JP2017538678A - 免疫調節剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年11月5日出願の米国仮出願番号第62/075,663号に対する優先権を請求するものであって、その全ての内容は、出典明示により本明細書に取り込まれる。
[式中、下付き記号nは、1または0であり;下付き記号pは、1または0である]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。式(I)において、Aとして表される環は、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリール、またはC5−7シクロアルキルであり;Zは、Oであり;Bは、N、C(OR5a)、またはC(R3a)であり;各Xは、独立して、NR5a、O、CHR5、C(O)、またはCH(OR5a)であり;Qは、N、C(CN)、またはCR6であり;そしてDは、結合、O、C(R5)2、NR5a、またはN(R5a)2である。文字Eは、非存在であってもよく、あるいは水素、適宜置換されていてもよいC1−C6アルキル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、適宜置換されていてもよい3〜6員シクロヘテロアルキル、または適宜置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである。R1およびR2の各々は、独立して、水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよいC1−C4ハロアルキル、適宜置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、適宜置換されていてもよい3〜6員シクロヘテロアルキル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいC1−C4アルキル、適宜置換されていてもよいC1−C4アルコキシ、CN、SO2NH2、NHSO2CH3、NHSO2CF3、OCF3、SO2CH3、SO2CF3、またはCONH2であり、R1およびR2が、フェニル環の隣接する頂点上にある場合、それらは、一緒に結合して、O、NおよびSから独立して選択される1または2つの環の頂点を有する5もしくは6員シクロヘテロアルキル環を形成していてもよく、前記シクロヘテロアルキル環は、フルオロおよびC1−C3アルキルから選択される1〜3個の基で適宜置換されていてもよい。R3、R3aおよびR4の各々は、独立して、水素、適宜置換されていてもよいC1−C6アルキル、適宜置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル、フッ素、OH、CN、CO2H、C(O)NH2、N(R5)2、適宜置換されていてもよい−O−C1−C6アルキル、−(CR5R5)mOH、−(CR5R5)mCO2H、−(CR5R5)mC(O)NH2、−(CR5R5)m−C(O)NHR5、−(CR5R5)mN(R5)2、−NH(CR5R5)mCO2H、または−NH(CR5R5)m−C(O)NH2。各R5は、独立して、H、F、OH、または適宜置換されていてもよいC1−C6アルキルであり;各R5aは、独立して、H、または適宜置換されていてもよいC1−C6アルキルであり;そして、各R6は、H、OH、F、適宜置換されていてもよいC1−C6アルキル、適宜置換されていてもよい−O−C1−C6アルキル、または−N(R5a)2である。上記基において、下付き記号mは、各場合において、2、または3である。
免疫調節不全は、宿主免疫系の腫瘍回避に密接に関連しており、腫瘍成長および進行を生じる。化学療法および放射線療法を含むの従来の治療アプローチは、一般に患者にとって耐えがたく、このような治療を存続するのに腫瘍の発達に対してあまり有効ではなくなっている。患者自身の免疫系を用いて腫瘍細胞を同定し、排除することにより免疫治療は低い毒性という利益を有する。免疫調節酵素インドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼの上流調節は、増殖を促進する腫瘍によって操作されるあるメカニズムを含むため、酵素活性を阻害する薬剤(例えば、小分子化合物)は、予防および/または治療のための有望な手段である。
特に断りがなければ、下記の用語は、下記に記載の意味を有するものとされる。他の用語は、本明細書を通して他で定義されている。
上記に記載されるように、IDOは、通常、腫瘍細胞および活性化された免疫細胞で発現される免疫調節酵素である。IDOは、腫瘍免疫回避に関連するいくつかの免疫応答チェックポイントの1つであり;それゆえ、IDO阻害剤は、体の正常な免疫系を回避する腫瘍によるメカニズムを妨害する。
本発明は、一部、治療上の適用可能性に関する少なくとも1つの特性または特徴を有するIDO阻害剤の同定に関する。候補阻害剤は、例えば、技術分野で許容されるアッセイまたはモデル(その例は本明細書で記載される)を用いて同定されうる。
上記に記載されるように、本発明は、式(I):
[式中、下付き記号 nは、1または0であり; 下付き記号 pは、1または0である]によって示される化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。式(I)において、Aとして表される環は、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリール、またはC5−7シクロアルキルであり;Zは、Oであり;Bは、N、C(OR5a)、またはC(R3a)であり;各Xは、独立して、NR5a、O、CHR5、C(O)、またはCH(OR5a)であり;Qは、N、C(CN)またはCR6であり;ならびにDは、結合、O、C(R5)2、NR5a、またはN(R5a)2である。文字Eは、非存在であってもよく、あるいは水素、適宜置換されていてもよいC1−C6アルキル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、適宜置換されていてもよい3〜6員シクロヘテロアルキル、または適宜置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである。R1およびR2の各々は、独立して、水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよいC1−C4ハロアルキル、適宜置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、適宜置換されていてもよい3〜6員シクロヘテロアルキル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいC1−C4アルキル、適宜置換されていてもよいC1−C4アルコキシ、CN、SO2NH2、NHSO2CH3、NHSO2CF3、OCF3、SO2CH3、SO2CF3、またはCONH2であり、R1およびR2がフェニル環の隣接する頂点にある場合、それらは、一緒になって、O、NおよびSから独立して選択される1つまたは2つの環頂点を有する5または6員シクロヘテロアルキル環を形成していてもよく、前記シクロヘテロアルキル環は、フルオロおよびC1−C3アルキルから選択される1〜3個の基で適宜置換されていてもよいものである。R3、R3aおよびR4の各々は、独立して、水素、適宜置換されていてもよいC1−C6アルキル、適宜置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル、フッ素、OH、CN、CO2H、C(O)NH2、N(R5)2、適宜置換されていてもよい−O−C1−C6アルキル、−(CR5R5)mOH、−(CR5R5)mCO2H、−(CR5R5)mC(O)NH2、−(CR5R5)m−C(O)NHR5、−(CR5R5)mN(R5)2、−NH(CR5R5)mCO2Hまたは−NH(CR5R5)m−C(O)NH2である。各R5は、独立して、H、F、OH、または適宜置換されていてもよいC1−C6アルキルであり;各R5aは、独立して、H、または適宜置換されていてもよいC1−C6アルキルであり;ならびに各R6は、H、OH、F、適宜置換されていてもよいC1−C6アルキル、適宜置換されていてもよい−O−C1−C6アルキル、または−N(R5a)2である。上記基において、下付き記号mは、各例において、1、2、または3である。
[式中、文字A、B、D、E、XおよびZ;記号R1、R2、R3、R4およびR6;および下付き記号nおよびpは全て、式(I)について提供される意味を有する]
で示される化合物が提供される。
[式中、文字A、B、D、E、XおよびZ;記号R1、R2、R3、R4およびR6;ならびに下付き記号nおよびpは全て、式(I)について提供される意味を有する]
で示される化合物が提供される。
[式中、J1は、CH、N、または適宜、R2がJ1として同定される環頂点に結合している場合、C(R2)であってもよく、残りの文字、記号および下付き記号は、式(I)について提供される意味を有する]
で示される化合物が提供される。式(Ic)のある選択された実施態様において、式(Ic1)、(Ic2)、(Ic3)、(Ic4)、(Ic5)、(Ic6)、または(Ic7):
[式中、J2は、NまたはCHであるか、または、適宜、R11がJ2として同定される環頂点に結合している場合、C(R11)であり;J3は、NまたはCHであるか、または、適宜、R11がJ3として同定される環頂点に結合している場合、C(R11)であり;J4は、NまたはCHであるか、または、適宜、J4として同定される環頂点に結合している場合、C(R12)であり;R11およびR12は、独立して、水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよいC1−C4ハロアルキル、適宜置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、適宜置換されていてもよい3〜6員シクロヘテロアルキル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいC1−C4アルキル、適宜置換されていてもよいC1−C4アルコキシ、CN、SO2NH2、NHSO2CH3、NHSO2CF3、OCF3、SO2CH3、SO2CF3、またはCONH2であり、R1およびR2が、フェニル環の隣接する頂点にある場合、それらは、一緒になって、O、NおよびSから独立して選択される1つまたは2つの環頂点を有する5または6員シクロヘテロアルキル環を形成していてもよく、前記シクロヘテロアルキル環は、フルオロおよびC1−C3アルキルから選択される1〜3個の基で適宜置換されていてもよいものである。式(Id)の化合物は、R3aおよびR6の各々が結合している炭素原子で他の異性体を実質的に含まない]
で示される化合物が提供される。
で示される化合物が提供される。
[式中、示される3つの不斉中心の各々で他の異性体を実質的に含まず;文字および記号の各々は、式(I)および(Id)について提供される意味を有する]
で示される化合物が提供される。
[式中、R1は、Cl、F、適宜置換されていてもよいフェニル、またはCNであり、示される3つの不斉中心の各々で他の異性体を実質的に含まず;ならびに残りの文字および記号は、式(I)および(Id)について提供される意味を有する]
で示される化合物が提供される。
[式中、R11は、HまたはFであり;ならびにR12は、Hまたは−O−C1−C3アルキルであり;残りの文字および記号は、式(I)および(Id)について提供される意味を有し;示される3つの不斉中心の各々で他の異性体を実質的に含まない]
で示される化合物が提供される。
を有する式(Ig)の化合物が提供される。
[式中、R11は、HまたはFであり;ならbにR12は、CO2H、C(O)NH2、−(CR5R5)mCO2Hまたは−(CR5R5)mC(O)NH2であり;残りの文字および記号は、残りの文字および記号は、式(I)について提供される意味を有し;示される3つの不斉中心の各々で他の異性体を実質的に含まない]
で示される化合物が提供される。
本願明細書に記載の化合物は、実施例および当業者に公知の他の一般的な合成方法で提供される合成変換を用いて、様々な方法によって調製することができる。
本明細書で開示される治療剤および/またはそれらが投与される方法の物理学的な特性のうちの1つを改変することは、多くの場合、利益的であり、必須である場合もある。物理学的な特性の改変としては、例えば、水溶解性、バイオアベイラビリティ、血清半減期、および/または治療半減期を増加させるための方法;ならびに/あるいは生物学的活性を調節するための方法が挙げられる。
