲン(Cl、Br、I)でもよい。
本発明の非放射性6FAlloの製造方法は、前述のように、下記一般式(II)で表される化合物またはその塩である前駆体C1について、1位、2位、3位および4位の保護基を脱保護してヒドロキシル化する工程を含むことを特徴とする。
前記式(II)において、
Rは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。前記式(II)において、前記飽和炭化水素基、前記不飽和炭化水素、またはそれらのハロゲン化炭素基は、前記式(I-1)のR’またはRと同様である。
前記式(I-0)において、
R1は、水素であり、
Rは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。
本発明の非放射性3FAlloの製造方法は、前述のように、下記一般式(IV)で表される化合物またはその塩である前駆体D1について、1位、2位、4位および6位の保護基を脱保護してヒドロキシル化する工程を含むことを特徴とする。
前記式(IV)において、
Rは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。前記飽和炭化水素基または前記不飽和炭化水素基は、前記式(I-1)のRと同様である。
前記式(VI)において、
Rは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。前記飽和炭化水素基または前記不飽和炭化水素基は、前記式(IV)のRと同様である。
本発明のピラノース型誘導体は、前述した、本発明の[放射性X]6XAlloの製造方法、[放射性X]3XAlloの製造方法、非放射性6FAlloおよび非放射性3FAlloの製造方法における各種前駆体として使用できる。
前記式(I)において、
R1は、水素、−SO2R’または−CR’3であり、
R’は、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基、またはそれらのハロゲン化炭素基であり、
Rは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基であり、
前記式(II)において、
Rは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。
前記式(III)において、
R1は、−SO2R’または−CR’3であり、
R’は、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基、またはそれらのハロゲン化炭素基であり、
Rは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基であり、
前記式(IV)において、
Rは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。
D-アロース(540mg、3mmol)をピリジン(3mL)に懸濁し、塩化トリチル(1g、3.6mmol)とクロロホルム(6mL)を加え40°Cで3日間攪拌した。反応混合物を冷水で室温に冷却し、塩化ベンゾイル(2.2mL、19mmol)を加え室温で1時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、氷(10g)を含む氷冷水(20mL)に加え、クロロホルム(15mL)で3回抽出した。合わせた有機層を、水(15mL)で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)で1回洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、トルエン(50mL)で2回置換し、完全にピリジンを留去した。残留物にジクロロメタン(30mL)を加え溶解した後、塩化鉄(III)六水和物(1.6g、6mmol)を加え、室温で1日攪拌した。水(40mL)、クロロホルム(10mL)を加えた後、有機層を分離し、水層からさらにクロロホルム(20mL)で2回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)で1回洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲル(90g、展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3:1)を用いて精製し、減圧濃縮後、メタノールから再結晶して、1,2,3,4-テトラ-O-ベンゾイル-β-D-アロピラノース(395mg、収率22%)を得た。
1,2,3,4-テトラ-O-ベンゾイル-β-D-アロピラノース(1194mg、2mmol)、2,6-ルチジン(927μL、8mmol)をジクロロメタン(40mL)に溶解し、0°Cに冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(673μL、4mmol)を加え、0°Cで1時間攪拌後、水(40mL)を加えた。ジクロロメタン(40mL)で3回抽出後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。トルエン(100mL)で4回置換し、完全に2,6-ルチジンを留去した後、残留物をシリカゲル(72.9g、展開溶媒:ジクロロメタン)を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、減圧濃縮後、ジクロロメタン(4mL)-ヘキサン(16mL)から再結晶して1,2,3,4-テトラ-O-ベンゾイル-6-O-トリフルオロメタンスルホニル-β-D-アロピラノース(1398mg、収率96%)を得た。
