JP2017532961A - Smad7アンチセンスオリゴヌクレオチドによる対象を処置するための方法および組成物 - Google Patents
Smad7アンチセンスオリゴヌクレオチドによる対象を処置するための方法および組成物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
炎症性腸疾患(IBD)は、米国においておよそ百万人の患者が患う、胃腸管の慢性炎症性障害である。IBDの2種の最も一般的な形態は、クローン病(CD)および潰瘍性大腸炎(UC)である。CDは、胃腸管全体に罹患し得るが、主に、回腸(小腸の遠位または下部)および大腸に罹患する。UCは、主に、結腸および直腸に罹患する。CDおよびUCの両方のための現在の処置は、アミノサリチレート(例えば、5−アミノサリチル酸、スルファサラジンおよびメサラミン)、抗生物質(例えば、シプロフロキサシンおよびメトロニダゾール)、コルチコステロイド(例えば、ブデソニドまたはプレドニゾン)、免疫抑制剤(例えば、アザチオプリンまたはメトトレキセート)および腫瘍壊死因子(TNF)アンタゴニスト(例えば、インフリキシマブ(Remicade(登録商標)))を含む。これらの治療法に対する患者応答は、疾患重症度と共に変動し、活動性炎症および寛解のサイクルにわたって変動し得る。さらに、IBDのための現在の治療法の多くは、望ましくない副作用を伴う。
本発明は、患者において存在するSMAD7の特定の多型体(複数可)に適応されたSMAD7に対するアンチセンス治療薬を使用して炎症性腸疾患を有する患者を処置するための方法の開発に基づく。特定の例において、アンチセンス治療薬モンジャーセンによって標的とされるSMAD7 mRNAの領域に対応するSMAD7のコード配列のヌクレオチド108〜128内に存在する一塩基多型(参照SNP rs144204026)の存在は、多型を含むモンジャーセンの修飾体を使用してこの領域を標的とすることを望ましいものにすることができる。したがって、本発明は、(例えば、正確にマッチする)多型遺伝子配列に特異的な配列を有するアンチセンス治療薬を使用してSMAD7 mRNA配列において多型(複数可)を有する対象を処置するための方法を特色とする。本発明は、多型配列を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドも特色とする。
本発明は、SMAD7遺伝子の多型体を有する患者における炎症性腸疾患(IBD;例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎)を処置するための方法に関する。このアプローチは、多型を含有するSMAD7転写物を標的とし、こうしてこのような患者をより大きい有効性を伴って標的とすることを可能にするように特別に設計されたアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用する。このアプローチは、以下でより詳細に説明される。
SMAD7多型バリアント
SMAD7多型バリアントの存在は、当技術分野で公知のいずれかの方法を使用して達成することができる。一般に、存在は、患者から採取した試料において検出される。患者におけるSMAD7多型の存在の同定は、ハイブリダイゼーションベース技法、シーケンシング技法およびアレイベース技法を含めた標準技法を使用して達成することができる。
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、SMAD7活性の減少が望ましいいずれかの患者に投与することができる。SMAD7は、潰瘍性大腸炎およびクローン病等、炎症性腸障害における炎症に関連することが公知であるため、かかる患者におけるSMAD7活性を低下させることが有益であり得る。
慣、食習慣、ボディ・マス・インデックス(BMI)、レクリエーショナルドラッグ使用、医療用薬物使用、IBDに関する薬物使用および/または運動習慣に関してマッチする。患者および対照群の間でマッチし得る他の因子として、臨床判断基準(例えば、CDAIスコア、Mayoスコア、IBD関連症状の重症度)、代謝、IBD患者の個人的病歴、遺伝因子、IBD患者の家族の病歴、環境因子(例えば、汚染物質、毒素、アレルゲン)への曝露およびライフスタイル(例えば、都市、郊外または地方勤務地および/または居住地)が挙げられるがこれらに限定されない。 一部の実施形態では、対照群は、SMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドの初期用量を受ける前の、SMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置を受けている患者である。一部の実施形態では、患者は、処置未経験患者である。
本明細書に記載される方法および組成物において使用される抗SMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドは、患者の特異的SMAD7配列(例えば、1種または複数種の多型を含有する)を特異的に標的とされる。SMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドは、SMAD7におけるいずれかの多型、例えば、患者において検出される多型の存在に対応する配列を組み込むことができる。多型は、SMAD7転写物(例えば、表1を参照)またはSMAD7コード領域(例えば、表2を参照)において記載される多型のいずれかを含み得る。
本明細書中に開示されるもののような、SMAD7に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含有する医薬組成物は、投薬量単位形態で提示することができ、いずれか適した方法によって調製することができる。医薬組成物は、その企図される投与経路と適合性となるように製剤化するべきである。有用な製剤は、医薬品技術分野において周知の方法によって調製することができる。例えば、Remington's: Pharmaceutical Sciences、第22版(Pharmaceutical Press and Philadelphia College of Pharmacy at University of the Sciences、2012年)を参照されたい。