本発明には、広範囲の疾患、障害および/または病気、ならびに/あるいはこれらの症状の治療または予防における本明細書に記載のIDO阻害剤の使用が含まれる。特定の使用が下記で詳細に記載されるが、本発明がそれらに限定されるものではないことが理解されるべきである。さらに、特定の疾患、障害および病気の一般的なカテゴリーが下記で説明されているが、疾患、障害および病気のいずれかが1つ以上のカテゴリーのメンバーであってもよく、別のものは開示されているカテゴリーのいずれのメンバーでなくてもよい。
本発明によれば、IDO阻害剤は、例えば、子宮、頚部、***、前立腺、睾丸、胃腸管(例えば、食道、中咽頭、胃、小腸もしくは大腸、結腸、または直腸)、腎臓、腎臓細胞、膀胱、骨、骨髄、皮膚、頭頸部、肝臓、胆嚢、心臓、肺、膵臓、唾液腺、副腎、甲状腺、脳(例えば、神経膠腫)、神経節、中枢神経系(CNS)および末梢性神経系(PNS)の癌、ならびに造血系および免疫系(例えば、脾臓または胸腺)の癌を含む増殖性疾患または障害を治療し、または予防するために用いることができる。本発明はまた、例えば、免疫原性腫瘍、非免疫原性腫瘍、休止腫瘍、ウイルス誘発癌(例えば、上皮細胞癌、内皮細胞癌、扁平上皮癌およびパピローマウイルス)、腺癌、リンパ腫、癌、メラノーマ、白血病、骨髄腫、肉腫、奇形腫、化学誘発癌、転移、および血管形成を含む、他の癌関連疾患、障害または病気を治療し、または予防する方法を提供する。本発明には、例えば、調節性T細胞および/またはCD8+T細胞の活性を調節することによって、腫瘍細胞または癌細胞抗原への耐性を減少させることが含まれる(例えば、Ramirez-Montagut et al., Oncogene, 22:3180-3187 (2003);およびSawaya et al., New Engl. J. Med., 349:1501-1509 (2003)を参照のこと)。ある実施態様において、前記腫瘍または癌は、大腸癌、卵巣癌、乳癌、メラノーマ、肺癌、神経膠芽腫、または白血病である。用語「癌関連疾患、障害および病気」の使用は、癌と直接または間接的に関連する状態を広義に意味するものとされ、例えば、血管形成および前癌性状態、例えば、異形成も含まれる
本明細書で用いられるように、「免疫疾患」、「免疫状態」、「免疫障害」、「炎症疾患」、「炎症状態」、「炎症障害」などの用語は、いずれの免疫または炎症関連状態(例えば、病的炎症および自己免疫疾患)を広く含むものとされる。このような状態は、他の疾患、障害および病気と密接に結びついていることがよくある。一例として、「免疫状態」は、増殖性疾患、例えば、癌、腫瘍、および血管形成(免疫系による根絶に抵抗する感染(急性および慢性)、腫瘍、および癌を含む)を意味しうる。
本発明には、IDO阻害剤による治療が有益でありうるウイルス疾患、障害または病気のいずれかの治療および/または予防におけるIDO阻害剤の使用が想定されている。ある実施態様において、ウイルス疾患は、慢性ウイルス疾患である。想定されているウイルス疾患、障害および病気の例としては、以下に限定されないが、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、HIV、AIDS(その兆候、例えば、悪液質、認知症および下痢症を含む)、単純ヘルペスウイルス(HSV)、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス、およびサイトメガロウイルス(CMV)が挙げられる。
本発明の実施態様は、細菌感染、例えば、マイコバクテリウム感染(例えば、ライ菌または結核菌)またはリステリア菌またはトキソプラズマ原虫によって引き起こされる乾癬の治療のために、本明細書に記載のIDO阻害剤を対象に投与することが想定している。。他の実施態様は、以下に限定されないが、ドノバンリーシュマニア、熱帯リーシュマニア、森林型熱帯リーシュマニア、エチオピアリーシュマニア、メキシコリーシュマニア、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、または四日熱マラリア原虫を含む寄生虫感染の治療を想定している。抗寄生虫治療は、予防上投与されることが多い(例えば、寄生虫感染を高頻度で発生している地域に旅行する前)。
本発明のIDO阻害剤は、対象に投与するために適する組成物の形態であってもよい。一般に、このような組成物は、IDO阻害剤および1つまたはそれ以上の医薬的に許容されるか、または生理学的に許容される希釈剤、担体または賦形剤を含む「医薬組成物」である。ある実施態様において、IDO阻害剤は、治療上許容可能な量で存在する。前記医薬組成物は、本発明の方法で用いられてもよく;それゆえ、例えば、前記医薬組成物は、本明細書に記載の治療および予防上の方法および使用を実施するために、エクスビボまたはインビボで対象に投与することができる。
本発明は、いずれかの適当な方法におけるIDO阻害剤およびその組成物の投与を意図するものである。適当な投与経路としては、経口、非経口(例えば、筋肉内、静脈内、皮下(例えば、注射または移植)、腹腔内、嚢内、関節内、腹腔内、脳内(実質内)および脳室内)、経鼻、膣、舌下、眼内、直腸、局所(例えば、経皮)、舌下、および吸入が挙げられる。デポ注入は、一般に、皮下もしくは筋肉内で投与されるものであり、また、所定期間にわたり本明細書に記載のIDO阻害剤を放出するために用いられてもよい。
本発明は、1つまたはそれ以上の活性な治療剤(例えば、化学療法剤)または他の予防もしくは治療方法(例えば、放射線)と組み合わせたIDO阻害剤の使用を意図するものである。このような組み合わせ治療において、各種活性薬剤は、異なる補完的な作用メカニズムを有する場合が多い。このような組み合わせ治療は、特に、1つまたはそれ以上の薬剤の用量を減少させることを可能にし、これにより1つまたはそれ以上の薬剤に付随する有害作用を減らし、または取り除くことにより有効でありうる。さらに、このような組み合わせ治療は、根本的な疾患、障害、または病気における相乗的な治療もしくは予防効果を有しうる。
本発明は、IDO阻害剤および少なくとも1つのさらなる治療剤もしくは診断薬を用いる増殖性疾患、癌、腫瘍、または前癌性疾患、障害もしくは病気を治療し、および/または予防するための方法を提供する。
本発明は、IDO阻害剤および少なくとも1つのさらなる治療剤または診断薬を用いて、一定の心血管性および/または代謝性関連疾患、障害および病気、ならびにこれらに付随する障害を治療し、および/または予防するための方法を提供する。
本発明は、IDO阻害剤および少なくとも1つのさらなる治療剤または診断薬を用いて、免疫および/または炎症関連疾患、障害および病気、ならびにこれらに付随する障害を治療し、および/または予防するための方法を提供する。
本発明には、比較的新しいクラスの治療(可能性のある治療)剤である免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた本明細書に記載のIDO機能の阻害剤の使用が意図されるものである。
本発明は、IDO阻害剤および少なくとも1つのさらなる治療剤または診断薬(例えば、1つまたはそれ以上の他の抗ウイルス薬および/またはウイルス治療に関連しない1つまたはそれ以上の薬剤)を用いて、ウイルス疾患、障害および病気、ならびにこれらに付随する障害を治療し、および/または予防するための方法を提供する。
本発明には、抗寄生虫薬と組み合わせた本明細書に記載のIDO機能の阻害剤の使用が意図されるものである。このような薬剤としては、以下に限定されないが、チアベンダゾール、パモ酸ピランテル、メベンダゾール、プラジカンテル、ニクロサミド、ビチオノール、オキサムニキン、メトリホナート、イベルメクチン、アルベンダゾール、エフロルニチン、メラルソプロール、ペンタミジン、ベンズニダゾール、ニフルチモックス、およびニトロイミダゾールが挙げられる。当業者は、寄生虫疾患の治療用の有用性を見出しうる他の薬剤を認識する。
本発明の実施態様は、細菌性疾患の治療または予防に有用な薬剤と組み合わせた本明細書に記載のIDO阻害剤の使用が意図されるものである。抗細菌薬は、作用メカニズム、化学構造および活性スペクトルを含む様々な方法に基づいて分類分けすることができる。抗細菌薬の例としては、細菌の細胞壁(例えば、セファロスポリンおよびペニシリン)または細胞膜(例えば、ポリミキシン)を標的とするもの、または必須の細菌酵素を阻害するもの(例えば、スルホンアミド、リファマイシン、およびキノリン)が挙げられる。タンパク質合成を標的とするほとんどの抗細菌薬(例えば、テトラサイクリンおよびマクロライド)は静菌性であり、一方でアミノグリコシドなどの薬剤は殺菌性である。抗細菌薬を分類する別の方法は、それらの標的とする特異性に基づくものであり;「狭い範囲」の薬剤は特定のタイプの細菌を標的とし(例えば、ストレプトコッカスのようなグラム陽性細菌)、「広い範囲」の薬剤は広範囲の細菌に対して活性を有する。当業者は、特定の細菌感染における使用に適当である抗細菌薬のタイプを理解している。
本発明のIDO阻害剤は、例えば、投与目的(例えば、所望される回復の程度);製剤が投与される対象の年齢、体重、性別、ならびに健康および身体状態;投与経路;ならびに疾患、障害、病気またはこれらの症状の特徴に依存する量で対象に投与されてもよい。投薬計画はまた、投与される薬剤に付随する何らかの有害作用の存在、特徴、および程度が考慮されうる。有効な投与量および投薬計画は、例えば、安全性および用量漸増試験、インビボ実験(例えば、動物モデル)、および当業者に公知の他の方法から容易に決定することができる。
本発明はまた、IDO阻害剤、およびその医薬組成物を含むキットが意図されるものである。前記キットは、一般に、下記に記載される様々な構成成分を含む物理的構造の形態であり、例えば、上記に記載の方法を実施する際に用いられてもよい。
下記の実施例は、本発明を製造し、使用する方法の完全な開示および記載を当業者に提供するために示されるものであって、本発明者が自身の発明と考えている範囲を限定することを意図するものではなく、下記の実験が実施されたか、または実施されうる実験の全てを示すことを意図するものではない。現時点で記載される典型的な記載が必ず実施されるものではなく、むしろこれらの記載は、本明細書に記載の性質のデータを作成するために行うことができるものと理解されるべきである。用いられる数値(例えば、量、温度など)に関して正確性を確保するように努力されたものであるが、実験誤差および偏差が考慮されるべきである。
下記の一般的な材料および方法が用いられるか、示される場合、下記の実施例で用いられてもよい。
1,000−1,200人の島のグループをサイトカインの存在下でマイアミ媒体中で24時間インキュベートし、これを回収し、上記のようにPBS中で超音波処理することができ、続いて50μgのタンパク質試料を10%のSDS−PAGEゲル上で電気泳動することができる。COS7細胞(0.6×106細胞/60mm3ペトリ皿)をヒトIDOプラスミド(3μg)または空のベクターでトランスフェクトし、これらはそれぞれ、陽性および陰性コントロールとして用いることができる。タンパク質を半乾燥方法により電気泳動でポリフッ化ビニリデン膜に移行させ、トリス緩衝生理食塩水および0.1% Tween中の5%(w/v)の脱脂粉乳を用いて1時間ブロッキングし、次いで抗ヒトマウスIDO抗体(1:500;カリフォルニア州、テメキュラのChemicon)、ホスホ−STAT1αp91、およびSTAT1αp91(1:500;カリフォルニア州、サンフランシスコのZymed)とともに終夜インキュベートさせることができる。免疫反応タンパク質は、抗マウスセイヨウワサビペルオキシダーゼ−抱合体二次抗体(ペンシルバニア州、ウェストグローブのJackson Immunolabs)で1時間インキュベートし、次いでECL PLUS(登録商標)ウェスタンブロット検出試薬(英国、バッキンガムシャーのAmersham BioSciences)を用いて可視化することできる。
島は、PBS(インビトロジェン)中の4%のパラホルムアルデヒドに1時間固定し、溶解させた10%のブタ皮膚ゼラチンブロック中に固定化させ(37℃)、そして最適切削温度化合物(optimal cutting temperature compound)中に包埋させることができる。島組織の免疫経口染色は、膵島十二指腸ホメオボックス1(PDX1)およびIDOに対する抗体で染色した7μm切片上で行うことができる。抗原の回収は、水浴内の10mmol/lのトリスおよび1mmol/lのEDTA(pH9.0)を含有する緩衝液中にて97℃で30分間行うことができる。該切片をPBS中の5%の正常なウシ血清で1時間ブロッキングすることができる。次いで、該組織をマウスモノクローナル抗ヒトIDO抗体(1:20;Chemicon)およびヤギポリクローナル抗ヒトPDX1抗体(1:2,000;テネシー州、バンダービルト大学医学部のDr.クリスライトから依頼されうる)と加湿チャンバー内で終夜室温で反応させることができる。二次抗体抗ヤギ(Cy3で標識)および抗マウス(Cy2で標識)は、Jackson Immunolabsから購入することができ、1:200の濃度で使用することができる。核は、Hoechest33258(オレゴン州、ユージーンのMolecular Probes)で染色した。画像は、オリンパスDSU(spinning disk confocal)およびハママツORCA IIER単色光CCDカメラを備えた倒立電動顕微鏡に由来するオリンパス1X81からのインテリジェント画像システムソフトウェアによって取得することができる。
