JP2017509707A - Ｓｍｏ阻害剤としてのキノリン誘導体 - Google Patents

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Abstract

ヘッジホッグ経路の阻害剤として、特にＳＭＯ阻害剤として、キノリン誘導体が開示されている。本発明の化合物は、癌を含むヘッジホッグ経路関連疾患の治療に用いられる。

Description

発明の詳細な説明
［技術分野］
本発明はキノリン誘導体に関し、本発明の化合物は、ヘッジホッグ経路の阻害剤として、特にＳＭＯ阻害剤として、癌を含むヘッジホッグ経路関連疾患の治療に用いられる。
［背景技術］
ヘッジホッグタンパクは、最初はショウジョウバエで発見された分泌シグナルタンパクであり、高度な疎水性をもつタンパク質で、胚発育において重要な役割を果たす。人類においてはすでに三種のホモログのヘッジホッグタンパクが同定されており、それぞれソニック・ヘッジホッグタンパク（Ｓｈｈ）、インディアン・ヘッジホッグタンパク（Ｉｈｈ）及びデザート・ヘッジホッグタンパク（Ｄｈｈ）である。そのうち、Ｓｈｈは、胚発育において重要な役割を果たすだけでなく、基底細胞癌等を含む一部の癌の発癌性のメカニズムにおいても重要な役割を果たすとされている（Ｃａｒｏ、Ｉ. ａｎｄ Ｊ.Ａ.Ｌｏｗ，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１０.１６（１３）：３３３５-９）。Ｓｈｈは、体内において分子量４５ｋＤａの前駆体タンパクとして産生され、その後自己切断作用によって分子量２０ｋＤａのＮ末端切片を発生させる。このＮ末端切片は、知られている体内のすべての生物活性を有し、例えば細胞内のヘッジホッグシグナル伝達経路を起動させることができる。前記経路は、主にｐａｔｃｈｅｄ（ＰＴＣＨ）、Ｇタンパク共役受容体、発癌性遺伝子であるｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ（ＳＭＯ）及び転写因子Ｇｌｉ等を含む（Ｂａｌｅ，Ａ.Ｅ.ａｎｄ Ｋ.Ｐ.Ｙｕ，Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ，２００１.１０（７）：７５７-６２）。基底細胞癌のヘッジホッグシグナル伝達経路の変異について、多数の変異は、ＰＴＣＨ-１及びＳＭＯで発生するという研究結果がある（Ｖｏｎ Ｈｏｆｆ，Ｄ.Ｄ.，ｅｔ ａｌ.，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００９.３６１（１２）：１１６４-７２）。ＰＴＣＨ-１は、１２回膜貫通タンパクであり、Ｓｈｈの直接の受容体である。Ｓｈｈがないときは、ＰＴＣＨ-１は、ＳＭＯに作用し、ＳＭＯの生物活性を抑制する。前記ＳＭＯは７回膜貫通構造タンパクである。ＳｈｈがＰＴＣＨ-１に結合すると、ＰＴＣＨ-１がＳＭＯから離脱するため、ＳＭＯは抑制状態でなくなる。Ｇｌｉ転写因子は、ＳＭＯに抑制され、遺伝子転写のスイッチ作用を果たし、主にＧｌｉｌ、Ｇｌｉ２及びＧｌｉ３を含む。ヘッジホッグ経路全体は胚の正常な発育に重要な作用を果たす。このシグナル伝達経路に異常が生じると重度の奇形が発生する。例えば、天然の催奇形化合物シクロパミンは、ヘッジホッグ阻害剤の１つである。通常条件下では、成人体内のヘッジホッグタンパクの濃度は非常に低い。ヘッジホッグタンパク濃度が低い場合、ＰＴＣＨ-１がＳＭＯと結合し、その生物活性を抑制するため、経路全体は活性がない状態、又は活性が低い状態にある。細胞がヘッジホッグタンパクを分泌した後、ヘッジホッグタンパクがＰＴＣＨ-１受容体と結合しＰＴＣＨ-１がＳＭＯから離脱するため、ＳＭＯに対する抑制作用がなくなる。さらに、ＳＭＯは転写因子Ｇｌｉ-１を起動させることで、遺伝子転写及び細胞成長を制御する。ますます多くの証拠に、基底細胞癌のほとんどは突然変異又は他の原因によりヘッジホッグシグナル伝達経路活性が高くなりすぎることに起因することが示されている。従って、高すぎるヘッジホッグシグナル伝達経路の活性を抑制することにより、癌細胞の成長を抑制し、ひいては基底細胞癌又は同じメカニズムにより発生する癌を治療することができる。ＳＭＯの構成的活性化が癌（例えば、ＢＣＣ）につながり、またＰｔｃｈがＳＭＯに対する抑制を解除するときのＳＭＯ発癌性といった証拠は、上記病気を治療するときＳＭＯ阻害剤を治療薬剤とする用途を説明している（Ｓｔｏｎｅ等、（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ ３８４：１２９）。一連の科学及び臨床試験結果は、ヘッジホッグ阻害剤が効果的に多種の癌を治療できることを示している。最新の臨床試験データに、ヘッジホッグ阻害剤ＧＤＣ-０４４９は基底細胞癌及び髄芽腫を効果的に治療できることが報告されている（ＬｏｒｕｓｓｏＰＭ.ｅｔ ａｌ.Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.２０１１；１７（８）：２５０２−１１）。上記薬剤は、２０１２年１月にＦＤ
Ａ認証を取得した。また、同じメカニズムによる癌、例えば、基底細胞母斑症候群（ＢＣＮＳ）を治療できることも報告されている（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ＬＨ．ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１１ Ｍａｒ ２１．）。生化学的研究によれば、ＧＤＣ−０４４９は、ＳＭＯの活性を抑制することで、ヘッジホッグ経路の全体の活性を抑制し、抗癌の目的を達成することができる。基底細胞癌及び髄芽腫の以外にも、すい臓癌、胃癌、大腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌及び***癌、また一部の白血病等を含む他の癌もヘッジホッグシグナル伝達経路の高すぎる活性に関連する（Ｄｅ Ｓｍａｅｌｅ Ｅ．ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ．２０１０；１１（６）：７０７−１８）。従って、新型抗癌剤として、ヘッジホッグ阻害剤の開発は、非常に広い展望がある。
従来技術ではいくつかのＳＭＯ阻害剤が存在するが、それらの活性、溶解性、薬物動態学、Ｄｒｕｇｇａｂｉｌｉｔｙ等においては改善する必要がある。
［発明の概要］
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、Ａは、
、（Ｒ２０）３Ｃ-Ｅ１３-より選ばれ、
Ｔ１１-１７は、それぞれＮ、Ｃ（Ｒ１３）より独立に選ばれ、
Ｅ１１-１３、Ｌ１、Ｌ２は、それぞれＮ（Ｒ１４）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）、Ｃ＝Ｎ（Ｒ１７）、Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ＝Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２より独立に選ばれ、
Ｌ１、Ｌ２は、それぞれ単結合より独立に選ばれてもよく、
Ｒ１１-１３、Ｒ１８-１９は、それぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、任意にＲ０１に置換されたＣ１-６アルキル基又はヘテロアルキル基又はアルキルヘテロ基又はヘテロアルキルヘテロ基、任意にＲ０２に置換されたＣ３-８環式基又は複素環基又はシクロヘテロ基又はヘテロシクロヘテロ基より独立に選ばれ、好ましくはメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メチルアミノ基カルボニル基、メチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメトキシ基、シクロプロピルモルホリノスルホニル基、２-イミダゾリル基、ジメチルアミノ基、ｎ−、ｉ−又は新プロピル基であり、
Ｒ１４-１７は、それぞれＨ、任意にＲ０１に置換されたＣ１-６アルキル基又はＣ３-６シクロアルキル基より独立に選ばれ、
Ｒ２０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、メトキシ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基より選ばれ、
Ｑ１１-１２は、それぞれフェニル基、ピリジル基、チエニル基、フラニルより独立に選ばれ、
構造ユニット
は、
に置き換わってもよく、
Ｔ２１-２６は、それぞれＮ、Ｃ（Ｒ２５）より独立に選ばれ、Ｔ２５は、
より選ばれてよく、
Ｒ２１-２５は、それぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、任意
にＲ０１に置換されたＣ１-６アルキル基又はヘテロアルキル基又はアルキルヘテロ基又はヘテロアルキルヘテロ基、任意にＲ０２に置換されたＣ３-８環式基又は複素環基又はシクロヘテロ基又はヘテロシクロヘテロ基より独立に選ばれ、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、ｎ−又はｉ−又は新プロポキシ基、シクロプロピル基、アミド基、スルホンアミド基、ジメチルアミノ基、ジメチルアミノ基エトキシ基、メチルスルホニル基、メトキシカルボニル基、
であり、
ｍ２１-２４は、それぞれ０、１又は２より独立に選ばれ、
Ｂは、
より選ばれ、
Ｒ３は、
Ｈ、任意にＲ０１に置換されたＣ１-６アルキル基又はヘテロアルキル基又はアルキルヘテロ基又はヘテロアルキルヘテロ基、任意にＲ０２に置換されたＣ３-８環式基又は複素環基又はシクロヘテロ基又はヘテロシクロヘテロ基より選ばれ、
Ｅ３１-３８、Ｌ３ａ、Ｌ３ｂは、それぞれＮ（Ｒ４０）、Ｎ（Ｒ４０）（ＣＨ２）１-３、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４０）（ＣＨ２）１-３、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４１）、Ｓ（＝Ｏ）２
Ｎ（Ｒ４２）、Ｃ＝Ｎ（Ｒ４３）、Ｃ（Ｒ４４）（Ｒ４５）、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ＝Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｏ又はＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ４４）（Ｒ４５）より独立に選ばれ、
Ｌ３ａ、Ｌ３ｂは、それぞれ単結合又はＣ１-５アルキル基より独立に選ばれてもよく、
Ｅ３１、Ｅ３５は、それぞれＴ３９＝Ｔ４０-より独立に選ばれてもよく、
Ｔ３１-４０は、それぞれＮ、Ｃ（Ｒ４６）より独立に選ばれ、
Ｒ４０-４３は、それぞれＨ、任意にＲ０１に置換されたＣ１-６アルキル基又はＣ３-６シクロアルキル基、任意にＲ０１に置換されたＣ１-６アルキルアシル基又はＣ３-６シクロアルキルアシル基、任意にＲ０１に置換されたＣ１-６アルキルスルホニル基又はＣ３-６シクロアルキルスルホニル基、任意にＲ０１に置換された５〜６員アリールアシル基、任意にＲ０１に置換された５〜６員ヘテロアリールアシル基、任意にＲ０１に置換された５〜６員アリールスルホニル基、任意にＲ０１に置換されたＣ１-６アルコキシカルボニル基、任意にＲ０１に置換されたＣ１-６アルキルアミノカルボニル基より独立に選ばれ、
Ｒ３１-３９、Ｒ４４-５０は、それぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、任意にＲ０１に置換されたＣ１-６アルキル基又はヘテロアルキル基又はアルキルヘテロ基又はヘテロアルキルヘテロ基、任意にＲ０２に置換されたＣ０-３アルキル-Ｃ３-８環式基又は複素環基又はシクロヘテロ基又はヘテロシクロヘテロ基より独立に選ばれ、
Ｒ０１、Ｒ０２は、それぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｒ０３より独立に選ばれ、
Ｒ０３は、Ｃ１-６アルキルアミノ基、ジＣ１-６アルキルアミノ基、Ｃ１-６アルコキシ基、Ｃ３-８シクロアルキルアミノ基、Ｃ３-８ヘテロシクロアルキルアミノ基、Ｃ３-８シクロアルコキシ基より選ばれ、
ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、それぞれＣ（＝Ｏ）ＮＲ０４、Ｎ（Ｒ０５）、Ｃ＝Ｎ（Ｒ０６）、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ＝Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２及び／又はＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０７）より独立に選ばれ、
Ｒ０４-０７は、それぞれＨ、Ｒ０８より独立に選ばれ、
Ｒ０８は、Ｃ１-６アルキル基又はＣ３-８シクロアルキル基より選ばれ、
Ｒ０３、Ｒ０８は、任意にＲ００１に置換され、Ｒ００１は、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メチル基、メトキシ基より選ばれ、
Ｒ０１、Ｒ０２、Ｒ００１、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ０、１、２又は３より独立に選ばれ、
ｍ３、ｍ４は、それぞれ０又は１より独立に選ばれ、０が選ばれた場合は、対応する構造ユニットが接続作用のみを奏する単結合を表し、
ｍ５、ｍ６は、それぞれ１又は２より独立に選ばれ、
任意に、Ｒ３１及びＲ３２、Ｒ３１及びＲ３３、Ｒ３１及びＲ３５、Ｅ３３及びＥ３４は、一緒に接続結合（ＣＨ２）１-６を形成し、
任意に、Ｅ３２及びＲ３２は、相互に接続され一緒に１つの５員炭素環又は複素環を構成し、
任意に、Ｅ３２がＮ（Ｒ４０）又はＯより選ばれた場合は、Ｒ３１及びＲ３４は、シス配置であり、Ｅ３２がＣ（Ｒ４３）（Ｒ４４）である場合は、Ｒ３１及びＲ３４は、トランス配置であり、Ｔ３４がＮである場合は、Ｒ３６及びＲ３７はシス配置であり、Ｔ３４がＣ（Ｒ４５）である場合は、Ｒ３６及びＲ３７はトランス配置であり、
好ましくは、
上記Ｃ３-８環式基又は複素環基又はシクロヘテロ基又はヘテロシクロヘテロ基は、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、フラニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基より選ばれる式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に
許容される塩。
上記化合物又はその薬学的に許容される塩において、上記Ａは、
より選ばれる。
上記化合物又はその薬学的に許容される塩において、上記構造ユニット
は、
より選ばれ、
は、
より選ばれ、上記構造ユニット
は、
より選ばれ、
また、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ２０３は、それぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、任意にＲ０１に置換されたＣ１-６アルキル基又はヘテロアルキル基又はアルキルヘテロ基又はヘテロアルキルヘテロ基、任意にＲ０２に置換されたＣ３-８環式基又は複素環基又はシクロヘテロ基又はヘテロシクロヘテロ基より独立に選ばれ、
好ましくは、
Ｒ２０１は、メチル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉより選ばれ、Ｒ２０２、Ｒ２０３は、それぞれＣ１-６アルコキシ基より独立に選ばれ、さらに好ましくはメトキシ基である。
上記化合物又はその薬学的に許容される塩において、上記構造ユニット
より選ばれ、
上記構造ユニット
は、
より選ばれ、
上記構造ユニット
は、
より選ばれる。
上記化合物又はその薬学的に許容される塩において、上記Ｂは、
より選ばれ、
ただし、上記Ｒ３０１-３０５は、それぞれＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、任意にＲ３００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はアルコキシ基又はアルキルアミノ基又はシクロプロピル基より独立に選ばれ、
Ｒ３００１は、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
、ＣＮ、メチル基、メトキシ基より選ばれ、Ｒ３００１の数は１、２又は３より選ばれ、
任意に、上記構造式中の
は、ピリジル基、チエニル基、フラニル基に置き換わってよく、
好ましくは、
Ｒ３０１-３０５は、それぞれメチル基、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮより独立に選ばれ、
さらに好ましくは、
Ｂは、
より選ばれる。
上記化合物又はその薬学的に許容される塩において、上記Ｂは、
より選ばれ、
ただし、上記Ｒ３０６-３０８、Ｒ３０９ａ、Ｒ３０９ｂ、Ｒ３１０-３１２は、それぞれＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、任意にＲ３００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はアルコキシ基又はアルキルアミノ基又はシクロプロピル基より独立に選ばれ、
Ｒ３００１は、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メチル基、メトキシ基より選ばれ、Ｒ３００１の数は、１、２又は３より選ばれ、
Ｌ３１は、単結合、Ｒ３００２Ｎ（Ｒ３００３）Ｒ３００４、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ＝Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及び／又はＳ（＝Ｏ）２より選ばれ、
Ｒ３００２は、単結合又はＣ（＝Ｏ）より選ばれ、
Ｒ３００３は、Ｈ又はＣ１-３アルキル基又はシクロプロピル基より選ばれ、
Ｒ３００４は、（ＣＨ２）０-３より選ばれ、
任意に、Ｒ３０８及びＲ３０９ａ、Ｒ３０８及びＲ３１０は、一緒に接続結合（ＣＨ２）１-３を形成し、
好ましくは、
Ｒ３０８及びＲ３１０は、接続結合ＣＨ２一緒に形成し、Ｒ３０８及びＲ３０９ａは、一緒に接続結合ＣＨ２ＣＨ２を形成し、
好ましくは、
Ｒ３０６-３０８、Ｒ３０９ａ、Ｒ３０９ａＲ３０９ａ、Ｒ３１０-３１２は、それぞれメチル基、シクロプロピル基、Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮより独立に選ばれ、
Ｌ３１は、単結合、ＮＨＣＨ２ＣＨ２より選ばれ、
さらに好ましくは、
Ｂは、
より選ばれる。
上記化合物又はその薬学的に許容される塩において、上記Ｂは、
より選ばれ、
ただし、Ｒ３１３、Ｒ３１５、Ｒ３１６は、それぞれＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＣＮ、任意にＲ３００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はアルコキシ基又はアルキルアミノ基又はシクロプロピル基より独立に選ばれ、
Ｒ３１４は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、任意にＲ３００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はアルコキシ基又はアルキルアミノ基又はシクロプロピル基、（ＣＨ２）０-３Ｒ３００５、
より選ばれ、ただし、Ｒ３００５は、任意にＲ３００１に置換され、
Ｒ３００５は、Ｃ３-６シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、フラニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基より選ばれ、上記基は、任意に１つのベンゼン環と結合し、
Ｒ３００１は、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メチル基、メトキシ基より選ばれ、Ｒ３００１の数は、１、２又は３より選ばれ、
任意に、上記構造式中の
は、ピリジル基、チエニル基、フラニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基に置き換わってよく、
好ましくは、
Ｒ３１３、Ｒ３１５、Ｒ３１６は、それぞれＨ、メチル基より独立に選ばれ、
Ｒ３１４は、Ｈ、メチル基、エチル基、フェニルメチレン基、シクロプロピルメチレン基、メトキシフェニル基、
より選ばれ、
さらに好ましくは、Ｂは、
より選ばれる。
上記化合物又はその薬学的に許容される塩において、上記Ｂは、
より選ばれ、
ただし、Ｒ３１７は、ＣＲ３００６又はＮより選ばれ、
Ｒ３１８、Ｒ３１９、Ｒ３００６-３００８は、それぞれＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、任意にＲ３００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はアルコキシ基又はアルキルアミノ基又はシクロプロピル基より独立に選ばれ、
Ｒ３２０-３２１は、それぞれＣ（Ｒ３００７）（Ｒ３００８）、Ｏ、ＣＯＮ（Ｒ３００９）、Ｎ（Ｒ３０１０）、Ｃ＝Ｎ（Ｒ３０１１）、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ＝Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及び／又はＳ（＝Ｏ）２より独立に選ばれ、
Ｒ３００９-３０１１は、それぞれＨ、任意にＲ３００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はシクロプロピル基より独立に選ばれ、
Ｒ３００１は、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メチル基、メトキシ基より選ばれ、Ｒ３００１の数は、１、２又は３より選ばれ、
任意に、上記構造式中の
は、ピリジル基、チエニル基、フラニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基に置き換わってよく、
好ましくは、
Ｒ３１７は、ＣＲ３００６又はＮより選ばれ、Ｒ３００６、Ｒ３１８、Ｒ３１９は、メチル基、トリフルオロメチル基より選ばれ、
Ｒ３２０-３２１は、それぞれＣＨ２、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）より独立に選ばれ、
さらに好ましくは、
Ｂは、
より選ばれる。
上記化合物又はその薬学的に許容される塩において、上記Ｂは、
より選ばれ、
ただし、Ｌ３２は、Ｃ（Ｒ３００７）（Ｒ３００８）、Ｏ、ＣＯＮ（Ｒ３００９）、Ｎ（Ｒ３０１０）、Ｃ＝Ｎ（Ｒ３０１１）、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ＝Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及び／又はＳ（＝Ｏ）２より選ばれ、
Ｒ３２３は、Ｃ１-６アルキル基、Ｃ３-６シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基より選ばれ、上記基は、任意にＲ３０１２に置換され、
Ｒ３２２、Ｒ３２４、Ｒ３００７、Ｒ３００８、Ｒ３０１２は、それぞれＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、任意にＲ３００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はアルコキシ基又はアルキルアミノ基又はシクロプロピル基より独立に選ばれ、
Ｒ３００９-３０１１は、それぞれＨ、任意にＲ３００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はシクロプロピル基より独立に選ばれ、
Ｒ３００１は、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メチル基、メトキシ基より選ばれ、
Ｒ３００１、Ｒ３０１２の数は、１、２又は３より選ばれ、
任意に、上記構造式中の
は、ピリジル基、チエニル基、フラニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基に置き換わってよく、
好ましくは、
Ｒ３２２、Ｒ３２４は、それぞれＨ、メチル基、フェニル基、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨより独立に選ばれ、
Ｌ３２は、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２より選ばれ、
Ｒ３２３は、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、メチル基、メトキシ基、エチル基、エトキシ基、プロポキシ基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、イソプロポキシ基、シクロプロピル基、メチルアミノ基、フェニル基、ピリジル基、３-メチルピリジル基、イミダゾリル基、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨより選ばれ、
好ましくは、
Ｂは、
より選ばれる。
上記化合物又はその薬学的に許容される塩において、上記Ｂは、
より選ばれ、
ただし、Ｒ３２５-３２８の中の１つ又は２つは、Ｎより選ばれ、その他は、Ｃ（Ｒ３０１３）より選ばれ、
Ｒ３２９は、Ｎ（Ｒ３０１４）、Ｏ、Ｃ（Ｒ３０１５）（Ｒ３０１６）、ＣＯＮ（Ｒ３０１７）、Ｎ（Ｒ３０１８）、Ｃ＝Ｎ（Ｒ３０１９）、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ＝Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及び／又はＳ（＝Ｏ）２より選ばれ、
Ｒ３０１４は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０２０、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３０２０、チアゾリル基、イソチアゾリル基、フェニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾリル基より選ばれ、
Ｒ３０２０は、任意にＲ３００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はアルコキシ基より選ばれ、
Ｒ３０１３、Ｒ３０１５、Ｒ３０１６、Ｒ３３０-３３１は、それぞれＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、任意にＲ３００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はアルコキシ基又はアルキルアミノ基又はシクロプロピル基より独立に選ばれ、
Ｒ３０１７-３０１９は、それぞれＨ、任意にＲ３００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はシクロプロピル基より独立に選ばれ、
