JP2018016618A - アンジオテンシン変換酵素阻害剤、組成物およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)分子量:202
(2)分子式:C8H10O6
焼酎用の麹菌(株式会社樋口松之助商店製、アスペルギルス・カワチ)を米に接種し、製麹温度は40℃以上、45℃以下の範囲に収まるように保持し、製麹時間は42時間で製麹して米麹を得た。得られた米麹と大豆とを所定の割合で混合した。発酵・熟成は50℃、5日で行い、実施例1の味噌を得た。
味噌用の麹菌(株式会社樋口松之助商店製、アスペルギルス・オリゼ)を米に接種し、製麹条件、仕込割合、発酵・熟成条件は実施例1と同じ条件で実施例2の味噌を得た。
実施例2で使用した味噌用の麹菌を米に接種し、製麹温度は28℃以上、40℃未満の範囲に収まるように保持し、製麹時間は42時間で製麹して米麹を得た。得られた米麹と大豆とを混合した。発酵・熟成は20℃〜30℃の範囲で5年行い、実施例3の味噌を得た。
使用した麹菌の種類、製麹条件は実施例3と同じである。その他の条件について、発酵・熟成は20℃〜30℃の範囲で1か月行い、実施例4の味噌を得た。
実施例1〜実施例4で得られた各味噌10gを三角フラスコにとり、100mLの蒸留水を添加し、室温1時間で振とうした。振とう後に遠心分離(12000rpm、10分)を実施し、上清を味噌水抽出液とした。味噌水抽出液について、限外濾過フィルター(セントリコンプラス30、10、3、ミリポア社)を用いて高分子側から順番に限外濾過を実施し、各画分(30kDa以上、10〜30kDa、3〜10kDa、3kDa以下)を得た。各画分についてACE阻害活性、タンパク定量を実施し、最もACE阻害活性が高い画分について、凍結乾燥を実施し、逆相クロマトグラフィーによる分離、精製を実施した。逆相クロマトグラフィーの条件を表2に示す。各フラクションを減圧濃縮(Savant社、減圧濃縮装置)後0.1mLの蒸留水に溶解した。
実験方法は、日本食品工学会に記載の「ACE(アンジオテンシン変換酵素)阻害活性(マイクロプレート法)」に準拠して実施した。実験方法は下記の通りである。
(2)ACE溶液(10mU/mL)を100μL添加する。
(3)プレートミキサーで混和後、37℃、10分間温置する。
(4)ACE基質溶液(25mMHip−His−Leu)を添加する。
(5)プレートミキサーで混和後、37℃で40分間温置(反応)する。
(6)1N NaOHを50μL添加し、反応を停止する。
(7)プレートミキサーで混和後、0.2%o−フタルアルデヒド溶液を添加する。
(8)プレートミキサーで混和後、室温で15分間静置(反応)する。
(9)3.6Mリン酸を添加し、反応を停止する。
(10)プレートミキサーで混和後蛍光強度(励起波長340nm、蛍光波長485nm)を測定する。
阻害活性(率)(%)=[1−(S−Sb)/(C−Cb)]×100
試料液の蛍光強度をS、試料液の代わりにHEPESバッファーを使用した場合の蛍光強度をCとする。また、SおよびCに対し、ACE溶液の代わりにHEPESバッファーを添加した場合の蛍光強度をSbおよびCbとする。S:試料液+ACE溶液+ACE基質溶液。Sb:試料液+ACE基質溶液。C:HEPESバッファー+ACE溶液+ACE基質溶液。Cb:HEPESバッファー+ACE基質溶液。
実施例1のF5についてACE阻害物質の同定を実施した。LC−TOF−MSの分析条件を表3に示す。イオン化はESI+で実施し、MS分析モードで実施した。
実施例1のF5について乾固し、NMR解析を実施した。解析はプロトンNMRおよびカーボンNMRを実施した。
ターゲット化合物とジペプチドについてLC−Q−MS/MSを用いて分析を実施した。サンプル1mLに30%トリクロロ酢酸(TCA)を80μL添加、除タンパク後に得られた遠心分離上清を測定試料とし、LCMS分析を実施した。分析条件を表4に示す。