1,2,3,4-テトラ-O-ベンゾイル-β-D-アロピラノース(418mg、0.7mmol)をジクロロメタン(1.4mL)に溶解し、-17°Cに冷却した後、(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(370μL、2.8mmol)を加え、室温で1日間攪拌した。再度-17°Cに冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え、室温に温め2時間攪拌した。クロロホルム(20mL)で3回抽出後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲル(21g、展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9:1)を用いて精製し、1,2,3,4-テトラ-O-ベンゾイル-6-デオキシ-6-フルオロ-β-D-アロピラノース(137mg、収率33%)を得た。
1,2,3,4-テトラ-O-ベンゾイル-6-デオキシ-6-フルオロ-β-D-アロピラノース(60mg、0.1mmol)を1,4-ジオキサン(2.6mL)に溶解し、0.6mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加えた。室温で1.5時間攪拌後、1mol/L酢酸水溶液(1.2mL)を加え、減圧濃縮し、水(5mL)で2回置換した。水(5mL)に溶解し、シリンジフィルター(孔径0.45μm)でろ過後、ろ液を減圧濃縮し、分取HPLC(カラム:Cosmosil 5C18-PAQ、20 mmID x 50+250 mm、展開溶媒:アセトニトリル/水=3:1、流速:10mL/min)で精製し、6-デオキシ-6-フルオロ-D-アロース(7.7mg、収率42%)を得た。
50-60MBqの無担体[18F]F−を含む[18O]ターゲット水を水で薄めたもの(約1mL)を、1mol/L炭酸カリウム水溶液(10mL)および水(30mL)を通して調製したWaters Sep-Pak Accell Plus QMA Plus Lightカートリッジ(強陰イオン交換カートリッジ)に通し、吸着させた。炭酸カリウム(17μmol)/[2.2.2]クリプタンド(34μmol)/水(0.2mL)/アセトニトリル(0.7mL)の混合液で[18F]F−を溶離させ、濃縮した。残留物にアセトニトリル(1mL)を加え濃縮した後、1,2,3,4-テトラ-O-ベンゾイル-6-O-トリフルオロメタンスルホニル-β-D-アロピラノース(30mg、42μmol)のアセトニトリル(3mL)溶液を加え、85°Cで5分間攪拌し、1,2,3,4-テトラ-O-ベンゾイル-6-デオキシ-6-[18F]フルオロ-β-D-アロピラノースの生成(放射化学的転換率:88%)を、TLC(Rf 0.36、展開溶媒:トルエン/酢酸エチル=9:1)による非放射性標品との同一性により確認した。濃縮後、室温に冷却し、THF(1mL)に溶解した後、0.3mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え振とうし、30分間放置した。1mol/L酢酸水溶液(1mL)を加え、6-デオキシ-6-[18F]フルオロ-D-アロースの生成(放射化学的転換率:26%)を、TLC(Rf 0.39、展開溶媒:クロロホルム/メタノール=2:1)による非放射性標品との同一性により確認した。濃縮した後、セミ分取HPLC(カラム:Cosmosil Sugar-D、10 mmID x 20+250 mm、展開溶媒:アセトニトリル/水=3:1、流速:2mL/min)で分取し、6-デオキシ-6-[18F]フルオロ-D-アロースを精製した。
D-アロース(9.021g、50mmol)をピリジン(100mL)に懸濁し、塩化トリチル(15.336g、55mmol)を加え40°Cで5日間攪拌した。反応混合物を冷水で室温に冷却し、無水酢酸(37.8mL、400mmol)を加え、室温で6日間攪拌した。反応混合物を氷冷し、水(100mL)を加え、クロロホルム(100mL)で3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、トルエン(100mL)で4回置換し、完全にピリジンを留去した。残留物をシリカゲル(50g、展開溶媒:ジクロロメタン/酢酸エチル=9:1)を用いて精製し、減圧濃縮後、トルエンから再結晶して、1,2,3,4-テトラ-O-アセチル-6-O-トリフェニルメチル-β-D-アロピラノース(18.426g、収率62%)を得た。