Ｒ３００１は、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メチル基、メトキシ基より選ばれ、Ｒ３００１の数は、１、２又は３より選ばれ、
任意に、Ｒ３３０及びＲ３３１は、一緒に接続結合（ＣＨ２）１-３を形成し、
任意に、Ｒ３２９がＮ（Ｒ３０１４）又はＯより選ばれた場合は、Ｒ３３０及びＲ３３１はシス配置であり、Ｒ３２９がＣ（Ｒ３０１５）（Ｒ３０１６）より選ばれ時、Ｒ３３０及びＲ３３１はトランス配置であり、
好ましくは、
Ｒ３２５-３２８の中の１つ又は２つは、Ｎより選ばれ、その他は、ＣＨ、ＣＣ（＝Ｏ）ＯＨ又はＣＣＨ３より選ばれ、
Ｒ３２９は、Ｎ（Ｒ３０１４）、Ｏより選ばれ、
Ｒ３０１４は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０２０、
より選ばれ、
Ｒ３０２０は、Ｃ（ＣＨ３）（Ｆ）２、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（Ｆ）（ＣＨ３）、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、ＣＨ２（ＯＨ）、ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ３）、メトキシ基、エトキシ基、アミノメチル基より選ばれ、
Ｒ３３０-３３１は、メチル基より選ばれ、
好ましくは、
Ｂは、
より選ばれる。
上記化合物又はその薬学的に許容される塩において、上記Ｂは、
より選ばれ、
ただし、Ｒ３３２は、Ｓ、Ｎ（Ｒ３０２１）、Ｏ、Ｃ（Ｒ３０２２）（Ｒ３０２３）、ＣＯＮ（Ｒ３０２４）、Ｎ（Ｒ３０２５）、Ｃ＝Ｎ（Ｒ３０２６）、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ＝Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及び／又はＳ（＝Ｏ）２より選ばれ、
Ｌ３３は、単結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｏ、Ｃ（Ｒ３０２２）（Ｒ３０２３）、ＣＯＮ（Ｒ３０２４）、Ｎ（Ｒ３０２５）、Ｃ＝Ｎ（Ｒ３０２６）、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ＝Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及び／又はＳ（＝Ｏ）２より選ばれ、
Ｒ３３３は、Ｎ、Ｃ（Ｒ３０２７）より選ばれ、
Ｒ３０２７、Ｒ３３４、Ｒ３３５、Ｒ３０２２、Ｒ３０２３は、それぞれＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、任意にＲ３００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はアルコキシ基又はアルキルアミノ基又はシクロプロピル基より独立に選ばれ、
Ｒ３０２１、Ｒ３０２４-３０２６は、それぞれＨ、任意にＲ３００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はシクロプロピル基より独立に選ばれ、
Ｒ３００１は、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メチル基、メトキシ基より選ばれ、Ｒ３００１の数は、１、２又は３より選ばれ、
好ましくは、
Ｒ３３２は、Ｓより選ばれ、Ｒ３３３は、Ｎ又はＣＨより選ばれ、Ｌ３３は、単結合、Ｃ（＝Ｏ）より選ばれ、Ｒ３３４、Ｒ３３５は、メチル基より選ばれ、
好ましくは、
Ｂは、
より選ばれる。
上記化合物又はその薬学的に許容される塩において、上記Ｂは、
より選ばれ、
ただし、Ｒ３３６、Ｒ３３７、Ｒ３４２は、それぞれＮ又はＣ（Ｒ３０２８）より独立に選ばれ、
Ｒ３３８、Ｒ３３９は、Ｃ（Ｒ３０２９）（Ｒ３０３０）より選ばれ、任意にＲ３３８及びＲ３３９は、一緒に同じ（ＣＨ２）１-３に結合し環となり、
ｍ３１、ｍ３２は、それぞれ０又は１より独立に選ばれ、
Ｒ３４２ａ、Ｒ３４２ｂ、Ｒ３４３、Ｌ３４は、それぞれ単結合、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０３１）、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ３０３２）（Ｒ３０３３）、Ｃ（Ｒ３０３４）（Ｒ３０３５）、ＣＯＮ（Ｒ３０３６）、Ｎ（Ｒ３０３７）、Ｃ＝Ｎ（Ｒ３０３８）、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ＝Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及び／又はＳ（＝Ｏ）２より独立に選ばれ、
Ｌ３４は、単結合より選ばれてもよく、
Ｒ３４０、Ｒ３４１、Ｒ３４４、Ｒ３４５、Ｒ３０２８、Ｒ３０２９、Ｒ３０３０、Ｒ
３０３２-３０３５は、それぞれＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、任意にＲ３００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はアルコキシ基又はアルキルアミノ基又はシクロプロピル基より独立に選ばれ、
Ｒ３０３１、Ｒ３０３６-３０３８は、それぞれＨ、任意にＲ３００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はシクロプロピル基より独立に選ばれ、
Ｒ３００１は、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メチル基、メトキシ基より選ばれ、Ｒ３００１の数は、１、２又は３より選ばれ、
好ましくは、
Ｒ３３６、Ｒ３３７、Ｒ３４２は、それぞれＮ又はＣＨより独立に選ばれ、
Ｒ３３８、Ｒ３３９は、ＣＨ２より選ばれ、任意にＲ３３８及びＲ３３９は、一緒に同じＣＨ２ＣＨ２に結合し環となり、
ｍ３１、ｍ３２は、それぞれ０又は１より独立に選ばれ、
Ｌ３４は、それぞれ単結合、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２より独立に選ばれ、
Ｒ３４０、Ｒ３４１、Ｒ３４４、Ｒ３４５は、それぞれＨ又はメチル基より独立に選ばれ、
Ｒ３４２ａ、Ｒ３４２ｂは、Ｃ（＝Ｏ）又はＣＨ２より選ばれ、
好ましくは、
Ｂは、
より選ばれる。
上記化合物又はその薬学的に許容される塩において、上記Ｂは、
より選ばれ、
ただし、Ｌ３５は、それぞれ単結合、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０３１）、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ３０３２）（Ｒ３０３３）、Ｃ（Ｒ３０３４）（Ｒ３０３５）、Ｎ（Ｒ３０３７）、Ｃ＝Ｎ（Ｒ３０３８）、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ＝Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及び／又はＳ（＝Ｏ）２より独立に選ばれ、
Ｒ３０３２-３０３５は、それぞれＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、任意にＲ３００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はアルコキシ基又はアルキルアミノ基又はシクロプロピル基より独立に選ばれ、
Ｒ３４６、Ｒ３４６ａ、Ｒ３４６ｂは、それぞれＨ、任意にＲ３００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はアルコキシ基又はアルキルアシル基又はアルキルスルホニル基又はアルキルアミノ基又はシクロプロピル基、任意にＲ３００１に置換されたシクロプロピルアシル基又はシクロプロピルスルホニル基より独立に選ばれ、
Ｒ３４６は、フェニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピロリジニル基、２-ピリドニル基より選ばれてもよく、
Ｒ３０３１、Ｒ３０３７、Ｒ３０３８は、それぞれＨ、任意にＲ３００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はシクロプロピル基より独立に選ばれ、
Ｒ３００１は、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、-Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、-Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、メチル基、メトキシ基より選ばれ、Ｒ３００１の数は、１、２又は３より選ばれ、
好ましくは、
Ｌ３５は、単結合、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２より選ばれ、
Ｒ３４６は、Ｈ、メチル基、フェニル基、Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）、シクロプロピオニル、イソプロピルスルホニル基、ピロリジニル基、２-ピリドニル基、
より選ばれ、
さらに好ましくは、Ｂは、
より選ばれる。
上記化合物又はその薬学的に許容される塩において、上記Ｂは、
より選ばれ、
ただし、Ｒ３４７ａ、Ｒ３４７ｂは、それぞれＮ又はＣ（Ｒ３０２８）より独立に選ばれ、
Ｒ３４８-３５０中の０、１つ又は２つは、Ｎより選ばれ、その他は、Ｃ（Ｒ３０３９）より選ばれ、
Ｒ３５２、Ｒ３５３、Ｌ３６は、それぞれ単結合、-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０３１）-、-Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ３０３２）（Ｒ３０３３）-、Ｃ（Ｒ３０３４）（Ｒ３０３５）、ＣＯＮ（Ｒ３０３６）、Ｎ（Ｒ３０３７）、Ｃ＝Ｎ（Ｒ３０３８）、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ＝Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及び／又はＳ（＝Ｏ）２より独立に選ばれ、
Ｌ３６は、単結合より選ばれてもよく、
Ｒ３０２８、Ｒ３０３２-３０３５、Ｒ３０３９、Ｒ３５１ａ、Ｒ３５１ｂは、それぞれＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、任意にＲ３００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はアルコキシ基又はアルキルアミノ基又はシクロプロピル基より独立に選ばれ、
Ｒ３０３１、Ｒ３０３６-３０３８は、それぞれＨ、任意にＲ３００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はシクロプロピル基より独立に選ばれ、
Ｒ３００１は、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メチル基、メトキシ基より選ばれ、Ｒ３００１の数は、１、２又は３より選ばれ、
好ましくは、
Ｌ３６は、単結合、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２より選ばれ、
Ｒ３４７ａ、Ｒ３４７ｂは、それぞれＮ、ＣＨ又はＣ（ＯＨ）より独立に選ばれ、
Ｒ３４８-３５０中の０、１つ又は２つは、Ｎより選ばれ、その他は、Ｃ（Ｒ３０３９）より選ばれ、
Ｒ３０３９は、Ｈ、メチル基、トリフルオロメチル基、Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）より選ばれ、
Ｒ３５１ａ、Ｒ３５１ｂは、それぞれＨ、メチル基、トリフルオロメチル基、イソプロ
ピル基より独立に選ばれ、
Ｒ３５２、Ｒ３５３は、それぞれＣ（＝Ｏ）、Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）より独立に選ばれ、
さらに好ましくは、
Ｂは、
より選ばれる。
上記化合物又はその薬学的に許容される塩において、上記Ｂは、
より選ばれ、
ただし、Ｔ３３ａ、Ｔ３４ａは、それぞれＮ、ＣＨ又はＣ（Ｒ４００１）より独立に選ばれ、
Ｌ３７は、それぞれ単結合、Ｃ１-３アルキル基、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ＝Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及び／又はＳ（＝Ｏ）２より独立に選ばれ、
Ｒ３６６、Ｒ４７ａ、Ｒ４８ａ、Ｒ４９ａ、Ｒ５０ａは、それぞれＨ、任意にＲ４００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はアルコキシ基又はアルキルアシル基又はアルキルスルホニル基又はアルキルアミノ基又はシクロプロピル基、任意にＲ４００１に置換され
たシクロプロピルアシル基又はシクロプロピルスルホニル基より独立に選ばれ、
Ｒ３６６は、任意にＲ４００１に置換された、フェニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基より選ばれてもよく、
Ｒ４００１は、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メチル基、メトキシ基より選ばれ、Ｒ４００１の数は、１、２又は３より選ばれ、
好ましくは、
Ｌ３７は、単結合、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２より選ばれ、
好ましくは、Ｂは、
より選ばれる。
上記化合物又はその薬学的に許容される塩において、上記Ｂは、
より選ばれる。
上記化合物又はその薬学的に許容される塩は、
より選ばれる。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩であり、本発明で発見した特定の置換基を有する化合物と、比較的に非毒性の酸又はアルカリとで調製される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合は、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒において、十分な量のアルカリをこの種の化合物の中性型と接触させる方法によって、塩基添加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基添加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ又はマグネシウム塩又は類似した塩を含む。本発明の化合物に比較的にアルカリ性の官能基が含まれる場合は、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒において、十分な量の酸をこの種の化合物の中性型と接触させることによって、酸添加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸添加塩の実例は、無機酸塩を含み、上記無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸塩、リン酸、リン酸一水素酸、リン酸二水素酸、硫酸、硫酸水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等、また、有機酸塩を含み、上記有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソブチル酸、マレイン酸、プロパン二酸、安息香酸、コハク酸、オクタン二酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸及びメタンスルホン酸等類似した酸を含み、さらに、アミノ酸（例えばアルギニン等）の塩を含み、また、例えばグルクロン酸等の有機酸の塩を含む（Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ.，"Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ"，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ６６：１-１９（１９７７）参照）。本発明の特定の化合物は、アルカリ性及び酸性の官能基が含まれるため、塩基添加塩又は酸添加塩に変換可能である。
好ましくは、従来通りに塩をアルカリ又は酸に接触させてから、母体化合物を分離し、それから化合物の中性型を再生する。化合物の母体形式と、その様々な塩の形式との違いは、いくつかの物理性質、例えば極性溶媒での溶解度が異なることにある。
「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の誘導体であり、酸と塩になる又はアルカリと塩になることによって上記母体化合物を修飾する。薬学的に許容される塩の実例は、塩基、例えばアミンの無機酸又は有機酸塩、酸基、例えばカルボン酸のアルカリ金属又は有機塩等を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、従来の非毒性塩又は母体化合物の第四級アンモニウム塩、例えば、非毒性の無機酸又は有機酸が形成する塩を含む。従来の非毒性の塩は、無機酸及び有機酸からの塩を含むが、これらに限定されない。上記無機酸又は有機酸は、２-アセトキシ安息香酸、２-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシ、ヒドロキシナフタレン、ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、乳糖、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、ビスヒドロキシナフタレン酸、パントテン酸、ベンゼン酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、亜酢酸、コハク酸、アミノスルホン酸、パラアミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン、酒石酸及びＰ-トルエンスルホン酸より選ばれる。
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基を含む母体化合物を用いて従来の化学方法で合成することができる。一般的に、塩は以下のように調製される。すなわち、水又は有機溶媒又は両者の混合物の中で、酸基又は塩基を含む化合物を遊離させ、化学計量された適切なアルカリ又は酸と反応させて調製する。一般的に、好ましくはエーテル、酢酸エチル、エチルアルコール、イソプロパノール又はアセトニトリル等非水媒体である。
塩の形式の他に、本発明が提供する化合物は、プロドラッグ形式で存在してもよい。ここで説明する化合物のプロドラッグは、生理条件下で化学変化が容易に発生することで本発明の化合物へ変化する。さらに、前駆体薬物は、体内環境で化学又は生化学方法によって本発明の化合物へ変換される。
本発明の一部の化合物は、水和物を含む、非溶媒和形態あるいは溶媒和形態で存在することができる。一般的に、溶媒和形態及び非溶媒和形態は対応し、本発明の範囲内に含まれる。本発明の一部の化合物は、多結晶又は無定形形態で存在することができる。
本発明の一部の化合物は、非対称炭素原子（光学中心）又は二重結合を有してよい。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体及び個々の異性体は、すべて本発明の範囲内に含まれる。
特に明記しない限り、用語「置換された」とは、特定の原子上の任意の１つ又は多数の水素原子が置換基に置換されたことを指す。それは重水素及び水素の変体を含み、特定の原子の原子価状態が正常であり、置換された後の化合物が安定であればよい。置換基がケトン基（即ち、＝Ｏ）である時、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケトン置換は、アリール基で発生しない。用語「任意に置換された」とは、置換されてよく、置換されなくてよいことを意味する。特に明記しない限り、置換基の種類及び数は、化学的に実現可能であれば任意であってよい。
特に明記しない限り、任意の変数（例えば、Ｒ）は、化合物の組成又は構造で１回以上使われる時、すべての状況で独立に定義される。従って、例えば、１つの基が０-２つのＲに置換された場合、上記基は、任意に多くて２つのＲに置換されてよく、すべての状況ではＲは独立に選ばれる。さらに、置換基及び／又はその変体の組み合せは、その組み合せで安定した化合物が生成される場合のみ、許される。
そのうちの１つの変数が単結合より選ばれた場合は、それが接続する２つの基が直接に連結することを示す。例えば、Ａ-Ｌ-ＺのＬが単結合である場合、前記構造は、実際Ａ-Ｚであることを示す。
特に明記しない限り、１つの基あるいは置換基の結合が交差して１つの環上の２つの原子に接続することができる場合、この基あるいは置換基は、この環上の任意の原子と結合することができる。挙げられた基あるいは置換基においてどの原子を通して化合物（化学構造式に含まれるが具体的に言及していない化合物）に接続するかを明記していない場合、この基あるいは置換基は、任意の原子を通して結合することができる。基あるいは置換基及び／又はその変体の組み合せは、その組み合せで安定した化合物が生成される場合のみ、許される。
特に明記しない限り、用語「炭化水素基」あるいはその下位概念（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基等）自体あるいは他の置換基の一部である場合は、直鎖状、分枝鎖状、又は環状の炭化水素原子団又はその組み合せを示し、完全飽和、一価又は多価不飽和であったり、単一置換、二置換又は多置換であったり、二価又は多価原子団を含んだり、指定数の炭素原子（例えばＣ１-Ｃ１０は炭素数１-１０を示す）を有したりすることができる。上記炭化水素基は、脂肪炭化水素基及び芳香炭化水素基を含む。上記脂肪炭化水素基は、鎖状及び環状を含み、具体的に、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、これらに限定されない。上記芳香炭化水素基は、６-１２員の芳香炭化水素基、例えば、ベンゼン基、ナフタレン基等を含むが、これらに限定されない。実施例において、用語「アルキル基」は、直鎖状又は分枝鎖状又は環状の原子団又はそれらの組み合せを示し、完全飽和、一価又は多価不飽和であってよく、また二価及び多価原子団を含んでよい。飽和炭化水素原子団の実例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、シクロプロピルメチル基、及びｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等の原子団の同族体又は異性体を含むが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つの又は多数の二重結合又は三重結合を有し、その実例は、ビニル基、２-アリル基、ブテニル基、クロチル基、２-イソペンテニル基、２-（ブタジエニル）基、２、４-ペンタジエニル基、３-（１、４-ペンタジエニル）基、エチニル基、１-及び３-プロピニル基、３-ブチニル基、及び高級同族体及び異性体を含むが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、上記ヘテロ炭化水素基、複素環基、炭化水素ヘテロ基、シクロヘテロ基、ヘテロ炭化水素ヘテロ基、ヘテロシクリルヘテロ基は、特定の基にヘテロ原子又はヘテロ原子団が含まれ、ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、Ｎ、ＮＨ、置換されあるいは保護されたＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏを含むが、これらに限定されない。シクロ系では、ヘテロ原子又はヘテロ原子団はシクロ系の内又はシクロ系の外（例えばシクロプロピルスルホニル基、シクロプロピルアシル基）に配置されてよい。また、いわゆるヘテロ炭化水素基、複素環基は、炭素原子を通して分子の他の部分と接続し、即ち、ヘテロ原子は、前記基の任意の位置に配置されてよく（前記基が分子の他の部分に付着している場合を除く）。いわゆる炭化水素ヘテロシクロヘテロ基は、ヘテロ原子を通して分子の他の部分と接続し、即ち、ヘテロ原子は、前記基が分子の他の部分に付着している位置に配置されてよい。いわゆるヘテロ炭化水素基ヘテロ基、ヘテロシクリルヘテロ基は、ヘテロ原子を通して分子の他の部分と接続し、ヘテロ原子は前記基の任意の位置（前記基が分子の他の部分に付着している位置を含む）に配置されてよい。
特に明記しない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」あるいはその下位概念（例えば、ヘテ
ロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基等）自体あるいは及び他の用語と一緒に使用される場合は、安定した直鎖状、分枝鎖状又は環状の炭化水素原子団又はその組み合せを示し、一定数の炭素原子及び少なくとも１つのヘテロ原子が含まれる。いくつかの実施例において、用語「ヘテロ炭化水素基」あるいはその下位概念（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基等）自体あるいは及び他の用語と一緒に使用される場合は、安定した直鎖状、分枝鎖状の炭化水素原子団又はその組み合せを示し、一定数の炭素原子及び少なくとも１つのヘテロ原子が含まれる。１つの典型な実施例において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳより選ばれ、窒素及び硫黄原子は、任意に酸化され、アザ原子は、任意に第四級アンモニウム化される。ヘテロ原子Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロ炭化水素基の任意の内部位置に配置されてよい（前記炭化水素基が分子の他の部分に付着している位置を除く）。実例は、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＮＨ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｎ（ＣＨ３）-ＣＨ３、-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２、-Ｓ（Ｏ）-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｓ（Ｏ）２-ＣＨ３、-ＣＨ＝ＣＨ-Ｏ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ＝Ｎ-ＯＣＨ３及び-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ（ＣＨ３）-ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。多くて２つのヘテロ原子が連続であってよく、例えば、-ＣＨ２-ＮＨ-ＯＣＨ３。
特に明記しない限り、用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」及び「アルキルチオ基」（又はチオアルコキシ基）は、慣用表現であり、それぞれ、１つの酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を通して分子の他の部分に接続するアルキル基を示す。