ヒトおよびマウスIDOの両方のcDNAクローンは、シークエンスによって同定され、検証されており、市販品として入手可能である。生化学的実験用のIDOを調製するために、C末端Hisタグを付けたIDOタンパク質は、IPTG誘導pET5aベクター系を用いて大腸菌中で産生し、ニッケルカラム上で単離することができる。一部精製されたタンパク質の収率は、ゲル電気泳動によって示し、濃度をタンパク質標準物と比較して推定することができる。IDO酵素活性を測定するために、キヌレニン産生のための96ウェルプレート分光光度アッセイを公開されている手順に従って行うことができる(例えば、Littlejohn, T.K. et al., Prot. Exp. Purif., 19:22-29 (2000)を参照のこと)。IDO阻害活性を調べるために、化合物は、例えば、トリプトファンを、例えば、0、2、20、および200μMの増加濃度で加えて、100μLの反応量中の50ngのIDO酵素に対して200μMの単一濃度で評価することができる。キヌレニン産生は1時間で測定することができる。
COS−1細胞は、Lipofectamine2000(インビトロジェン)を製造業者により推奨されるように用いて、IDOのcDNAを発現するCMVプロモーター駆動のプラスミドで一過的にトランスフェクトすることができる。1セットの細胞をTDO発現プラスミドで一過的にトランスフェクトすることができる。トランスフェクション48時間後、該細胞を1ウェルあたり6x104細胞で96ウェルに分注することができる。翌日、該ウェルを洗浄し、20μg/mLのトリプトファンを含有する新しい培地(フェノールレッドを含まれない)を阻害剤と一緒に加えることができる。該反応を5時間で停止し、上澄み液を除去し、酵素アッセイについて上記で記載されるようにキヌレニンについて分光光度的にアッセイを行うことができる。IDO活性の最初の確認を行うために、化合物は、例えば、100μMの単一濃度で評価することができる。より多くの広範な用量漸増プロファイルを選択した化合物について収集することができる。
薬力学的アッセイは、キヌレニンおよびトリプトファンの両方の血清レベルの測定に基づくことができ、キヌレニン/トリプトファン比の算出は、基準のトリプトファンレベルとは別であるIDO活性の推定を提供する。血清トリプトファンおよびキヌレニンレベルは、HPLC分析によって調べることができ、血清化合物レベルはまた、適宜、同一のHPLCを流動して調べてもよい。
本発明の化合物は、当業者に公知の化学変換を用いて、下記のスキームで例示される方法などの方法によって調製することができる。溶媒、温度、気圧、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択することができる。出発物質は、市販品として入手可能であるか、あるいは当業者によって容易に製造される。これらのスキームは、例示であって、当業者が本明細書に開示の化合物を製造するために用いられうる可能性のある技術を限定するものとされるものではない。異なる方法は、当業者にとって明らかありうる。また、合成における様々なステップは、所望化合物を得るために別の配列または順序で行われてもよい。さらに、別のステップとしてこれらのスキームにおける反応の表示は、同一の反応管中で複数のステップを順番に実施することによって、あるいは中間体化合物を精製し、特徴付けすることなく複数のステップを行うことによって、並行して行われることを除くものではない。さらに、下記の方法によって調製した化合物の多くは、さらに、当業者に周知である従来の化学を用いて改変することができる。本明細書に引用される全ての文献は、出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれる。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
スキーム4
スキーム5
スキーム6
スキーム7
スキーム8
スキーム9
スキーム10
HPLC分析/MSは、下記の方法を用いて行った:
Stage−2:キラル IF 25×3cm ID,5μm粒子;移動相:80/20 CO2/MeOH;検出器波長:220nm;流速:85mL/分。
分析条件:Aurora analytical SFC;Stage−1:カラム:キラル OD−H 250×4.6mm ID,5μm;移動相:80/20 CO2/MeOH;流速:2.0mL/分;Stage−2:カラム:キラル IF 250×4.6mmID,5μm;移動相:80/20 CO2/MeOH;流速:2.0mL/分。Trは分析条件に相当する。
Stage−2:キラル IF 25×3cm ID、5μm粒子;移動相:80/20 CO2/MeOH;検出器波長:220nm;流速:85mL/分。
分析条件:Aurora analytical SFC;Stage−1:カラム:キラル OD−H 250×4.6mm ID,5μm;移動相:80/20 CO2/MeOH;流速:2.0mL/分;Stage−2:カラム:キラル IF 250×4.6mm ID,5μm;移動相:80/20 CO2/MeOH;流速:2.0mL/分。Trは分析条件に相当する。
分析条件:Aurora analytical SFC; カラム:WHELK−O(登録商標) 1 KROMASIL(登録商標)250×4.6mm ID,5μm;移動相:80/20 CO2/MeOH;流速:2.0mL/分;Trは分析条件に相当する。
分析条件:Aurora analytical SFC;カラム:キラル OJ 250×4.6mm ID,5μm;移動相:90/10 CO2/MeOH;流速:2.0mL/分;Trは分析条件に相当する。
分析条件:Aurora analytical SFC;カラム:PHENOMENEX(登録商標)Luxセルロース−2 250×4.6mm ID,5μm;移動相:75/25 CO2/MeOH;流速:2.0mL/分;Trは分析条件に相当する。
分析条件:Aurora analytical SFC;カラム:キラルAD250×4.6mm ID,5μm;移動相:80/20 CO2/MeOH;流速:2.0mL/分;Trは分析条件に相当する。
分析条件:Aurora analytical SFC;カラム:キラルAD250×4.6mm ID,5μm;移動相:85/15 CO2/MeOH;流速:2.0mL/分;Trは分析条件に相当する。
分析条件:Aurora analytical SFC;カラム:キラルIF250×4.6mm ID,5μm;移動相:70/30 CO2/MeOH;流速:2.0mL/分;Trは分析条件に相当する。
分析条件:Aurora analytical SFC;カラム:キラルIC250×4.6mm ID,5μm(WHELK−O(登録商標)(R,R)KROMASIL(登録商標)25×3cm ID 5μmに繋げた); 移動相:70/30 CO2/MeOH;流速:2.0mL/分;Trは分析条件に相当する。
分析条件:Aurora analytical SFC;カラム:キラル OJ−H 250×4.6mm ID,5μm;移動相:70/30 CO2/MeOH;流速:2.0mL/分;Trは分析条件に相当する。
分析条件:Aurora analytical SFC;カラム:キラル WHELK−O(登録商標)250×4.6mm ID,5μm;移動相:80/20 CO2/MeOH;流速:2.0mL/分;Trは分析条件に相当する。
1H NMRスペクトル(特に示されていない場合)は、JEOL(登録商標)またはBruker FOURIER(登録商標)変換分光計(400MHzまたは500MHzで操作)で取得した。
一般手順A:スズキクロスカップリング反応によるアリールシクロヘキセン化合物の製造
*エチル 2−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ−3−エン−1−イル)アセテートは、1)Stocks, P.A.; et. al, Angew. Chem. Int. Et. (2007) v. 46, pp. 6278-6283.; 2) Barlind, J.G.; et. al, J. Med. Chem. (2012) v. 55, pp. 10610-10629に概略される手順を用いて、市販品として入手可能な1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オンから調製することができる公知化合物である。
*エチル 2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル)アセテートは、Barlind, J.G.; et. al, J. Med. Chem. (2012) v. 55, pp. 10610-10629に概略される手順を用いて、市販品として入手可能な1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オンから調製することができる公知化合物である。
シス−N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−((1,4)−4−フェニルシクロヘキシル)アセトアミド
THF(5.0mL)中の製造1B(246mg,1.0mmol)、5−クロロピリジン−2−アミン(257mg,2.0mmol)、iPrMgCl(1.0mL,2.0mmol)を用いて、一般手順Gで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して(ヘキサン中の5%〜15% EtOAc)、所望生成物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.24-8.21 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.67 (ddd, J = 8.9, 2.6, 0.3 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 3H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.50 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.45-2.38 (m, 1H), 1.80-1.66 (m, 8H). m/z 329.2 (M+H)+.
トランス−N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−((1,4)−4−フェニルシクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(5−クロロピリミジン−2−イル)−2−((1,4)−4−フェニルシクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2−((1,4)−4−フェニルシクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2−((1,4)−4−フェニルシクロヘキシル)アセトアミド
DMF(500μL)中の2−(4−フェニルシクロヘキシル)酢酸(24mg,0.11mmol)、製造6A(15mg,0.1mmol)、HATU(64mg,0.11mmol)、およびiPr2NEt(65mg,0.5mmol)を用いて、製造1BおよびFを用いる一般手順Eで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して(ヘキサン中で40% EtOAc)、所望生成物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.49-7.46 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 3H), 7.24-7.17 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 3H), 1.77-1.67 (m, 8H), 1.56 (s, 6H). m/z 334.3 (M-H2O).
