JP2018021251A - 生分解性金属合金 - Google Patents
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Abstract
【課題】生分解性金属合金含有組成物の新規使用への適用の提供。【解決手段】合金含有組成物から構成される生分解性の医療用インプラント装置であって、該合金含有組成物が、マグネシウムと、他の成分として、特定量のイットリウム、カルシウム、ジルコニウム、セリウムとからなる、生分解性の医療用インプラント装置。また、該合金含有組成物が、マグネシウムと、他の成分として、特定量の亜鉛、ジルコニウム、セリウムとからなる、生分解性の医療用インプラント装置。【選択図】なし
Description
本発明は、金属合金含有組成物および物品、ならびにそれらの調製方法に関する。本発明は特に、生分解性物質の作製、ならびに例えば整形外科、頭蓋顔面、および心血管インプラント装置のような患者の体内に移植するための医療装置の作製に使用するのに適している。
本発明は、米国国立科学財団のＥＥＣ‐０８１２３４８による政府支援の下で行われた。政府は本発明に関して権利の一部を有する。
プレート、ネジ、ネール、およびピンのような金属インプラント装置は、整形外科、頭蓋顔面、および心血管インプラント手術の実施に一般的に使用されている。さらに、金属ステントもまた管腔、例えば冠動脈を支持するために、患者の体内に埋め込まれる。現在使用されているこれらの金属インプラント装置の多くは、ステンレス鋼、コバルトクロム(Ｃｏ‐Ｃｒ)またはチタン合金から構成される。これら材料の構成物は良好な生体機械的性質を有する利点がある。しかしながら、これらの材料から構成されたインプラント装置は、長期にわたって分解しないという問題がある。したがって、インプラント装置が医学的に必要で無くなったとき、あるいは様々な理由から、インプラント装置を患者の体内から取り出す必要が生じた場合、外科手術が必要になる。例えば小児用に使用した場合、インプラント装置が取り除かれなければ、身体が拒絶反応を示して、患者の合併症を引き起こす懸念がある。したがって、(ｉ)インプラント装置は、一定期間を経過すると分解することのできる材料から作製すること、(ｉｉ)インプラント装置は医学的必要性が無くなったときに体内に残らないように、生理的環境で溶解すること、(ｉｉｉ)インプラント装置を患者の体内から取り出すための外科手術を必要としないようにすることが有利であろう。
現在、整形外科、頭蓋顔面、および心血管用途に使用される生体材料は主として、周期的な負荷に耐え得る能力があるか否かに基づいて選択される。特に金属製生体材料は、強度、延性、破壊靱性、硬度、耐腐食性、成形性、および生体適合性の点ですぐれており、耐負荷性が必要な多くの用途にとって適切な特性を有しており魅力的な材料であると言える。耐負荷性が必要な用途で使用される最も一般的な金属はステンレス鋼、Ｔｉ合金、およびＣｏ‐Ｃｒ基金属であり、それらのスチフネス、剛性、および強度は自然骨よりはるかに大きい。しかし、骨とは弾性係数が著しく異なることから、応力遮蔽効果(stress-shielding effects)を引き起こし、これが骨の負荷の低下を招いて刺激が低下し、新たな骨成長および再形成が不充分になり、インプラントの安定性を低減させる。現在の金属製生体材料はまた、腐食または摩耗により毒性金属イオンおよび粒子を放出し、インプラント部位の免疫反応を引き起こす危険性もある。それらはまた、過敏症、発育不全(小児インプラントの場合に最も顕著である)、インプラント移動、および撮像干渉に到ることもある。これらの合併症のため、患者の１０％が、永久的な金属プレートおよびネジを取り出すために２回目の手術が必要になると推定されており、患者はさらなる危険に曝され、手術に関する時間および資源の増加を招く。
少なくともこれらの問題に鑑みると、骨が治癒する間は、適切な支持を提供し、期間の経過によって分解して無害になる新たな種類の耐負荷性材料が所望されている。
永久固定インプラントに関連する合併症を回避するために、分解可能な生体材料が最近開発されている。しかし、吸収性(resorbable)ポリマーの固定プレートやネジは金属に比べてかなり強度が弱く、剛性が低く、局所的炎症反応を生じることがある。例えば、インプラント装置の作製に現在使用されている生分解性物質として、例えばポリヒドロキシ酸、ポリ乳酸(ＰＬＡ)、ポリグリコール酸(ＰＧＡ)等のポリマーがある。しかし、これらの材料は、強度および延性がかなり低く、人間の組織と反応して骨成長を制限する傾向のあることが明らかになっている。
最近、自然骨により近い性質を有する整形外科用の新しい種類の生分解性材料として、マグネシウム合金が登場している。マグネシウムは、生理的環境で分解する非毒性金属元素であることが知られており、生分解性インプラント装置の作製に用いるのに適した元素と考えられている。マグネシウムが生体材料として魅力的である理由は、密度が皮質骨と同様であり、また、ステンレス鋼、チタン合金やＣｏ‐Ｃｒ合金よりも遙かに軽いことである。マグネシウムの弾性係数は、他の一般的に使用される金属インプラントよりも自然骨に遙かに近いため、応力遮蔽の危険性が低くなる。また、マグネシウムは人間の代謝に不可欠であり、多くの酵素の補因子(cofactor)であり、ＤＮＡおよびＲＮＡの構造を安定させる。最も重要なことは、マグネシウムが分解すると、可溶性の非毒性腐食水酸化物を生成し、これは尿により無害に***されることである。しかしながら、マグネシウム合金は加速度的に腐食するため、インプラント周囲に水素ガスポケットが蓄積するし、また、分解および組織の治癒過程中の機械的性能およびインプラント安定性が不十分になる。生理的環境においてマグネシウムが分解すると、水酸化マグネシウムおよび水素ガスが生成する。このプロセスは当該分野でマグネシウム腐食として知られている。人体が水素ガスを吸収または放出する能力は限られているので、マグネシウム腐食により、患者の体内で水素ガスが発生すると、合併症を引き起こすことがある。
当該分野で公知の種々の生分解性金属合金は、生体適合性が低く、および／または腐食速度が速いため、これらの材料はインプラント装置のような医療用に使用するには不適切である。さらに、インプラント装置用材料の組成物は、亜鉛およびアルミニウムのような毒性元素を含むべきでないが、たとえ含む場合でも少なくとも非毒性の量であらねばならない。さらに、その組成物の腐食速度は、生理的環境すなわち患者の体内において埋込みに適したものでなければならない。
生物医学的応用の分野では、圧縮強度が良好で、耐腐食性および生体適合性が向上した生分解性金属合金含有インプラント材料の開発が所望されている。さらに、生理的環境におけるマグネシウムの存在に関連する耐腐食性およびそれによる水素発生を制御することが望ましい。
＜発明の要旨＞
一態様において、本発明は、生分解性金属合金含有組成物であり、組成物は、該組成物の総重量に基づいて、約０．５重量パーセントから約４．０重量パーセントのイットリウム、０を超え約１．０重量パーセントまでのカルシウム、約０．２５重量パーセントから約１．０重量パーセントのジルコニウムを含み、残部マグネシウムである。特定の実施形態において、金属合金含有組成物は約１．０重量パーセントのイットリウムを含むことができる。別の実施形態では、金属合金含有組成物は約１．０重量パーセントのカルシウムを含むことができる。さらに別の実施形態では、金属合金含有組成物は約０．５重量パーセント未満のジルコニウムを含むことができる。
一態様において、本発明は、生分解性金属合金含有組成物であり、組成物は、該組成物の総重量に基づいて、約０．５重量パーセントから約４．０重量パーセントのイットリウム、０を超え約１．０重量パーセントまでのカルシウム、約０．２５重量パーセントから約１．０重量パーセントのジルコニウムを含み、残部マグネシウムである。特定の実施形態において、金属合金含有組成物は約１．０重量パーセントのイットリウムを含むことができる。別の実施形態では、金属合金含有組成物は約１．０重量パーセントのカルシウムを含むことができる。さらに別の実施形態では、金属合金含有組成物は約０．５重量パーセント未満のジルコニウムを含むことができる。
別の態様において、本発明は、生分解性金属合金含有組成物であり、組成物は、該組成物の総重量に基づいて、約１．０重量パーセントから約６．０重量パーセントの亜鉛、０を超え約１．０重量パーセントまでのジルコニウムを含有し、残部マグネシウムである。特定の実施形態でにおいて、金属合金含有組成物は約４．０重量パーセントの亜鉛を含むことができる。別の実施形態において、金属合金含有組成物は約０．５重量パーセント未満のジルコニウムを含むことができる。
別の態様において、本発明は、生分解性金属合金含有組成物を調製する方法であり、組成物は、該組成物の総重量に基づいて、約０．５重量パーセントから約４．０重量パーセントのイットリウム、０を超え約１．０重量パーセントまでのカルシウム、約０．２５重量パーセントから約１．０重量パーセントのジルコニウムを含有し、残部マグネシウムの合金を溶融して溶融混合物を得、該溶融混合物を鋳造して前記生分解性金属合金含有組成物を得るものである。特定の実施形態では、該方法において溶融するイットリウムの含有量は約１．０重量パーセントである。別の実施形態では、該方法において溶融するカルシウムの含有量は約１．０重量パーセントである。さらに別の実施形態では、該方法において溶融するジルコニウムの含有量は約０．５重量パーセント未満である。
別の態様において、本発明は、生分解性金属合金含有組成物を調製する方法であり、組成物の総重量に基づいて、約１．０重量パーセントから約６．０重量パーセントの亜鉛、０を超え約１．０重量パーセントまでのジルコニウムを含有し、残部マグネシウムの合金を溶融して溶融混合物を得、該溶融混合物を鋳造して前記生分解性金属合金含有組成物を得るものである。特定の実施形態では、該方法において溶融する亜鉛の含有量は約４．０重量パーセントである。別の実施形態では、該方法において含有するジルコニウムの含有量は約０．５重量パーセント未満である。
さらに別の態様において、本発明は、マグネシウム含有組成物を含む生分解性金属合金含有物品であり、マグネシウム含有組成物は、組成物の総重量に基づいて、約０．５重量パーセントから約４．０重量パーセントのイットリウム、０を超え約１．０重量パーセントまでのカルシウム、約０．２５重量パーセントから約１．０重量パーセントのジルコニウムを含有し、残部マグネシウムである。特定の実施形態において、マグネシウム含有組成物は約１．０重量パーセントのイットリウムを含むことができる。別の実施形態において、マグネシウム含有組成物は約１．０重量パーセントのカルシウムを含むことができる。さらに別の実施形態において、マグネシウム含有組成物は約０．５重量パーセント未満のジルコニウムを含むことができる。
さらに別の態様において、本発明は、マグネシウム含有組成物を含む生分解性金属合金含有物品であり、マグネシウム含有組成物は、該組成物の総重量に基づいて、約１．０重量パーセントから約６．０重量パーセントの亜鉛、０を超え約１．０重量パーセントまでのジルコニウムを含有し、残部マグネシウムである。特定の実施形態では、マグネシウム含有組成物は約４．０重量パーセントの亜鉛を含むことができる。別の実施形態では、マグネシウム含有組成物は約０．５重量パーセント未満のジルコニウムを含むことができる。