特に明記しない限り、用語「シクロ炭化水素基」、「ヘテロシクロ炭化水素基」、「シクロ炭化水素ヘテロ基」あるいはその下位概念（例えば、アリール基、ヘテロアリール基、アリールヘテロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキルヘテロ基、シクロオレフィン基、ヘテロシクロオレフィン基、シクロオレフィンヘテロ基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基、シクロアルキンヘテロ基等）自体又は他の用語と一緒に使用される場合は、それぞれ環状の「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」又は「炭化水素ヘテロ基」を示す。シクロアルキル基の実例は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１-シクロヘキセニル基、３-シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基等を含むが、これらに限定されない。複素環基の非限定的な実例は、１-（１,２,５,６-テトラヒドロピリジル）基、１-ピペリジン基、２-ピペリジン基、３-ピペリジン基、４-モルホリノ基、３-モルホリノ基、テトラヒドロフラン-２-イル基、テトラヒドロフランインドール-３-イル基、テトラヒドロチオフェン-２-イル基、テトラヒドロチオフェン-３-イル基、１-ピペラジン基及び２-ピペラジン基を含む。
特に明記しない限り、用語「ハロゲン」自体又は他の置換基の一部になる場合は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。さらに、用語「ハロアルキル基」は、モノハロアルキル基及びポリハロアルキル基を含む。例えば、用語「ハロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキル基」は、トリフルオロメチル基、２、２、２-トリフルオロエチル基、４-クロロブチル基、及び３-ブロミドプロピル基等を含むが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、用語「アリール」は、多価不飽和芳香族炭化水素置換基を意味し、単一置換、二置換又は多置換されてよく、単環又は多環（好ましくは１−３環）であり、それらは縮合又は共有結合している。用語「ヘテロアリール」は、１−４個ヘテロ原子を含むアリール基（又は環）を示す。１つの典型的な実例において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｎ、Ｏ及びＳより選ばれ、窒素及び硫黄原子は、任意に酸化され、窒素原子は、任意に第四級アンモニウム化されてよい。ヘテロアリールは、ヘテロ原子を通して分子の他の部分に接続される。アリール基又はヘテロアリール基の非限定的な実例は、フェニル基、１-ナフチル基、２-ナフチル基、４-ビフェニリル基、１-ピロリル基、２-ピロリル基、３-ピロリル基、３-ピラゾリル基、２-イミダゾリル基、４-イミダゾリル基、ピラジン基、
２-オキサゾリル基、４-オキサゾリル基、２-フェニル-４-オキサゾリル基、５-オキサゾリル基、３-イソオキサゾリル基、４-イソオキサゾリル基、５-イソオキサゾリル基、２-チアゾリル基、４-チアゾリル基、５-チアゾリル基、２-フラニル基、３-フラニル基、２-チエニル基、３-チエニル基、２-ピリジル基、３-ピリジル基、４-ピリジル基、２-ピリミジニル基、４-ピリミジニル基、５-ベンゾチアゾリル基、プリニル基、２-ベンゾイミダゾリル基、５-インドリル基、１-イソキノリン基、５-イソキノリン基、２-キノキサリニル基、５-キノキサリニル基、３-キノリン基及び６-キノリン基を含む。上記任意のアリール基及びヘテロアリールシクロ基の置換基は、以下に示す許容可能な置換基より選ばれる。
特に明記しない限り、単純化のため、アリール基は、他の用語と併用する場合（例えば、アリールオキシ基、アリールチオ基、アラルキル基）、上記で定義されたアリール基及びヘテロアリールシクロ基を含む。従って、用語「アラルキル基」は、アリール基が付着するアルキル基（例えば、ベンジル基、ベンゼンエチル基、ピリジルメチル基等）を含む。また、炭素原子（例えばメチレン基）が例えば、酸素原子に置き換えられたアルキル基、例えば、フェノキシメチル基、２-ピリジルオキシメチル基、３-（１-ナフチルオキシ）プロピル基等を含む。
特に明記しない限り、「シクロ」は、置換された又は置換されないシクロアルキル基、置換された又は置換されないヘテロシクロアルキル基、置換された又は置換されないアリール基、又は置換された又は置換されないヘテロアリール基を示す。いわゆる環は、縮合環を含む。環の原子数は、通常環の員数と定義され、例えば、「５〜７員環」は、５〜７個原子が環状に配置されることを指す。特に明記しない限り、前記環は、任意に１〜３個ヘテロ原子を含む。従って、「５〜７員環」は、例えば、フェニルピリジン基及びピペリジン基を含む。一方、用語「５〜７員ヘテロシクロアルキル環」は、ピリジル基及びピペリジン基を含むが、フェニル基を含まない。用語「シクロ」は、また、少なくとも１つの環が含まれる環系を含み、その個々の「シクロ」は、独立に上記定義に合致する。
特に明記しない限り、本発明で使う用語「ヘテロ原子」は、炭素（Ｃ）及び水素（Ｈ）以外の原子を含み、例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）及びボロン（Ｂ）等を含む。
特に明記しない限り、用語「離脱基」は、置換反応（例えば、求核置換反応）によって他の官能基又は原子に置換された官能基又は原子を指す。例えば、代表的な離脱基は、トリフルオロメタンスルホネート基；塩素、臭素、ヨウ素；スルホネート基、例えばメタンスルホネート基、トルエンスルホネート基、ｐ-ブロモベンゼンスルホネート基、ｐ-トルエンスルホネート基等；アシルオキシ基、例えばアセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基等を含む。
特に明記しない限り、用語「保護基」は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」は、アミノ基の窒素位置での副反応を阻止する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、メチルアシル基、アシル基、例えば鎖アルキルアシル基（例えばアセチル基、トリクロロアセチル基又はトリフルオロアセチル基）、アルコキシカルボニル基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）及び９-フルオレンメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、アリールメチル基、例えばベンジル（Ｂｎ）、トリベンゼンメチル基（Ｔｒ）、１,１-二-（４'-メトキシフェニル）メチル基、シリル基、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）等を含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシの副反応を阻止する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基
は、アルキル基、例えばメチル基、エチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基、アシル基、例えば、鎖アルキルアシル基（例えばアセチル基）、アリールメチル基、例えばベンジル（Ｂｎ）、パラメトキシベンジル基（ＰＭＢ）、９-フルオレンメチル基（Ｆｍ）及びジフェニルメチル基（ジベンゼンメチル基、ＤＰＭ）、シリル基、例えばトリメチルシリル基（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）等を含むが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、ハロアルキル基の実例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基、及びペンタクロロエチル基を含むが、これらに限定されない。「アルコキシ基」は、酸素橋によって接続する特定数の炭素原子を有する上記アルキル基を示す。Ｃ１-６アルコキシ基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基及びＳ-ペンチルオキシ基。「シクロアルキル基」は、飽和環式基を含み、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基又はシクロペンチル基を含むが、これらに限定されない。３-７シクロアルキル基は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６及びＣ７シクロアルキル基を含む。「鎖アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖であり、前記鎖の任意の安定した位置に１つ又は多数の炭素-炭素二重結合が存在するものを示し、例えば、ビニル基及びアリル基を含む。
特に明記しない限り、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
特に明記しない限り、用語「複素環基」又は「ヘテロシクロ基」は、安定した単環又は二環又は二環式複素環を指し、飽和、部分不飽和又は不飽和（芳香族）であってよく、それらは炭素原子と１、２、３又は４個のＮ、Ｏ及びＳより独立に選ばれたヘテロ原子とを含む。また、上記任意の複素環は、１つのベンゼン環に縮合して二環を形成することができる。
特に明記しない限り、複素環状化合物の実例は、アクリジニル基、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾメルカプトフラニル基、ベンゾメルカプトフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラアゾール基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、４ａＨ-カルバゾリル基、カルボリニル基、ベンゾジヒドロピラニル基、クロメン基、シンノリンデカヒドロキノリン基、２Ｈ，６Ｈ-１，５,２-ジチアジン基、ジヒドロフロ［２,３-ｂ］テトラヒドロフラニル基、フラニル基、フラザニル基、イミダゾールアルキル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ-インダゾール基、インドールアルケニル基、ジヒドロインドリル基、インドリジニル基、インドリル基、３Ｈ-インドリル基、ｉｓａｔｉｎｏ基、イソベンゾフラニル基、ピラン基、イソインドリル基、イソジヒドロインドリル基、イソインドリル基、インドリル基、イソキノリン基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリノ基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリン基、オキサジアゾール基、１,２,３-オキサジアゾール基、１,２,４-オキサジアゾール基、１,２,５-オキサジアゾール基、１,３,４-オキサジアゾール基、オキサゾールアルキル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキシインドリル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリル基、フェナジン基、フェノチアジン基、ベンゾキサンチニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジン基、ピペリジン基、ピペリジノニル基、４-ピペリジノニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジン基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジン基、ピリドオキサゾール基、ピリドイミダゾール基、ピリドチアゾール基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、２Ｈ-ピロリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、キナゾリニル基、キノリン基、４Ｈ-キノリジニル基、キノキサリニル基、キヌク
リジニル、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロイソキノリン基、テトラヒドロキノリン基、テトラアゾール基、６Ｈ-１,２,５-チアジアジニル基、１,２,３-チアジアゾール基、１,２,４-チアジアゾール基、１,２,５-チアジアゾール基、１,３,４-チアジアゾール基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリルチエニル基、チエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジニル基、１,２,３-トリアゾリル基、１,２,４-トリアゾリル基、１,２,５-トリアゾリル基、１,３,４-トリアゾリル基及びキサンテニル基を含むが、これらに限定されない。また、縮合環及びスピロ環化合物も含まれる。特に明記しない限り、本発明の化合物は、当分野の技術者の既知の合成方法により調製することができる。また、以下に挙げる具体的な実施方法や、他の化学合成方法と併用する実施方法、、当分野の技術者の既知方法と同等の方法が含まれる。好ましい実施方法は、本発明の実施例を含むが、それらに限定されない。
特に明記しない限り、本発明で使用する溶媒は、市販品である。
特に明記しない限り、本発明は、以下の略語を使用する。すなわち、ａｑは水を示し、ＨＡＴＵはＯ-７-アザベンゾトリアゾール-１-イル）-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩を示し、ＥＤＣはＮ-（３-ジメチルアミノプロピル）-Ｎ'-エチルカルボジイミド塩酸塩を示し、ｍ-ＣＰＢＡは３-クロロペルオキシ安息香酸を示し、ｅｑは当量を示し、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを示し、ＤＣＭはジクロロメタンを示し、ＰＥは石油エーテルを示し、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを示し、ＤＭＦはＮ、Ｎ-ジメチルホルムアミドを示し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを示し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを示し、ＥｔＯＨはエチルアルコールを示し、ＭｅＯＨはカルビノールを示し、ＣＢｚはアミン保護基であるベンジルオキシカルボニル基を示し、ＢＯＣはアミン保護基であるｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基を示し、ＨＯＡｃは酢酸を示し、ＮａＣＮＢＨ３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを示し、ｒ.ｔ.は室温を示し、Ｏ／Ｎは一晩を示し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを示し、Ｂｏｃ２Ｏはジ-ｔｅｒｔ−ブチルジ炭酸エステルを示し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を示し、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを示し、ＳＯＣｌ２は塩化スルホキシドを示し、ＣＳ２は二硫化炭素を示し、ＴｓＯＨはｐ-トルエンスルホン酸を示し、ＮＦＳＩはＮ-フルオロ-Ｎ-（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを示し、ＮＣＳは１-クロロピロリジン-２,５-ジオンを示し、ｎ-Ｂｕ４ＮＦはフッ化テトラブチルアンモニウムを示し、ｉＰｒＯＨは２-プロパノールを示し、ｍｐは融点を示す。
特に明記しない限り、化合物は、手動あるいはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアで命名し、市販の化合物の名前は、供給業者のカタログ情報に基づいている。
従来技術と比べて、本発明の化合物は、効果的、低毒性であり、活性、半減期、溶解度及び薬物動態学等で顕著で予期せぬ進歩を遂げたため、製薬にはより適切である。
［発明を実施するための形態］
以下の実施例を参照しながら、本発明について詳細に説明するが、本発明を不利に限定するものではない。また、本発明の具体的な実施例を詳細に説明するが、本発明の精神及び範囲から外れることなく本発明の具体的な実施例の様々な変化及び改良を実施することは、当分野の技術者にとって明白である。
実施例１
４-（２-（４-（（３Ｒ,５Ｒ）-３,５-ジメチルピペリジン-１-イル）フェニル）-４-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロイソキノリン-５-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：化合物１-１（６０ｇ，０.３６ｍｏｌ）を氷水（９００ｍＬ）、アセトン（３００ｍＬ）及びＨＣｌ水溶液（１８０ｍＬ，２.２３ｍｏｌ）に溶解させ、それを亜硝酸ナトリウム（５０ｇ，０.７２ｍｏｌ）の水溶液（３６０ｍＬ）にゆっくり滴下し、温度を０-１０℃に維持した。２時間撹拌後、固体のヨウ化カリウム（１２０ｇ，０.７２ｍｏｌ）を直接加え、かつ温度を７-１０℃に３０分間維持した。その後反応液を紫色のガスが消えるまで、８０-９０℃まで加熱し、室温まで冷却した。混合物をろ過し、黄色固体として化合物１-２（８５ｇ，収率８５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ８Ｈ７ＩＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋２７９、実測値２７９。
ステップ２：化合物１-２（３４.５ｇ，０.１２ｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＦ（０.１ｍＬ）を加えた後、化合物１-３（１２ｍＬ，０.１３５ｍｏｌ）を一滴ずつ加え、反応液を１時間撹拌し、黄色オイル状物の化合物１-４を得た。粗生成物を直接に次のステップで使う。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ８Ｈ６ＣｌＩＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋２９７、実測値２９７。
ステップ３：化合物１-５（１５ｇ，０.１２ｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（７７ｇ，０.６ｍｏｌ）を加え、反応液を室温で５分間撹拌した後化合物１-４（４６ｇ，０.１２ｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解させ、０℃で一滴ずつ加えた。３時間反応後、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で完全に反応したと検知し、混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製し、黄色固体として化合物１-６（３８ｇ，収率７５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計
算値Ｃ１３Ｈ９ＣｌＩＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋３７４、実測値３７４。
ステップ４：化合物１-６（３８ｇ，０.１ｍｏｌ）のＤＭＦ（４００ｍＬ）の溶液にＮａＨ（４.８ｇ，０.２ｍｏｌ）を加え、反応液、及び化合物１-７（２４ｇ，０.２ｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳで完全に反応したと検知し、反応液をゆっくり水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製し、黄色オイル状物の化合物１-８（２９ｇ，収率６９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＩＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋４２８、実測値４２８。
ステップ５：化合物１-８（２８ｇ，６６ｍｍｏｌ）、テトラブチル臭化アンモニウム（５３ｇ，１６５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（９.７ｇ，０.１ｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１.４８ｇ，６.６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）に溶解させ、反応液を１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で完全に反応したと検知した。反応液を水で急冷し、酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。前記粗生成物は、再結晶により精製し、白色固体として化合物１-９（１６ｇ，収率８１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋３００、実測値３００。
ステップ６：０℃で化合物１-９（１６ｇ，０.０５４ｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）の溶液にＢＢｒ３（１２.５ｍＬ，０.１３４ｍｏｌ）を滴下し、反応液を室温で１６時間撹拌した。反応液は、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で検知した。反応液を飽和炭酸ナトリウム溶液で急冷し、ろ過したことにより、白色固体として化合物１−１０（１３ｇ，収率８４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋２８６、実測値２８６。
ステップ７：化合物１-１０（５ｇ，１７.５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液にＤＩＰＥＡ（４.５ｇ，３５ｍｍｏｌ）及び化合物１-１１（９.４ｇ，２６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。反応液は、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により検知した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層は、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製し、黄色オイル状物の化合物１-１２（３.６ｇ，収率５０％）を得た。ＭＳ
ＥＳＩ計算値Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＦ３ＮＯ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４１８、実測値４１８。
ステップ８：化合物１-１２（３.６ｇ，８.６ｍｍｏｌ）、化合物１-１３（１.７ｇ，１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６３０ｍｇ，０.８６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２.１ｇ，１９.８ｍｍｏｌ）をジオキサン／Ｈ２Ｏ（４８ｍＬ）に溶解させ、混合物を１１０℃で１６時間還流撹拌した。反応液は、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により検知した。混合物を水に注ぎ、残留物をろ過により収集し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製し、白色固体として化合物１-１４（１.５ｇ，収率５０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２３Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３７１、実測値３７１。
ステップ９：窒素雰囲気下で、化合物１-１４（１００ｍｇ，０.２７ｍｍｏｌ）、化合物１-１５（４６ｍｇ，０.４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ，０.０３ｍｍｏｌ）、キサントフォス（２６ｍｇ，０.０６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ-ブトキシカリウム（６１ｍｇ，０.５４ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、混合物を１２０℃で２時間還流した。その後、混合物を珪藻土でろ過し、ろ液をスピンドライし、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、かつ無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空濃縮後、調製型ＨＰＬＣで残留物を精製し、白色固体として表題化合物
を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.６５（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），７.６９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），７.５０-７.３５（ｍ，４Ｈ），７.２３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），６.９３（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，３Ｈ），３.２０（ｄｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，２Ｈ），２.８５（ｄｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，２Ｈ），２.０２（ｄｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，２Ｈ），１.５６（ｓ，３Ｈ），１.４５（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），１.０１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３０Ｈ２９Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４４８、実測値４４８。