トランス−N−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2−((1,4)−4−フェニルシクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−2−((1,4)−4−フェニルシクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−2−((1,4)−4−フェニルシクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−フェニルシクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−フェニルシクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−フェニル−2−(4−フェニルシクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−メトキシフェニル)−2−(4−フェニルシクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−メトキシ−3−フルオロフェニル)−2−(4−フェニルシクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−フェニルシクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−メチルフェニル)−2−(4−フェニルシクロヘキシル)アセトアミド
N−(4−シアノフェニル)−2−(4−フェニルシクロヘキシル)アセトアミド
N−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−2−(4−フェニルシクロヘキシル)アセトアミド
N−(4−ブロモフェニル)−2−(4−フェニルシクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−Tertブチルフェニル)−2−(4−フェニルシクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(3−フルオロ−4−クロロフェニル)−2−(4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(3−フルオロ−4−クロロフェニル)−2−(4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−2−4−フェニルシクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−2−4−フェニルシクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−(4−フェニルシクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−(4−フェニルシクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−(4−フェニルシクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−(4−フェニルシクロヘキシル)アセトアミド
2−(−4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)−N−(4−(メチルチオ)フェニル)アセトアミド
製造33Cおよび4−(メチルチオ)アニリンを用いて、一般手順Gで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して(ヘキサン中で50% CH2Cl2、続いてヘキサン中で25% EtOAc)、所望生成物を異性体の混合物として得た。m/z 370.2 (M+H)+.
トランス−2−(4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)−N−(4−(メチルチオ)フェニル)アセトアミド
シス−2−(4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)−N−(4−(メチルスルホニル)フェニル)アセトアミド
シス−N−(3−シアノフェニル)−2−(4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(3−シアノフェニル)−2−(4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−シクロプロピルフェニル)−2−((1,4)−4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
エチル 2−(4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセテート(72mg,0.260mmol)および製造38A(51mg,0.38mmol)を用いて、一般手順Gで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して(ヘキサン中で0%〜20% EtOAc)、第一溶出の異性体を所望生成物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.22 - 7.11 (m, 3 H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.63 - 2.54 (m, 1 H), 2.46 - 2.33 (m, 3 H), 1.92 - 1.81 (m, 1 H), 1.78 - 1.64 (m, 8 H), 1.02 - 0.82 (m, 2 H), 0.70 - 0.62 (m, 2 H).
トランス−N−(4−シクロプロピルフェニル)−2−((1,4)−4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(3−フルオロ−4−クロロフェニル)−2−(4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−Tertブチルフェニル)−2−(4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−シアノフェニル)−2−(4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−クロロフェニル)−2−((1,4)−4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−クロロフェニル)−2−((1,4)−4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−(4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−(4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−(4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(4−シアノフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(4−シアノフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(4−フルオロフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(4−フルオロフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(4−フルオロフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(4−フルオロフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(4−メチルフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−シアノフェニル)−2−(4−(4−メチルフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(4−メチルフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(4−モルホリノフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
製造61Bおよび4−クロロアニリンを用いて一般手順Gで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して(ヘキサン中で0%〜20% EtOAc)、所望生成物を白色の固形物およびジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.48 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 2H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 19.5, 8.4 Hz, 3H), 6.86 (dd, J = 8.1, 5.8 Hz, 2H), 3.85 (dd, J = 9.2, 4.3 Hz, 4H), 3.12 (dd, J = 9.6, 4.9 Hz, 4H), 2.63 - 2.51 (m, 0.6H), 2.45 - 2.36 (m, 2.5H), 2.26 (d, J = 6.5 Hz, 0.9H), 2.01 - 1.82 (m, 2.3H), 1.80 - 1.62 (m, 3.9H), 1.56 - 1.42 (m, 0.9H), 1.21 - 1.11 (m, 0.9H).
N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(4−モルホリノフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(4−モルホリノフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
2−(4−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)シクロヘキシル)−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド
エチル 2−(4−(4−(ジメチルアミノ) フェニル)シクロヘキシル)アセテート(製造67A)および4−クロロアニリンを用いて一般手順Gで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して(100% CH2Cl2、続いてヘキサン中で0−50% EtOAc)、所望生成物を異性体の混合物として得た。m/z 371.3 (M+H)+.
2−(4−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)シクロヘキシル)−N−(4−フルオロフェニル)アセトアミド
シス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(4−イソプロポキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド、または
トランス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(4−イソプロポキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
(相対的な立体化学は調べなかった)
シス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(4−イソプロポキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド、または
トランス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(4−イソプロポキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
(相対的な立体化学は調べなかった)
シス−N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(4−イソプロポキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド、または
トランス−N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(4−isoプロポキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
(相対的な立体化学は調べなかった)
シス−N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(4−イソプロポキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド、または
トランス−N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(4−イソプロポキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
(相対的な立体化学は調べなかった)
シス−N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(4−エトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(4−エトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−4−(−4−(2−((4−クロロフェニル)アミノ)−2−オキソエチル)シクロヘキシル)安息香酸
トランス−4−(4−(2−((4−クロロフェニル)アミノ)−2−オキソエチル)シクロヘキシル)安息香酸
シス−4−(4−(2−((4−クロロフェニル)アミノ)−2−オキソエチル)シクロヘキシル)ベンズアミド、または
トランス−4−(4−(2−((4−クロロフェニル)アミノ)−2−オキソエチル)シクロヘキシル)ベンズアミド
実施例73は、一般手順A、BおよびGを用いて調製した。
シス−4−(4−(2−((4−クロロフェニル)アミノ)−2−オキソエチル)シクロヘキシル)ベンズアミド、または
トランス−4−(4−(2−((4−クロロフェニル)アミノ)−2−オキソエチル)シクロヘキシル)ベンズアミド
(相対的な立体化学は調べなかった)
シス−4−(4−(2−((4−フルオロフェニル)アミノ)−2−オキソエチル)シクロヘキシル)ベンズアミド、または
トランス−4−(4−(2−((4−フルオロフェニル)アミノ)−2−オキソエチル)シクロヘキシル)ベンズアミド
(相対的な立体化学は調べなかった)
シス−4−(4−(2−((4−フルオロフェニル)アミノ)−2−オキソエチル)シクロヘキシル)ベンズアミド、または
トランス−4−(4−(2−((4−フルオロフェニル)アミノ)−2−オキソエチル)シクロヘキシル)ベンズアミド
(相対的な立体化学は調べなかった)
シス−N−(4−シアノフェニル)−2−((1,4)−4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)−アセトアミド
THF(1.0mL)中のエチル 2−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル)シクロヘキシル)アセテート(製造86A)(66mg,0.2mmol)、4−シアノアニリン(47mg,0.4mmol)、iPrMgCl(200μL,0.4mmol)を用いて一般手順Gで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して(ヘキサン中で5%〜20% EtOAc)、所望生成物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.70-7.66 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 2H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.51-2.49 (m, 2H), 2.45-2.39 (m, 1H), 1.79-1.64 (m, 8H). m/z 403.2 (M+H)+.
トランス−N−(4−シアノフェニル)−2−((1,4)−4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)−アセトアミド
シス−N−(4−フルオロフェニル)−2−((1,4)−4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)−アセトアミド
トランス−N−(4−フルオロフェニル)−2−((1,4)−4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)−アセトアミド
シス−N−(4−クロロフェニル)−2−((1,4)−4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)−アセトアミド
トランス−N−(4−クロロフェニル)−2−((1,4)−4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)−アセトアミド
シス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(4−エトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミドまたは
トランス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(4−エトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
(相対的な立体化学は調べなかった)
シス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(3−シアノフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(3−シアノフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(3−シアノフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(3−シアノフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−シアノフェニル)−2−(4−(3−シアノフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−シアノフェニル)−2−(4−(3−シアノフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(3−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)フェニル) シクロヘキシル)アセトアミド、または
トランス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(3−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
(相対的な立体化学は調べなかった)
シス−N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(3−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)シクロヘキシル)アセトアミド、または
トランス−N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(3−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
(相対的な立体化学は調べなかった)
シス−N−(4−シアノフェニル)−2−(4−(3−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)シクロヘキシル)アセトアミド、または
トランス−N−(4−シアノフェニル)−2−(4−(3−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
(相対的な立体化学は調べなかった)
シス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(3−フルオロフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(3−フルオロフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(3−フルオロフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(3−フルオロフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−シアノフェニル)−2−(4−(3−カルボキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−シアノフェニル)−2−(4−(3−カルボキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(3−カルボキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(3−カルボキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(3−カルボキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(3−カルボキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−シアノフェニル)−2−(4−(3−カルボキサミドフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−シアノフェニル)−2−(4−(3−カルボキサミドフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(3−カルボキサミドフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(3−カルボキサミドフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(3−カルボキサミドフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(3−カルボキサミドフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(2−フルオロフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(2−フルオロフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(3−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(3−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(4−(3−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(4−(3−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−シアノフェニル)−2−(4−(3−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(3−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(3−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(2−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(2−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−シアノフェニル)−2−(4−(2−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−シアノフェニル)−2−(4−(2−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(2−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(2−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−クロロフェニル)−2−((1,4)−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
THF(1.0mL)中のエチル 2−(4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アセテート(25mg,0.1mmol)、4−クロロアニリン(26mg,0.2mmol)、iPrMgCl(100μL,0.4mmol)を用いて一般手順Gで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して(ヘキサン中で40% EtOAc)、所望生成物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.77 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.00-6.98 (m, 1H), 3.00 (tt, J = 8.1, 4.1 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.77-1.69 (m, 2H), 1.58-1.50 (m, 2H). m/z 335.1 (M+H)+.
トランス−N−(4−クロロフェニル)−2−((1,4)−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(2−チアゾール)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(2−チアゾール)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(3−フルオロ−4−クロロフェニル)−2−(4−(2−チアゾールe)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(3−フルオロ−4−クロロフェニル)−2−(4−(2−チアゾール)シクロヘキシル)アセトアミド
N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(3−ピリジル)シクロヘキシル)アセトアミド
N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(3−ピリジル)シクロヘキシル)アセトアミド
N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(3−ピリジル)シクロヘキシル)アセトアミド
4−(1H−ピラゾール−1−イル)シクロヘキサン−1−オン
シス−2−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)シクロヘキシル−N−(4−フルオロフェニル)アセトアミド
トランス−2−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)シクロヘキシル−N−(4−フルオロフェニル)アセトアミド
シス−2−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)シクロヘキシル−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド
トランス−2−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)シクロヘキシル−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド
シス−2−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)シクロヘキシル−N−(4−シアノフェニル)アセトアミド
トランス−2−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)シクロヘキシル−N−(4−シアノフェニル)アセトアミド
トランス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(ピリジン−4−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(ピリジン−4−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(ピリジン−4−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(ピリジン−4−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−シアノフェニル)−2−(4−(ピリジン−4−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−シアノフェニル)−2−(4−(ピリジン−4−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−2−(4−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド
シス−2−(4−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)−N−(4−フルオロフェニル)アセトアミド
シス−2−(4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)シクロヘキシル)−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド、または
トランス−2−(4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)シクロヘキシル)−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド
(相対的な立体化学は調べなかった)
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 - 7.36 (m, 3H), 7.36 - 7.17 (m, 2H), 7.17 - 6.99 (m, 3H), 2.78 (tt, J = 12.2, 3.2 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.75 (m, 3H), 1.49 (qd, J = 12.9, 2.8 Hz, 2H), 1.29 - 1.07 (m, 2H). m/z 380.2 (M+H)+.