本発明の一部の実施形態では、抗SMAD7治療法は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの経口送達に適することができ、組成物が、例えば、患者の終末回腸および右結腸にアンチセンス化合物を送達することができるような、例えば、腸溶コーティング、例えば、胃抵抗性コーティングを含む錠剤であり得る。例えば、かかる投与は、対象の腸管の罹患部分へ直接アンチセンス化合物を実質的に局所的適用する、局所的効果をもたらすことができる。かかる投与は、一部の実施形態では、アンチセンス化合物の望まれない全身吸収を実質的に回避することができる。
本発明の医薬組成物は、非経口的投与のために製剤化することができる、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、病巣内または腹腔内経路による注射のために製剤化することができる。SMAD7インヒビターを含有する水性医薬組成物等、水性組成物の調製は、本開示を踏まえた当業者に公知であろう。典型的には、かかる組成物は、液体溶液または懸濁液のいずれかとしての注射液として調製することができ;注射に先立つ液体の添加により溶液または懸濁液を調製するための使用に適した固形を調製することもでき;調製物は、乳化することもできる。
例示的な製剤は、約10mg〜約500mgのSMAD7に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含むかまたは本質的にこれからなる剤形を含む。例えば、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約200mgまたは約250mgのSMAD7に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む錠剤が、本明細書において意図される。一実施形態では、製剤は、約40mg、80mgまたは160mgのSMAD7に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含むことができる。一部の実施形態では、製剤は、少なくとも100μgのSMAD7に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含むことができる。例えば、製剤は、約0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mgまたは25mgのSMAD7に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含むことができる。投与される量は、処置しようとする疾患または兆候の種類および程度、患者の全体的な健康およびサイズ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、医薬品製剤のin vivo効力、ならびに投与経路等、変数に依存する。初期投薬量は、所望の血液レベルまたは組織レベルを迅速に達成するために、上限レベルを超えて増加させることができる。あるいは、初期投薬量は、最適より少なくてよく、投薬量は、処置経過において漸進的に増加させることができる。ヒト投薬量は、例えば、40mgから160mgとなるよう設計された従来の第I相用量漸増試験において最適化させることができる。投薬頻度は、投与経路、投薬量および処置されている疾患等、因子に応じて変動し得る。例示的な投薬頻度は、1日に1回、1週間に1回および2週間に1回である。一部の実施形態では、投薬は、1日に1回を7日間である。
本発明の一部の実施形態では、抗SMAD7治療法は、他の処置、例えば、ステロイド(単数または複数)、免疫調節物質(単数または複数)および/またはメサラミンが挙げられるがこれらに限定されない処置の後にまたはこれと同時に投与することができる。抗SMAD7治療法は、これらの処置のいずれかの組合せの後にまたはこれと同時に投与することができる。例えば、一部の実施形態では、抗SMAD7治療法は、ステロイド(単数または複数)のみ、免疫調節物質(単数または複数)のみ、メサラミンのみ、ステロイド(単数または複数)および免疫調節物質(単数または複数)、ステロイド(単数または複数)およびメサラミン、または免疫調節物質(単数または複数)およびメサラミンと共に投与することができる。
炎症性腸疾患の処置におけるアンチセンス治療法の有効性は、いずれか適切なアプローチを使用してモニターすることができる。いずれかの主観的または客観的臨床スケールがそうすることができるように、例えば、炎症性腸疾患または過剰なSMAD7活性に関連することが公知のバイオマーカーのいずれかを使用して、患者における治療法の有効性をモニターすることができる。処置のモニタリングは、処置有効性および安全性の査定、ならびに処置をモジュレートする必要の評価の観点から有用であり得る。処置のモニタリングは、患者に投与されているもしくは患者に投与することになるSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドの量を増加させるべきか減少させるべきか、またはアンチセンスが有効であるかに関する評価に有用でもあり得る。さらに、処置のモニタリングは、SMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドの用量をモジュレートするべき、すなわち、増加または減少させるべき量または相対量の決定の観点から有用であり得る。
rs144204026 SNPについてヘテロ接合性である患者
患者は、クローン病と診断されている。治療法を始める前に、患者のSMAD7遺伝子配列を、標準的なシーケンシング技法を使用して患者において解析して、rs144204026 SNPの存在または非存在を決定する。
rs144204026 SNPについてホモ接合性である患者
患者は、クローン病と診断されている。治療法を始める前に、患者のSMAD7遺伝子配列を、標準的なシーケンシング技法を使用して患者において解析して、rs144204026 SNPの存在または非存在を決定する。
配列
配列番号1(NM_005904.3;Homo sapiens SMADファミリーメンバー7(SMAD7)、転写物バリアント1、mRNAのコード配列CDS(288〜1568))−モンジャーセン標的およびその誘導体の標的配列に下線を引き(108〜128);SNP(g/a)に二重下線を引いた;
配列番号7(モンジャーセン;強調されたポジションは、SNP rs144204026の位置に対応する)
配列番号8(トランケートされたモンジャーセン標的−配列の多型バリアント;SNP rs144204026ポジションを強調した)
配列番号13(モンジャーセンの多型バリアント;SNP rs144204026を標的とするポジションを強調した)
配列番号14(モンジャーセンのバリアント;強調されたポジションは、SNP rs144204026の位置に対応する)