さらに別の態様では、本発明は、マグネシウム含有組成物を含む生分解性金属合金含有医療装置であり、マグネシウム含有組成物は、該組成物の総重量に基づいて、約０．５重量パーセントから約４．０重量パーセントのイットリウム、０を超え約１．０重量パーセントまでのカルシウム、約０．２５重量パーセントから約１．０重量パーセントのジルコニウムを含有し、残部マグネシウムである。特定の実施形態では、マグネシウム含有組成物は約１．０重量パーセントのイットリウムを含むことができる。別の実施形態では、マグネシウム含有組成物は約１．０重量パーセントのカルシウムを含むことができる。さらに別の実施形態では、マグネシウム含有組成物は約０．５重量パーセント未満のジルコニウムを含むことができる。特定の実施形態では、この医療装置は患者の体内に埋め込み可能である。別の実施形態では、医療装置は整形外科装置である。さらに別の実施形態では、医療装置は頭蓋顔面装置である。さらに別の実施形態では、医療装置は心血管装置である。
さらに別の態様では、本発明は、マグネシウム含有組成物を含む生分解性金属合金含有医療装置であり、マグネシウム含有組成物は、該組成物の総重量に基づいて、約１．０重量パーセントから約６．０重量パーセントの亜鉛、０を超え約１．０重量パーセントまでのジルコニウムを含有し、残部マグネシウムである。特定の実施形態では、マグネシウム含有組成物は約４．０重量パーセントの亜鉛を含むことができる。別の実施形態では、マグネシウム含有組成物は約０．５重量パーセント未満のジルコニウムを含むことができる。特定の実施形態では、この医療装置は患者の体内に埋め込み可能である。別の実施形態では、医療装置は整形外科装置である。さらに別の実施形態では、医療装置は頭蓋顔面装置である。さらに別の実施形態では、医療装置は心血管装置である。
＜発明の詳細な説明＞
本発明は、新規な生分解性金属合金含有組成物に関する。さらに本発明は、本発明の生分解性金属合金含有組成物から構成または作製され、患者の体内に埋め込むための医療装置の如き物品に関する。さらに本発明は、限定するものではないが、例えば整形外科、頭蓋顔面、および心血管の手術などの医療用に用いられる生分解性金属合金含有組成物および物品を調製する方法に関する。
本発明は、新規な生分解性金属合金含有組成物に関する。さらに本発明は、本発明の生分解性金属合金含有組成物から構成または作製され、患者の体内に埋め込むための医療装置の如き物品に関する。さらに本発明は、限定するものではないが、例えば整形外科、頭蓋顔面、および心血管の手術などの医療用に用いられる生分解性金属合金含有組成物および物品を調製する方法に関する。
本発明の金属合金含有組成物は、生分解性に加えて、患者の体内でインプラント装置として使用するのに適した生体適合性、耐腐食性、細胞接着性、生存率、および機械的強度の特性の少なくとも１つを含む。
特定の実施形態では、本発明の生分解性金属合金含有組成物は、マグネシウムの存在に基づいている。マグネシウムおよび追加成分の量は、組成物が、本明細書に記載した特性を示すように選択される。例えば、追加の成分およびそれらの量は、組成物が水およびシミュレーション体液の存在下で耐腐食性を示し、組成物が例えば患者の身体のような生理的環境などのインビボでの使用に適するように選択される。
他の実施形態では、本発明の生分解性金属合金含有組成物は、耐食性を有し、水素ガスの発生が最小限またはゼロとなるように、選択された成分の含有量を調整して作製される。水素気泡(hydrogen bubbles)のような水素の発生は、患者の体内で合併症を引き起こすことがある。
本発明は、マグネシウム合金の腐食速度の制御及び機械的特性の改善を、合金元素の導入および処理条件を通じて行なうものである。マグネシウムの腐食特性および機械的特性は、固溶体中の合金元素によって強く影響される。
特定の実施形態では、本発明の生分解性金属合金含有組成物は、イットリウム、カルシウム、ジルコニウム、およびマグネシウムを含む。組成物中のこれら各成分の量は変更することができる。一般的に、これらの各成分の量は、得られる組成物を患者の体内に埋め込んだときに充分な生体適合性を有し、非毒性が許容範囲内であり、また、インプラント装置が例えば医学的に必要とする期間を超えて患者の体内に残存しないように、一定期間経過後に分解するように選択される。本発明に従って作製されたインプラント装置は、許容される期間内で完全に分解することが好ましい。例えば、本発明に従って作製されたインプラント装置は、骨の治癒中は、フィラーまたは支持材として機能することができ、骨の治癒完了後は、インプラント装置は許容期間内に分解するため、長期間体内に残存することはない。非毒性限界および分解のための許容される期間は変更することができ、患者の特定の肉体的および生理学的特徴、インプラント装置の特定のインビボ部位、ならびにインプラント装置の特定の医学的用途に依存する。
特定の実施形態では、本発明の組成物は、該組成物の総重量に基づいて、約０．５重量パーセントから約４．０重量パーセントのイットリウム、０を超え約１．０重量パーセントまでのカルシウム、約０．２５重量パーセントから約１．０重量パーセントのジルコニウムを含有し、残部マグネシウムである。他の実施形態では、組成物は約１．０重量パーセントのイットリウムまたは約４．０重量パーセントのイットリウムを含むことができる。さらに別の実施形態では、組成物は約１．０重量パーセントのカルシウムまたは約０．６重量パーセントのカルシウムを含むことができる。さらに他の実施形態では、組成物は約０．５重量パーセント未満のジルコニウムまたは約０．４重量パーセントのジルコニウムを含むことができる。
いかなる特定の理論にも束縛されることを意図するものでないが、イットリウムの存在は生分解性金属合金含有組成物の機械的強度および耐腐食性の向上に寄与すると考えられる。カルシウムは、合金の鋳造中の酸化を防止するために、少量使用される。ジルコニウムは結晶微細化剤として作用することが知られており、組成物の機械的特性を向上させるために使用される。
本発明の別の実施形態では、本発明の生分解性金属合金含有組成物は、亜鉛、ジルコニウム、およびマグネシウムを含む。組成物におけるこれら成分の量は変更することができる。前述した通り、一般的に、これらの各成分の量は、得られる組成物の非毒性限界が許容範囲内にあり、許容期間内で分解可能となるように選択される。特定の実施形態では、本発明の組成物は、該組成物の総重量に基づいて、約１．０重量パーセントから約６．０重量パーセントの亜鉛、０を超え約１．０重量パーセントまでのジルコニウムを含有し、残部マグネシウムである。別の実施形態では、組成物は約４．０重量パーセントの亜鉛を含むことができる。さらに別の実施形態では、組成物は約０、５重量パーセント未満のジルコニウムを含むことができる。
前述したように、生理的環境においてマグネシウム含有組成物を使用すると、水素ガスの発生または生成を引き起こす。マグネシウムの分解は、水素が放出されるプロセス(すなわち腐食プロセス)を伴う。本発明では、マグネシウムの量は、腐食速度が、許容範囲内の水素生成速度に対応するように設定されているので、水素気泡が大量に発生することはなく、また患者の体内に蓄積することはない。
特定の実施形態では、イットリウム、カルシウム、ジルコニウム、およびマグネシウムの量は、耐腐食性、生分解性、生体適合性、毒性、細胞接着性、機械的強度、および可撓性の少なくとも１つを制御できるように設定され、調節される。他の実施形態では、亜鉛、ジルコニウム、およびマグネシウムの量は、耐腐食性、生分解性、生体適合性、毒性、細胞接着性、機械的強度、および可撓性の少なくとも１つを制御できるように設定され、調節される。
さらに、特定の実施形態では、得られる生分解性金属合金含有組成物に追加の特徴および特性を与えるために、他の化合物を加えることができる。例えば、抗菌特性をもたらすために銀を加えることができる。
本発明の組成物および物品が使用されることのできる医療装置の例として、プレート、メッシュ、ステープル、ネジ、ピン、タック、ロッド、縫合糸アンカ、筒状メッシュ、コイル、Ｘ線マーカ、カテーテル、内部人工器官、管、シールド、ボルト、クリップまたはプラグ、歯科インプラントまたは装置、グラフト装置、骨折治癒装置、骨置換装置、関節置換装置、組織再生装置、心血管用ステント、頭蓋内動脈瘤装置、気管ステント、神経ガイド、手術用インプラントおよびワイヤを挙げることができるが、それらに限定されるものでない。好適な実施形態では、医療装置は骨固定プレートおよびネジ、顎関節、心血管用ステント、神経ガイが挙げられる。
本明細書に記載する医療装置には、少なくとも一種の作用物質を付着させることができる。作用物質は表面に付着してもよいし、内部に封入されることもできる。この明細書で使用される「作用物質(active substance)」という語は、治療活性、診断活性、生体適合性、耐食性等の有利な活性のうち１又は複数の活性を示す分子、化合物、錯体、付加体(adduct)、および／または合成物を表す。治療活性を示す作用物質として、生物活性剤、薬学的活性剤、薬剤等を挙げることができる。本発明の組成物、物品および装置に組み入れられることのできる生物活性剤の例として、成長因子のような骨成長促進剤、薬剤、タンパク質、抗生物質、抗体、リガンド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ペプチド、酵素、ビタミン、細胞等及びそれらの組合せを含むが、それらに限定されるものでない。
組成物の非毒性および生分解性が許容範囲内に維持されることを条件として、追加成分を本発明の生分解性金属合金含有組成物に追加することができると考えられる。追加成分は当該分野で公知の多種多様な範囲から選択することができ、セリウム、アルミニウム、ストロンチウム、マンガン、および銀のうちの１種以上を含むことができる。
特定の実施形態では、アルミニウムは、組成物の総重量に基づいて、約１．０から９．０重量パーセントの量で存在する。他の実施形態では、アルミニウムは、組成物の総重量に基づいて、約２．０重量パーセントの量で存在する。
特定の実施形態では、マンガンは、組成物の総重量に基づいて、約０．１から約１．０重量パーセントの量で存在する。他の実施形態では、マンガンは、組成物の総重量に基づいて、約０．２重量パーセントの量で存在する。
特定の実施形態では、銀は、組成物の総重量に基づいて、約０．２５から約１．０重量パーセントの量で存在する。他の実施形態では、銀は、組成物の総重量に基づいて、約０．２５重量パーセントの量で存在する。
特定の実施形態では、セリウムは、組成物の総重量に基づいて、約０．１から約１．０重量パーセントの量で存在する。他の実施形態では、セリウムは、組成物の総重量に基づいて、約０．５重量パーセントの量で存在する。
特定の実施形態では、ストロンチウムは、組成物の総重量に基づいて、約１．０から約４．０重量パーセントの量で存在する。他の実施形態では、ストロンチウムは約３．０重量パーセントの量で存在することができる。
一実施形態では、生分解性金属合金含有組成物は、組成物の総重量に基づいて、約０．５重量パーセントから約４．０重量パーセントのイットリウム、０を超え約１．０重量パーセントまでのカルシウム、約０．２５重量パーセントから約１．０重量パーセントの銀、約０．２５重量パーセントから約１．０重量パーセントのジルコニウムを含有し、残部マグネシウムである。