シス−2−(4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)シクロヘキシル)−N−(4−フルオロフェニル)アセトアミド、または
トランス−2−(4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)シクロヘキシル)−N−(4−フルオロフェニル)アセトアミド
(相対的な立体化学は調べなかった)
シス−2−(4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)シクロヘキシル)−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド
トランス−2−(4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)シクロヘキシル)−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド
シス−2−(4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)シクロヘキシル)−N−(4−フルオロフェニル)アセトアミド
トランス−2−(4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)シクロヘキシル)−N−(4−フルオロフェニル)アセトアミド
N−(4−シアノフェニル)−2−(4−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
THF(1.0mL)中の製造165A(59mg,0.2mmol)、4−シアノアニリン(47mg,0.4mmol)、iPrMgCl(200μL,0.4mmol)を用いて一般手順Gで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して(ヘキサン中で5%〜15% EtOAc)、所望生成物をシス:トランスのジアステレオマーの1.5:1混合物として白色の固形物として得た。シス異性体:1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.97 (s, 1H), 7.73-7.71 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.66-6.55 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.55 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.48-2.42 (m, 1H), 1.77-1.64 (m, 8H).トランス異性体:1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.90 (s, 1H), 7.73-7.71 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.13-7.05 (m, 1H), 6.66-6.55 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.32 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.00-1.91 (m, 3H), 1.91-1.85 (m, 6H) 1.55-1.44 (m, 2H), 1.27-1.15 (m, 2H). m/z 367.2 (M+H)+.
N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−シアノフェニル)−2−(4−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)シクロヘキシル) アセトアミド
トランス−N−(4−シアノフェニル)−2−(4−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
N−(4−フルオロフェニル)−2−(3−フェニルシクロブチル)アセトアミド
(ジアステレオマー混合物)
N−(4−クロロフェニル)−2−(3−フェニルシクロブチル)アセトアミド
(ジアステレオマー混合物)
N−(4−シアノフェニル)−2−(3−フェニルシクロブチル)アセトアミド
(ジアステレオマー混合物)
N−(4−クロロフェニル)−2−((3R)−3−フェニルシクロペンチル)アセトアミド(ジアステレオマー混合物)
N−(4−フルオロフェニル)−2−((3R)−3−フェニルシクロペンチル)アセトアミド(ジアステレオマー混合物)
N−(4−シアノフェニル)−2−((3R)−3−フェニルシクロペンチル)アセトアミド
N−(4−フルオロフェニル)−2−((3S)−3−フェニルシクロペンチル)アセトアミド
N−(4−シアノフェニル)−2−((3S)−3−フェニルシクロペンチル)アセトアミド
シス−N−(4−シアノフェニル)−2,2−ジフルオロ−2−(1−ヒドロキシ−4−フェニルシクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロ−2−(1−ヒドロキシ−4−フェニルシクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロ−2−(1−ヒドロキシ−4−フェニルシクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−シアノフェニル)−2,2−ジフルオロ−2−(1−ヒドロキシ−4−フェニルシクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロ−2−(1−ヒドロキシ−4−フェニルシクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロ−2−(1−ヒドロキシ−4−フェニルシクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−フルオロフェニル)−2−(1−ヒドロキシ−4−フェニルシクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−クロロフェニル)−2−(1−ヒドロキシ−4−フェニルシクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−シアノフェニル)−2−(1−ヒドロキシ−4−フェニルシクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−フルオロフェニル)−2−(1−ヒドロキシ−4−フェニルシクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−クロロフェニル)−2−(1−ヒドロキシ−4−フェニルシクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−シアノフェニル)−2−(1−ヒドロキシ−4−フェニルシクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−クロロフェニル)−2−(1−ヒドロキシ−4−フェニルシクロヘキシル)プロパンアミド
シス−N−(4−フルオロフェニル)−2−(1−ヒドロキシ−4−フェニルシクロヘキシル)プロパンアミド
シス−N−(4−シアノフェニル)−2−(1−ヒドロキシ−4−フェニルシクロヘキシル)プロパンアミド
シス−N−(4−シアノフェニル)−2−((1,4)−4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)プロパンアミド
製造201A:エチル 2−(4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)プロパノエート
0℃でTHF(5.0mL)中のエチル 2−(4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセテート(691mg,2.5mmol)の溶液に、NaHMDS溶液(2.75mL,1M/THF)を加えた。生じた黄色の溶液を0℃で5分間攪拌し、MeI(390mg,171μL,2.75mmol)を加えた。反応混合液を0℃で30分間攪拌し、NH4Clの飽和溶液に入れた。EtOAc(50mL)を加え、該層を分離した。水層をEtOAcで抽出した(3×25mL)。有機抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して(ヘキサン中で5% EtOAc)、所望生成物をシス:トランスのジアステレオマーの1:2混合として黄色の油状物として得た。
THF(3.0mL)中の製造201A(174mg,0.6mmol)、4−シアノアニリン(142mg,1.2mmol)、iPrMgCl(600μL,1.2mmol)を用いて一般手順Gで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して(ヘキサン中で5%〜20% EtOAc)、所望生成物を白色の固形物および第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.70-7.67 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 6.85-6.82 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.56-2.49 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.79-1.56 (m, 10H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H). m/z 363.3 (M+H)+.
トランス−N−(4−シアノフェニル)−2−((1,4)−4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)プロパンアミド
シス−N−(4−フルオロフェニル)−2−((1,4)−4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)プロパンアミド
シス−N−(4−クロロフェニル)−2−((1,4)−4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)プロパンアミド
トランス−N−(4−クロロフェニル)−2−((1,4)−4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)プロパンアミド
シス−N−(4−シアノフェニル)−2−((1,4)−4−フェニルシクロヘキシル)プロパンアミド
製造206A:エチル 2−(4−フェニルシクロヘキシル)プロパノエート
−78℃でTHF(10mL)中のエチル 2−(4−フェニルシクロヘキシル)アセテート(266mg,1.0mmol)の溶液に、LiHMDS(1.1mL,1M/THF)の溶液を加えた。生じた黄色の反応混合物を−78℃で15分間攪拌し、MeI(156mg,68μL,1.1mmol)を加えた。反応混合液を−78℃で8時間攪拌し、NH4Clの飽和溶液に入れた。EtOAc(50mL)を加え、該層を分離した。水層をEtOAcで抽出した(3x25mL)。有機抽出物を合わせて、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して(ヘキサン中で0%〜10% EtOAc)、所望生成物をシス:トランスのジアステレオマーの1:1混合物として、黄色の油状物として得た。
THF(1.0ml)中の製造206A(26mg,0.1mmol)、4−シアノアニリン(24mg,0.2mmol)、iPrMgCl(100μL,0.2mmol)を用いて一般手順Gで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して(ヘキサン中で5%〜25% EtOAc)、所望生成物を白色の固形物および第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.68-7.66 (m, 2H), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.29 (dt, J = 16.8, 8.0 Hz, 5H), 7.22-7.18 (m, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.80-1.61 (m, 7H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H). m/z 333.2 (M+H)+.
トランス−N−(4−シアノフェニル)−2−((1,4)−4−フェニルシクロヘキシル)プロパンアミド
シス−N−(4−フルオロフェニル)−2−((1,4)−4−フェニルシクロヘキシル)プロパンアミド
トランス−N−(4−フルオロフェニル)−2−((1,4)−4−フェニルシクロヘキシル)プロパンアミド
シス−N−(4−クロロフェニル)−2−((1,4)−4−フェニルシクロヘキシル)プロパンアミド
トランス−N−(4−クロロフェニル)−2−((1,4)−4−フェニルシクロヘキシル)プロパンアミド
N−(4−クロロフェニル)−2−(4−フルオロ−4−フェニルシクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(3−クロロフェニル)−2−((1,4)−4−(シクロヘキシル)シクロヘキシル)アセトアミド
THF(5.0mL)中の製造213A(252mg,1.0mmol)、3−クロロアニリン(255mg,2.0mmol)、iPrMgCl(1.0mL,2.0mmol)を用いて一般手順Gで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して(ヘキサン中で0%〜15% EtOAc)、所望生成物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.65 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.23 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 2.33 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22-2.15 (m, 1H), 1.76-1.69 (m, 4H), 1.66-1.61 (m, 1H), 1.57-1.35 (m, 10H), 1.26-1.09 (m, 6H), 0.93-0.83 (m, 2H). m/z 334.2 (M+H)+.
2−シス((1,4)−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−4−イル)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)アセトアミド
シス−N−(4−クロロフェニル)−2−((1,4)−4−(シクロヘキシル)シクロヘキシル)アセトアミド
エチル 2−(4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル)アセテート
エチル 2−(4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロヘキシル)アセテート
シス−2−((1,4)−4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロヘキシル)−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド
トランス−2−((1,4)−4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロヘキシル)−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド
シス−2−((1,4)−4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロヘキシル)−N−(4−シアノフェニル)アセトアミド
トランス−2−((1,4)−4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロヘキシル)−N−(4−シアノフェニル)アセトアミド
シス−2−((1,4)−4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロヘキシル)−N−(4−フルオロフェニル)アセトアミド
トランス−2−((1,4)−4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロヘキシル)−N−(4−フルオロフェニル)アセトアミド
エチル 2−(4−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル)アセテート
エチル 2−(4−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロヘキシル)アセテート
シス−N−(4−クロロフェニル)−2−((1,4)−4−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−クロロフェニル)−2−((1,4)−4−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−シアノフェニル)−2−((1,4)−4−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−フルオロフェニル)−2−((1,4)−4−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−フルオロフェニル)−2−((1,4)−4−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
2−クロロ−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド
2−クロロ−N−(4−フルオロフェニル)アセトアミド
2−クロロ−N−(4−シアノフェニル)アセトアミド
N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル)アセトアミド
N−(4−シアノフェニル)−2−(4−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル)アセトアミド
N−(4−クロロフェニル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)アセトアミド
N−(4−シアノフェニル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)アセトアミド
N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)アセトアミド
シス−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(4−プロピルシクロヘキシル)アセトアミド
エチル 2−(4−プロピルシクロヘキシル)アセテートおよび3,4−ジフルオロアニリンを用いて一般手順Gで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン中で0%〜40% EtOAc)、所望生成物を第一溶出の異性体として得た。LC/MS tr 3.42分、 m/z 296.2 (M+H+).