表１に示す化合物は、化合物１-１４及び対応するアミンで合成できる。
実施例１４
４-（２-（４-（（３Ｒ,５Ｒ）-４-ベンゾイル-３,５-ジメチルピペラジン-１-イル）フェニル）-４-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロイソキノリン-５-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：化合物１４-１（７５ｇ，０.４ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６０ｍＬ，０.４５ｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に溶解させ、-３０℃まで冷却し、イソブチルカルバメート（５４ｍＬ，０.４２ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を一滴ずつ加え、反応物を-３０℃で０.５時間撹拌した後、室温まで温め、その後さらに５時間撹拌した。反応物をさらに０℃まで冷却し、Ｂｎ２ＮＨ（８８ｍＬ，０.４３ｍｏｌ）及びＴＥＡ（７０ｍＬ，５００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、一滴ずつ加え、反応物を常温で１０時間撹拌した。反応混合物をＬＣ−ＭＳで検知した。混合物を水に注ぎ、かつ酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、白色固体として化合物１４-２（８４ｇ，収率６０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋３６９、実測値３６９。
ステップ２：化合物１４-２（５３ｇ，０.１５ｍｏｌ）のＤＣＭ（４５０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１２０ｍＬ）を加え、前記反応液を室温で５時間撹拌した。反応混合物をＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により検知した。混合物を水に注ぎ、炭酸水素ナトリウムを加え、ｐＨ＞７に調整し、ＤＣＭで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、黄色オイル状物の化合物１４-３（３８ｇ，収率９８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２６９、実測値２６９。
ステップ３：化合物１４-３（３８ｇ，０.１４ｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液にボランジメチルスルフィド（９８ｍＬ，０.９８ｍｏｌ）を加え、前記反応液を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をＬＣ−ＭＳで検知した。反応液を塩酸で急冷し、ＮａＯＨ水溶液でＰＨ＞７に調整した後、ＫＯＨ（１００ｇ）を加え、混合物を２４時間加熱還流した。酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、白色固体として化合物１４-４（２５ｇ，収率６９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋２５５、実測値２５５。
ステップ４：０℃で２-トリフルオロスルホニルオキシプロピオン酸メチル（２７.９ｇ，１１８.１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、化合物１４-４（２５ｇ，９８.
４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５.９ｇ，１５７.４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液を加え、反応物を０℃で２時間及び室温で２時間撹拌した。反応混合物をＬＣ−ＭＳで検知し、混合物をＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３中に入れた。ＤＣＭで抽出し、有機層を飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製し、黄色オイル状物の化合物１４-５（１３.５ｇ，収率４０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３４１、実測値３４１。
ステップ５：化合物１４-５（１２ｇ，３５.２ｍｍｏｌ）、塩酸（３６％）（５ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（２.５ｇ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させ、混合物を４０ｐｓｉで２時間反応させた。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させ、ｐ-トルエンスルホン酸（２ｇ）を加え、反応混合物を９０℃で１６時間還流撹拌した。反応混合物をＬＣ−ＭＳで検知し、混合物を減圧濃縮し、ＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３を加えた。ＤＣＭで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、黄色固体として化合物１４-６（６ｇ，収率７８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２１９、実測値２１９。
ステップ６：ＬＡＨ（２.９ｇ，７５.６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に化合物１４-６（５.５ｇ，２５.２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を室温で０.５時間撹拌した後、７０℃まで加熱し、６時間反応させた。反応混合物をＬＣ−ＭＳで検知した。反応体系を水（２.９ｍＬ）で、１５％のＮａＯＨ（２.９ｍＬ）及び水（８.８ｍＬ）で急冷し、混合物を０.５時間撹拌し、固体をろ過し、ＴＨＦで洗浄した。ろ液は硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、黄色固体として化合物１４-７（４.９ｇ，９６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋２０５、実測値２０５。
ステップ７：化合物１４-７（２ｇ，９.８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０.９ｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、混合物を３５ｐｓｉで２４時間反応させた。混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、無色オイル状物の化合物１４-８（１ｇ，収率９１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ６Ｈ１４Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋１１５、実測値１１５。
ステップ８：化合物１４-１０は、上記方法で調製し、黄色固体（６００ｍｇ，収率８４％）として得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４４９、実測値４４９。
ステップ９：化合物１４-１０（１５０ｍｇ，０.３３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１００ｍｇ，０.９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に化合物１４-１１（９３ｍｇ，０.６６ｍｍｏｌ）を加え、前記反応液を室温で５時間撹拌した。反応混合物をＬＣ−ＭＳで検知した。粗生成物を調製型ＨＰＬＣで精製し、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.６８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.７２（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ），７.６７-７.３９（ｍ，８Ｈ），７.２８（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，３Ｈ），６.９６（ｓ，１Ｈ），６.７４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），４.２５（ｂｒｓ，２Ｈ），３.８５（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，２Ｈ），３.４０（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，２Ｈ），１.６１（ｓ，３Ｈ），１.３１（ｂｒｓ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３６Ｈ３２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋５５３、実測値５５３。