配列番号15(トランケートされたモンジャーセンのバリアント;強調されたポジションは、SNP rs144204026の位置に対応する)
配列番号16(モンジャーセンのバリアント;強調されたポジションは、SNP rs144204026の位置に対応する)
配列番号17(モンジャーセンのバリアント;強調されたポジションは、SNP rs144204026の位置に対応する)
配列番号18(トランケートされたモンジャーセンの多型バリアント;SNP rs144204026を標的とするポジションを強調した)
配列番号19(モンジャーセンバリアントの多型バリアント;SNP rs144204026を標的とするポジションを強調した)
配列番号20(モンジャーセンバリアントの多型バリアント;SNP rs144204026を標的とするポジションを強調した)
配列番号21(モンジャーセンバリアントの多型バリアント;SNP rs144204026を標的とするポジションを強調した)
対象発明の特異的な実施形態について考察してきたが、上述の明細書は、説明的であって制限的ではない。本明細書を概説することにより、本発明の多くの変形形態が、当業者には明らかになるであろう。本発明の全範囲は、その均等の全範囲と共に特許請求の範囲、およびかかる変形形態と共に本明細書を参照することにより決定されるべきである。
本明細書に引用されているあらゆる特許、公開特許出願、ウェブサイトおよび他の参考文献の内容全体は、これにより明確に、本明細書に参照によりそれらの内容全体を援用する。
Claims (40)
- 配列番号11のヌクレオチド配列を含むSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 配列番号13のヌクレオチド配列を含むSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、Xが、5−メチル−2’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、すべてのヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合である、SMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 配列番号13のヌクレオチド配列を含むSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、Xが、5−メチル−2’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドである、SMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチド、またはその相補体。
- 少なくとも1個のヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合である、請求項3に記載のSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチド。
- すべてのヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合である、請求項4に記載のSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 2’−デオキシリボヌクレオチドが、対応するリボヌクレオチドによって置き換えられている、請求項3に記載のSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載のSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドならびに薬学的に許容されるアジュバントおよび/または賦形剤を含む医薬組成物。
- 経口医薬組成物である、請求項7に記載の医薬組成物。
- IBDを処置する方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項1から6のいずれか一項に記載のSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与するステップを含み、該SMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドが、IBDを処置するのに有効である、方法。
- 前記IBDが、クローン病である、請求項9に記載の方法。
- 前記IBDが、潰瘍性大腸炎である、請求項9に記載の方法。
- 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、経口投与される、請求項9から11のいずれかに記載の方法。
- コンセンサスSMAD7ヌクレオチド配列と異なるSMAD7の第1の多型体の少なくとも1つのコピーを担持する炎症性腸疾患(IBD)を有する患者におけるIBDを処置または管理する方法であって、SMAD7の該第1の多型体を特異的に標的とする有効量の第1のSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドを該患者に投与するステップを含む方法。
- 前記多型体が、一塩基多型を含む、請求項13に記載の方法。
- 前記多型体が、表1または表2に収載された多型を含む、請求項13または14に記載の方法。
- 前記第1の多型体が、配列番号1の核酸ポジション108〜128に対応する領域内に多型を含む、請求項13から15のいずれかに記載の方法。
- 前記第1のSMAD7多型体が、配列番号1のポジション114においてアデニン(「A」)を含む、請求項15に記載の方法。
- 前記第1のSMAD7多型体が、配列番号9の核酸配列(5’−GCTGCGGAGAGAAGGGGCGAC−3’)を含む、請求項16に記載の方法。
- 前記第1のSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号11のヌクレオチド配列(5’−GTCGCCCCTTCTCTCCGCAGC−3’)を含む、請求項18に記載の方法。
- 前記第1のSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドが、次の配列:5’−GTXGCCCCTTCTCTCXGCAGC−3’(配列番号13)を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドホスホロチオエートであり、Xが、5−メチル−2’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、すべてのヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合である、請求項19に記載の方法。