トランス−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(4−プロピルシクロヘキシル)アセトアミド
メチル 4−(2−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−オキソエチル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
シス−N−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−(tert−ブチル)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−(tert−ブチル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(4−(tert−ブチル)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(4−(tert−ブチル)シクロヘキシル)アセトアミド
N−(4−クロロフェニル)−2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(1−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)シクロヘキシル)アセトアミド
N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)アセトアミド
N−シクロプロピル−2−(4−フェニルシクロヘキシル)アセトアミド
N−シクロペンチル−2−(4−フェニルシクロヘキシル)アセトアミド
N−シクロヘキシル−2−(4−フェニルシクロヘキシル)アセトアミド
N−シクロプロピル−2−(4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
N−シクロペンチル−2−(4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
N−シクロヘキシル−2−(4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
エチル 4−ベンジルシクロヘキサン−1−カルボキシレート
エチル 2−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセテート
エチル 2−(4−フェノキシシクロヘキシル)アセテート
シス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−フェノキシシクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−フェノキシシクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−シアノフェニル)−2−(4−フェノキシシクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−シアノフェニル)−2−(4−フェノキシシクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−フェノキシシクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−フェノキシシクロヘキシル)アセトアミド
N−(4−クロロフェニル)−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド
N−(4−シアノフェニル)−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド
N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド
シス−メチル 4−((4−(2−((4−クロロフェニル)アミノ)−2−オキソエチル)シクロヘキシル)オキシ)ベンゾエート
トランス−メチル 4−((4−(2−((4−クロロフェニル)アミノ)−2−オキソエチル)シクロヘキシル)オキシ)ベンゾエート
シス−メチル 4−((4−(2−((4−クロロフェニル)アミノ)−2−オキソエチル)シクロヘキシル)オキシ)ベンゾエート
トランス−メチル 4−((4−(2−((4−クロロフェニル)アミノ)−2−オキソエチル)シクロヘキシル)オキシ)ベンゾエート
シス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(3−メトキシフェノキシ)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(3−メトキシフェノキシ)シクロヘキシル)アセトアミド
エチル 2−(4−(4−フルオロフェノキシ)シクロヘキシル)アセテート
シス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(4−フルオロフェノキシ)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(4−フルオロフェノキシ)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(4−フルオロフェノキシ)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(4−フルオロフェノキシ)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−シアノフェニル)−2−(4−(p−トリルオキシ)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−シアノフェニル)−2−(4−(m−トリルオキシ)シクロヘキシル)アセトアミド
トランス−N−(4−シアノフェニル)−2−(4−(3,5−ジメチルフェノキシ)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−N−(4−シアノフェニル)−2−(4−(3,5−ジメチルフェノキシ)シクロヘキシル)アセトアミド
シス−2−(4−(3−クロロフェノキシ)シクロヘキシル)−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド
メチル 2−フェニルヘキサ−5−エノエート
2−フェニルヘキサ−5−エン−1−オール
エチル (E)−7−ヒドロキシ−6−フェニルヘプタ−2−エノエート
エチル 2−(5−フェニルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)アセテート
シス−N−(4−クロロフェニル)−2−(5−フェニルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)アセトアミド
N−(4−フルオロフェニル)−2−((2R,5S)−5−フェニルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)アセトアミド、および
N−(4−フルオロフェニル)−2−((2S,5R)−5−フェニルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)アセトアミド
トランス−N−(4−クロロフェニル)−2−((4−(ピリミジン−5−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
(シス)−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(2,4−ジメトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
(トランス)−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(2,4−ジメトキシフェニル)シクロヘキシル)−アセトアミド
(シス)−N−(4−シアノフェニル)−2−(4−(2,4−ジメトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
(シス)−N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(2,4−ジメトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
2−(4−(4−アセトアミドフェニル)シクロヘキシル)−N−(4−クロロフェニル)−アセトアミド
2−(4−(4−アセトアミドフェニル)シクロヘキシル)−N−(4−フルオロフェニル)−アセトアミド
シス−2−(4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)−N−(4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フェニル)アセトアミド
N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(4−ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
(S)−N−(4−シアノフェニル)−2−((1s,4r)−4−フェニルシクロヘキシル)プロパンアミド
(R)−N−(4−シアノフェニル)−2−((1s,4r)−4−フェニルシクロヘキシル)プロパンアミド
(R)−N−(4−シアノフェニル)−2−((1s,4s)−4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)プロパンアミド
N−(4−クロロフェニル)−2−(トランス−4−((3−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)オキシ)シクロヘキシル)ブタンアミド
ホスホノ酢酸トリエチル(21.79mL,109mmol)を、0℃でTHF(64.0ml)中の水素化ナトリウム(3.84g,96mmol)の懸濁液に加えた。反応物を室温で30分間攪拌した。30分後、該反応物を0℃に再度冷却し、5mLのTHF中の1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(10g,64.0mmol)の溶液を加えた。続いて、該反応物を室温で30分間攪拌し、水でクエンチした。該混合物をDCMで3回抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体305A(13.88g,61.3mmol,収率96%)を得た。TLC:生成物はアニスアルデヒド中で紫色スポットとして染色する(1:1のHex/EtOAc中でRf=0.75)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 5.65 (s, 1H), 4.13 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.92-3.99 (m, 4H), 2.94-3.02 (m, 2H), 2.31-2.40 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 4H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H).
中間体305B(13.88g,61.3mmol)をEtOAc(61.3ml)中に入れ、窒素雰囲気下で湿った10% パラジウム炭素(1.306g,12.27mmol)(54w/w% 水)を含有するParr水素化ボトルに加えた。該反応物ボトルを窒素でパージおよび再充填を3回繰り返し、水素でも行った(3x)。該ボトルを水素で50psiに充填し、該ボトルをParr振盪器に設置し、振盪させた。4時間後、該反応物をセライト(登録商標)に通して濾過し、減圧中で濃縮して、中間体305Bを得た(13.78g,60.4mmol,収率98%)。LC−MS分析。C12H20O4の理論値228.14、実測値[M+H]299.1 Tr=0.83分(方法A)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 4.11 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.88-3.95 (m, 4H), 2.21 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.83 (dqd, J=11.0, 7.5, 3.5 Hz, 1H), 1.68-1.78 (m, 4H), 1.50-1.61 (m, 2H), 1.27-1.35 (m, 2H), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3H).
ジイソプロピルアミン(2.347mL,16.63mmol)を乾燥THF(15.99ml)(N2雰囲気下)中に入れ、−78℃に冷却した。n−BuLi(6.14mL,15.35mmol)(ヘキサン中で2.5M)を−78℃で〜5分かけて加えた。45分間攪拌し、該反応物を室温に10分間温め、続いて−78℃に冷却した。1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(1.541mL,12.79mmol)を加え、続いてTHF(15.99ml)中の中間体305B(2.92g,12.79mmol)の溶液を5分かけて滴下して加えた。1時間後、ヨードエタン(1.125mL,14.07mmol)(無溶媒)を5分かけて滴下して加えた。反応物を−78℃でさらに2時間攪拌し、室温にゆっくり温めた。続いて、該反応物を室温で終夜攪拌した。該反応物を1:1の水/食塩水に注ぎ入れてクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体305C(2.27g,8.86mmol,収率69%)を得た。TLC:生成物はアニスアルデヒド中で紫色スポットとして染色する(1:1のHex/EtOAc中でRf=0.80)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 4.14 (q, J=7.5 Hz, 2H), 3.88-3.95 (m, 4H), 2.09 (td, J=8.4, 5.6 Hz, 1H), 1.69-1.83 (m, 4H), 1.45-1.64 (m, 6H), 1.33-1.42 (m, 1H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.86 (t, J=7.5 Hz, 3H).
中間体305C(2.00g,7.80mmol)をTHF(39.0ml)中に入れ、塩酸(1M,39.0ml)を加えた。反応物を室温で2時間攪拌した。該反応物を減圧中で濃縮し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製して、中間体305D(1.47g,6.92mmol,収率89%)を得た。TLC:生成物はアニスアルデヒド中でわずかなピンク色として染色する(1:1のHex/EtOAc中でRf=0.65)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.25-2.42 (m, 4H), 2.18 (ddd, J=9.3, 7.8, 5.2 Hz, 1H), 2.10 (ddt, J=13.1, 6.2, 3.3 Hz, 1H), 1.90-2.03 (m, 2H), 1.56-1.70 (m, 2H), 1.38-1.56 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H).
中間体305D(1.47g,6.92mmol)をEtOH(13.85ml)中に溶解させ、0℃に冷却した。NaBH4(0.314g,8.31mmol)を加え、該反応物を0℃で1時間攪拌させた。該反応物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体305E(1.22g,5.69mmol,収率82%)をシス異性体(138mg,0.644mmol,収率9.30%)とともに得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.53 (t, J=10.5 Hz, 1H), 1.92-2.08 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 1H), 1.63-1.70 (m, 1H), 1.52-1.62 (m, 4H), 1.37-1.52 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.95-1.17 (m, 2H), 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3H).
中間体305E(50mg,0.233mmol)をDMSO(467μL)中に入れ、NaH(11.20mg,0.467mmol)を室温で少しずつゆっくり加えた。1時間後、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(50.8mg,0.280mmol)を加え、該反応物を80℃に加熱した。1時間後、該反応物を塩化アンモニウムでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体305F(29mg,0.081mmol,収率34.6%)を得た。LC−MS分析.C18H24F3NO3の理論値359.17、実測値[M+H]360.1 Tr=0.88分(方法A).
中間体305F(29mg,0.081mmol)をTHF(323μL)、水(323μL)、およびMeOH(161μL)中に入れた。水酸化リチウム(19.32mg,0.807mmol)を加え、反応物を室温で2時間攪拌した。該反応物を50℃に16時間加熱した。次いで、該反応物を60℃に48時間加熱した。該反応物を減圧中で濃縮し、水で希釈し、氷酢酸で酸性にし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、中間体305Gを得た(26mg,0.079mmol,収率99%)。LC−MS分析.C16H20F3NO3の理論値331.14、実測値[M+H]332.1 Tr=0.73分(方法A).
中間体305G(27mg,0.081mmol)を窒素雰囲気下に置き、SOCl2(59.5μL,0.815mmol)中に入れた。1滴の無水DMFを加え、該混合物を室温で1時間攪拌した。続いて、該混合物を減圧中で濃縮し、残っている塩化チオニルを取り除くために減圧中にてトルエンで共蒸発を用いた。該粗塩化アシルを窒素雰囲気下でDCM(815μL)中に溶解させ、TEA(56.8μL,0.407mmol)、続いて4−クロロアニリン(15.59mg,0.122mmol)を加えた。該混合物を室温で攪拌した。30分後、該反応物を減圧中で濃縮し、DMF中に入れ、濾過し、プレパラティブHPLCにより精製して、実施例305を得た(9.3mg,0.021mmol,収率26%)。LC−MS分析.C22H24ClF3N2O2の理論値440.15、実測値[M+H]441.1 Tr=0.91分(方法A)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.05 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.62 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.58 (t, J=9.8 Hz, 1H), 2.04-2.19 (m, 3H), 1.91 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.68 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.48-1.60 (m, J=7.2, 7.2 Hz, 3H), 1.21-1.44 (m, 3H), 1.09-1.21 (m, 1H), 0.83 (t, J=7.2 Hz, 3H).