一実施形態では、生分解性金属合金含有組成物は、組成物の総重量に基づいて、約０．５重量パーセントから約４．０重量パーセントのイットリウム、０を超え約１．０重量パーセントのカルシウム、約０．１重量パーセントから約１．０重量パーセントのセリウム、約０．２５重量パーセントから約１．０重量パーセントのジルコニウムを含有し、残部マグネシウムである。
一実施形態では、生分解性金属合金含有組成物は、組成物の総重量に基づいて、約０．５重量パーセントから約４．０重量パーセントのイットリウム、０を超え約１．０重量パーセントまでのカルシウム、約０．２５重量パーセントから約１．０重量パーセントの銀、約０．１重量パーセントから約１．０重量パーセントのセリウム、約０．２５重量パーセントから約１．０重量パーセントのジルコニウムを含有し、残部マグネシウムである。
一実施形態では、生分解性金属合金含有組成物は、組成物の総重量に基づいて、約１．０から約６．０重量パーセントの亜鉛、約０．２５から約１重量パーセントの銀、０を超え約１．０重量パーセントまでのジルコニウムを含有し、残部マグネシウムである。
一実施形態では、生分解性金属合金含有組成物は、組成物の総重量に基づいて、約１．０から約６．０重量パーセントの亜鉛、約０．１から約１重量パーセントのセリウム、０を超え約１．０重量パーセントまでのジルコニウムを含有し、残部マグネシウムである。
一実施形態では、生分解性金属合金含有組成物は、組成物の総重量に基づいて、約１．０から約６．０重量パーセントの亜鉛、約０．２５から約１重量パーセントの銀、約０．１から約１重量パーセントのセリウム、０を超え約１．０重量パーセントまでのジルコニウムを含有し、残部マグネシウムである。
特定の実施形態では、本発明の組成物は亜鉛およびアルミニウムを含まない。別の実施形態では、本発明の組成物はアルミニウムを含まない。さらに別の実施形態では、本発明の組成物は、組成物の毒性レベルが許容範囲内に維持することができる程度の量であれば、亜鉛および／またはアルミニウムを含んでよい。所定量の亜鉛および／またはアルミニウムが存在すると、患者の体内のような生理的環境では望ましくない毒性または許容範囲を超えるレベルの毒性を生じることが知られている。
本発明の生分解性金属合金含有組成物は、種々の方法およびプロセスにより調製することができる。一般的には、溶融および鋳造方法および工程が用いられる。金属学の技術分野では、鋳造は、金属または金属混合物を加熱して溶融し、次いでモールドの中に注湯して冷却し、これによって固化する製造技術であることは知られている。特定の実施形態では、金属または金属混合物は、室温の軟鋼／銅製モールドの中に注湯されて５００℃になる。
本発明の組成物の鋳造は、当該分野で既知のあらゆる鋳造方法を用いて行われることができ、鋳造の例として、砂型鋳造、重力鋳造、永久鋳型鋳造、ダイレクトチル鋳造、遠心鋳造、低圧／高圧ダイキャスト鋳造、スクイズ鋳造、連続鋳造、真空鋳造、石膏鋳型鋳造、消失模型鋳造、インベストメント鋳造、およびロストワックス鋳造などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。鋳造に使用される具体的なプロセスは、鋳造された組成物の特性および特徴に影響を及ぼし得ると考えられる。さらに、溶融温度もまた、組成物に影響を及ぼし得ると考えられる。したがって、合金に所望される組成物を維持できるように、温度は慎重に選択される。
本発明の特定の実施形態では、イットリウム、カルシウム、ジルコニウム、およびマグネシウム成分を(本明細書に記載する量にて)、好ましくは保護雰囲気下の高温で加熱することによって溶融され、次いでモールドの中に注湯されて冷却され、固化される。本発明の別の実施形態では、亜鉛、ジルコニウム、およびマグネシウム成分を(本明細書に記載する量にて)、好ましくは保護雰囲気下の高温で加熱することによって溶融され、次いでモールドの中に注湯されて冷却され、固化される。
特定の実施形態では、溶融混合物は、含まれる種々の成分の量を決定するための試験が行われ、固化の前に所望される量を調節する機会をもたらすこともできる。
他の実施形態では、溶融工程および／または鋳造工程は、組成物内の成分の酸化／分解(decomposition)を防止、最小化、または低減するために、保護雰囲気下で行われる。特に、組成物中のマグネシウムの酸化／分解を防止、最小化、または低減することが望ましい。保護雰囲気は、例えば、当該分野で既知のアルゴン、六フッ化硫黄、二酸化炭素、乾燥空気およびそれらの混合物から選択されることができるが、これらに限定されるものではない。
さらに他の実施形態では、鋳造工程の後、マグネシウム含有鋳造物は均質化処理(homogenization treatment)が行われる。いかなる特定の理論に束縛されることを意図するものではないが、均質化処理は、不純物、二次相、および金属間相が存在した場合に、それらを拡散させ、より均一または一様に分布させることができると考えられる。
さらなる実施形態では、得られた鋳造物は、当該分野で既知の様々な成形プロセスおよび仕上げプロセスで処理されることができる。そのようなプロセスの例として、押出し、鍛造、圧延、剪断押出し、打抜き、深絞り、伸線、研磨(機械的かつ／または化学的手段による)、表面処理(表面に表層を形成する)、およびそれらの組合せを挙げることができるが、それらに限定されない。
得られた鋳造物は、成形、仕上げ、機械加工、およびマニピュレーションが行われ、医療用に用いられる物品および装置、例えば患者の体内に埋め込むための医療装置が製造される。さらに、これらの医療装置は、整形外科、頭蓋顔面、および心血管用途に使用することができる。
溶融および鋳造工程を実施するための詳細な例示的手順は以下の実施例に示される。
本発明の生分解性金属合金含有組成物は、例えば患者の体内に埋め込むのに適した医療装置等の様々な物品を製造するために使用することができる。好適な実施形態では、医療用インプラント装置は、整形外科、頭蓋顔面、および心血管装置を含む。
本発明の追加の目的、利点、および新規な特徴については、当業者であれば、以下の実施例により明らかになるであろう。なお、実施例は、例示を目的とするものであって限定を意図するものではない。
１．１ 材料の調製
元素マグネシウム(純度９９．９７％。U.S.Magnesium,Inc.から入手)、カルシウム(純度９９．５％。Alfa‐Aesarから入手)およびマグネシウム‐イットリウム母合金(イットリウム４重量パーセント％。ドイツのGKSSから入手)のインゴットを組成式(nominal composition)に従って計量した。インゴットは、純元素の酸化を防止するために、真空誘導炉の石英管内の黒鉛るつぼ(１バッチ２００ｇ)内で一緒に溶融した。１バッチ分が予め投入された黒鉛るつぼ及び石英管組立体は、ＵＨＰアルゴンで数回パージした後真空排気され、誘導溶融の前に水分を含まない環境を達成する。次いで、誘導溶融を実施し、組成の均一性を達成するために数回繰り返して行われる。誘導溶融によって製造された初期合金は徹底的に洗浄を行ない、あらゆる残留物または酸化物スケールを除去し、その後、電気抵抗炉(Wenesco,Inc)を用いて軟鋼るつぼ内で再溶融する。溶融及び注湯の温度は約７００℃であり、この温度に達すると、母合金としてZirmax(登録商標)(Ｍｇ‐３３．３％含有Ｚｒ)(Magnesium Elektron, LTD)を用いて等量のジルコニウムを追加した。１分及び５分の間隔を置いた後、液状溶融物を約１０秒間撹拌し、ジルコニウム粒子を溶融物中に一様に溶解かつ分散させる。溶融物は７００℃で約３０分間維持し、次いで室温の銅製モールド(１．５”×０．５”)および鋼製モールド(２．０”×１．５”)に注湯する。アズキャスト(as-cast)のサンプルを、アルゴンおよび六フッ化硫黄の保護雰囲気下で、マグネシウムゲッター粉末で被覆された管状炉内で、５２５℃で約２時間溶体化処理し(「Ｔ４」)、次に水中で急冷した。アズキャスト及びＴ４のサンプルから、薄肉正方形プレート(１０×１０×１ｍｍ３)のサンプルをBuehler Precision Saw Simplimet 1000を用いて作製し、４５ｋＶおよび４０ｍＡで運転されるＣｕＫα(λ＝１．５４０５６Å)放射線を用いるPhilips XPERT PROシステムを使用してＸ線回折(ＸＲＤ)により特性化して、相の展開および形成を調べた。アズキャスト及びＴ４状態から得た薄肉プレートサンプルは、電気化学的腐食試験、細胞毒性試験、および細胞接着試験にも使用した。各正方形プレートサンプルを機械的に研削して２０００グリットまで研磨し、アセトン、無水エタノール、および蒸留水中で超音波洗浄し、次に温度５０℃の真空オーブン内で乾燥した。細胞毒性試験のために、サンプルは紫外線放射によって約１時間滅菌した。
元素マグネシウム(純度９９．９７％。U.S.Magnesium,Inc.から入手)、カルシウム(純度９９．５％。Alfa‐Aesarから入手)およびマグネシウム‐イットリウム母合金(イットリウム４重量パーセント％。ドイツのGKSSから入手)のインゴットを組成式(nominal composition)に従って計量した。インゴットは、純元素の酸化を防止するために、真空誘導炉の石英管内の黒鉛るつぼ(１バッチ２００ｇ)内で一緒に溶融した。１バッチ分が予め投入された黒鉛るつぼ及び石英管組立体は、ＵＨＰアルゴンで数回パージした後真空排気され、誘導溶融の前に水分を含まない環境を達成する。次いで、誘導溶融を実施し、組成の均一性を達成するために数回繰り返して行われる。誘導溶融によって製造された初期合金は徹底的に洗浄を行ない、あらゆる残留物または酸化物スケールを除去し、その後、電気抵抗炉(Wenesco,Inc)を用いて軟鋼るつぼ内で再溶融する。溶融及び注湯の温度は約７００℃であり、この温度に達すると、母合金としてZirmax(登録商標)(Ｍｇ‐３３．３％含有Ｚｒ)(Magnesium Elektron, LTD)を用いて等量のジルコニウムを追加した。１分及び５分の間隔を置いた後、液状溶融物を約１０秒間撹拌し、ジルコニウム粒子を溶融物中に一様に溶解かつ分散させる。溶融物は７００℃で約３０分間維持し、次いで室温の銅製モールド(１．５”×０．５”)および鋼製モールド(２．０”×１．５”)に注湯する。アズキャスト(as-cast)のサンプルを、アルゴンおよび六フッ化硫黄の保護雰囲気下で、マグネシウムゲッター粉末で被覆された管状炉内で、５２５℃で約２時間溶体化処理し(「Ｔ４」)、次に水中で急冷した。アズキャスト及びＴ４のサンプルから、薄肉正方形プレート(１０×１０×１ｍｍ３)のサンプルをBuehler Precision Saw Simplimet 1000を用いて作製し、４５ｋＶおよび４０ｍＡで運転されるＣｕＫα(λ＝１．５４０５６Å)放射線を用いるPhilips XPERT PROシステムを使用してＸ線回折(ＸＲＤ)により特性化して、相の展開および形成を調べた。アズキャスト及びＴ４状態から得た薄肉プレートサンプルは、電気化学的腐食試験、細胞毒性試験、および細胞接着試験にも使用した。各正方形プレートサンプルを機械的に研削して２０００グリットまで研磨し、アセトン、無水エタノール、および蒸留水中で超音波洗浄し、次に温度５０℃の真空オーブン内で乾燥した。細胞毒性試験のために、サンプルは紫外線放射によって約１時間滅菌した。