表２に示す化合物は、化合物１４-１０と、対応するアシルクロライド及びスルホニルクロリドとで合成できる。
実施例３３
４-（４-メチル-１-オキソ-２-（４-（３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）-１,２-ジヒドロイソキノリン-５-イル）ベンゾニトリル
化合物３３-１（２００ｍｇ，０.４５ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（４１ｍｇ，１.３５ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（４３ｍｇ，０.６７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、反応液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＬＣ−ＭＳで検知した。粗生成物を調製型ＨＰＬＣで精製し、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６）δ８.４３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.９１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），７.６１-７.５４（ｍ，４Ｈ），７.３５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），７.１９（ｓ，１Ｈ），７.１４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），４.０１（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，２Ｈ），３.３５（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ），２.８５（ｔ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，２Ｈ），１.５２（ｓ，３Ｈ），１.３４（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ），１.１９（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３０Ｈ３０Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４６３、実測値４６３。

表３に示す化合物は、化合物３３-１と、対応するアルデヒドとで合成できる。
実施例３９
４-（２-（４-（４-ヒドロキシ-３,３,５,５-テトラメチルピペリジン-１-イル）フェニル）-４-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロイソキノリン-５-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：化合物３９-１（４ｇ，２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、ＮａＨ（６.４ｇ，１６０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を室温で０.５時間撹拌し、反応混合物を再び０℃まで冷却し、ヨウ化メチル（１０ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた後室温まで温め、再び２時間撹拌した。反応液をＴＬＣで検知し、混合物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、黄色固体として化合物３９-２（４.５ｇ，収率８８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１４Ｈ２５ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋２５６、実測値２５６。
ステップ２：化合物３９-２（４１０ｍｇ，１.６ｍｍｏｌ）を塩酸／カルビノール（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間撹拌し、完全反応させ、減圧濃縮し、黄色オイル状物の化合物３９-３（３３０ｍｇ，収率８６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ９Ｈ１７ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋１５６、実測値１５６。
ステップ３：化合物３９-５は、上記方法により調製し、黄色固体（３００ｍｇ，収率７５％）として得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３２Ｈ３１Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４９０、実測値４９０。
ステップ４：化合物３９-５（４９０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＢＨ４（５７ｍｇ，１.５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で０.５時間撹拌した。
反応混合物をＬＣ−ＭＳで検知し、残留物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を調製型ＨＰＬＣで精製し、白色固体として表題化合物（６４ｍｇ，収率１３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.６９（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），７.７４（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ），７.６０-７.４５（ｍ，４Ｈ），７.２７（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ），７.００-６.９０（ｍ，３Ｈ），３.３９（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，２Ｈ），３.１２（ｓ，１Ｈ），２.６０（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，２Ｈ），１.６２（ｓ，３Ｈ），１.０９（ｓ，６Ｈ），１.０４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３２Ｈ３３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４９２、実測値４９２。

実施例４０
（Ｓ）-４-（４-メチル-１-オキソ-２-（４-（６-オキソヘキサヒドロ［１,２-ａ］ピラジン-２（１Ｈ）-イル）フェニル）-１,２-ジヒドロイソキノリン-５-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：化合物４０-１（１０ｇ，４.２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１０.８ｇ，８４ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃まで冷却し、２,３-ジブロミドプロピオン酸エチル（１３.１ｇ，５０.４ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応液をＴＬＣで検知した。混合物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）で精製し、黄色オイル状物の化合物４０-２（８.５ｇ，収率６１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３３９、実測値３３９。
ステップ２：-７８℃、窒素雰囲気下で、ＤＩＢＡＬ-Ｈ（４５ｍＬ，４５ｍｍｏｌ）を化合物４０-２（８.４ｇ，２４.８５ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に加え、
かつ-７８℃で１時間撹拌した。反応終了後、２０％の水酸化ナトリウム（３０.７ｍＬ）を加えた後、室温まで升温し、再び２０％の水酸化ナトリウム水溶液（７６.８ｍＬ）を加えた。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、黄色オイル状物の化合物４０-３（７.４ｇ粗生成物）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２９５、実測値２９５。
ステップ３：窒素雰囲気下で、化合物４０-３（７.３ｇ，２４.７５ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解させ、それに化合物４０-４（１７.２ｇ，４９.５０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＬＣ−ＭＳで検知した。残留物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１-４／１）で精製し、黄色オイル状物の化合物４０-５（５.６ｇ，収率６２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３６５、実測値３６５。
ステップ４：化合物４０-５（５.６ｇ，１５.３４ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（１００ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（２.８ｇ，１０％）を加え、５５ｐｓｉで反応液を７０℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応液をＴＬＣで検知し、珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮し、黄色オイル状物の化合物４０-６（２ｇ，収率７１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ７Ｈ１２Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋１４１、実測値１４１。
ステップ５：表題化合物は、上記方法により調製し、白色固体（３０ｍｇ，収率１２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.６６（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.７２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），７.４２-７.５８（ｍ，４Ｈ），７.３４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），７.０４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），６.９４（ｓ，１Ｈ），４.１３-４.１８（ｍ，１Ｈ），３.７６-３.９０（ｍ，２Ｈ），２.６９（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ），３.０５-３.１８（ｍ，１Ｈ），２.７５-２.８５（ｍ，１Ｈ），２.５２-２.６３（ｍ，３Ｈ），２.２５-２.３５（ｍ，１Ｈ），１.６５-１.７８（ｍ，１Ｈ），１.６１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３０Ｈ２６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４７５、実測値４７５。

実施例４１
４-（４-メチル-２-（４-（５-メチル-３-（トリフルオロメチル）-５,６-ジヒドロ-［１,２,４］トリアゾロ［４,３-ａ］ピラジン-７（８Ｈ）-イル）フェニル）-１-オキソ-１,２-ジヒドロイソキノリン-５-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：化合物４１-１（２.９ｇ，２２.７５ｍｍｏｌ）をヒドラジン水和物（１５ｍＬ）に加え、反応混合物を予熱した油浴（５０℃）に浸した後、３０分間１００℃以上に加熱した。室温まで冷却した後、混合物を０℃まで冷却し１時間維持した。残留物をろ過により収集、乾燥し、白色固体として化合物４１-２（１.６ｇ，収率５８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ５Ｈ８Ｎ４［Ｍ＋Ｈ］＋１２５、実測値１２５。
ステップ２：０℃で、ＴＦＡＡ（３５ｍＬ）を化合物４１-２（１.６ｇ，１３.２ｍｍｏｌ）に一滴ずつ加え、前記反応液を室温で１時間撹拌した。反応物を減圧濃縮し、黄色固体を得た。それをＰＰＡ（４０ｍＬ）に加え、反応物を１２０℃に加熱し１８時間撹拌した。熱いＰＰＡ溶液を氷水に加え、アンモニアを加え中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、黄色固体として化合物４１-３（２ｇ，収率７７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ７Ｈ５Ｆ３Ｎ４［Ｍ＋Ｈ］＋２０３、実測値２０３。
ステップ３：化合物４１-３（２ｇ，１０ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１.１ｇ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、反応液を水素雰囲気下で、室温で１８時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、黄色オイル状物の化合物４１-４（１.９ｇ，収率９０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ７Ｈ９Ｆ３Ｎ４［Ｍ＋Ｈ］＋２０７、実測値２０７。
ステップ４：表題化合物は、上記方法により調製し、白色固体（２５ｍｇ，収率６.８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.６６（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.７１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.５４（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.４５（ｄｄ，Ｊ＝２３.２Ｈｚ，Ｊ＝８.０Ｈｚ ５Ｈ），７.０６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），６.９２（ｓ，１Ｈ），，４.９１（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ），４.７０（ｂｒｓ，１Ｈ），４.４４（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ），３.８３（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ），３.５３（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ），１.６８（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，３Ｈ），１.５９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３０Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋５４１、実測値５４１。

実施例４２
４-（４-メチル-１-オキソ-２-（４-（３-オキソテトラヒドロ-１Ｈ-オキサゾロ［３,４-ａ］ピラジン７（３Ｈ）-イル）フェニル）-１,２-ジヒドロイソキノリン-５-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：化合物４２-１（１７ｇ，８４ｍｍｏｌ）をジオキサン（３４０ｍＬ）及び水（２１０ｍＬ）に溶解させ、溶液を水酸化ナトリウム水溶液（５０％）でｐＨ＞１１に調節し、ＣｂｚＣｌ（２４ｍＬ，１６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した後、１Ｌ水中に注いだ。水相をＤＣＭで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、粘稠性無色のオイル状物として化合物４２-２（１８ｇ，５１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋３９９、実測値３９９。
ステップ２：化合物４２-２（１４ｇ，３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解させた後、ＢＨ３-ＴＨＦ（７０ｍＬ，７０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、それを５０℃で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳで反応完了が判明し、ＭｅＯＨをゆっくり加え、反応物を急冷し、ガスの放出が停止した後、それを５０℃に加熱し１時間撹拌した後それを減圧し、無色オイル状物の化合物４２-３（４ｇ，３０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋３８５、実測値３８５。
ステップ３：化合物４２-３（４ｇ，１０.４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１.７ｇ，１２.５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶解させ、反応液を７０℃で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳで反応完了が判明した後、それをろ過し、残留の炭酸カリウムを除去した。ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）、黄色固体として化合物４２-４（２.２ｇ，７８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋２７７、実測値２７７。
ステップ４：化合物４２-４（５００ｍｇ，１.８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（４０ｐｓｉで）反応液を室温で１２時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃをろ過により除去し、ろ液を減圧し、黄色オイル状物の化合物４２-５（２４０ｍｇ，９５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ６Ｈ１０Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ
］＋１４３、実測値１４３。
ステップ５：表題化合物は、上記方法により調製し、白色固体（５５ｍｇ，収率２０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.６７（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ），７.７２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），７.５５（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.４８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ），７.３５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.０２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），６.９２（ｓ，１Ｈ），４.５１（ｔ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ），４.０４（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ），３.９６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），３.７１（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ），３.６１（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ），３.３７-３.２２（ｍ，１Ｈ），２.９４-２.７８（ｍ，１Ｈ），２.７６（ｔ，Ｊ＝１０.０４Ｈｚ，１Ｈ），１.５９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２９Ｈ２４Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋４７７、実測値４７７。

実施例４３
２-（４-（（２Ｓ,６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリノ）フェニル）-５-（フラン-３-イル）-４-メチルイソキノリン-１（２Ｈ）-ケトン
ステップ１：０℃で、化合物４３-１（９.７ｇ，３４.９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（５.５ｇ，４０.８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌し、３０分間反応させた後、０℃でＤＩＥＡ（１８ｇ，６９.８ｍｍｏｌ）及び化合物４３-２（７.２ｇ，３４.９ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を室温で一晩反応させた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過濃
縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として化合物４３-３（１３ｇ，収率８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４６７。
ステップ２：０℃で、Ｎ２雰囲気下で、化合物４３-３（１３ｇ，２７.９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液にＮａＨ（１.３４ｇ，３３.５ｍｍｏｌ）、３-ブロミド-１-プロピレン（６.８ｇ，５５.８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で一晩反応させ、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過濃縮し、残留物を粗生成物カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物４３-４（１２ｇ収率８５.７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５０７。
ステップ３：化合物４３-４（１１.１ｇ，２１.７４ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（１７.５０ｇ，５４.３５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３.２ｇ，３２.６１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４８７ｍｇ，２.１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７００ｍＬ）に加えた後、１００℃に加熱し、一晩撹拌し、水を反応液に加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物４３-５（４.５ｇ，収率５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３７９。
ステップ４：０℃で、化合物４３-５（３.８ｇ，１０.０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、臭化ボロン（１２.６ｇ，４.７ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した後、飽和炭酸ナトリウム溶液で急冷し、混合物をろ過した後、化合物４３-６（１.９ｇ，収率５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３６５。
ステップ５：化合物４３-６（１.５ｇ，４.１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（１.１ｇ，８.２４ｍｍｏｌ）及び化合物４３-７（２.２ｇ，６.１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた後、減圧で溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物４３-８（１.５ｇ，収率７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４９７。
ステップ６：化合物４３-８（４９６ｍｇ，１.０ｍｍｏｌ）の１，４-ジオキサン溶液に化合物４３-９（５０８ｍｇ，２.０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１９６ｍｇ，２.０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下、１１０℃で一晩反応させた後、溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物４３-１０（２７０ｍｇ，収率６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４７５。
ステップ７：化合物４３-１０（７０ｍｇ，０.１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ及び水（６ｍＬ，５：１）の溶液にに３-フランホウ酸（２４ｍｇ，１.５ｅｑ）、リン酸カリウム（５９ｍｇ，０.２８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ）を加えた後、一晩還流し、水を反応液に加え、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後に濃縮し、残留物を調製型ＨＰＬＣで精製し、薄黄色固体として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ-ｄ４）δ８.５７-８.５９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）７.５５-７.６０（ｍ，４Ｈ）７.３３-７.３５（ｍｚ，２Ｈ）７.１６-７.１８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）７.１３（ｓ，１Ｈ）６.５２（ｓ，１Ｈ）３.７９-３.８３（ｄ，Ｊ＝１４.４Ｈｚ ２Ｈ）３.６０-３.６３（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，２Ｈ）２.５０-２.５６（ｔ，Ｊ＝２２.４Ｈｚ,２Ｈ）１.９７（ｓ，３Ｈ）１.２４-１.２５（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ,６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋４１６、実測値４１６。