10%パラジウム/活性炭(21.291g)を1,2-ジクロロエタン(360mL)に懸濁し、1,2,3,4-テトラ-O-アセチル-6-O-トリフェニルメチル-β-D-アロピラノース(11.813g、20mmol)を加え溶解し、続いて少しずつ98%ギ酸(40mL)加え、室温で3時間攪拌した。セライトろ過の後、沈殿をクロロホルムで洗浄した。合わせたろ液を減圧濃縮した後、トルエン(40mL)で3回置換し、完全にギ酸を留去した。残留物をシリカゲル(118.1g、展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1:2)を用いて精製し、1,2,3,4-テトラ-O-アセチル-β-D-アロピラノース(6.713g、収率96%)を得た。
1,2,3,4-テトラ-O-アセチル-β-D-アロピラノース(349mg、1mmol)、2,6-ルチジン(463μL、4mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、0°Cに冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(337μL、2mmol)を加え、0°Cで1時間攪拌後、水(20mL)を加えた。ジクロロメタン(20mL)で3回抽出後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。トルエン(50mL)で4回置換し、完全に2,6-ルチジンを留去した後、残留物をシリカゲル(24.0g、展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2:1)を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、減圧濃縮後、酢酸エチル(0.8mL)-ヘキサン(7.2mL)から再結晶して、1,2,3,4-テトラ-O-アセチル-6-O-トリフルオロメタンスルホニル-β-D-アロピラノース(419mg、収率87%)を得た。
1,2,3,4-テトラ-O-アセチル-β-D-アロピラノース(2.704g、7.75mmol)をジクロロメタン(23.3mL)に溶解し、-17°Cに冷却した後、(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(5g、31mmol)を加え、室温で20時間攪拌した。再度-17°Cに冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加え、室温に温め1時間攪拌した。クロロホルム(50mL)で3回抽出後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲル(135.8g、展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1:2)を用いて精製し、1,2,4,6-テトラ-O-アセチル-3-デオキシ-3-フルオロ-β-D-アロピラノース(574mg、収率21%)を得た。
50-60MBqの無担体[18F]F−を含む[18O]ターゲット水を水で薄めたもの(約1mL)を、1mol/L炭酸カリウム水溶液(10mL)および水(30mL)を通して調製したWaters Sep-Pak Accell Plus QMA Plus Lightカートリッジ(強陰イオン交換カートリッジ)に通し、吸着させた。炭酸カリウム(17μmol)/[2.2.2]クリプタンド(34μmol)/水(0.2mL)/アセトニトリル(0.7mL)の混合液で[18F]F−を溶離させ、濃縮した。残留物にアセトニトリル(1mL)を加え濃縮した後、1,2,3,4-テトラ-O-アセチル-6-O-トリフルオロメタンスルホニル-β-D-アロピラノース(20mg、42μmol)のアセトニトリル(1mL)溶液を加え、85°Cで5分間攪拌し、1,2,3,4-テトラ-O-アセチル-6-デオキシ-6-[18F]フルオロ-β-D-アロピラノースの生成(放射化学的転換率:88%)を、TLC(Rf 0.58、展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1:1)による非放射性標品との同一性により確認した。濃縮後、室温に冷却し、残留物をTHF(1mL)に溶解した後、0.3mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え振とうし、5分間放置した。1mol/L酢酸水溶液(0.5mL)を加え、6-デオキシ-6-[18F]フルオロ-D-アロースの生成(放射化学的転換率:63%)を、TLC(Rf 0.38、展開溶媒:クロロホルム/メタノール=2:1)による非放射性標品との同一性により確認した。濃縮した後、セミ分取HPLC(カラム:Cosmosil Sugar-D、10 mmID x 20+250 mm、展開溶媒:アセトニトリル/水=3:1、流速:2mL/min)で分取し、6-デオキシ-6-[18F]フルオロ-D-アロースを精製した。
1,2,4,6-テトラ-O-ベンゾイル-β-D-グルコピラノース(596mg、1mmol)、ピリジン(193μL、2.4mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解し、-17°Cに冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(202μL、1.2mmol)を加え、室温で1時間攪拌後、-17°Cに冷却し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加えた。ジクロロメタン(20mL)で3回抽出後、合わせた有機層を水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、トルエン(20mL)で4回置換し、完全にピリジンを留去した後、イソプロパノール(20mL)から再結晶し、結晶として1,2,4,6-テトラ-O-ベンゾイル-3-O-トリフルオロメタンスルホニル-β-D-グルコピラノース(626mg、収率86%)を得た。