１．２ 細胞毒性試験
マウスの骨芽細胞株(ＭＣ３Ｔ３‐Ｅ１)をAmerican Type Culture Collection(ATCC)(Rockville,MD)社から入手し、インビトロ実験に使用してＷＸＫ１０合金への細胞接着の生存率を調べた。細胞を変法イーグル培地アルファ(αＭＥＭ)、１０％ウシ胎仔血清(ＦＢＳ)、１００Ｕｍｌ−１ペニシリン、および１００μｇｍｌ−１ストレプトマイシン中で培養し、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中で３７℃の温度でインキュベートした。合金サンプルをＭＥＭの中で約１０分間インキュベートし、その後細胞を４×１０４細胞／ウェルの細胞密度で、アズキャストサンプルおよびＴ４サンプルのみならず、ＡＺ３１のアズロールド(as-rolled)対照サンプルにも播種した。５％ＣＯ２の加湿雰囲気中で３７℃の温度で２４時間培養した後、培地を取り出し、市販のキット(Invitrogen Corporation,Karlsruhe,Germanyから入手)を用いて、細胞生存率アッセイを行なった。このキットは、２種類の色の蛍光顕微鏡法で生細胞と死細胞とを区別することによって、細胞の生存率／細胞毒性を決定するように設計されている。生／死反判別液はＰＢＳ、エチジウムホモダイマ‐１(ＥｔｈＤ‐１)およびカルセインＡＭから構成される。室温で生／死判別液中で約３０分インキュベートした後、蛍光顕微鏡法を用いて生細胞および死細胞の画像を得た。蛍光撮像顕微鏡法には４９５ｎｍの励起波長を使用した。生細胞は、カルセインＡＭから標識カルセインへの酵素転換により、緑色(５１５ｎｍ)の蛍光として観察される。死細胞は、膜統合性が低いため、ＥｔｈＤ‐１が核酸に侵入して結合することにより、蛍光増強によって赤色(６３５ｎｍ)に表示される。
マウスの骨芽細胞株(ＭＣ３Ｔ３‐Ｅ１)をAmerican Type Culture Collection(ATCC)(Rockville,MD)社から入手し、インビトロ実験に使用してＷＸＫ１０合金への細胞接着の生存率を調べた。細胞を変法イーグル培地アルファ(αＭＥＭ)、１０％ウシ胎仔血清(ＦＢＳ)、１００Ｕｍｌ−１ペニシリン、および１００μｇｍｌ−１ストレプトマイシン中で培養し、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中で３７℃の温度でインキュベートした。合金サンプルをＭＥＭの中で約１０分間インキュベートし、その後細胞を４×１０４細胞／ウェルの細胞密度で、アズキャストサンプルおよびＴ４サンプルのみならず、ＡＺ３１のアズロールド(as-rolled)対照サンプルにも播種した。５％ＣＯ２の加湿雰囲気中で３７℃の温度で２４時間培養した後、培地を取り出し、市販のキット(Invitrogen Corporation,Karlsruhe,Germanyから入手)を用いて、細胞生存率アッセイを行なった。このキットは、２種類の色の蛍光顕微鏡法で生細胞と死細胞とを区別することによって、細胞の生存率／細胞毒性を決定するように設計されている。生／死反判別液はＰＢＳ、エチジウムホモダイマ‐１(ＥｔｈＤ‐１)およびカルセインＡＭから構成される。室温で生／死判別液中で約３０分インキュベートした後、蛍光顕微鏡法を用いて生細胞および死細胞の画像を得た。蛍光撮像顕微鏡法には４９５ｎｍの励起波長を使用した。生細胞は、カルセインＡＭから標識カルセインへの酵素転換により、緑色(５１５ｎｍ)の蛍光として観察される。死細胞は、膜統合性が低いため、ＥｔｈＤ‐１が核酸に侵入して結合することにより、蛍光増強によって赤色(６３５ｎｍ)に表示される。
１．３ 直接細胞接着試験
生／死細胞毒性試験の後、サンプルをリン酸緩衝液(ＰＢＳ、ｐＨ＝７．４)で洗浄し、室温にて２．５％グルタルアルデヒド溶液で約１５分間固定し、ＰＢＣで３回洗浄した後、勾配エタノール／ＰＢＳ混合液(３０％、５０％、７０％、９０％、９５％、１００％)中で各々約１０分間脱水し、次いで乾燥した。細胞が付着したサンプルの表面を、Philips XL‐30FEG走査電子顕微鏡法(ＳＥＭ)を用いて観察した。
生／死細胞毒性試験の後、サンプルをリン酸緩衝液(ＰＢＳ、ｐＨ＝７．４)で洗浄し、室温にて２．５％グルタルアルデヒド溶液で約１５分間固定し、ＰＢＣで３回洗浄した後、勾配エタノール／ＰＢＳ混合液(３０％、５０％、７０％、９０％、９５％、１００％)中で各々約１０分間脱水し、次いで乾燥した。細胞が付着したサンプルの表面を、Philips XL‐30FEG走査電子顕微鏡法(ＳＥＭ)を用いて観察した。
１．４ 結果
２種類のモールド(すなわち銅製モールドおよび鋼製モールド)に鋳込まれたＭｇ‐１％Ｙ‐０．６％Ｃａ‐０．４％Ｚｒ合金(ＷＸＫ１１)についてＸＲＤパターンを生成した。ＸＲＤパターンから、固化中にα‐Ｍｇ相だけが形成されることがわかる。合金設計において、主としてマトリクスと二次相との間のαＤＭＥＭの生物学的環境におけるマイクロガルバニック腐食経路を最小化するために、合金化添加物(Ｙ、Ｃａ)を選択し、確立された相図に基づく最大固溶解限度内で添加した。カルシウムの最大固溶は５１７℃で１．１２重量％であり、イットリウムは５６７．４℃で１１．４重量％である。ＸＲＤパターンでは、液体溶融物の注湯温度(７００℃)からの固化を通じてα‐Ｍｇが形成されており、金属間化合物は全く存在しなかった。同様に、高温(５２５℃)で約２時間溶体化処理されたサンプルのＸＲＤ分析結果でも、二次相は存在しないことが確認され、ＸＲＤ線パターンは主としてα‐Ｍｇであることが確認された。
２種類のモールド(すなわち銅製モールドおよび鋼製モールド)に鋳込まれたＭｇ‐１％Ｙ‐０．６％Ｃａ‐０．４％Ｚｒ合金(ＷＸＫ１１)についてＸＲＤパターンを生成した。ＸＲＤパターンから、固化中にα‐Ｍｇ相だけが形成されることがわかる。合金設計において、主としてマトリクスと二次相との間のαＤＭＥＭの生物学的環境におけるマイクロガルバニック腐食経路を最小化するために、合金化添加物(Ｙ、Ｃａ)を選択し、確立された相図に基づく最大固溶解限度内で添加した。カルシウムの最大固溶は５１７℃で１．１２重量％であり、イットリウムは５６７．４℃で１１．４重量％である。ＸＲＤパターンでは、液体溶融物の注湯温度(７００℃)からの固化を通じてα‐Ｍｇが形成されており、金属間化合物は全く存在しなかった。同様に、高温(５２５℃)で約２時間溶体化処理されたサンプルのＸＲＤ分析結果でも、二次相は存在しないことが確認され、ＸＲＤ線パターンは主としてα‐Ｍｇであることが確認された。
骨芽細胞ＭＣ３Ｔ３‐Ｅ１を直接αＭＥＭの中で２４時間培養し、次いでカルセイン‐ＡＭおよびＥｔｈＤ‐１で染色した。陰性対照細胞培養皿およびＡＺ３１アズロールドプレートで培養した細胞の多くは約２４時間後も生存し、赤色に染色された死細胞はほとんど無いことが観察された。しかしながら、ＡＺ３１プレートは細胞密度が急激に低下した。これは、例えばＭｇ２＋およびＣａ２＋のイオン溶解が早い段階で開始したことを示唆するもので、記録されたｐＨ値は７．５から８へ僅かに増加した。２種類のモールドの中で鋳造されたＷＸＫ１０のサンプルは、ＡＺ３１と比較して、細胞密度はより均等に分布しており、より良好な結果を示した。溶体化処理された(Ｔ４)サンプルは、アズキャストサンプルと比較して、表面の大部分を覆う細胞密度に有意の増加を示した。生存細胞(緑色)の形状については、対照サンプル群と研究サンプル群との間に有意差は無かった。各群の中で幾つかのアポトーシス細胞(核酸に結合した赤色蛍光)が観察された。
２．１ 材料の調製
元素マグネシウム(純度９９．９７％。U.S.Magnesium,Inc.から入手)、亜鉛(純度９９．９９％。Alfa‐Aesarから入手)のインゴットを電気抵抗炉(Wenesco Inc.)内の軟鋼るつぼの中で一緒に溶融した。溶融物の典型的な重量は２００ｇである。マグネシウムの燃焼を防止するために、溶融物は保護ガス雰囲気(０．５％ＳＦ６および残部Ａｒ)で覆われる。所望の注湯温度(７００℃)に達した後、母合金としてZirmax(登録商標)(Ｍｇ‐３３．３％含有Ｚｒ)(Magnesium Elektron, LTD)を用いて、等量のジルコニウムを追加した。１分及び５分の間隔を置いた後、液状溶融物を約１０秒間撹拌し、ジルコニウム粒子を溶融物中に一様に溶解かつ分散させる。溶融物は７００℃で約３０分間維持し、次いで室温の銅製モールド(１．５”×０．５”)に注湯した。アズキャストのサンプルを、アルゴンおよび六フッ化硫黄の保護雰囲気の管状炉内で、３５０℃で約２時間溶体化処理し(「Ｔ４」)、次に水中で急冷した。アズキャスト及びＴ４のサンプルから、薄肉正方形プレート(１０×１０×１ｍｍ３)のサンプルをBuehler Precision Saw Simplimet 1000を用いて作製し、４５ｋＶおよび４０ｍＡで運転されるＣｕＫα(λ＝１．５４０５６Å)放射線を用いるPhilips XPERT PROシステムを使用してＸ線回折(ＸＲＤ)により特性化し、相の展開および形成を調べた。アズキャスト及びＴ４状態から得た薄肉プレートサンプルは、電気化学的腐食試験、細胞毒性試験、および細胞接着試験にも使用した。各正方形プレートサンプルを機械的に研削して２０００グリットまで研磨し、アセトン、無水エタノール、および蒸留水中で超音波洗浄し、次に温度５０℃の真空オーブン内で乾燥した。細胞毒性試験のために、サンプルは紫外線放射によって約１時間滅菌した。
元素マグネシウム(純度９９．９７％。U.S.Magnesium,Inc.から入手)、亜鉛(純度９９．９９％。Alfa‐Aesarから入手)のインゴットを電気抵抗炉(Wenesco Inc.)内の軟鋼るつぼの中で一緒に溶融した。溶融物の典型的な重量は２００ｇである。マグネシウムの燃焼を防止するために、溶融物は保護ガス雰囲気(０．５％ＳＦ６および残部Ａｒ)で覆われる。所望の注湯温度(７００℃)に達した後、母合金としてZirmax(登録商標)(Ｍｇ‐３３．３％含有Ｚｒ)(Magnesium Elektron, LTD)を用いて、等量のジルコニウムを追加した。１分及び５分の間隔を置いた後、液状溶融物を約１０秒間撹拌し、ジルコニウム粒子を溶融物中に一様に溶解かつ分散させる。溶融物は７００℃で約３０分間維持し、次いで室温の銅製モールド(１．５”×０．５”)に注湯した。アズキャストのサンプルを、アルゴンおよび六フッ化硫黄の保護雰囲気の管状炉内で、３５０℃で約２時間溶体化処理し(「Ｔ４」)、次に水中で急冷した。アズキャスト及びＴ４のサンプルから、薄肉正方形プレート(１０×１０×１ｍｍ３)のサンプルをBuehler Precision Saw Simplimet 1000を用いて作製し、４５ｋＶおよび４０ｍＡで運転されるＣｕＫα(λ＝１．５４０５６Å)放射線を用いるPhilips XPERT PROシステムを使用してＸ線回折(ＸＲＤ)により特性化し、相の展開および形成を調べた。アズキャスト及びＴ４状態から得た薄肉プレートサンプルは、電気化学的腐食試験、細胞毒性試験、および細胞接着試験にも使用した。各正方形プレートサンプルを機械的に研削して２０００グリットまで研磨し、アセトン、無水エタノール、および蒸留水中で超音波洗浄し、次に温度５０℃の真空オーブン内で乾燥した。細胞毒性試験のために、サンプルは紫外線放射によって約１時間滅菌した。