表４に示す化合物は、化合物４３-１０と対応するホウ酸とで合成できる。
実施例６９
５-（４-シクロプロピルフェニル）-２-（４-（（２Ｒ、６Ｓ）-２,６-ジメチルモルホリノ）フェニル）-４-メチルイソキノリン-１（２Ｈ）-ケトン
化合物６９-１（１０６ｍｇ，０.２０ｍｍｏｌ）、化合物６９-２（５２ｍｇ，０.６０ｍｍｏｌ）、ｎ-ＢｕＰＡｄ２（６.５ｍｇ，０.０２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２.７ｍｇ，０.０１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１９７ｍｇ，０.６ｍｍｏｌ）をトルエン／水（５：１、３ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下、１１０℃で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、抽出液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、真空濃縮した。残留物を調製型ＨＰＬＣで精製し、黄色固体として表題化合物（２０ｍｇ，収率１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.６０-８.６２（ｔ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）７.５５-７.５６（ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，２Ｈ）７.４６-７.４８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.２７-７.３２（ｍ，２Ｈ）７.２０-７.２２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），７.０９-７.１１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），６.８９（ｓ，１Ｈ），４.００-４.０４（ｔ，Ｊ＝１４.４Ｈｚ ２Ｈ）３.５７-３.６０（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，２Ｈ）２.６８-２.７３（ｔ，Ｊ＝２２.４Ｈｚ,２Ｈ），１.９６-１.９８（ｍ，１Ｈ），１.６６（ｓ，３Ｈ），１.３０-１.３１（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ,６Ｈ），１.０３-１.０５（ｍ，２Ｈ），０.７７-０.７９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３１Ｈ３２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４６５、実測値４６５。

実施例７０
４-（２-（６-（２,６-ジメチル-モルホリン-４-イル）-ピリジン-３-イル）-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-イソキノリン-５-イル）-ベンゾニトリル
ステップ１：化合物７０-２の乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、０℃でトリメチルアルミニウム（２ｍｏｌ／Ｌ，３.８５ｍＬ）のトルエン溶液を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。その後、化合物７０-１（０.７ｇ，３.１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を一滴ずつ加え、得た溶液を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応完了が判明した後、Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩溶液を加えた。得た混合物をジクロロメタンで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）、黄色固体として化合物７０-３（１.１ｇ，８５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２０Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋４３５，測定値４３５。
ステップ２：化合物７０-３（４３４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、０℃でデス・マーチンペルヨージナン（５０７ｍｇ，１.２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で急冷し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）、黄色固体として化合物７０-４（３２０ｍｇ，７７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２０Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４１５，測定値４１５。
ステップ３：化合物７０-４（０.１０ｇ，０.２４ｍｍｏｌ）の１,４-ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で化合物７０-５（５３ｍｇ，０.３６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５１ｍｇ，０.４８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８ｍｇ，０.０２４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。反応完了後、調製型ＨＰＬＣで精製し、白色固体として表題化合物（５６ｍｇ，５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.４３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈ
ｚ，１Ｈ），８.１８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.９０-７.８２（ｍ，３Ｈ），７.７５-７.６１（ｍ，４Ｈ），７.３２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）,７.１６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），６.６０（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），４.１３（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，２Ｈ），３.７５-３.７１（ｍ，２Ｈ），２.６８（ｔ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，２Ｈ），１.２４（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２７Ｈ２４Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４３７、実測値４３７。

表５に示す化合物は、化合物７０-４と対応するホウ酸とで合成できる。
実施例７６
４-（４-クロロ-２-（３-クロロ-４-（（２Ｓ,６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリン）フェニル）-１-オキサ１,２-ジヒドロイソキノリン-５-イル）ベンゾニトリル
化合物７６-１（１００ｍｇ，０.２４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＮＣＳ（４８ｍｇ，０.３６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、前記反応物を室温で一晩撹拌した。反応完了後、調製型ＨＰＬＣで精製し、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.６５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.７０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.５０-７.６８（ｍ，２Ｈ），７.４０-７.４９（ｍ，３Ｈ），７.２７-７.３５（ｍ，２Ｈ），７.１２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），３.８５-４.００（ｍ，２Ｈ），３.２０-３.３５（ｍ，２Ｈ），２.４０-２.５５（ｍ，２Ｈ），１.２５（ｓ，３Ｈ），１.２４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４５０、実測値４５０。

実施例７７，７８
４-（２-（３-クロロ-４-（（２Ｓ、６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリノ）フェニル）-１-オキソ-１、２-ジヒドロイソキノリン-５-イル）ベンゾニトリル
４-（４-クロロ-２-（３-クロロ-４-（（２Ｓ、６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリノ）フェニル）-１-オキソ-１、２-ジヒドロイソキノリン-５-イル）ベンゾニトリル
化合物７７-１（１００ｍｇ，０.２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にＮＣＳ（４８ｍｇ，０.３６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を調製型ＨＰＬＣで精製し、黄色固体として実施例７７の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.５７-８.５９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）７.８０-７.８２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）７.６３-７.６４（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ），７.５６-７.５８（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），７.４６（ｓ，１Ｈ）７.２９-７.３４（ｍ,１Ｈ）７.１２-７.１４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），６.５２-６.５４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），３.９３-３.９５（ｔ，Ｊ＝１４.４Ｈｚ ２Ｈ）３.２７-３.３０（ｔ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，２Ｈ）２.４７-２.５３（ｔ，Ｊ＝２３.２Ｈｚ,２Ｈ），１.２４-１.２６（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２８Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４７１、実測値４７１。同時に分離により黄色固体として実施例７８の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ-ｄ４）δ８.６４-８.６６（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）７.５７-７.７１（ｍ，４Ｈ），７.４４-７.４７（ｄ ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，３Ｈ）７.３１（ｓ，１Ｈ），７.１１-７.１３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），３.８９-３.９３（ｔ，Ｊ＝１４.４Ｈｚ ２Ｈ），３.２６-３.２９（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，２Ｈ）２.４４-２.５０（ｔ，Ｊ＝２１.６Ｈｚ，２Ｈ），１.２４-１.２６（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ,６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２８Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋５０５、実測値５０５。

実施例７９
４-（２-（３-ブロミド-４-（（２Ｓ、６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリノ）フェニル）-１-オキソ-１、２-ジヒドロイソキノリン-５-イル）ベンゾニトリル
化合物７９-１（１００ｍｇ，０.２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にＮＢＳ（４３ｍｇ，０.２４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を調製型ＨＰＬＣで精製し、白色固体として表題化合物（２０ｍｇ，収率２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ-ｄ４）δ８.４３-８.４５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）７.８７-７.８９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.６４-７.７１（ｍ，５Ｈ），７.２４-７.４０（ｍ，３Ｈ），６.５８-６.６０（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ），３.８７-３.９１（ｔ，Ｊ＝１４.４Ｈｚ ２Ｈ），２.４２-２.４７（ｔ，Ｊ＝２２.４Ｈｚ,２Ｈ），１.１８-１.２０（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ,６Ｈ）。ＭＳ
ＥＳＩ計算値Ｃ２８Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋５１５、実測値５１５。

実施例８０
４-（２-（３-シクロプロピル-４-（（２Ｓ、６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリノ）フェニル）-１-オキソ-１、２-ジヒドロイソキノリン-５-イル）ベンゾニトリル
化合物８０-１（１００ｍｇ，０.１９ｍｍｏｌ）、化合物８０-２（４９ｍｇ，０.５７ｍｍｏｌ）、ｎ-ＢｕＰＡｄ２（７.２ｍｇ，０.０２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３ｍｇ，０.０１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１８７ｍｇ，０.５７ｍｍｏｌ）をトルエン／
水（５：１、３ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下、１１０℃で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、抽出液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、真空濃縮した。残留物を調製型ＨＰＬＣで精製し、黄色固体として表題化合物（２５０ｍｇ，収率２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.５７-８.５９（ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）７.８０-７.８２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）７.５７-７.６３（ｍ，４Ｈ），７.１１-７.１８（ｍ，３Ｈ）６.８３-６.８４（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ），６.５０-６.５２（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），３.９４-３.９８（ｔ，Ｊ＝１４.４Ｈｚ ２Ｈ）３.２７-３.３０（ｔ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，２Ｈ）２.５５-２.６０（ｔ，Ｊ＝２１.６Ｈｚ,２Ｈ），２.２９-２.３４（ｍ，２Ｈ），１.２４-１.２６（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ,６Ｈ），１.０３-１.０５（ｍ，２Ｈ），０.７５-０.７６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３１Ｈ２９Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４７６、実測値４７６。

実施例８１
４-（６-（４-（（２Ｓ,６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリン）フェニル）-８-メチル-５-オキサ５,６-ジヒドロ-２,６-ナフチリジン-１-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：-７８℃で、化合物８１-１（２０ｇ，０.１ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）にＬＤＡ（６０ｍＬ，０.１２ｍｏｌ）を滴下し、上記反応物を-７８℃で２時間撹拌した。混合物をドライアイスに急速に入れた。その後、混合物を室温で３０分間撹拌し、最後に加水急冷した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、灰白色固体として化合物８１-２（１０ｇ，収率４３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ６Ｈ３ＢｒＣｌＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋２３６、実測
値２３６。
ステップ２：化合物８１-３（５ｇ，２４.３ｍｍｏｌ）、臭化アリル（２.１ｇ，１７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６.７ｇ，４８.６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（５０ｍＬ）に加え、８０℃で５時間撹拌した。反応物を水に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）で精製し、茶色固体として化合物８１-４（２.５ｇ，収率４２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２４７、実測値２４７。
ステップ３：化合物８１-２（２.１ｇ，８.９ｍｍｏｌ）、化合物８１-４（２.２ｇ，８.９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２.３ｇ，１７.８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２０ｍＬ）にＣＭＰＩ（２.２ｇ，８.９ｍｍｏｌ）を加えた。上記反応物を室温で１６時間撹拌した。粗生成物を直接に次のステップに用いた。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＣｌＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４６４、実測値４６４。
ステップ４：化合物８１-５（４.１ｇ，８.９ｍｍｏｌ）、テトラブチル臭化アンモニウム（７.２ｇ，２２.３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２００ｍｇ，０.８９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２.７ｇ，２６.７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）で加熱還流し、４８時間撹拌した。混合物を水中に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。最後は、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、茶色固体として化合物８１-６（１ｇ，収率３０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３８４、実測値３８４。
ステップ５：化合物８１-６（１００ｍｇ，０.２６ｍｍｏｌ）、４-シアノフェニルホウ酸（４５.６ｍｇ，０.３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４ｍｇ，０.０２６ｍｍｏｌ）、キサントフォス（２５ｍｇ，０.０５２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１７１ｍｇ，０.５２ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に加え、前記混合物を加熱還流し、１６時間撹拌した。粗生成物を調製型ＨＰＬＣで精製し、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６）δ８.７９（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ），７.７７（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），７.６７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ），７.６１（ｓ，１Ｈ），７.５４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），７.１７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），６.９７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），３.４５-３.５２（ｍ，４Ｈ），２.１５-２.３０（ｍ，４Ｈ），１.１３（ｓ，３Ｈ），１.１１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４５１、実測値４５１。

表６に示す化合物は、化合物８１-６と対応するホウ酸とで合成できる。
実施例８５
４-（７-（４-（（２Ｓ,６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリン）フェニル）-５-メチル-８-オキサ７,８-ジヒドロ-１,７-ナフチリジン-４-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：化合物８５-１（４.３ｇ，３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０.５ｍＬ）及び塩化チオニル（１３ｍＬ，１８１ｍｍｏｌ）を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾燥し、茶色固体として化合物８５-２（６.１ｇ，収率１００％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ６Ｈ３Ｃｌ２ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋１７６、実測値１７６。
ステップ２：０℃で下、化合物８５-３（６ｇ，２９.１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）の溶液に化合物８５-２（６.１ｇ，３５ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、得られた沈殿物をろ過により収集した。ろ過ケーキを酢酸エチルに溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。最後は、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、白色固体として化合物８５-４（５.６ｇ，収率５６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３４６、実測値３４６。
ステップ３：-７８℃、Ｎ２雰囲気下で、化合物８５-４（５ｇ，１４.５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にＬＤＡ（２２ｍＬ，４３.５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間後、Ｉ２（５.５ｇ，２２.７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を上記溶液に加えた。得られた反応物を-７８℃で２時間撹拌し続けたした。その後、それを水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物を精製し、最後はシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、黄色固体として化合物８５-５（５ｇ，収率７４％）を得た。ＭＳ
ＥＳＩ計算値Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＩＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４７２、実測値４７２。
ステップ４：０℃で、化合物８５-５（５ｇ，１０.６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液にＮａＨ（８４８ｍｇ，２１.２ｍｍｏｌ、４０％鉱油が含まれる）を加えた。前記混合物を窒素雰囲気下で１０分間撹拌した。その後、化合物８５-６（２.５６ｇ，２１.２ｍｍｏｌ）を上記溶液に加え、得られた混合物を０℃で再び２時間撹拌した。その後、それを水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、白色固体として化合物８５-７（５.３ｇ，収率９９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＩＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋５１２、実測値５１２。
ステップ５：化合物８５-７（５.４ｇ，１０.６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２３７ｍｇ，１.０６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２.１ｇ，２１.２ｍｍｏｌ）及びＰＯＴ（３２２ｍｇ，１.０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に加え、前記混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、最後は、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、灰白色固体として化合物８５-８（３ｇ，収率７５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３８４、実測値３８４。
ステップ６：化合物８５-８（３００ｍｇ，０.７８ｍｍｏｌ）、化合物８５-９（１６０ｍｇ，１.０９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４１３ｍｇ，１.９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５７ｍｇ，０.０７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に加えた後、前記混合物を１２０℃、窒素雰囲気下で１２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、調製型ＨＰＬＣで精製し、白色固体として表題化合物（７５ｍｇ，収率２１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４５１、実測値４５１。

実施例８６
４-（７-（４-（（２Ｓ,６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリン）フェニル）-５-メチル-８-オキサ７,８-ジヒドロ-２,７-ナフチリジン-４-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：窒素雰囲気下、-５０℃で、２,２,６,６-テトラメチルピペリジン（０.８１ｍＬ，４.８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウム（１.８ｍＬ，４.４ｍｍｏｌ）を滴下した。５分間後、上記溶液に５-ブロモニコチン酸（０.４０ｇ，２.０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３０分間後、-５０℃で、Ｉ２（０.６１ｇ，２.４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。得られた反応混合物を-５０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え急冷し、水層を分けＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で抽出した後、水層を１Ｍ塩酸でｐＨ＝３に酸性化した。沈殿物をろ過し、ろ過ケーキを乾燥し、クリーム色の粉末として化合物８６-２を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ６Ｈ３ＢｒＩＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋３２８、実測値３２８。
ステップ２：化合物８６-２（６５０ｍｇ，２５ｍｍｏｌ）、化合物８６-３（５００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７７０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２ｍＬ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、灰白色固体として化合物８６-４（収率７０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＩＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋５５６、実測値５５６。
ステップ３：化合物８６-５は白色固体として、前述した通りで合成した。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２１Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４２８、実測値４２８。
ステップ４：表題化合物（収率４８％）は、白色固体として前述した通りで合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９.６６（ｓ，１Ｈ），８.５６（ｓ，１Ｈ），７.７２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.４４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.２３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），６.９５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），３.５５-３.７５（ｍ，３Ｈ），３.４０-３.５０（ｍ，２Ｈ），２.３５-２.５０（ｍ，２Ｈ），１.５７（ｓ，３Ｈ），１.２２（ｓ，３Ｈ），１.２１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４５１、実測値４５１。