- IBDを有する患者におけるIBDを処置または管理するための方法であって、
(a)該患者における1種または複数種のSMAD7多型体の存在または非存在を解析するステップと、
(b)該多型体の存在または非存在に基づいて該患者に1種または複数種のSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与するステップであって、
(i)第1のSMAD7多型体が該患者において存在する場合、該第1のSMAD7多型体を標的とする第1のSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドを該患者に投与する、または
(ii)第2のSMAD7多型体が該患者において存在する場合、該第2のSMAD7多型体を標的とする第2のSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドを該患者に投与する、または
(iii)該第1および該第2のSMAD7多型体が該患者において存在する場合、該第1および該第2のSMAD7多型体を標的とする該第1および該第2のSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドの一方もしくは両方を該患者に投与する、
ステップとを含む方法。 - 前記多型体が、一塩基多型を含む、請求項21に記載の方法。
- 前記多型体が、表1または表2に収載された多型を含む、請求項21または22に記載の方法。
- 前記第1の多型が、配列番号1の核酸ポジション108〜128に対応する領域内に起こる、請求項21から23のいずれかに記載の方法。
- 第1のSMAD7多型バリアントが、配列番号1のポジション114においてグアニン(「G」)を含む、請求項22に記載の方法。
- 前記第2のSMAD7多型体が、配列番号1のポジション114においてアデニン(「A」)を含む、請求項22または25に記載の方法。
- 前記第1のSMAD7多型体が、配列番号3の核酸配列(5’−GCTGCGGGGAGAAGGGGCGAC−3’)を含む、請求項21から26のいずれかに記載の方法。
- 前記第1のSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号5のヌクレオチド配列(5’−GTCGCCCCTTCTCCCCGCAGC−3’)を含む、請求項27に記載の方法。
- 前記第1のSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドが、次の配列:5’−GTXGCCCCTTCTCCCXGCAGC−3’(配列番号7)を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドホスホロチオエートであり、Xが、5−メチル−2’−デオキシシチジンであり、すべてのヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合である、請求項27に記載の方法。
- 前記第2のSMAD7多型体が、配列番号9の核酸配列(5’−GCTGCGGAGAGAAGGGGCGAC−3’)を含む、請求項21から29のいずれかに記載の方法。
- 前記第2のSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号11のヌクレオチド配列(5’−GTCGCCCCTTCTCTCCGCAGC−3’)を含む、請求項30に記載の方法。
- 前記第2のSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドが、次の配列:5’−GTXGCCCCTTCTCTCXGCAGC−3’(配列番号13)を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドホスホロチオエートであり、Xが、5−メチル−2’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、すべてのヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合である、請求項30に記載の方法。
- 前記1種または複数種のSMAD7多型体の存在または非存在が、DNAシーケンシングまたは遺伝子−発現プロファイリングによって解析される、請求項21から32のいずれかに記載の方法。
- 前記1種または複数種のSMAD7多型体の存在または非存在が、次世代シーケンシングまたは遺伝子発現マイクロアレイ解析を使用して解析される、請求項21から32に記載の方法。
- 前記1種または複数種のSMAD7多型体の存在または非存在が、前記患者から得た試料において解析される、請求項21から32に記載の方法。
- 前記試料が、液体、生検試料または組織試料である、請求項35に記載の方法。
- 前記IBDが、クローン病(CD)または潰瘍性大腸炎(UC)である、請求項13から36のいずれかに記載の方法。
- 前記第1および/または前記第2のSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドが、10mg/日〜約300mg/日の用量でIBDを有する前記患者に投与される、請求項13から37のいずれかに記載の方法。
- 前記第1および/または前記第2のSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドが、約10mg/日、20mg/日、約30mg/日、約40mg/日、約50mg/日、約60mg/日、約70mg/日、約80mg/日、約90mg/日、約100mg/日、約110mg/日、約120mg/日、約130mg/日、約140mg/日、約150mg/日、約160mg/日、約170mg/日、約180mg/日、約190mg/日、約200mg/日、約210mg/日、約220mg/日、約230mg/日、約240mg/日、約250mg/日、約260mg/日、約270mg/日、約280mg/日、約290mg/日または約300mg/日の用量で投与される、請求項38に記載の方法。
- 前記第1および/または前記第2のSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドが、約40mg/日、約80mg/日または約160mg/日の用量で投与される、請求項39に記載の方法。
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