２．２ 細胞毒性試験
マウスの骨芽細胞株(ＭＣ３Ｔ３‐Ｅ１)をAmerican Type Culture Collection(ATCC)(Rockville,MD)社から入手し、インビトロ実験に使用してＷＸＫ１０合金への細胞接着の生存率を調べた。細胞を変法イーグル培地アルファ(αＭＥＭ)、１０％ウシ胎仔血清(ＦＢＳ)、１００Ｕｍｌ−１ペニシリン、および１００μｇｍｌ−１ストレプトマイシン中で培養し、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中で３７℃の温度でインキュベートした。合金サンプルをαＭＥＭの中で約１０分間インキュベートし、その後細胞を４×１０４細胞／ウェルの細胞密度で、アズキャストサンプルおよびＴ４サンプルのみならず、ＡＺ３１アズロールド対照サンプルにも播種した。５％ＣＯ２の加湿雰囲気中で３７℃の温度で２４時間培養した後、培地を取り出し、市販のキット(Invitrogen Corporation,Karlsruhe,Germanyから入手)を用いて、細胞生存率アッセイを行なった。このキットは、２種類の色の蛍光顕微鏡法で生細胞と死細胞とを区別することによって、細胞の生存率／細胞毒性を決定するように設計されている。生／死反判別液はＰＢＳ、エチジウムホモダイマ‐１およびカルセインＡＭから構成される。室温で生／死判別液中で約３０分インキュベートした後、蛍光顕微鏡法を用いて生細胞および死細胞の画像を得た。蛍光撮像顕微鏡法には４９５ｎｍの励起波長を使用した。生細胞は、カルセインＡＭから標識カルセインへの酵素転換により、緑色(５１５ｎｍ)の蛍光として観察される。死細胞は、膜統合性が低いため、ＥｔｈＤ‐１が核酸に侵入して結合することにより、蛍光増強によって赤色(６３５ｎｍ)に表示される。
マウスの骨芽細胞株(ＭＣ３Ｔ３‐Ｅ１)をAmerican Type Culture Collection(ATCC)(Rockville,MD)社から入手し、インビトロ実験に使用してＷＸＫ１０合金への細胞接着の生存率を調べた。細胞を変法イーグル培地アルファ(αＭＥＭ)、１０％ウシ胎仔血清(ＦＢＳ)、１００Ｕｍｌ−１ペニシリン、および１００μｇｍｌ−１ストレプトマイシン中で培養し、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中で３７℃の温度でインキュベートした。合金サンプルをαＭＥＭの中で約１０分間インキュベートし、その後細胞を４×１０４細胞／ウェルの細胞密度で、アズキャストサンプルおよびＴ４サンプルのみならず、ＡＺ３１アズロールド対照サンプルにも播種した。５％ＣＯ２の加湿雰囲気中で３７℃の温度で２４時間培養した後、培地を取り出し、市販のキット(Invitrogen Corporation,Karlsruhe,Germanyから入手)を用いて、細胞生存率アッセイを行なった。このキットは、２種類の色の蛍光顕微鏡法で生細胞と死細胞とを区別することによって、細胞の生存率／細胞毒性を決定するように設計されている。生／死反判別液はＰＢＳ、エチジウムホモダイマ‐１およびカルセインＡＭから構成される。室温で生／死判別液中で約３０分インキュベートした後、蛍光顕微鏡法を用いて生細胞および死細胞の画像を得た。蛍光撮像顕微鏡法には４９５ｎｍの励起波長を使用した。生細胞は、カルセインＡＭから標識カルセインへの酵素転換により、緑色(５１５ｎｍ)の蛍光として観察される。死細胞は、膜統合性が低いため、ＥｔｈＤ‐１が核酸に侵入して結合することにより、蛍光増強によって赤色(６３５ｎｍ)に表示される。
２．３ 直接細胞接着試験
生／死細胞毒性試験の後、サンプルをリン酸緩衝液(ＰＢＳ、ｐＨ＝７．４)で洗浄し、室温にて２．５％グルタルアルデヒド溶液で約１５分間固定し、ＰＢＣで３回洗浄した後、勾配エタノール／ＰＢＳ混合液(３０％、５０％、７０％、９０％、９５％、１００％)中で各々約１０分間脱水し、次いで乾燥した。細胞が付着したサンプルの表面を、Philips XL‐30FEG走査電子顕微鏡法(ＳＥＭ)を用いて観察した。
生／死細胞毒性試験の後、サンプルをリン酸緩衝液(ＰＢＳ、ｐＨ＝７．４)で洗浄し、室温にて２．５％グルタルアルデヒド溶液で約１５分間固定し、ＰＢＣで３回洗浄した後、勾配エタノール／ＰＢＳ混合液(３０％、５０％、７０％、９０％、９５％、１００％)中で各々約１０分間脱水し、次いで乾燥した。細胞が付着したサンプルの表面を、Philips XL‐30FEG走査電子顕微鏡法(ＳＥＭ)を用いて観察した。
２．４ 結果
銅製モールドに鋳込まれたＭｇ‐４％Ｚｎ‐０．５％Ｚｒ合金(ＺＫ４０)についてＸＲＤパターンを生成した。ＸＲＤパターンは、固化中にα‐Ｍｇ相だけが形成されることを示した。亜鉛の添加量は、確立された相図に基づく亜鉛の最大固溶限度内であり、３４１℃の温度で６２重量％であった。α‐Ｍｇ格子中に溶解した亜鉛により、合金の固溶体強度が増大した。
銅製モールドに鋳込まれたＭｇ‐４％Ｚｎ‐０．５％Ｚｒ合金(ＺＫ４０)についてＸＲＤパターンを生成した。ＸＲＤパターンは、固化中にα‐Ｍｇ相だけが形成されることを示した。亜鉛の添加量は、確立された相図に基づく亜鉛の最大固溶限度内であり、３４１℃の温度で６２重量％であった。α‐Ｍｇ格子中に溶解した亜鉛により、合金の固溶体強度が増大した。
骨芽細胞ＭＣ３Ｔ３‐Ｅ１を直接αＭＥＭの中で２４時間培養し、次いでカルセイン‐ＡＭおよびＥｔｈＤ‐１で染色した。陰性対照細胞培養皿およびＡＺ３１アズロールドプレートで培養した細胞の多くは約２４時間後も生存し、赤色に染色された死細胞はほとんど無いことが観察された。しかしながら、ＡＺ３１プレートは細胞密度が急激に低下した。これは、例えばＭｇ２＋およびＣａ２＋のイオン溶解が早い段階で開始したことを示唆するもので、記録されたｐＨ値は７．５から８へ僅かに増加した。銅製モールドに鋳込まれたＺＫ４０サンプルは、加熱されたサンプル(３００℃、１時間)と同様、ＡＺ３１と比較して、細胞密度はより均等に分布しており、より良好な結果を示した。生存細胞(緑色)の形状については、対照サンプル群と研究サンプル群との間に有意差は無かった。各群の中で幾つかのアポトーシス細胞(核酸に結合した赤色蛍光)が観察された。
ＭＣ３Ｔ３‐Ｅ１細胞について、αＭＥＭ培地で２４時間インキュベートし、細胞を２．５％グルタルアルデヒド溶液で約１５分間固定した後、その形態を様々な倍率(１００ｘ、２００ｘ、１０００ｘ、２０００ｘ)で観察した。細胞はサンプルの表面に付着しており、細胞が成長を開始しことを示した。細胞は一様に拡散し、糸状仮足および葉状仮足が形成されていた。これは、アズキャストサンプルが、生物腐食性環境において細胞の成長および増殖に対し安定していることを示唆するものである。
この実施例では、新しいＭｇ合金を形成するために、イットリウム(Ｙ)、カルシウム(Ｃａ)、亜鉛(Ｚｎ)、銀(Ａｇ)、およびジルコニウム(Ｚｒ)をマグネシウム(Ｍｇ)と共に固溶体に合金化した。Ｙはマグネシウム合金の粒界強化に寄与し、約３％を超えると耐腐食性も向上させる。Ｃａは、１重量％までの含有、純Ｍｇの耐腐食性および機械的特性を向上させる。銀(Ａｇ)は抗菌特性を有し、Ｚｒは結晶粒微細化剤として有効であり、粒界強化および耐腐食性を付与する。密度汎関数理論によれば、ＣａおよびＹで合金化すると、安定かつ化学的に反応性の低い水酸化物層を形成して、耐腐食性を高めるのに有用である。この実施例で使用した合金は、Ｍｇ‐１Ｙ‐０．６Ｃａ‐０．４Ｚｒ(重量％)(以下、ＷＸＫ１１(ＡＳＴＭ Ｂ２７５‐０５)として表す)と、Ｍｇ‐４Ｙ‐０．６Ｃａ‐０．４Ｚｒ(重量％)(以下、ＷＸＫ４１として表す)であり、これら合金について、整形外科用医療インプラントに使用することを目的として、生体適合性、腐食挙動、および機械的特性を評価した。生体適合性は、インビトロでの直接および間接細胞生存率試験を用いて決定した。腐食挙動は水素発生を用いて電気化学的に評価した。機械的特性は、圧縮荷重と引張荷重の両方を測定した。新規合金について、アズキャスト状態およびＴ４固溶化熱処理状態で純Ｍｇと比較したところ、生体適合性、耐腐食性、および機械的特性の向上が認められた。
３．１ 材料の調製および特性化(characterization)
新規マグネシウム合金、Ｍｇ基多結晶アモルファス合金の開発は、従来の重力／永久モールド鋳造、高エネルギメカニカルミリング、粉末冶金、およびパルスレーザ堆積技術を用いて行なった。合金元素(Ｚｎ、Ｃａ、Ｙ、Ｃｅ、Ａｇ、Ｚｒ、Ａｌ、Ｍｎ、Ｓｒ)の選択は、Vienna ab‐initioシミュレーションパッケージ(VASP)を用いた第１原理理論計算に基づいて慎重に行なった。組成物は、等軸微細組織が得られるように選択され、構成溶質元素(Ｚｎ、Ｃａ、Ｙ、Ｃｅ、Ａｇ、Ｚｒ、Ａｌ、Ｍｎ、Ｓｒ)については、確立された相図の液相温度(Ｔｉ)における最大固溶(Ｃｓ)限度内を維持するようにした。以下に列挙するのは、新規の多結晶マグネシウム合金を開発する際に調査された組成物である。ＺＫ系：Ｍｇ‐１〜６％Ｚｎ‐０．２５〜１％Ｚｒ、ＺＱＫ系：Ｍｇ‐１〜６％Ｚｎ‐０．１〜１％Ａｇ‐０．２５〜１％Ｚｒ、ＺＱＥＫ系：Ｍｇ‐１〜６％Ｚｎ‐０．１〜１％Ａｇ‐０．１％〜１％Ｃｅ‐０．２５〜１％Ｚｒ、ＷＸＫ系：Ｍｇ‐１〜４％Ｙ‐０．３〜１％Ｃａ‐０．２５〜１％Ｚｒ、ＷＸＱＫ系：Ｍｇ‐１〜４％Ｙ‐０．３〜１％Ｃａ‐０．１〜１％Ａｇ‐０．２５〜１％Ｚｒ、ＷＸＥＫ系：Ｍｇ‐１〜４％Ｙ‐０．３〜１％Ｃａ‐０．１〜１％Ｃｅ‐０．２５〜１％Ｚｒ、ＷＸＱＥＫ系：Ｍｇ‐１〜４％Ｙ‐０．３〜１％Ｃａ‐０．１〜１％Ａｇ‐０．１〜１％Ｃｅ‐０．２５〜１％Ｚｒ、ＡＺＸＭ系：Ｍｇ‐１〜９％Ａｌ‐０．５〜６％Ｚｎ‐０．３〜１％Ｃａ‐０．１〜１％Ｍｎ、ＡＺＸＭＱ系：Ｍｇ‐１〜９％Ａｌ‐０．５〜６％Ｚｎ‐０．３〜１％Ｃａ‐０．１〜１％Ｍｎ‐０．１〜１％Ａｇ、ＡＺＸＭＷ系；Ｍｇ‐１〜９％Ａｌ‐０．５〜６％Ｚｎ‐０．３〜１％Ｃａ‐０．１〜１％Ｍｎ‐１〜４％Ｙ、ＡＺＸＭＥ系：Ｍｇ‐１〜９％Ａｌ‐０．５〜６％Ｚｎ‐０、３〜１％Ｃａ‐０．１〜１％Ｍｎ‐０．１〜１％Ｃｅ、ＪＸ系：Ｍｇ‐１〜４％Ｓｒ‐０．３〜１％Ｃａ合金、ＪＺ系：Ｍｇ‐ｌ〜４％Ｓｒ‐１〜６％Ｚｎ合金、ＪＺＸ系：Ｍｇ‐ｌ〜４％Ｓｒ‐ｌ〜６％Ｚｎ‐０．３〜ｌ％Ｃａ合金、ＪＺＱＸ：Ｍｇ‐ｌ〜４％Ｓｒ‐１〜６％Ｚｎ０．１〜ｌ％Ａｇ‐０．３〜１％Ｃａ合金、ＪＺＸＱＥ系：Ｍｇ‐ｌ〜４％Ｓｒ‐１〜６％Ｚｎ０．１〜ｌ％Ａｇ‐０．３〜ｌ％Ｃａ‐０．１〜１％Ｃｅ、ＪＺＸＱＷ：Ｍｇ‐ｌ〜４％Ｓｒ‐ｌ〜６％Ｚｎ０．１〜１％Ａｇ‐０．３〜１％Ｃａｌ‐４％Ｙ。