エナンチオマー1:実施例305a
N−(4−クロロフェニル)−2−((1r,4r)−4−((3−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)オキシ)シクロヘキシル)−2λ3−ブタンアミド(ホモキラル、立体化学不明)
N−(4−クロロフェニル)−2−((1r,4r)−4−((3−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)オキシ)シクロヘキシル)−2λ3−ブタンアミド(ホモキラル、立体化学不明)
ラセミ試料のキラル分離(方法C)のよりエナンチオマー1(Tr=2.51分(方法D))およびエナンチオマー2(Tr=3.33分(方法D))。絶対立体化学は調べなかった。
N−(4−クロロフェニル)−2−(シス−4−(ピリジン−4−イルオキシ)シクロヘキシル)ブタンアミド
中間体305E(100mg,0.467mmol)をTHF(1867μL)中に溶解させ、ピリジン−4−オール(98mg,1.027mmol)およびトリフェニルホスフィン(269mg,1.027mmol)を加えた。溶液を氷浴内で0℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(200μL,1.027mmol)を加え、該反応物を添加が完了するまで室温で攪拌した。室温で16時間攪拌した。反応物を減圧中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体306A(89mg,0.205mmol,収率43.9%)を得た。LC−MS分析.C17H25NO3の理論値291.18、実測値[M+H]292.3 Tr=0.84分(方法A)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 8.34-8.42 (m, 2H), 6.71-6.79 (m, 2H), 4.57-4.64 (m, 1H), 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.14 (ddd, J=9.8, 7.9, 4.6 Hz, 1H), 1.97-2.07 (m, 2H), 1.38-1.69 (m, 9H), 1.24-1.29 (m, 3H), 0.88 (t, J=7.4 Hz, 3H).
中間体306A(89mg,0.305mmol)を、THF(244μL)、水(244μL)、およびMeOH(122μL)中に入れた。水酸化リチウム(73.1mg,3.05mmol)を加え、該反応物を60℃で16時間攪拌した。水酸化リチウム(73.1mg,3.05mmol)を加え、該反応物を60℃でさらに24時間攪拌した。該反応物を減圧中で濃縮し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。続いて水層をAcOHで処理し、EtOAcで抽出した。7:3のクロロホルム:プロパノールで再度抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、中間体306Bを得た(73mg,0.277mmol,収率91%)。LC−MS分析.C15H21NO3の理論値263.15、実測値[M+H]264.2 Tr=0.58分(方法A).
中間体306B(35mg,0.133mmol)を窒素雰囲気下に置き、SOCl2(97μL,1.329mmol)中に入れた。1滴の無水DMFを加え、該混合物を室温で1時間攪拌した。続いて、該混合物を減圧中で濃縮し、残っている塩化チオニルを取り除くために減圧中にてトルエンで共蒸発を用いた。該粗塩化アシルを窒素雰囲気下にてDCM(1329μL)中に溶解させ、TEA(93μL,0.665mmol)、続いて4−クロロアニリン(25.4mg,0.199mmol)を加えた。該混合物を室温で30分間攪拌した。該反応物を減圧中で濃縮し、DMF中に入れ、濾過し、プレパラティブHPLCにより精製して、実施例306を得た(20.7mg,0.055mmol,41%)。LC−MS分析.C21H25ClN2O2の理論値372.16、実測値[M+H]373.2 Tr=0.77分(方法A)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.07 (s, 1H), 8.31 (d, J=5.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.68 (br. s., 1H), 2.13 (t, J=7.9 Hz, 1H), 1.86 (br. s., 2H), 1.20-1.69 (m, 9H), 0.80 (t, J=7.2 Hz, 3H).
エナンチオマー1:実施例306a
N−(4−クロロフェニル)−2−(シス−4−(ピリジン−4−イルオキシ)シクロヘキシル)ブタンアミド(ホモキラル、未知の絶対立体化学)
N−(4−クロロフェニル)−2−(シス−4−(ピリジン−4−イルオキシ)シクロヘキシル)ブタンアミド(ホモキラル、立体化学不明)
ラセミ試料のキラル分離(方法E)により、エナンチオマー1(Tr=3.363分(方法F))およびエナンチオマー2(Tr=4.011分(方法F))を得た。絶対立体化学は調べなかった。
N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド
(ホモキラル、絶対立体化学および相対立体化学は調べなかった)
rac−2−((トランス)−4−((3−クロロ−2−メチルピリジン−4−イル)オキシ)シクロヘキシル)−N−(4−クロロフェニル)プロパンアミド
(絶対立体化学は調べなかった)
THF(4mL)中のエチル rac−2−((トランス)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)プロパノエート(中間体307Cをメタノール中の水素化ホウ素ナトリウムで処理することによって製造)(1.001g,5mmol)の溶液を0℃に冷却し、カリウム ヘキサメチルジシラジド(5.50mL,5.50mmol)で1分かけて処理した。反応液を10分間攪拌し、続いて3,4−ジクロロ−2−メチルピリジン(0.851g,5.25mmol)で処理した。反応液を0℃で40分間攪拌し、塩化アンモニウム溶液でクエンチした。該層を合わせて1時間攪拌し、1:1のEtOAc−ヘキサンで抽出し、該有機抽出物を乾燥させ、留去して、油状物を得た。分取HPLCにより、rac−エチル 2−((トランス)−4−((3−クロロ−2−メチルピリジン−4−イル)オキシ)シクロヘキシル)プロパノエート(0.47g,収率29%)を黄金色の油状物として得た。MS(ES):m/z=326[M+H]+。tR=0.78分(方法A)。
THF(4mL)中のrac−エチル 2−((トランス)−4−((3−クロロ−2−メチルピリジン−4−イル)オキシ)シクロヘキシル)プロパノエート(0.42g,1.289mmol)の溶液を、水(4mL)中の水酸化リチウム(0.154g,6.45mmol)で処理した。メタノール(〜4mL)を加えて、単一層を得て、該反応物を50℃で1時間攪拌した。該反応物を冷却し、室温で攪拌した。溶媒のほとんどを窒素気流下で留去し、該反応物を水で〜6mLまで希釈した。この混濁懸濁液を濾過し、濾液のpHをHOAc水溶液で〜5.5に調整した。生じた沈殿物を濾過し、水ですすぎ、空気乾燥させて、rac−2−((トランス)−4−((3−クロロ−2−メチルピリジン−4−イル)オキシ)シクロヘキシル)プロパン酸(0.16g,収率42%)を白色の固形物として得た。MS(ES):m/z=298[M+H]+。tR=0.63分(方法A).
DMF(0.4mL)中のrac−2−((トランス)−4−((3−クロロ−2−メチルピリジン−4−イル)オキシ)シクロヘキシル)プロパン酸(0.025g,0.084mmol)および4−クロロアニリン(0.013g,0.101mmol)の溶液を、トリエチルアミン(0.023mL,0.168mmol)、続いてHATU(0.038g,0.101mmol)で処理した。生じた溶液を室温で2時間攪拌し、続いて1滴の水でクエンチし、2mLに希釈し、プレパラティブHPLCにより精製した。適当なフラクションを濃縮して、0.033g(75%)の表題化合物を得た。MS(ES):m/z=407[M+H]+。tR=2.21分(方法B).
N−(4−クロロフェニル)−2−(4−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド
窒素雰囲気下にて0℃でMeOH(7.5mL)を入れたフラスコに、塩化アセチル(1.1mL,15.2mmol)をゆっくり加えた。添加完了後、該混合物を0℃で5分間攪拌し、MeOH(1.5mL)中の2−(4−メチルピペリジン−4−イル)酢酸,HCl(675.0mg,3.5mmol)の均一混合物をゆっくり滴下して加えた。得られた均一混合物を0℃で5分間、続いて60℃で8時間攪拌し、減圧中で濃縮して、製造321AのHCl塩を白色の固形物として得て(718.0mg;収率99%)、さらに精製することなく用いた。MS(ES):m/z=172[M+H]+。tR=0.46分(方法A)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.41 - 9.12 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 4H), 1.02 (s, 3H).
密封可能なバイアル内の無水NMP(4mL)中の4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン (300.0mg,1.7mmol)の均一混合物に、メチル 2−(4−メチルピペリジン−4−イル)アセテートのHCl塩(321A,412.0mg,2.0mmol)、続いてDIPEA(1.3mL,7.4mmol)を加えた。該バイアルを密封し、該混合物を120℃で攪拌した。13時間後、該反応混合物を室温に冷まし、水およびEtOAcで分液処理した。層を分離し、該水層をEtOAcで1回以上抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、続いて減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。Iscoクロマトグラフィーにより精製して、メチル 2−(4−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)アセテートを油状物として得た(461.1mg;88%)。MS(ES):m/z=317[M+H]+。tR=0.65分(方法A)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.27 (d, J=5.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=5.9, 2.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 1.86 - 1.82 (m, 2H), 1.58 (s, 2H), 1.11 (s, 3H).
窒素雰囲気下にてMeOH(5mL)中のメチル 2−(4−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)アセテート(461.1mg,1.5mmol)の均一混合物に、2M NaOH水溶液(1.6mL,3.2mmol)を滴下して加えた。続いて、該反応物を周囲温度で13時間攪拌し、pH試験がpH4を示すまで1N HCl(水溶液)で処理した。次いで、該混合物を水およびEtOAcの間で分液処理し、該層を分離し、該水層をEtOAcで2回抽出した。これらの有機抽出物を元の有機層と合わせて、減圧中で濃縮して、製造321CのHCl塩を白色の固形物と得て(362.4mg,収率64%)、さらに精製することなく用いた。MS(ES):m/z=303[M+H]+。tR=0.56分(方法A)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (br. s, 1H), 8.19 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=5.9, 2.3 Hz, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.02 (s, 3H).
密封可能なバイアル内の無水DMF(1mL)中の2−(4−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)酢酸のHCl塩(321C,25.6mg,0.09mmol)の混合物に、PyBOP(44.1mg,0.09mmol)、続いてDIPEA(0.06mL,0.3mmol)を加えた。該混合物を15分間攪拌し、4−クロロアニリン(13.0mg,0.1mmol)を加え、該バイアルを密封し、該混合物を周囲温度で攪拌した。14.5時間後、該反応混合物をDMFで希釈し、シリンジフィルターに通し、プレパラティブHPLC/MSにより精製して、表題化合物を得た(21.9mg;収率49%)。MS(ES):m/z=412[M+H]+。tR=2.01分(方法B)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 8.18 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.68 - 6.58 (m, 1H), 3.26 - 3.06 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.42 - 2.34 (m, 2H), 1.89 - 1.70 (m, 4H), 1.06 (s, 3H).