実施例８７
４-（２-（４-（（２Ｓ,６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリン）フェニル）-４-メチル-１-オキサ１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-５-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：化合物８７-１（５００ｍｇ，１.３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ，５０％ｗｅｔ）を加えた。その後、反応混合物を５５ｐｓｉＨ２下、４０℃で４８時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を珪藻土でろ過し、ろ液を減圧濃縮し、白色固体として化合物８７-２（４００ｍｇ，収率８０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋３６７、実測値３６７。
ステップ２：化合物８７-３（１５０ｍｇ，収率３０％）は、灰白色固体として前述した通りで合成した。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋４９９、実測値４９９。
ステップ３：表題化合物は、白色固体として、前述した通りで合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.２５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.７８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.３５-７.５６（ｍ，８Ｈ），４.３３（ｄｄ，Ｊ＝８.４，３.６Ｈｚ，１Ｈ），４.０６-４.１６（ｍ，２Ｈ），３.５０-３.５７（ｍ，３Ｈ），３.０７-３.１６（ｍ，１Ｈ），２.７５-２.８５（ｍ，２Ｈ），１.３１（ｓ，３Ｈ），１.３０（ｓ，３Ｈ），１.２４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２９Ｈ２９Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４５２、実測値４５２。

実施例８８
４-（３-（４-（（２Ｓ、６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリノ）フェニル）-４-メトキシキノリン-８-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：化合物８８-１（５０ｇ，３５０ｍｍｏｌ）を化合物８８-２（１７０ｍＬ，１ｍｏｌ）に加えた後、反応体系を３時間加熱還流した。反応体系を室温まで冷却した後、化合物８８-３（４８ｇ，２８０ｍｍｏｌ）を反応体系に加え、１２時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳで反応完了まで監視した。その後、反応体系を濃縮し、残留物をＭｅＯＨで洗浄し、乾燥し、薄黄色の化合物８８-４（８０ｇ，９０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋３２６、実測値３２６。
ステップ２：化合物８８-４（８０ｇ，２４５ｍｍｏｌ）をＰｈ２Ｏ（５６０ｍＬ）に溶解させた後、混合物を１時間加熱還流した。ＬＣ−ＭＳで反応完了まで監視した後、５６０ｍＬのｎ−ヘキサンを前記溶液に少しずつ加え、生成物を得た。生成物ｎ−ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥し、灰色固体として化合物８８-５（４８ｇ，８７％）を得た。ＭＳ
ＥＳＩ計算値Ｃ９Ｈ６ＢｒＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋２２５、実測値２２５。
ステップ３：化合物８８-５（２０ｇ，８９ｍｍｏｌ）、化合物８８-６（１４.４ｇ，９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６.５ｇ，８.９ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１８.８ｇ，１７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解させ、４０ｍＬの水を前記溶液に加えた。反応体系を９０℃で一晩反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応完了まで監視した。それを５００ｍＬ水に注ぎ、ろ過し、茶色の固体（１９ｇ，８７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１６Ｈ１０Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２４７、実測値２４７。
ステップ４：ＮＩＳ（１７.４ｇ，７７.２ｍｍｏｌ）を化合物８８-７（１９ｇ，７７.２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）の溶液に少しずつ加えた。反応体系を室温で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ及びＴＬＣで反応完了まで監視した。溶液を水（５００ｍＬ）に注いだ。ろ過により褐色の残留物を得た。残留物をＭｅＯＨで洗浄し、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１で再結晶させ、茶色固体として目標化合物８８-８（２５ｇ，８７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１６Ｈ９ＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３７３、実測値３７３。
ステップ５：化合物８８-８（１５ｇ，４０.３ｍｍｏｌ）及びＡｇ２ＣＯ３（２５ｇ，８０.６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解させる。その後、ＭｅＩ（３.８ｍＬ，６０.５ｍｍｏｌ）を反応体系に加えた。反応体系を８０℃で３時間撹拌した。ＬＣ−Ｍ
Ｓで反応完了まで監視し、混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）、白色の化合物８８-９（３ｇ，１９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１７Ｈ１１ＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３８７、実測値３８７。
ステップ５：化合物８８-９（２００ｍｇ，０.５２ｍｍｏｌ）、化合物８８-１３（２４６ｍｇ，１.０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８ｍｇ，０.０５２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３１１０ｍｇ，１.０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解させた。混合物を６０℃で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳで反応完了まで監視した。反応体系を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、粗生成物を調製用クロマトグラフィーで分離し、薄黄色の固体として表題化合物（２３ｍｇ，収率１０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.８９（ｓ，１Ｈ），８.３３-８.３１（ｍ，１Ｈ），７.８４-７.５６（ｍ，８Ｈ），７.０４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），３.８６-３.８２（ｍ，２Ｈ），３.７０（ｓ，３Ｈ），３.５７（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，２Ｈ），２.５１（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，２Ｈ），１.３０（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２９Ｈ２７Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４５０、実測値４５０。

実施例８９
（２Ｒ、６Ｓ）-４-（４-（４-メトキシ-８-（４-（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン-３-イル）フェニル）-２,６-ジメチルモルホリン
ステップ１：化合物８９-１（４.９ｇ，２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液にＮＩＳ（３.８ｇ，２２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳで反応完了を検知した後、それを水（５００ｍＬ）に注いだ。ろ過により茶色固体として生成物２（５.５ｇ，７１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ９Ｈ５ＢｒＩＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋３５０、実測値３５０。
ステップ２：化合物８９-２（２.０ｇ，５.８ｍｍｏｌ）及びＡｇ２ＣＯ３（２.４ｇ，８.７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）の溶液にＣＨ３Ｉ（１.２ｇ，８.７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳで反応完了を検知した後、反応物を水に注いだ後、酢酸エチル（８０×３ｍＬ）で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をさらに溶離カラムＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１で精製し、白色固体として化合物８９-３（４６４ｍｇ，２２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１０Ｈ７ＢｒＩＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋３６４、実測値３６４。
ステップ３：化合物８９-３（１０８９ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、化合物８９-４（１０５０ｍｇ，３.３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１０ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（６３６ｍｇ，６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下、６０℃で一晩撹拌した。反応終了後、混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、真空濃縮し、白色固体として粗生成物４（１４０ｍｇ，１１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２２Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４２７、実測値４２７。
ステップ４：化合物８９-５（７０ｍｇ，０.１６ｍｍｏｌ）、化合物８９-６（４６ｍｇ，０.２４ｍｍｏｌ）をＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ，０.０２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３４ｍｇ，０.３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）溶液に加え、窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。反応終了後、混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、真空濃縮し、薄黄色の固体として表題化合物（３５ｍｇ，４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.９１（ｓ，１Ｈ），８.３２-８.３０（ｍ，１Ｈ），７.８３-７.５７（ｍ，８Ｈ），７.０４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），３.８４-３.８３（ｍ，２Ｈ），３.７１（ｓ，３Ｈ），３.５７（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，２Ｈ），２.５１（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，２Ｈ），１.３０（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２９Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４９３、実測値４９３。

表７に示す化合物は、化合物８９-５と対応するホウ酸とで合成できる。
実施例１１４
（２Ｓ,６Ｒ）-４-（４-（８-（１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-４-メトキシキノリン-３-イル）フェニル）-２,６-ジメチルモルホリン
化合物１１４-１（１００ｍｇ，０.６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３.１ｍｇ，０.０６１ｍｍｏｌ）、化合物１１４-２（２６３.５ｍｇ，０.６１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１６１ｍｇ，１.５３ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン（２ｍＬ）に加え、前記混合物を窒素雰囲気下で１２０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。最後は、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製し、白色固体として、表題化合物（１５ｍｇ，収率５.４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９.１０-９.２０（ｍ，１Ｈ），９.０２（ｓ，１Ｈ），８.３７（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.６５-７.８０（ｍ，１Ｈ），７.６２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.２０-７.３５（ｍ，５Ｈ），７.０８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），３.８０-３.９２（ｍ，２Ｈ），３.７４（ｓ，３Ｈ），３.５５-３.６２（ｍ，２Ｈ），２.５０-２.６０（ｍ，２Ｈ），１.２０-１.４０（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４６５、実測値４６５。

実施例１１５
２-（３-（４-（（２Ｓ,６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリン）フェニル）-４-メトキシキノリン-８-イル）チアゾール-４-ホルモニトリル
ステップ１：-６５℃、窒素雰囲気下で、化合物１１５-１（２００ｍｇ，０.４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にｎＢｕＬｉ（０.２２ｍＬ，０.５５２ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後前記温度下で１時間撹拌し続けたした。その後、ＳｎＢｕ３Ｃｌ（１５０ｍｇ，０.４６ｍｍｏｌ）を上記溶液に加えた。反応混合物を-６５℃で４時間撹拌し続けた。反応完了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷した。酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。最後はカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で白色固体として化合物１１５-２（１２０ｍｇ，収率４１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３４Ｈ５０Ｎ２Ｏ２Ｓｎ［Ｍ＋Ｈ］＋６３９、実測値６３９。
ステップ２：化合物１１５-１（１００ｍｇ，０.１６ｍｍｏｌ）、化合物１１５-２（３０ｍｇ，０.１６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４３ｍｇ，０.４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ，０.０１６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に加えた。窒素雰囲気下で前記混合物を１２０℃に加熱し１６時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。最後はカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で白色固体として表題化合物（２５ｍｇ，収率３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.９５（ｓ，１Ｈ），８.８５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），８.３３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），８.１０（ｓ，１Ｈ），７.６０-７.７０（ｍ，１Ｈ），７.５６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.０２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），３.７５-３.８５（ｍ，２Ｈ），３.５７（ｓ，３Ｈ），３.５２-３.６０（ｍ，２Ｈ），３.４０-３.５０（ｍ，２Ｈ），１.２９（ｓ，３Ｈ），１.２７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２６Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４５７、実測値４５７。

実施例１１６
４-（３-（４-（（２Ｓ,６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリン）フェニル）-４-メトキシキノリン-８-イル）シクロヘキサンホルモニトリル
ステップ１：０℃で、化合物１１６-１（１０ｇ，６４ｍｍｏｌ）及びＴｏｓＭＩＣ（１７.６ｇ，９０.２７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）にｔ-ＢｕＯＫ（１８.５ｇ，１６５.２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応完了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷した。酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。最後はカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で無色オイル状物の２（６.７ｇ，収率５０％）を得た。
ステップ２：化合物１１６-１（３ｇ，１８ｍｍｏｌ）の濃塩酸／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝１：１，２０ｍＬ）の混合物溶液を室温で２時間撹拌した。ＮａＯＨでｐＨ＝８に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。最後はカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で無色オイル状物の化合物１１６-３（１.５ｇ，収率６８％）を得た。
ステップ３：０℃で、化合物１１６-３（１ｇ，８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（９.５ｍＬ，９.５ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、３０分間撹拌し続けた。その後、ＰｈＮ（ＳＯ２ＣＦ３）（３.６ｇ，８.６ｍｍｏｌ）を上記溶液に加え、得られた混合物を２５℃で６時間撹拌した。最後は加水急冷し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮し、黄色オイル状物としてスルホネートを得た。得られたスルホネート、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０.４ｍｇ，０.１１ｍｍｏｌ）、ホウ酸ピナコールエステル（０.６７ｇ，２.６ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（０.６５ｇ，６.６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下で１００℃に加熱し１８時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。最後はカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で白色固体として化合物１１６-４（０.５ｇ，収率２８％）を得た。
ステップ４：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８０.８ｍｇ，０.２３ｍｍｏｌ）、化合物１１６-４（５００ｍｇ，２.１ｍｍｏｌ）、化合物１１６-５（１ｇ，２.３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（５５６ｍｇ，５.２５ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン（２０ｍＬ）に加えた。得られた懸濁液を窒素雰囲気下で８０℃に加熱し４時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。最後はカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で白色固体として化合物１１６-９（４００ｍｇ，収率４２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４５４、実測値４５４。
ステップ５：Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ，１０％）及び化合物１１６-６（１００ｍｇ，０.
２２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に加えた。水素雰囲気下、室温で５０時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。最後は、調製型ＨＰＬＣで精製し、白色固体として表題化合物（５０ｍｇ，収率４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.９０（ｓ，１Ｈ），８.１４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.５０-７.６５（ｍ，６Ｈ），７.０６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），４.００-４.１５（ｍ，１Ｈ），３.８０-３.９５（ｍ，２Ｈ），３.６９（ｓ，３Ｈ），３.５５-３.６５（ｍ，２Ｈ），３.１５-３.２０（ｍ，１Ｈ），２.４５-２.５５（ｍ，２Ｈ），１.９０-２.２５（ｍ，７Ｈ），１.５５-１.６５（ｍ，１Ｈ），１.３３（ｓ，３Ｈ），１.３１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４５６、実測値４５６。

実施例１１７
Ｎ-（３-（６-（（２Ｓ,６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリン）ピリジン-３-イル）-４-メトキシキノリン-８-イル）ピバロイルアミド
ステップ１：Ｎａ２ＣＯ３（４３０ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、化合物１１７-１（７３０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、化合物１１７-２（４８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５０ｍｇ，０.２ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ／ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ３種溶媒の混合物溶液に加えた。その後、８０℃に加熱し４時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。最後はカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で茶色固体として化合物１１７-３（４３０ｍｇ，収率５０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２１Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４２８、実測値４２８。
ステップ２：化合物１１７-３（１３０ｍｇ，０.３ｍｍｏｌ）、ピバロイルアミド（６０ｍｇ，０.６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９０ｍｇ，０.６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ，０.０３ｍｍｏｌ）及びキサントフォス（３６ｍｇ，０.０６ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン（５ｍＬ）に加えた。前記混合物を１２０℃に加熱し窒素ガス雰囲気下で４時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液用Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。最後は調製型ＨＰＬＣで精製し、白色固体として表題化合物（３０ｍｇ，収率２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０.２３（ｂｒｓ，１Ｈ），８.７７（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），８.７４（ｓ，１Ｈ），８.４７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.９０-７.９５（ｍ，２Ｈ），７.６９-７.８０（ｍ，１Ｈ），６.７８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），４.０５-４.１０（ｍ，２Ｈ），３.３５-３.４６（ｍ，５Ｈ），２.２６-２.８５（ｍ，２Ｈ），１.４２（ｓ，９Ｈ），１.３１（ｓ，９Ｈ），１.２９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４
Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋４４９、実測値４４９。

実施例１１８
４-（４-クロロ-３-（４-（（２Ｓ、６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリノ）フェニル）キノリン-８-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：化合物１１８-１（１０ｇ，４４.６４ｍｍｏｌ）、パラシアノフェニルホウ酸（７.２ｇ，４９.１１ｍｍｏｌ）の懸濁液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１.６ｇ，０.１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９.５ｇ，８９.２３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１００：２０、１２０ｍＬ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳで反応完了を検知した後、それを水（５００ｍＬ）に注いだ。ろ過後、茶色固体として生成物２（１０.８ｇ，９８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１６Ｈ１０Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２４７、実測値２４７。
ステップ２：ＮＩＳ（１１.９６ｇ，５３.１７ｍｍｏｌ）を化合物１１８-２（１０.９ｇ，４４.３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１０ｍＬ）溶液に少しずつ加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ及びＴＬＣで完全に反応したと検知した後、それを水（５００ｍＬ）に注いだ。ろ過後、褐色残留物の生成物（１４ｇ及び８５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１６Ｈ９ＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３７３、実測値３７３。
ステップ３：化合物１１８-３（５ｇ，１３.４ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（２０ｍＬ）に加えた。反応混合物を３時間還流撹拌した。ＬＣ−ＭＳで完全に反応したと検知した後、それを水（５００ｍＬ）に注いだ。ろ過、真空乾燥後、茶色固体として生成物４（５.２ｇ，９９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１６Ｈ８ＣｌＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋３９１、実測値３９１。
ステップ４：化合物１１８-１（２００ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ）、化合物１１８-５（１７６ｍｇ，０.７５ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８ｍｇ，０.０３ｍｍｏｌ
）、炭酸ナトリウム（１０６ｍｇ，１.０ｍｍｏｌ）を加え、混合物懸濁液をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０：１、１１ｍＬ）に、Ｎ２雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳで完全に反応したと検知した。混合物を調製型ＨＰＬＣで精製し、褐色固体として目的の生成物（４０ｍｇ，３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.８４（ｓ，１Ｈ），８.３８-８.４９（ｍ，１Ｈ），７.３７-７.６２（ｍ，６Ｈ），７.５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.０Ｈｚ），７.２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），３.９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.６Ｈｚ），３.６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ），２.６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ），１.２８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.４Ｈｚ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２８Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４５４、実測値４５４。