新規マグネシウム合金、Ｍｇ基多結晶アモルファス合金の開発は、従来の重力／永久モールド鋳造、高エネルギメカニカルミリング、粉末冶金、およびパルスレーザ堆積技術を用いて行なった。合金元素(Ｚｎ、Ｃａ、Ｙ、Ｃｅ、Ａｇ、Ｚｒ、Ａｌ、Ｍｎ、Ｓｒ)の選択は、Vienna ab‐initioシミュレーションパッケージ(VASP)を用いた第１原理理論計算に基づいて慎重に行なった。組成物は、等軸微細組織が得られるように選択され、構成溶質元素(Ｚｎ、Ｃａ、Ｙ、Ｃｅ、Ａｇ、Ｚｒ、Ａｌ、Ｍｎ、Ｓｒ)については、確立された相図の液相温度(Ｔｉ)における最大固溶(Ｃｓ)限度内を維持するようにした。以下に列挙するのは、新規の多結晶マグネシウム合金を開発する際に調査された組成物である。ＺＫ系：Ｍｇ‐１〜６％Ｚｎ‐０．２５〜１％Ｚｒ、ＺＱＫ系：Ｍｇ‐１〜６％Ｚｎ‐０．１〜１％Ａｇ‐０．２５〜１％Ｚｒ、ＺＱＥＫ系：Ｍｇ‐１〜６％Ｚｎ‐０．１〜１％Ａｇ‐０．１％〜１％Ｃｅ‐０．２５〜１％Ｚｒ、ＷＸＫ系：Ｍｇ‐１〜４％Ｙ‐０．３〜１％Ｃａ‐０．２５〜１％Ｚｒ、ＷＸＱＫ系：Ｍｇ‐１〜４％Ｙ‐０．３〜１％Ｃａ‐０．１〜１％Ａｇ‐０．２５〜１％Ｚｒ、ＷＸＥＫ系：Ｍｇ‐１〜４％Ｙ‐０．３〜１％Ｃａ‐０．１〜１％Ｃｅ‐０．２５〜１％Ｚｒ、ＷＸＱＥＫ系：Ｍｇ‐１〜４％Ｙ‐０．３〜１％Ｃａ‐０．１〜１％Ａｇ‐０．１〜１％Ｃｅ‐０．２５〜１％Ｚｒ、ＡＺＸＭ系：Ｍｇ‐１〜９％Ａｌ‐０．５〜６％Ｚｎ‐０．３〜１％Ｃａ‐０．１〜１％Ｍｎ、ＡＺＸＭＱ系：Ｍｇ‐１〜９％Ａｌ‐０．５〜６％Ｚｎ‐０．３〜１％Ｃａ‐０．１〜１％Ｍｎ‐０．１〜１％Ａｇ、ＡＺＸＭＷ系；Ｍｇ‐１〜９％Ａｌ‐０．５〜６％Ｚｎ‐０．３〜１％Ｃａ‐０．１〜１％Ｍｎ‐１〜４％Ｙ、ＡＺＸＭＥ系：Ｍｇ‐１〜９％Ａｌ‐０．５〜６％Ｚｎ‐０、３〜１％Ｃａ‐０．１〜１％Ｍｎ‐０．１〜１％Ｃｅ、ＪＸ系：Ｍｇ‐１〜４％Ｓｒ‐０．３〜１％Ｃａ合金、ＪＺ系：Ｍｇ‐ｌ〜４％Ｓｒ‐１〜６％Ｚｎ合金、ＪＺＸ系：Ｍｇ‐ｌ〜４％Ｓｒ‐ｌ〜６％Ｚｎ‐０．３〜ｌ％Ｃａ合金、ＪＺＱＸ：Ｍｇ‐ｌ〜４％Ｓｒ‐１〜６％Ｚｎ０．１〜ｌ％Ａｇ‐０．３〜１％Ｃａ合金、ＪＺＸＱＥ系：Ｍｇ‐ｌ〜４％Ｓｒ‐１〜６％Ｚｎ０．１〜ｌ％Ａｇ‐０．３〜ｌ％Ｃａ‐０．１〜１％Ｃｅ、ＪＺＸＱＷ：Ｍｇ‐ｌ〜４％Ｓｒ‐ｌ〜６％Ｚｎ０．１〜１％Ａｇ‐０．３〜１％Ｃａｌ‐４％Ｙ。
Ｍｇ(Magnesium,Inc.,Salt Lake City,UT、純度９９．９７％)、Ｃａショット(Alfa‐Aesar, Ward Hill,MA、純度９９．５％)、Ｚｎ顆粒(Alfa‐Aesar、９９．９９％)、Ａｌショット(Alfa‐Aesar、９９．９９％)、Ｍｎショット(Alfa‐Aesar、９９．９％)、Ａｇ(Alfa‐Aesar、９９．９５％)、Ｍｇ‐５重量％含有Ｃｅ母合金、およびＭｇ‐４重量％含有Ｙ母合金(Helmholtz‐Zentrum Geesthacht Centre for Materials and Coastal Research、Germany)の純元素インゴットを、組成式に基づいて、上述した様々な組成を計量した。インゴットは、誘導炉(MTI Corporation,Richmond,CA)内の黒鉛るつぼの中で溶融した。誘導炉は、純元素の酸化を防止するために超高純度Ａｒでパージし、真空排気した。誘導溶融によって製造された初期合金を徹底的に洗浄して残留物または酸化物スケールを除去し、その後、Ａｒ＋１．５％ＳＦ６カバーガスの保護雰囲気下の電気抵抗炉(Wenesco,Inc.,Chicago,IL)を用いて、軟鋼るつぼ内で再溶融した。溶融および注湯温度は７００〜８５０℃であり、この温度に達した後、母合金としてZirmax(登録商標)(Ｍｇ‐３３．３％Ｚｒ)(Magnesium Elektron, LTD,Manchester,UK)を用いて、等量のジルコニウムを追加した。溶融物を撹拌し、３０〜６０分間保持し、次いで、３００〜５００℃の温度に予熱された内径４４ｍｍの円筒形の鋼製モールドに注湯した。アズキャストサンプルを、連続Ａｒフローによる保護雰囲気下の管状炉の内部で、３００〜５００℃の温度で２〜２４時間溶体化処理し(Ｔ４)、水中急冷した。幾つかの選択された合金についても、温度１５０〜３００℃の油浴中の人工的時効処理を１２〜７２時間行なった(Ｔ６処理)。誘導結合プラズマ発光分析法(ICP‐OES,iCAP duo 6500 Thermo Fisher, Waltham,MA)によって求めた合金の組成を、表１に示す。
相および微細組織の特性化、電気化学的腐食、ならびに直接インビトロでの細胞培養研究のために、ダイヤモンドソー(Precision Saw Simplimet 1000,Boehler,Lake Bluff,IL)を用いて、アズキャストサンプルおよびＴ４サンプルから正方形プレートサンプル(１０×１０×１ｍｍ３)を作成した。間接インビトロでの細胞研究のために、直径６ｍｍ、長さ６ｍｍの棒状サンプルを機械加工した。圧縮試験のために、直径１０ｍｍ、長さ２０ｍｍの棒状サンプルを機械加工した。アズキャストのＭｇ(US Magnesium, Inc.)を対照として使用した。
相の特性化(phase characterization)は、Ｘ線回折(ＸＲＤ)によって行なった。回折は、Philips X‘Pert PRO回折計にて行ない、ＣｕＫα(λ＝１．５４０５６Å)放射線を用い、Ｓｉ検出器(X'celerator)を使用した。Ｘ線発生装置は４５ｋＶおよび４０ｍＡで１０〜９０°の２θの範囲で運転した。サンプルは機械的に研削し、１２００グリットまで研磨し、イソプロピルアルコール中で超音波洗浄し、空気乾燥した。サンプルは、細胞毒性試験のために、紫外線放射によって１時間滅菌した。
３．２ 微細組織の特性化
ＺＫ、ＷＸＫ、ＷＸＱＫ合金系の正方形プレートサンプルをエポキシ(EpoxiCure, Buehler)にマウントし、機械的に研磨し(Tegramin‐20,Struers,Ballerup,Denmark)、５ｍＬの酢酸、６ｇのピクリン酸、１０ｍＬの水、および１００ｍＬのエタノールの溶液中で化学的にエッチングした。微細組織は、光学顕微鏡(Axiovert 40 MAT,Carl Zeiss,Jena,Germany)で観察した。
ＺＫ、ＷＸＫ、ＷＸＱＫ合金系の正方形プレートサンプルをエポキシ(EpoxiCure, Buehler)にマウントし、機械的に研磨し(Tegramin‐20,Struers,Ballerup,Denmark)、５ｍＬの酢酸、６ｇのピクリン酸、１０ｍＬの水、および１００ｍＬのエタノールの溶液中で化学的にエッチングした。微細組織は、光学顕微鏡(Axiovert 40 MAT,Carl Zeiss,Jena,Germany)で観察した。
３．３ 機械的特性
引張試験のＡＳＴＭ‐Ｅ８‐０４および圧縮試験のＡＳＴＭ‐Ｅ９‐０９に準拠して、様々な合金インゴットの長軸に沿ってサンプルを機械加工した。引張試験および圧縮試験用のサンプルは標準ドッグボーン試料で、寸法は、引張試験用がゲージ長：１２．３ｍｍ、ゲージ断面：３ｍｍ×３ｍｍであり、圧縮試験用が、直径１０ｍｍ×長さ２０ｍｍである。アズキャスト合金およびＴ４溶体化処理合金について、引張および圧縮応力歪み曲線を得て、アズキャストの純Ｍｇと比較した。引張試験および圧縮試験は、OrthoKinetic(登録商標)試験法によるレーザ伸縮計を有するInstron万能試験システムを用いて、室温で２ｍｍ／秒のクロスヘッド速度で実施した。応力歪み曲線に基づいて、様々な合金の降伏強度(ＹＳ)、極限引張強度(ＵＴＳ)、圧縮および引張中のヤング率(Ｅ)、伸び率(％)、圧縮降伏強度、圧縮ピーク強度、圧縮率を求めた。引張および圧縮降伏強度については、引張試験および圧縮試験における応力歪み曲線の線形部分から求めた。
引張試験のＡＳＴＭ‐Ｅ８‐０４および圧縮試験のＡＳＴＭ‐Ｅ９‐０９に準拠して、様々な合金インゴットの長軸に沿ってサンプルを機械加工した。引張試験および圧縮試験用のサンプルは標準ドッグボーン試料で、寸法は、引張試験用がゲージ長：１２．３ｍｍ、ゲージ断面：３ｍｍ×３ｍｍであり、圧縮試験用が、直径１０ｍｍ×長さ２０ｍｍである。アズキャスト合金およびＴ４溶体化処理合金について、引張および圧縮応力歪み曲線を得て、アズキャストの純Ｍｇと比較した。引張試験および圧縮試験は、OrthoKinetic(登録商標)試験法によるレーザ伸縮計を有するInstron万能試験システムを用いて、室温で２ｍｍ／秒のクロスヘッド速度で実施した。応力歪み曲線に基づいて、様々な合金の降伏強度(ＹＳ)、極限引張強度(ＵＴＳ)、圧縮および引張中のヤング率(Ｅ)、伸び率(％)、圧縮降伏強度、圧縮ピーク強度、圧縮率を求めた。引張および圧縮降伏強度については、引張試験および圧縮試験における応力歪み曲線の線形部分から求めた。
３．４ 電気化学的腐食試験
ＺＫ合金、ＷＸＫ合金、ＷＸＱＫ合金の腐食を試験するために、動電位分極技術を使用した。サンプルは、銀エポキシを用いた銅線に接続し、エポキシ樹脂にマウントした。マウントされたサンプルを機械的に研磨し、イソプロピルアルコール中で超音波処理し、空気中で乾燥した。動電位腐食試験を、電気化学ワークステーション(CH‐604A、CH Instruments, Inc.,Austin,TX)により、１ｍＶ／秒の走査速度および５００ｍＶを超える開路電位未満の電位窓で行なった。３電極セルを使用し、プラチナを対電極とし、Ａｇ／ＡｇＣｌを基準電極とし、エポキシ樹脂にマウントされたサンプルを作用電極として用いた。試験は、ダルベッコ変法イーグル培地(４．５ｇ／Ｌのグルコース、Ｌ‐グルタミン、およびピルビン酸ナトリウを含むＤＭＥＭ、Cellgro,Manassas,VA)の中で行ない、該培地は、１０％ウシ胎仔血清(ＦＢＳ)が補充され、ｐＨ７．２±０．２で３７．４℃に維持された。各測定の前に、安定性を付与するために、サンプルをＤＭＥＭに浸漬した。生成されたターフェルプロットのカソード部分およびアノード部分を直線的に当てはめることにより、腐食電位Ｅｃｏｒｒおよび腐食電流密度ｉｃｏｒｒの計算をした。サンプルを２００ｇ／Ｌのクロム酸および１０ｇ／ＬのＡｇＮＯ３に１０分間浸漬することによって洗浄して腐食生成物を除去し、ＳＥＭおよびＥＤＸを用いて腐食形態を特性化した。
ＺＫ合金、ＷＸＫ合金、ＷＸＱＫ合金の腐食を試験するために、動電位分極技術を使用した。サンプルは、銀エポキシを用いた銅線に接続し、エポキシ樹脂にマウントした。マウントされたサンプルを機械的に研磨し、イソプロピルアルコール中で超音波処理し、空気中で乾燥した。動電位腐食試験を、電気化学ワークステーション(CH‐604A、CH Instruments, Inc.,Austin,TX)により、１ｍＶ／秒の走査速度および５００ｍＶを超える開路電位未満の電位窓で行なった。３電極セルを使用し、プラチナを対電極とし、Ａｇ／ＡｇＣｌを基準電極とし、エポキシ樹脂にマウントされたサンプルを作用電極として用いた。試験は、ダルベッコ変法イーグル培地(４．５ｇ／Ｌのグルコース、Ｌ‐グルタミン、およびピルビン酸ナトリウを含むＤＭＥＭ、Cellgro,Manassas,VA)の中で行ない、該培地は、１０％ウシ胎仔血清(ＦＢＳ)が補充され、ｐＨ７．２±０．２で３７．４℃に維持された。各測定の前に、安定性を付与するために、サンプルをＤＭＥＭに浸漬した。生成されたターフェルプロットのカソード部分およびアノード部分を直線的に当てはめることにより、腐食電位Ｅｃｏｒｒおよび腐食電流密度ｉｃｏｒｒの計算をした。サンプルを２００ｇ／Ｌのクロム酸および１０ｇ／ＬのＡｇＮＯ３に１０分間浸漬することによって洗浄して腐食生成物を除去し、ＳＥＭおよびＥＤＸを用いて腐食形態を特性化した。
３．５ 浸漬腐食試験(重量損失)
ＡＳＴＭ Ｇ３１‐７２に準拠して浸漬試験を行なった(溶液体積に対する表面積の比は１ｃｍ２／２０ｍｌであった)。サンプルを浸漬から１週間および３週間後に取り出し、蒸留水で洗浄し、室温で乾燥した。サンプルの洗浄を２００ｇ／Ｌのクロム酸および１０ｇ／ＬのＡｇＮＯ３に１０分間浸漬することによって行ない、腐食生成物を除去した。分解速度(単位：ｍｍ／年)は、ＡＳＴＭ−Ｇ３１‐７２に準拠して求めた。腐食速度は次の式(１)によって求められる。