1,2,4,6-テトラ-O-ベンゾイル-β-D-グルコピラノース(596mg、1mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解し、-17°Cに冷却した後、(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(528μL、4mmol)を加え、室温で9日間攪拌した。再度-17°Cに冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え、室温に温め2時間攪拌した。クロロホルム(20mL)で3回抽出後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲル(18g、展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9:1)を用いて精製し、1,2,4,6-テトラ-O-ベンゾイル-3-デオキシ-3-フルオロ-β-D-アロピラノース(304mg、収率51%)を得た。
1,2,4,6-テトラ-O-ベンゾイル-3-デオキシ-3-フルオロ-β-D-アロピラノース(121mg、0.2mmol)を1,4-ジオキサン(20mL)に溶解し、0.2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を加えた。室温で2時間攪拌後、0.2mol/L塩酸(12mL)を加え、減圧濃縮した。分取HPLC(カラム:Cosmosil Sugar-D、20 mmID x 20+250 mm、展開溶媒:アセトニトリル/水=3:1、流速:10mL/min)で精製し、3-デオキシ-3-フルオロ-D-アロース(27mg、収率75%)を得た。
50-60MBqの無担体[18F]F−を含む[18O]ターゲット水を水で薄めたもの(約1mL)を、1mol/L炭酸カリウム水溶液(10mL)および水(30mL)を通して調製したWaters Sep-Pak Accell Plus QMA Plus Lightカートリッジ(強陰イオン交換カートリッジ)に通し、吸着させた。炭酸カリウム(17μmol)/[2.2.2]クリプタンド(34μmol)/水(0.2mL)/アセトニトリル(0.7mL)の混合液で[18F]F−を溶離させ、濃縮した。残留物にアセトニトリル(1mL)を加え濃縮した後、1,2,4,6-テトラ-O-ベンゾイル-3-O-トリフルオロメタンスルホニル-β-D-グルコピラノース(30mg、42μmol)のアセトニトリル(3mL)溶液を加え、85°Cで5分間攪拌し、1,2,4,6-テトラ-O-ベンゾイル-3-デオキシ-3-[18F]フルオロ-β-D-アロピラノースの生成(放射化学的転換率:85%)を、TLC(Rf 0.39、展開溶媒:トルエン/酢酸エチル=9:1)による非放射性標品との同一性により確認した。濃縮後室温に冷却し、THF(1mL)に溶解した後、0.3mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え振とうし、30分間放置した。1mol/L塩酸(1mL)を加え、3-デオキシ-3-[18F]フルオロ-D-アロースの生成(放射化学的転換率:33%)を、TLC(Rf 0.38、展開溶媒:クロロホルム/メタノール=2:1)による非放射性標品との同一性により確認した。濃縮した後、セミ分取HPLC(カラム:Cosmosil Sugar-D、10 mmID x 20+250 mm、展開溶媒:アセトニトリル/水=3:1、流速:2mL/min)で分取し、3-デオキシ-3-[18F]フルオロ-D-アロースを精製した。
1,2,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノース(699mg、2mmol)、ピリジン(645μL、8mmol)をジクロロメタン(40mL)に溶解し、-17°Cに冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(673μL、4mmol)を加え、室温で30分間攪拌後、-17°Cに冷却し水(40mL)を加えた。ジクロロメタン(40mL)で3回抽出後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、トルエン(100mL)で3回置換し、完全にピリジンを留去した後、残留物をシリカゲル(48.0g、展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3:1)を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、減圧濃縮後、酢酸エチル(5mL)-ヘキサン(45mL)から再結晶して1,2,4,6-テトラ-O-アセチル-3-O-トリフルオロメタンスルホニル-β-D-グルコピラノース(896mg、収率93%)を得た。