比較して100倍程度多いことが確認でき、ターゲット化合物のACE阻害活性を確認できた。
図7に、実施例1の味噌、実施例4の味噌、食塩水の投与による血圧の変化を示すグラフを示す。9週齢の雄SHRspラット30匹を、実施例1の味噌、実施例4の味噌、比較例の食塩水をそれぞれ投与する3群に分け、3週間成育した。この間毎週tail−cuff法で血圧を測定した。実施例1および実施例4の味噌投与群ではそれぞれの5%味噌水を自由摂取とし、比較例の食塩水投与群には味噌水と同濃度の食塩水(0.6%NaCl、w/v)を与えた。餌は通常食(0.75%NaCl、w/w)を自由摂取とした。
実験期間中、対照群(食塩水投与群)では年齢依存性に血圧が上昇した。実施例1および実施例4の味噌投与群は1週目から全期間比較例の食塩水投与群より有意に血圧が低下した。実施例1の味噌投与群では2週目及び3週目には実施例4の味噌投与群より有意に血圧が低かった(200±8 vs 208±9mmHg、p<0.05; 207±7 vs 216±8mmHg、p<0.01)。
Claims (16)
- 下記(1)〜(2)の理化学的性質を有し、フラン環およびヒドロキシ基を有する構造である物質を基本骨格とする化合物を有効成分として含有することを特徴とするアンジオテンシン変換酵素阻害剤。
(1)分子量:202
(2)分子式:C8H10O6 - 前記基本骨格が、下記式(1)で示されることを特徴とする請求項1に記載のアンジオテンシン変換酵素阻害剤。
- 前記基本骨格が、下記式(2)で示されることを特徴とする請求項1に記載のアンジオテンシン変換酵素阻害剤。
- 前記基本骨格が、下記式(3)で示されることを特徴とする請求項1に記載のアンジオテンシン変換酵素阻害剤。
- 前記化合物が、前記基本骨格に糖が配位した配糖体であることを特徴とする請求項1から請求項4のいずれか一項に記載のアンジオテンシン変換酵素阻害剤。
- 前記糖が、二糖類であることを特徴とする請求項5に記載のアンジオテンシン変換酵素阻害剤。
- 前記糖が、ゲンチオビオースまたはスクロースであることを特徴とする請求項6に記載のアンジオテンシン変換酵素阻害剤。
- 前記化合物が、味噌の抽出物由来であることを特徴とする請求項1から請求項7のいずれか一項に記載のアンジオテンシン変換酵素阻害剤。
- 請求項1から請求項8のいずれか一項に記載のアンジオテンシン変換酵素阻害剤を含有することを特徴とする組成物。
- 前記組成物が味噌であることを特徴とする請求項9に記載の組成物。
- 請求項9または請求項10に記載のアンジオテンシン変換酵素阻害剤を含有する組成物の製造方法であって、
米に麹菌を接種して製麹する製麹工程と、
前記製麹工程により得られた麹と、大豆とを混合して発酵・熟成する熟成工程とを含むことを特徴とする組成物の製造方法。 - 前記組成物が、味噌であることを特徴とする請求項11に記載の組成物の製造方法。
- 前記麹菌が、焼酎製造に用いられる焼酎用の麹菌であることを特徴とする請求項11または請求項12に記載の組成物の製造方法。
- 前記麹菌が、アスペルギルス・カワチ(Aspergillus kawachii)であることを特徴とする請求項11から請求項13のいずれか一項に記載の組成物の製造方法。
- 前記製麹工程において、前記麹菌が接種された米は、40℃以上45℃以下の温度範囲で保持して製麹することを特徴とする請求11から請求項14のいずれか一項に記載の組成物の製造方法。
- 前記熟成工程において、40℃以上50℃以下の温度範囲で発酵・熟成することを特徴とする請求項11から請求項15のいずれか一項に記載の組成物の製造方法。
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