腐食速度＝(Ｋ×Ｗ)／(Ａ×Ｔ×Ｄ) ．．．式(１)
式(１)において、係数Ｋ＝８．７６×１０４、Ｗは重量損失(ｇ)、Ａは溶液に暴露されるサンプルの面積(ｃｍ２)、Ｔは暴露時間(ｈ)、Ｄは材料の密度(ｇｃｍ−３)である。浸漬試験中の溶液のｐＨ値も記録した。
ＡＳＴＭ Ｇ３１‐７２に準拠して浸漬試験を行なった(溶液体積に対する表面積の比は１ｃｍ２／２０ｍｌであった)。サンプルを浸漬から１週間および３週間後に取り出し、蒸留水で洗浄し、室温で乾燥した。サンプルの洗浄を２００ｇ／Ｌのクロム酸および１０ｇ／ＬのＡｇＮＯ３に１０分間浸漬することによって行ない、腐食生成物を除去した。分解速度(単位：ｍｍ／年)は、ＡＳＴＭ−Ｇ３１‐７２に準拠して求めた。腐食速度は次の式(１)によって求められる。
腐食速度＝(Ｋ×Ｗ)／(Ａ×Ｔ×Ｄ) ．．．式(１)
式(１)において、係数Ｋ＝８．７６×１０４、Ｗは重量損失(ｇ)、Ａは溶液に暴露されるサンプルの面積(ｃｍ２)、Ｔは暴露時間(ｈ)、Ｄは材料の密度(ｇｃｍ−３)である。浸漬試験中の溶液のｐＨ値も記録した。
３．６ 間接細胞毒性試験
合金サンプルＺＫ、ＷＸＫ、ＷＸＱＫとアズキャストの純マグネシウムを１２００グリットまで研磨し、イソプロピルアルコール中で超音波洗浄し、空気乾燥し、紫外線放射によって１時間滅菌した。試料は、１０％ウシ胎仔血清(ＦＢＳ)、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、および１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンが補充された変法イーグル培地アルファ(αＭＥＭ)中で、５％ＣＯ２加湿雰囲気下で、３７℃の温度で７２時間、インキュベートした。抽出培地に対するサンプル重量の比は０．２ｇ／ｍＬであり、これはＥＮ ＩＳＯ標準１０９３３：１２に準拠して求めた。この抽出比は１００％抽出物として指定され、低濃度の抽出物は、１００％抽出物を５０％、２５％、および１０％の抽出物溶液に希釈することによって調製される。抽出物は、細胞に加えられる前に、０．２μｍシリンジフィルタを用いて滅菌濾過した。
合金サンプルＺＫ、ＷＸＫ、ＷＸＱＫとアズキャストの純マグネシウムを１２００グリットまで研磨し、イソプロピルアルコール中で超音波洗浄し、空気乾燥し、紫外線放射によって１時間滅菌した。試料は、１０％ウシ胎仔血清(ＦＢＳ)、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、および１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンが補充された変法イーグル培地アルファ(αＭＥＭ)中で、５％ＣＯ２加湿雰囲気下で、３７℃の温度で７２時間、インキュベートした。抽出培地に対するサンプル重量の比は０．２ｇ／ｍＬであり、これはＥＮ ＩＳＯ標準１０９３３：１２に準拠して求めた。この抽出比は１００％抽出物として指定され、低濃度の抽出物は、１００％抽出物を５０％、２５％、および１０％の抽出物溶液に希釈することによって調製される。抽出物は、細胞に加えられる前に、０．２μｍシリンジフィルタを用いて滅菌濾過した。
インビトロの細胞毒性実験では、マウスの骨芽細胞株(ＭＣ３Ｔ３‐Ｅ１、American Type Culture Collection,Rockville,MD)を使用し、変法イーグル培地アルファ(αＭＥＭ)、１０％ウシ胎仔血清(ＦＢＳ)、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、および１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンの中で、５％ＣＯ２加湿雰囲気中で３７℃の温度で培養した。細胞は、各ウェルに６×１０３細胞／２００μｌ培地が入れられた９６ウェルセル培養プレートの中で、播種し、抽出培地を加える前に２４時間インキュベートして付着させた。対照は、抽出物を含まない培養培地を陰性対照として使用し、１０％ＤＭＳＯ培養培地を陽性対照として使用した。培地は、次に、抽出物濃度が１００％、５０％、２５％、および１０％の２００μｌの抽出培地と置換し、細胞培養条件下で３日間インキュベートした。腐食抽出物の細胞毒性の試験は、ＭＴＴアッセイを使用した。抽出物中のマグネシウムの干渉がテトラゾリウム塩と相互作用するのを防止するために、培地と抽出物は新たな細胞培養培地と交換した。ＭＴＴアッセイは、Vybrant ＭＴＴ細胞増殖キット(Invitrogen Corporation,Karlsruhe,Germany)に準拠して行ない、最初に、リン酸緩衝液(ＰＢＳ、ｐＨ＝７．４)に溶解した１０μｌの１２ｍＭ３‐(４，５‐ジメチルチアゾール‐２‐ｙｌ)‐２，５‐ジフェニルテトラゾリウム臭化物(ＭＴＴ)を各ウェルに加えた。サンプルをＭＴＴと共に３７℃の温度で４時間インキュベートし、その後、１００μｌのホルマザン可溶化溶液(ＳＤＳ‐ＨＣｌ溶液)を各ウェルに添加し、１２時間インキュベートした。サンプルの吸光度の測定は、Synergy 2 Multi-Mode Microplate Reader(BioTek Instruments,Winooski,VT)を使用し、５７０ｎｍの波長で行なった。サンプルの吸光度を、平均陰性対照の吸光度から平均陽性対照の吸光度を差し引いた吸光度で割算して、対照に対する細胞のパーセント生存率を求めた。
３．７ 直接細胞生存率および接着試験
ＭＣ３Ｔ３‐Ｅ１細胞を合金ＺＫ４０、ＷＸＫ１１、ＷＸＫ４１、ＷＸＱＫＳ１１、およびアズキャストの純マグネシウムの上に直接培養した。細胞培養条件および培地は間接細胞毒性試験の場合と同じである。サンプルを１０ｍｍ×１０ｍｍ×１ｍｍの寸法に切り出し、１２００グリットまで研磨し、アセトンで超音波洗浄し、空気乾燥し、紫外線放射によって１時間滅菌した。合金サンプルを１０％ウシ胎仔血清(ＦＢＳ)、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、および１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含むαＭＥＭ中で１０分間インキュベートし、その後、細胞を４×１０４細胞／ｍＬの細胞密度でサンプルに播種した。播種した細胞の生存率の評価は、ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ生存率／細胞毒性キット(Invitrogen Corporation,Karlsruhe,Germany)を用いて、製造者のプロトコールに従って、１日後および３日後に行なった。このキットは、異なる２種類の色の蛍光顕微鏡法で生細胞と死細胞とを区別することによって、細胞の生存率／細胞毒性を決定するものである。即ち、ＭＣ３Ｔ３‐Ｅ１細胞が付着した合金サンプルをＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳ中で２μｍｏｌ／Ｌのエチジウムホモダイマ‐１および４μｍｏｌ／ＬのカルセインＡＭを用いて室温で３０分染色した。生／死判別溶液中で室温にて３０分間インキュベートした後、蛍光顕微鏡を用いて生細胞と死細胞の画像を得た。
ＭＣ３Ｔ３‐Ｅ１細胞を合金ＺＫ４０、ＷＸＫ１１、ＷＸＫ４１、ＷＸＱＫＳ１１、およびアズキャストの純マグネシウムの上に直接培養した。細胞培養条件および培地は間接細胞毒性試験の場合と同じである。サンプルを１０ｍｍ×１０ｍｍ×１ｍｍの寸法に切り出し、１２００グリットまで研磨し、アセトンで超音波洗浄し、空気乾燥し、紫外線放射によって１時間滅菌した。合金サンプルを１０％ウシ胎仔血清(ＦＢＳ)、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、および１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含むαＭＥＭ中で１０分間インキュベートし、その後、細胞を４×１０４細胞／ｍＬの細胞密度でサンプルに播種した。播種した細胞の生存率の評価は、ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ生存率／細胞毒性キット(Invitrogen Corporation,Karlsruhe,Germany)を用いて、製造者のプロトコールに従って、１日後および３日後に行なった。このキットは、異なる２種類の色の蛍光顕微鏡法で生細胞と死細胞とを区別することによって、細胞の生存率／細胞毒性を決定するものである。即ち、ＭＣ３Ｔ３‐Ｅ１細胞が付着した合金サンプルをＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳ中で２μｍｏｌ／Ｌのエチジウムホモダイマ‐１および４μｍｏｌ／ＬのカルセインＡＭを用いて室温で３０分染色した。生／死判別溶液中で室温にて３０分間インキュベートした後、蛍光顕微鏡を用いて生細胞と死細胞の画像を得た。
３．８ 結果
ＺＫ４０、ＷＸＫ１１、ＷＸＫ４１、ＷＸＱＫＳ１１について、アズキャストおよび溶体化処理(Ｔ４)状態のＸＲＤパターンを生成した。ＸＲＤパターンは、全ての合金がｈｃｐ結晶構造を持つαＭｇから構成され、合金化されていないＹ、Ｃａ、Ｚｎ、Ｚｒ、および他の金属間化合物は存在しないことを明確に示していた。ＸＲＤパターンは、最終微細組織の固化中に、αＭｇ固溶体単相だけが形成されることを明確に示していた。なお、最終微細組織が本質的にカソード性が高く、いかなる第２相／金属間相も主としてマトリクスと二次相との間の適当な生理的環境におけるマイクロガルバニック腐食を加速させる粒界領域に沿って存在すべきでないことを考慮して、合金設計では、合金元素、例えば(Ｙ、Ｃａ、Ｚｎ、Ｚｒ)は、相図の液相温度(Ｔｌ)で固溶限度内となるように慎重に選択される。各合金の化学組成は、ＩＣＰ‐ＡＥＳ分析によって求めた。表１は、各合金の実際の組成がその組成式内にあることを示している。しかしながら、イットリウム、カルシウム、および亜鉛はわずかな減少が認められるが、これは再溶融プロセスに起因するものと思われる。ジルコニウムの総含有量の損失は、主として、ジルコニウムの大きな粒子およびクラスタが液状溶融物中で沈殿したためと考えられる。合金組成の各々の不純物含有量は非常に低く、生体適合性および分解特性は確実に向上する。
ＺＫ４０、ＷＸＫ１１、ＷＸＫ４１、ＷＸＱＫＳ１１について、アズキャストおよび溶体化処理(Ｔ４)状態のＸＲＤパターンを生成した。ＸＲＤパターンは、全ての合金がｈｃｐ結晶構造を持つαＭｇから構成され、合金化されていないＹ、Ｃａ、Ｚｎ、Ｚｒ、および他の金属間化合物は存在しないことを明確に示していた。ＸＲＤパターンは、最終微細組織の固化中に、αＭｇ固溶体単相だけが形成されることを明確に示していた。なお、最終微細組織が本質的にカソード性が高く、いかなる第２相／金属間相も主としてマトリクスと二次相との間の適当な生理的環境におけるマイクロガルバニック腐食を加速させる粒界領域に沿って存在すべきでないことを考慮して、合金設計では、合金元素、例えば(Ｙ、Ｃａ、Ｚｎ、Ｚｒ)は、相図の液相温度(Ｔｌ)で固溶限度内となるように慎重に選択される。各合金の化学組成は、ＩＣＰ‐ＡＥＳ分析によって求めた。表１は、各合金の実際の組成がその組成式内にあることを示している。しかしながら、イットリウム、カルシウム、および亜鉛はわずかな減少が認められるが、これは再溶融プロセスに起因するものと思われる。ジルコニウムの総含有量の損失は、主として、ジルコニウムの大きな粒子およびクラスタが液状溶融物中で沈殿したためと考えられる。合金組成の各々の不純物含有量は非常に低く、生体適合性および分解特性は確実に向上する。