1,2,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノース(697mg、2mmol)をジクロロメタン(6mL)に溶解し、-17°Cに冷却した後、(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(1585μL、12mmol)を加え、室温で14日間攪拌した。再度-17°Cに冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え、室温に温め2時間攪拌した。クロロホルム(30mL)で3回抽出後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲル(35.0g、展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1:1)を用いて精製し、1,2,4,6-テトラ-O-アセチル-3-デオキシ-3-フルオロ-β-D-アロピラノース(106mg、収率15%)を得た。
50-60MBqの無担体[18F]F−を含む[18O]ターゲット水を水で薄めたもの(約1mL)を、1mol/L炭酸カリウム水溶液(10mL)および水(30mL)を通して調製したWaters Sep-Pak Accell Plus QMA Plus Lightカートリッジ(強陰イオン交換カートリッジ)に通し、吸着させた。炭酸カリウム(17μmol)/[2.2.2]クリプタンド(34μmol)/水(0.2mL)/アセトニトリル(0.7mL)の混合液で[18F]F−を溶離させ、濃縮した。残留物にアセトニトリル(1mL)を加え濃縮した後、1,2,4,6-テトラ-O-アセチル-3-O-トリフリル-β-D-グルコピラノース(20mg、42μmol)のアセトニトリル(1mL)溶液を加え、85°Cで5分間攪拌し、1,2,4,6-テトラ-O-アセチル-3-デオキシ-3-[18F]フルオロ-β-D-アロピラノースの生成(放射化学的転換率:88%)を、TLC(Rf 0.60、展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1:1)による非放射性標品との同一性により確認した。濃縮後室温に冷却し、残留物をTHF(1mL)に溶解した後、0.3mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え振とうし、5分間放置した。1mol/L酢酸水溶液(0.5mL)を加え、3-デオキシ-3-[18F]フルオロ-D-アロースの生成(放射化学的転換率:76%)を、TLC(Rf 0.38、展開溶媒:クロロホルム/メタノール=2:1)による非放射性標品との同一性により確認した。濃縮した後、セミ分取HPLC(カラム:Cosmosil Sugar-D、10 mmID x 20+250mm、展開溶媒:アセトニトリル/水=3:1、流速:2mL/min)で分取し、3-デオキシ-3-[18F]フルオロ-D-アロースを精製した。
50-60MBqの無担体[18F]F−を含む[18O]ターゲット水を水で薄めたもの(約1mL)を、1mol/L炭酸カリウム水溶液(10mL)および水(30mL)を通して調製したWaters Sep-Pak Accell Plus QMA Plus Lightカートリッジ(強陰イオン交換カートリッジ)に通し、吸着させた。炭酸カリウム(17μmol)/[2.2.2]クリプタンド(34μmol)/水(0.2mL)/アセトニトリル(0.7mL)の混合液で[18F]F−を溶離させ、濃縮した。残留物にアセトニトリル(1mL)を加え濃縮した後、1,2:5,6-ジ-O-イソプロピリデン-3-O-トリフルオロメタンスルホニル-α-D-グルコフラノース(42μmol)のアセトニトリル(1mL)溶液を加え、85°Cで1時間攪拌した。濃縮後、1mol/L塩酸(1mL)を加え、85°Cで50分間攪拌し、3-デオキシ-3-[18F]フルオロ-D-アロースの生成(放射化学的転換率:4%)を、TLC(Rf 0.39、展開溶媒:クロロホルム/メタノール=2:1)による非放射性標品との同一性により確認した。濃縮した後、セミ分取HPLC(カラム:Cosmosil Sugar-D、10ID x 20+250mm、展開溶媒:アセトニトリル/水=3:1、流速:2mL/min)で分取し、3-デオキシ-3-[18F]フルオロ-D-アロースを精製した。
1,2,3,4-テトラ-O-アセチル-6-O-トリフェニルメチル-β-D-アロピラノース(59mg、0.1mmol)にジクロロメタン(2mL)を加え溶解した後、塩化鉄(III)六水和物(59mg、0.22mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。水(20mL)、クロロホルム(20mL)を加えた後、有機層を分離し、水層からさらにクロロホルム(10mL)で2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲル(0.9g、展開溶媒:酢酸エチル)を用いて精製し、1,2,3,4-テトラ-O-ベンゾイル-β-D-アロピラノース(32mg、収率91%)を得た。得られた生成物は1H NMR(600 MHz, CDCl3)および13C NMR(150 MHz, CDCl3)により、前記(7)の生成物と一致していることを確認した。