2−(4−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)−N−(1−メチルシクロヘキシル)アセトアミド
(+/−)−N−(4−クロロフェニル)−2−(トランス−4−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)オキシ)シクロヘキシル)プロパンアミド
0℃でTHF(0.1mL)中の4−クロロアニリン(0.033g,0.256mmol)の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム(0.128mL,0.256mmol)の溶液を加えた。生じた溶液を室温に温め、5分間攪拌し、続いてTHF(0.22mL)中の製造323B(0.0221g,0.064mmol)を滴下して加えた。該反応物を70℃で2時間加熱し、室温に冷ました。該反応物をNH4Clの飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離した。該水層をEtOAcで抽出した(3X)。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。粗製物質を下記条件でプレパラティLC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95のアセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5のアセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);グラジエント:19分にわたり45−90% B、続いて100% Bで4分間保持;流速:20mL/分。所望生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例323を得た(18.0mg,66%)。ESI MS(M+H)+=427.2。HPLCピークtr=2.218分。純度=100%。HPLC条件:B。
(S)−N−(4−クロロフェニル)−2−(トランス−4−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)オキシ)シクロヘキシル)プロパンアミドおよび(R)−N−(4−クロロフェニル)−2−(トランス−4−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)オキシ)シクロヘキシル)プロパンアミド(未知の絶対立体化学),
実施例325
HeLa細胞に基づくインドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ (IDO)アッセイにおける阻害活性の測定
HeLa(ATCC(登録商標)CCL−2)細胞は、ATCC(登録商標)から取得し、4.5g/Lのグルコール、4.5g/LのL−グルタミンおよび4.5g/Lのピルビン酸ナトリウム(#10−013−CV,Corning)、2mMのL−アラニル−L−グラタミンジペプチド(#35050−061,Gibco)、100U/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシン(#SV30010,Hyclone)および10%のウシ胎児血清(#SH30071.03 Hyclone)を加えたダルベッコ改変イーグル培地中で培養した。細胞を、5% CO2中にて37℃で加湿インキュベーター中で保持した。
HEK293細胞を、エレクトロポレーションによりpcDNAを基にした哺乳類細胞ベクター(ヒトIDO1 cDNA(NM002164.2)を有する)でトランスフェクトした。それらを1mg/ml G418を含有する培地(10% FBSを含むDMEM)中で2週間培養した。ヒトIDO1タンパク質を安定的に発現したHEK293細胞を選別し、IDO阻害アッセイのために増殖させた。
表X
実施例326に記載の生物学的アッセイで試験した実施例化合物の生物学的活性
HEKヒトIDO−1
Claims (71)
- 式(I):
[式中、
下付き記号nは、1または0であり;下付き記号 pは、1または0であり;
Aで表される環は、フェニル、5または6員ヘテロアリール、またはC5−7シクロアルキルであり;
Zは、Oであり;
Bは、N、C(OR5a)、またはC(R3a)であり;
各Xは、独立して、NR5a、O、CHR5、C(O)、またはCH(OR5a)であり;
Qは、N、C(CN)、またはCR6であり;
Dは、結合、O、C(R5)2、NR5a、またはN(R5a)2であり;
Eは、非存在であるか、あるいは水素、適宜置換されていてもよいC1−C6アルキル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、適宜置換されていてもよい3〜6員シクロヘテロアルキル、または適宜置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり;
R1およびR2は、独立して、水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよいC1−C4ハロアルキル、適宜置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、適宜置換されていてもよい3〜6員シクロヘテロアルキル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいC1−C4アルキル、適宜置換されていてもよいC1−C4アルコキシ、CN、SO2NH2、NHSO2CH3、NHSO2CF3、OCF3、SO2CH3、SO2CF3、またはCONH2であり、
R1およびR2が、フェニル環の隣接する頂点上にある場合、それらは、一緒に結合して、O、NおよびSから独立して選択される1または2つの環の頂点を有する5もしくは6員シクロヘテロアルキル環を形成していてもよく、前記シクロヘテロアルキル環は、フルオロおよびC1−C3アルキルから選択される1〜3個の基で適宜置換されていてもよい;
R3、R3aおよびR4は、独立して、水素、適宜置換されていてもよいC1−C6アルキル、適宜置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル、フッ素、OH、CN、CO2H、C(O)NH2、N(R5)2、適宜置換されていてもよい−O−C1−C6アルキル、−(CR5R5)m−OH、−(CR5R5)m−CO2H、−(CR5R5)m−C(O)NH2、−(CR5R5)m−C(O)NHR5、−(CR5R5)mN(R5)2、−NH(CR5R5)mCO2H、または−NH(CR5R5)m−C(O)NH2;
各R5は、独立して、H、F、OH、または適宜置換されていてもよいC1−C6アルキルであり;
各R5aは、独立して、H、または適宜置換されていてもよいC1−C6アルキルであり;
R6は、H、OH、F、適宜置換されていてもよいC1−C6アルキル、適宜置換されていてもよい−O−C1−C6アルキル、または−N(R5a)2であり;そして
各mは、独立して、1、2、または3である]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 式:
J2は、NまたはCHであるか、あるいは、適宜、R11がJ2として同定される環の頂点に結合している場合、C(R11)であってもよく;
J3は、NまたはCHであるか、あるいは、適宜、R11がJ3として同定される環の頂点に結合している場合、C(R11)であってもよく;
J4は、NまたはCHであるか、あるいは、適宜、R12がJ4として同定される環の頂点に結合している場合、C(R11)であってもよいものであって;
R11およびR12は、独立して、水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよいC1−C4ハロアルキル、適宜置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、適宜置換されていてもよい3〜6員シクロヘテロアルキル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいC1−C4アルキル、適宜置換されていてもよいC1−C4アルコキシ、CN、SO2NH2、NHSO2CH3、NHSO2CF3、OCF3、SO2CH3、SO2CF3、またはCONH2であって、R1およびR2がフェニル環の隣接する頂点にある場合、それらは、一緒になって、O、NおよびSから独立して選択される1または2つの環の頂点を有する5もしくは6員シクロヘテロアルキル環を形成していてもよく、前記シクロヘテロアルキル環は、フルオロおよびC1−C3アルキルから選択される1〜3個の基で適宜置換されていてもよいものであり;
R3aおよびR6の各々が結合している炭素原子で他の異性体を実質的に含まないものである]
で示される請求項22に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物および医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- IDOにより少なくとも一部介在される疾患、障害または病気の治療方法であって、有効な量の請求項1に記載の化合物をこれを治療とする対象に投与することを特徴とする方法。
- 前記化合物が、放射線治療と同時に投与される、請求項40に記載の方法。
- 前記化合物が、放射線治療の後に投与される、請求項40に記載の方法。
- 前記化合物が、放射線治療の前に投与される、請求項40に記載の方法。
- 前記化合物が、IDO介在免疫抑制の進行を逆転させるか、または停止させることに有効である量で投与される、請求項40に記載の方法。
- 前記疾患、障害または病気が、癌である、請求項40に記載の方法。
- 前記癌が、前立腺、結腸、直腸、膵臓、頚部、胃、子宮内膜、脳、肝臓、膀胱、卵巣、精巣、頭部、頸部、皮膚(メラノーマおよび基底細胞癌を含む)、中皮層、白血球(リンパ腫および白血病を含む)、食道、***、筋肉、結合組織、肺(小細胞肺癌および非小細胞癌を含む)、副腎、甲状腺、腎臓、または骨の癌;あるいは神経膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫(カポジ肉腫を含む)、絨毛癌、皮膚基底細胞癌、または精上皮腫である、請求項45に記載の方法。
- 前記癌が、メラノーマ、大腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、白血病、脳腫瘍、リンパ腫、卵巣癌、およびカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項45に記載の方法。
- 前記疾患、障害または病気が、感染症である、請求項40に記載の方法。
- 前記感染症が、ウイルス感染、細菌感染、寄生虫感染および真菌感染からなる群から選択される、請求項48に記載の方法。
- 前記感染症が、ヒト免疫不全ウイルスおよびサイトメガロウイルスからなる群から選択されるウイルス感染である、請求項49に記載の方法。
- 前記感染症が、マイコバクテリウム感染である細菌感染である、請求項49に記載の方法。
- 前記感染症が、ドノバンリーシュマニア、熱帯リーシュマニア、森林型熱帯リーシュマニア、エチオピアリーシュマニア、メキシコリーシュマニア、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、および四日熱マラリア原虫からなる群から選択される寄生虫感染である、請求項49に記載の方法。
- 前記疾患、障害または病気が、免疫または炎症関連疾患、障害または病気である、請求項40に記載の方法。
- 前記疾患、障害または病気が、関節リウマチ、腎不全、ループス、喘息、乾癬、大腸炎、膵炎、アレルギー、線維症、線維筋痛症、アルツハイマー病、うっ血性心不全、脳卒中、大動脈弁狭窄症、動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染、クローン病、潰瘍性大腸炎、アレルギー性接触皮膚炎および他の湿疹、全身性強皮症、ならびに多発性硬化症からなる群から選択される免疫関連疾患、障害または病気である、請求項53に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物および少なくとも1つのさらなる治療剤を含む組み合わせ。
- 前記少なくとも1つのさらなる治療剤が、化学療法剤、免疫および/または炎症調節薬、抗高コレステロール血症薬、または抗感染症薬である、請求項55に記載の組み合わせ。
- 前記少なくとも1つのさらなる治療剤が、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項55に記載の組み合わせ。
- 請求項1に記載の化合物および少なくとも1つのさらなる治療剤を含むキット。
- 前記少なくとも1つのさらなる治療剤が、化学療法剤、免疫および/または炎症調節薬、抗高コレステロール血症薬、または抗感染症薬である、請求項58に記載のキット。
- 前記少なくとも1つのさらなる治療剤が、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項58に記載のキット。
- 対象における癌の治療方法であって、前記対象に、有効量の請求項1に記載の化合物および免疫チェックポイント阻害剤を投与することを特徴とする方法。
- 前記化合物および免疫チェックポイント阻害剤が、組み合わせて投与される、請求項61に記載の方法。
- 前記化合物および免疫チェックポイント阻害剤が、順次投与される、請求項61に記載の方法。
- 前記化合物が、前記免疫チェックポイント阻害剤後に投与される、請求項61に記載の方法。
- 前記化合物が、前記免疫チェックポイント阻害剤前に投与される、請求項61に記載の方法。
- 対象における癌の治療方法であって、前記対象に、有効量の請求項1に記載の化合物および免疫チェックポイント阻害剤を投与することを特徴とし、前記投与が、放射線治療の前、同時、または後である、方法。
- 前記化合物および免疫チェックポイント阻害剤が、組み合わせて投与される、請求項66に記載の方法
- 前記化合物および免疫チェックポイント阻害剤が、順次投与される、請求項66に記載の方法
- 前記化合物が、前記免疫チェックポイント阻害剤後に投与される、請求項66に記載の方法
- 前記化合物が、前記免疫チェックポイント阻害剤前に投与される、請求項66に記載の方法
- 前記免疫チェックポイント阻害剤が、イピリムマブ、ニボルマブおよびランブロリズマブからなる群から選択される、請求項57、60、61または66のいずれか1項に記載の組み合わせ、キットまたは方法。
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