アズキャストおよび溶体化処理状態の合金ＺＫ４０、ＷＸＱＫ１１、ＷＸＫ１１、およびＷＸＫ４１の光学顕微鏡写真を作成した。粒度はリニアインターセプト法［ＡＳＴＭ Ｅ１１２］を用いて算出した。アズキャスト状態の合金ＺＸＫ４０、ＷＸＱＫ１１、ＷＸＫ１１、およびＷＸＫ４１の平均粒度はそれぞれ６０μｍ、１３０μｍ、１１０μｍ、８０μｍであり、微細組織全体にわたって一様な等軸αＭｇ粒子が存在した。しかし、鋳造中の一般的な現象である固化中の二次相析出により、粒界に沿って二次相が僅かに存在した。ＷＸＫのアズキャストインゴットサンプルに、高温(５２５℃‐６時間)で溶体化熱処理を行ない、その後、水中で急冷することにより、より一様で均質な微細組織が得られた。合金ＷＸＫ１１、ＷＸＫ４１のＴ４処理後の微細組織では、粒度が僅かな増大したが、これは、小さい粒子が三点粒界領域に沿って合体したこと、析出物がマトリクスに溶解した後に過飽和αＭｇが形成したことによるものと考えられる。
表２は、アズキャスト合金およびＴ４処理合金と、市販のＡＺ３１および純Ｍｇとの機械的特性の比較をまとめたものである。表２は、新規合金(ＺＫ４０ではＥ〜６４ＧＰａ、ＷＸＫ１１では５１ＧＰａ、ＷＸＫ４１では３８ＧＰａ、ＷＸＱＫ１１では５１ＧＰａ)のヤング率は市販のＡＺ３１シート(５５ＧＰａ)と同程度であり、合金のスチフネスは、整形外科用固定ならびに頭蓋顔面および心血管装置用途に充分であることを示唆している。しかしながら、新規合金は、ＡＺ３１と比較して、降伏強度および極限引張強度の値が低かったが、これは驚くべきことである。引張強度が低い理由は、微細組織に鋳造欠陥／介在物が存在したことによると考えられる。強度と延性を高めるために、合金を高温で溶体化処理し、直ちに水中急冷した。延性および形状形成能力は向上し、伸びは僅かに上昇したが、機械的強度は損なわれ、降伏強度および引張強度は劇的に降下した。
アズキャスト及び溶体化処理状態の合金ＺＫ４０、ＷＸＫ１１、ＷＸＫ４１、およびＷＸＱＫ１１並びにアズキャスト純Ｍｇについて、それらの動電位腐食挙動を、生理学的条件下で広範囲にわたって調べた。ＤＭＥＭの存在下で１ｍＶ／秒の走査速度で記録された様々なサンプルおよび純Ｍｇの動電位分極曲線(ターフェルプロット)をプロットした。ターフェルプロットのカソード分岐は、還元プロセスによる水素発生を示し、アノード分岐はマグネシウムの酸化による溶解を表す。純Ｍｇのカソードプラトーにより、水素発生は１．７Ｖで始まることが示唆された。しかし、表３に示す腐食電流密度ｉｃｏｒｒの計算結果では、合金ＺＫ４０、ＷＸＫ１１、ＷＸＫ４１、およびＷＸＱＫ１１の腐食電流密度が、純Ｍｇ(３０．６８Ａｃｍ−２)および市販のＡＺ３１アズロールドシート(１９．２０μＡｃｍ−２)に相当することを示している。合金ＺＫ４０、ＷＸＫ１１、ＷＸＫ４１、およびＷＸＱＫ１１合金の腐食電位Ｅｃｏｒｒは、純Ｍｇよりも５００ｍＶ高かった。これは、腐食生成物の保護膜が形成され、その後でサンプルが不動態化したことによるもので、サンプルがＤＭＥＭ中でより安定していることを示している。１つの顕著な相違は、溶体化処理したサンプルのｉｃｏｒｒ値がアズキャストサンプルよりも低下したことであった(表３参照)。この理由は、過飽和相が生成すること、腐食のカソード部位として作用する粒界に沿って二次相の体積分率の低下が観察されること、アノード部位の腐食電位を高めることのできるＺｎ、Ｙ、Ｚが存在することで腐食速度が改善されること、によるものと考えられる。腐食を考察することにより、本発明合金は攻撃的な生理学的条件で安定していることがわかった。
腐食生成物がＣｒＯ３／ＡｇＮＯ３溶液で洗浄されたサンプルの腐食面のＳＥＭ顕微鏡写真を作成した。ＳＥＭ顕微鏡写真は、腐食が局所的で、粒界領域に発生したことを示しており、この粒界領域は生理学的条件下で攻撃を受けやすくて強度が弱いためと考えられる。微細組織全体に小さな局所的空洞部が形成されており、これは、合金の純度および二次相／欠陥の存在が分解速度の制御および最小化に関係していることを示唆している。
ＺＫ４０アズキャストサンプルと溶体化処理サンプルについて１週間および３週間後の浸漬腐食をプロットした。腐食速度は動電位分極データとよく一致した(表２)。しかしながら、３週間にわたる腐食速度の上昇の正確な理由は明確でなかった。
ＭＣ３Ｔ３‐Ｅ１細胞および３日抽出物のＭＴＴアッセイを用いて、ＺＫ４０サンプルの間接細胞毒性結果を得た。培養期間は両方とも、細胞生存率は１００％の抽出物濃度で最も低下し、抽出物の百分率が低下するにつれて増大し、５０％または２５％の抽出物濃度では細胞毒性は観察されなかった(＞７５％生存率)。これは、抽出物濃度が高いと細胞毒性が高く、浸透圧衝撃を招くという従来の研究結果と一致しており、アズキャストマグネシウム材に対しては１０倍希釈の抽出物を使用できることを示唆している。
アズキャスト状態およびＴ４状態のＷＸＫ１１およびＷＸＫ４１サンプルについても、抽出物と共に１日および３日間培養して細胞生存率を調べた。抽出物との培養１日後に、ＷＸＫ１１およびＷＸＫ４１のアズキャストおよびＴ４処理後の合金は両方とも、抽出物濃度２５％および１０％で、純Ｍｇよりも高い細胞生存率を示したが、培養３日後では、それらの間に差は観察されなかった。
直接αＭＥＭで３日間培養し、次いでカルセイン‐ＡＭおよびＥｔｈＤ‐１で染色したＭＣ３Ｔ３‐Ｅ１骨芽細胞を得た。生細胞は、細胞内エステラーゼ活性により、カルセイン‐ＡＭから緑色蛍光カルセインに変化した。一方、ＥｔｈＤ‐１は損傷した膜を有する細胞に侵入して核酸と結合し、明るい赤色の蛍光を発した。ＺＫ４０は、アズキャストサンプルだけでなく、溶体化処理した(３５０℃‐１時間)サンプルも、ＡＺ３１よりも、細胞密度がより多く、より均等に分布しており、好ましい結果を示した。生存細胞(緑色)の形状については、対照群と研究サンプル群との間に有意な差はなかった。幾つかのアポトーシス細胞(核の赤色蛍光)だけが各群の中に観察された。αＭＥＭ培地で３日間インキュベートし、２．５％グルタルアルデヒド溶液中で細胞を１５分間固定した後、ＭＣ３Ｔ３‐Ｅ１細胞の形態を作成した。細胞はサンプルの表面に付着し、細胞増殖がすでに始まっていた。細胞の拡散は均等に行われており、糸状仮足および葉状仮足が形成されていた。これは、アズキャストサンプルが、生理的環境において細胞の成長および増殖に対し安定していることを示唆するものである。
ＭＣ３Ｔ３‐Ｅ１前骨芽細胞を合金ＷＸ１１およびＷＸ４１上で１日および３日間直接培養し、次いでカルセイン‐ＡＭおよびエチジウムホモダイマ‐１(ＥｔｈＤ‐１)で染色した。培養１日後、ＷＸ１１およびＷＸ４１のＴ４加熱処理合金は両方とも、組織培養プラスチックと同等の生細胞密度を示した。純Ｍｇおよびアズキャスト合金ＷＸ１１およびＷＸ４１は、組織培養プラスチックと比較して、生細胞密度は低かった。合金ＷＸ４１は、ＷＸ１１よりも生細胞密度は高かったが、これは、Ｙ含有量が多いため、より安定した腐食層が合金の表面に生じたことによると考えられる。培養３日後、アズキャストおよびＴ４処理ＷＸ１１と、アズキャスト合金ＷＸ４１合金は、生細胞付着がはるかに少なかった。これは、間接細胞毒性試験の結果と一致する。Ｔ４処理されたＷＸ４１合金は、合金の表面全体に付着した高レベルの細胞と優れた生体適合性を示した。これは純Ｍｇおよび他のＷＸ合金よりもはるかに優れている、Ｔ４処理されたＷＸ４１合金の細胞密度は、３日後にさらに高くなった。これは、付着したＭＣ３Ｔ３‐Ｅ１細胞が増殖していることを示している。
Claims (15)
- 生分解性金属合金含有組成物であって、該組成物の総重量に基づいて、
約０．５重量パーセントから約４．０重量パーセントのイットリウムと、
０を超え約１．０重量パーセントまでのカルシウムと、
約０．２５重量パーセントから約１．０重量パーセントのジルコニウムとを含有し、
残部マグネシウムである、生分解性金属合金含有組成物。 - 前記組成物の総重量に基づいて約０．２５重量パーセントから約１．０重量パーセントの量の銀をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
- 前記組成物の総重量に基づいて約０．１重量パーセントから約１．０重量パーセントの量のセリウムをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
- 生分解性金属合金含有組成物であって、該組成物の総重量に基づいて、
約１．０重量パーセントから約６．０重量パーセントの亜鉛と、
０を超え約１．０重量パーセントまでのジルコニウムとを含有し、
残部マグネシウムである、生分解性金属合金含有組成物。 - 前記組成物の総重量に基づいて約０．２５重量パーセントから約１．０重量パーセントの量の銀をさらに含む、請求項４に記載の組成物。
- 前記組成物の総重量に基づいて約０．１重量パーセントから約１．０重量パーセントの量のセリウムをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
- 生分解性金属合金含有組成物を調製する方法であって、
組成物の総重量に基づいて、
約０．５重量パーセントから約４．０重量パーセントのイットリウムと、
０を超え約１．０重量パーセントまでのカルシウムと、
約０．２５重量パーセントから約１．０重量パーセントのジルコニウムと、を含有し、
残部マグネシウムである成分を一緒に溶融して、溶融混合物を得て、
前記溶融混合物を鋳造して生分解性金属合金含有組成物を得る、ことを含む方法。 - 生分解性金属合金含有組成物を調製する方法であって、
組成物の総重量に基づいて、
約１．０重量パーセントから約６．０重量パーセントの亜鉛と、
０を超え約１．０重量パーセントまでのジルコニウムと、
を含有し、
残部マグネシウムである成分を一緒に溶融して、溶融混合物を得て、
前記溶融混合物を鋳造して生分解性金属合金含有組成物を得る、ことを含む方法。 - 前記組成物がさらに、約０．２５重量パーセントから約１．０重量パーセントの量の銀と、約０．１重量パーセントから約１．０重量パーセントの量のセリウムとを含む、請求項７または８に記載の方法。
- 請求項１または４に記載の組成物を含む生分解性金属合金含有物品。
- 請求項１または４に記載の組成物を含む生分解性金属合金含有医療装置。
- 前記医療装置は患者の体内に埋め込むことができる、請求項１１に記載の生分解性金属合金含有医療装置。
- 前記医療装置は整形外科装置である、請求項１１に記載の生分解性金属合金含有医療装置。
- 前記医療装置は頭蓋顔面装置である、請求項１１に記載の生分解性金属合金含有医療装置。
- 前記医療装置は心血管装置である、請求項１１に記載の生分解性金属合金含有医療装置。
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