フッ化カリウム(20mg、0.34mmol)、[2.2.2]クリプタンド(129mg、0.34mmol)を水(0.34mL)に溶解し濃縮した。残留物にアセトニトリル(1mL)を加えて濃縮する工程を3回繰り返した後、1,2,4,6-テトラ-O-ベンゾイル-3-O-トリフルオロメタンスルホニル-β-D-グルコピラノース(125mg、0.172mmol)のアセトニトリル(0.7mL)溶液を加え、80°Cで1時間攪拌し、1,2,4,6-テトラ-O-ベンゾイル-3-デオキシ-3-フルオロ-β-D-アロピラノースを一部生成した。濃縮後、室温に冷却し、THF(4.3mL)に溶解した後、0.2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(4.3mL)を加え、室温で4時間攪拌した。1mol/L塩酸(3.44mL)を加え、減圧濃縮し、シリンジフィルター(孔径0.45μm)でろ過し、少量の水で洗浄した。ろ液をセミ分取HPLC(カラム:Cosmosil Sugar-D、20 mmID x 50+250 mm、展開溶媒:アセトニトリル/水=3:1、流速:10mL/min)で分取し、6-デオキシ-6-フルオロ-D-アロース(6.0mg、収率19%)を得た。得られた生成物は、1H NMR(600 MHz, D2O)および13C NMR(150 MHz, D2O)により、前記(13)の生成物と一致していることを確認した。
Claims (21)
- 前記式(I)および(II)において、RおよびR’は、鎖式アルキル基、環式アルキル基、アリール基、またはそれらのハロゲン化炭素基である、請求項3記載のピラノース型誘導体。
- 前記式(I)において、R1は、−Hであり、Rは、−C6H5または−CH3である、請求項3または4記載のピラノース型誘導体。
- 前記式(I)において、R1は、−SO2CF3であり、Rは、−C6H5または−CH3である、請求項3または4記載のピラノース型誘導体。
- 前記式(I)において、R1は、−C(C6H5)3であり、Rは、−C6H5または−CH3である、請求項3または4記載のピラノース型誘導体。
- 前記式(II)において、Rは、−C6H5または−CH3である、請求項3または4記載のピラノース型誘導体。
- 前記式(III)および(IV)において、RおよびR’は、鎖式アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、またはそれらのハロゲン化炭素基である、請求項9記載のピラノース型誘導体。
- 前記式(III)において、R1は、−SO2CF3であり、Rは、−C6H5または−CH3である、請求項9または10記載のピラノース型誘導体。
- 前記式(IV)において、Rは、−C6H5または−CH3である、請求項9または10記載のピラノース型誘導体。
- 下記一般式(I-1)で表される化合物またはその塩である前駆体A1について、6位の脱離基を脱離して放射性ハロゲンでハロゲン化するハロゲン化工程と、
前記ハロゲン化された前駆体A1について、1位、2位、3位および4位の保護基を脱保護してヒドロキシル化する工程とを含むことを特徴とする放射性ハロゲン標識化デオキシハロゲノ‐D-アロース誘導体の製造方法。
前記式(I-1)において、
R1は、−SO2R’または−CR’3であり、
R’は、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基、またはそれらのハロゲン化炭素基であり、
Rは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。 - 下記一般式(III-1)で表される化合物またはその塩である前駆体B1について、3位の脱離基を脱離して放射性ハロゲンでハロゲン化するハロゲン化工程と、
前記ハロゲン化された前駆体B1について、1位、2位、4位および6位の保護基を脱保護してヒドロキシル化する工程とを含むことを特徴とする放射性ハロゲン標識化デオキシハロゲノ-D-アロース誘導体の製造方法。
前記式(III-1)において、
R1は、−SO2R’または−CR’3であり、
R’は、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基、またはそれらのハロゲン化炭素基であり、
Rは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。 - 下記一般式(V)で表される化合物またはその塩である前駆体B2について、3位の脱離基を脱離して放射性ハロゲンでハロゲン化するハロゲン化工程と、
前記ハロゲン化された前駆体B2について、5位および6位の保護基を脱保護して6員環を形成する環化工程とを含むことを特徴とする放射性ハロゲン標識化デオキシハロゲノ-D-アロース誘導体の製造方法。
前記式(V)において、
R1は、−SO2R’または−CR’3であり、
R’は、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基、またはそれらのハロゲン化炭素基であり、
Rは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。
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