実施例１１９
４-（４-（ジメチルアミノ）-３-（４-（（２Ｓ、６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリノ）フェニル）キノリン-８-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：化合物１１９-２（１.１ｇ，１３ｍｍｏｌ）を化合物１１９-１（５００ｍｇ，１.３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に加えた。その後、ＤＩＥＡ（５ｇ，３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１０時間撹拌した。その後、それを水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した、白色固体として目的の生成物（１００ｍｇ，２０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１８Ｈ１４ＩＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋４００、実測値４００。
ステップ２：化合物１１９-３（１８ｍｇ，０.０３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１００ｍｇ，０.２５ｍｍｏｌ）、化合物１１９-４（８８ｍｇ，０.３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５３ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１１ｍＬ，１０：１）に９０℃、Ｎ２雰囲気下で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳで反応完了を検知した後、混合物を調製型ＨＰＬＣで精製し、白色固体として表題化合物（２０ｍｇ,２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.３７（ｓ，１Ｈ），８.２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ），７.８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ），７.７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.４Ｈｚ），７.５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ），７.１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ），７.０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.０Ｈｚ），３.８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ），３.１２（ｓ，６Ｈ），２.５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ），１.２８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３０Ｈ３０Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４６３、実測値４６３。

実施例１２０
４-（３-（４-（（２Ｓ、６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリノ）フェニル）-４-（メチルスルホニル）キノリン-８-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：ＮａＳＣＨ３（３１ｍｇ，０.４４ｍｍｏｌ）を化合物１２０-１（２００ｍｇ，０.４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に加えた。その後、混合物を６０℃温度で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳで反応完了を検知した後、それを水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し真空濃縮し、白色固体として目的の生成物（２００ｍｇ，９７.６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２９Ｈ２７Ｎ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４６６、実測値４６６。
ステップ２：化合物１２０-２（２００ｍｇ，０.４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液にメタクロロペルオキシ安息香酸（１８６ｍｇ，１.０８ｍｍｏｌ、８０％）を加えた。その後、混合物を一晩還流撹拌した。ＬＣ−ＭＳで反応完了を検知した後、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、調製型ＨＰＬＣで精製し、白色の固体として目的の生成物（１２０ｍｇ，５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９.３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.０Ｈｚ），８.７７（ｓ，１Ｈ），７.９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），７.６８-７.８８（ｍ，６Ｈ），７.６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），４.６７（ｓ，２Ｈ），４.１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４.０Ｈｚ），３.４８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，２２.０Ｈｚ），３.０６（ｓ，３Ｈ），１.２２-１.４２（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２９Ｈ２７Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４９８、実測値４９８。

実施例１２１
４-（４-シクロプロピル-３-（４-（（２Ｓ、６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリノ）フェニル）キノリン-８-イル）ベンゾニトリル
化合物１２１-１（１００ｍｇ，０.２２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４.５ｍｇ，０.０２ｍｍｏｌ）、ｎ-ＢｕＰＡｄ２（４.７ｍｇ，０.０１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４３ｍｇ，０.４４ｍｍｏｌ）をｔｏｌｕｅｎｅ／Ｈ２Ｏ（１０：１、１１ｍＬ）に入れ、Ｎ２雰囲気下、１２０℃で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳで反応完了を検知した後、調製型ＨＰＬＣで精製し、白色固体として目的の生成物（５０ｍｇ，４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.８０（ｓ，１Ｈ），８.７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），７.７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），７.６５-７.７５（ｍ，３Ｈ），７.５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.０Ｈｚ），７.３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），７.０４-７.１３（ｍ，２Ｈ），３.８５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，Ｊ＝８.０Ｈｚ），３.５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ），２.５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ），２.３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６.４Ｈｚ），１.１８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.０Ｈｚ），１.０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.０Ｈｚ），０.３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５.６Ｈｚ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３１Ｈ２９Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４６０、実測値４６０。

表８に示す化合物は、化合物１２１-１と対応するホウ酸とで合成できる。
実施例１２６
４-（４-（アザシクロブタン-１-イル）-３-（４-（（２Ｓ、６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリノ）フェニル）キノリン-８-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：ＰＢｒ３（２６.０ｇ，９７ｍｍｏｌ）溶液を化合物１２６-１（２４.０ｇ，６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３２０ｍＬ）の溶液に一滴ずつ加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。それをろ過し、白色固体として、生成物の化合物１２６-５（２６.０ｇ，収率９３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１６Ｈ８ＢｒＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋４３４、実測値４３４。
ステップ２：化合物１２６-２（１１ｇ中、２５ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１２６-３（９ｇ，２８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５.３ｇ，５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１、１８０ｍＬ）溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１.８３ｇ，２.５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６６℃で１２時間撹拌した。混合物の反応完了をＬＣＭＳで検知した。その後、それを水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。粗化合物１２６-はカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として化合物１２６-４（９.３ｇ，収率７４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２８Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４９８、実測値４９８。
ステップ３：化合物１２６-４（１００ｍｇ，０.２ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１２６-５（３７.６ｍｇ，０.４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ-ブトキシカリウム（１１２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のＰｈＣＨ３（５ｍＬ）の溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（１８.３ｍｇ，０.０２ｍｍｏｌ）及びキサントフォス（１９.１ｍｇ，０.０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間加熱還流した。ＬＣＭＳで完全反応したと検知した。その後、それを水に注ぎ、エチルエーテル（３×３ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、残留物を調製型ＨＰＬＣで精製し、白色固体として表題化合物（収率２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.３０（ｂｒｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.０Ｈｚ），７.７０-７.８０（ｍ，３Ｈ），７.５０-７.６５（ｍ，５Ｈ），６.９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５.６Ｈｚ），３.７９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８.０Ｈｚ），３.４５-３.５３（ｍ，４Ｈ），２.３０-２.５０（ｍ，５Ｈ），１.２７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.０Ｈｚ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３１Ｈ３０Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４７５、実測値４７５。

実施例１２７
４-（３-（４-（（２Ｓ、６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリノ）フェニル）キノリン-８-イル）ベンゾニトリル
-７０℃で、化合物１２７-１（１５０ｍｇ，０.３ｍｍｏｌ）のＴＨＦの溶液をｎ-ＢｕＬｉ（０.５ｍｍｏｌ、０.２ｍＬ）に加え。混合物を水に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和水溶液で。塩化ナトリウム、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。粗生成物を調製型ＨＰＬＣで精製し、白色固体として生成物（５０ｍｇ，収率：５０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２８Ｈ２５Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４２０、実測値４２０。

実施例１２８
メチル-８-（４-シアノフェニル）-３-（４-（（２Ｓ、６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリノ）フェニル）キノリン-４-カルボン酸エチル
化合物１２８-１（１５０ｍｇ，０.３ｍｍｏｌ）のカルビノール／ＤＭＦ／ＴＨＦ（２５／５／５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（２１ｍｇ，０.０３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３０３ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で撹拌しながら５０ｐｓｉのＣＯ雰囲気で４８時間反応させた。ＬＣ−ＭＳで完全に反応したと検知し後、粗生成物を調製型ＨＰＬＣで精製し、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９.００（ｓ，１Ｈ），７.９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.６Ｈｚ），７.６８-７.８
５（ｍ，６Ｈ），７.５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），３.９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.４Ｈｚ），３.８６（ｓ，３Ｈ），３.６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ），２.６２-２.７３（ｍ，２Ｈ），１.３０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.０Ｈｚ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３０Ｈ２７Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋４７８、実測値４７８。

実施例１２９
Ｎ-（８-（４-シアノフェニル）-３-（４-（（２Ｓ、６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリノ）フェニル）キノリン-４-イル）アセトアミド
化合物１２９-１（５０ｍｇ，０.１ｍｍｏｌ）及びＮＨ２Ａｃ（３０ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）の溶液に炭酸セシウム（１００ｍｇ，０.３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（９ｍｇ，０.０１ｍｍｏｌ）及びキサントフォス（１２ｍｇ，０.０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２時間加熱還流した。ＬＣＭＳで反応完了を検知した後、それを水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ＤＭＦに溶解させた。粗化合物を調製型ＨＰＬＣで精製し、黄色固体として表題化合物（２１ｍｇ，収率４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.９３（ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），７.６５-７.８０（ｍ，６Ｈ），７.３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），３.８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.６Ｈｚ），３.５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ），３.５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ），２.２２（ｂｒｓ，２Ｈ），１.９３（ｓ，３Ｈ），１.１８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.０Ｈｚ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３０Ｈ２８Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４７７、実測値４７７。

表９に示す化合物は、化合物１２９-１と対応するアミドとで合成できる。
実施例１３２
４-（３-（６-（（２Ｓ、６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリノ）ピリジン-３-イル）-４-メチルキノリン-８-イル）ベンゾニトリル
化合物１３２-１（１００ｍｇ，０.２ｍｍｏｌ）及びＣＨ３Ｂ（ＯＨ）２（１２０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のＴｏｌｕｅｎｅ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／１ｍＬ）の溶液にｎ-ＢｕＰＡｄ２（２０ｍｇ，０.０４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５ｍｇ，０.０２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１３０ｍｇ，０.４ｍｍｏｌ）の混合物を加え、１１０℃で一晩撹拌した。水に注いだ後、混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。それを調製型ＨＰＬＣで精製し、黄色固体として表題化合物（３０ｍｇ，収率３０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４３５、実測値４３５。

表１０に示す化合物は、化合物１３２-１と対応するホウ酸とで合成できる。
実施例１３５
４-（６-クロロ-３-（４-（（２Ｓ、６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリノ）フェニル）-４-メトキシキノリン-８-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：２,２-ジメチル-１,３-ジオキサン-４,６-ジオン（１９.２ｇ，１３３ｍｍｏｌ）及びトリメトキシメタン（７０ｍＬ，６８０ｍｍｏｌ）の混合物を２.５時間還流した後、化合物１３５-１（２０ｇ，９７ｍｍｏｌ）の１００℃の混合物溶液に加え、一晩置き、ろ過後、固体を収集し、黄色固体として化合物１３５-２（３５.６ｇ，収率９８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１３Ｈ１３ＢｒＣｌＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋３６２、実測値３６２。
ステップ２：化合物１３５-２（３５.６ｇ，１００ｍｍｏｌ）及び化合物１３５-Ｐｈ２Ｏ（１７０ｇ，１ｍｏｌ）の混合物を２５０℃で０.５時間加熱した後、室温まで冷却し、ろ過後、固体を収集し、茶色固体として生成物（１２.２ｇ，収率４８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ９Ｈ５ＢｒＣｌＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋２５８、実測値２５８。
ステップ３：化合物１３５-３（３.５６ｇ，１４ｍｍｏｌ）及びＮＩＳ（３.１ｇ，１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、混合物を室温で２時間撹拌し、ろ過後、固体を収集し、黄色固体として生成物（４.２ｇ,収率８０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ９Ｈ４ＢｒＣｌＩＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋３８４、実測値３８４。
ステップ４：化合物１３５-４の溶液（４.５ｇ，１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＭｅＩ（２.０ｇ，１４ｍｍｏｌ）及びＡｇ２ＣＯ３（６.６ｇ，２４ｍｍｏｌ）を加え、それを７０℃で２時間撹拌した後、ろ過し、混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、４.８ｇの粗生成物を得、カラムで精製し、２.２ｇの赤色固体として生成物（収率４７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１０Ｈ６ＢｒＣｌＩＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋３９７、実測値３９７。
ステップ５：化合物１３５-５（２００ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ）及び２,６-ジメチル-４-（４-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）フェニル）モルホリン（１６０ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ，５：１）溶液にＰ
ｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０ｍｇ，０.０５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１０７ｍｇ，１.０ｍｍｏｌ）を加えた。前記混合物を７０℃で一晩撹拌した後、水に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、黄色固体として化合物１３５-６（２００ｍｇ，収率４０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２２Ｈ２２ＢｒＣｌＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４６１、実測値４６１。
ステップ６：化合物１３５-６（２００ｍｇ，０.４３ｍｍｏｌ）及び（４-シアノフェニル）ホウ酸（６３.７ｍｇ，０.４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ，５：１）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７ｍｇ，０.０５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（９２ｍｇ，０.８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で３時間撹拌した後、水に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、それを調製型ＨＰＬＣで精製し、黄色固体として表題化合物（５５ｍｇ，収率２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.８４（ｓ，１Ｈ），８.２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.４Ｈｚ），７.７８（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ），７.６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.０Ｈｚ），７.５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），３.７５-３.８５（ｍ，２Ｈ），３.６８（ｓ，３Ｈ），３.５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ），２.５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ），１.２８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.４Ｈｚ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２９Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４８４、実測値４８４。

実施例１３６
４-（３-（４-（２,６-ジメチルモルホリノ）フェニル）-６-フルオロ-４-メトキシキノリン-８-イル）ベンゾニトリル
化合物１３６-１（２００ｍｇ，０.４５ｍｍｏｌ）及び（４-シアノフェニル）ホウ酸（６６ｍｇ，０.４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ，５：１）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３ｍｇ，０.０４５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（９６ｍｇ，０.９ｍｍｏｌ）を加えた。前記混合物を７０℃で一晩撹拌した後、水に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、それを調製型ＨＰＬＣで精製し、黄色固体として表題化合物（４５ｍｇ，収率２１.４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.８２（ｓ，１Ｈ），７.６５-７.７０（ｍ，１Ｈ），７.７０-７.８０（ｍ，４Ｈ），７.５０-７.６０（ｍ，２Ｈ），７.４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.０３（ｂｒｓ，２Ｈ），３.８５（ｂｒｓ，２Ｈ），３.６８（ｓ，３Ｈ），３.５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ），２.５３（ｔ，２Ｈ
，Ｊ＝１０.４Ｈｚ），１.２９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.４Ｈｚ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２９Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４６８、実測値４６８。

表１１に示す化合物は、化合物１３６-１と対応するホウ酸とで合成できる。
実施例１３９
４-（４-（アザシクロブタン-１-イル）-３-（６-（（２Ｓ、６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリノ）ピリジン-３-イル）キノリン-８-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：化合物１３９-１（１９.２ｇ，０.１ｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）の溶液に２,６-ジメチルモルホリン（１８ｇ，０.１５ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２７.６ｇ，０.２ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で４時間撹拌した。水に注いだ後、混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：５至１：１）で精製し、黄色固体として化合物１３９-２（１５.４ｇ，収率５７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２７１、実測値２７１。
ステップ２：１,４-ジオキサン化合物１３９-２（５.４ｇ，２０ｍｍｏｌ）及びホウ酸ピナコールエステル（７.６ｇ，３０ｍｍｏｌ）の溶液（１００ｍＬ）にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＫ（４.０ｇ，４０ｍｍｏｌ）を加え、在１２０℃で６時間撹拌した。その後、溶媒を除去し、カラムで精製し（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１０至１：２）、白色固体として化合物１３９-３（５.０ｇ，収率９８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１１Ｈ１７ＢＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋２３７、実測値２３７。
ステップ３：化合物１３９-３（２３６ｍｇ，０.７ｍｍｏｌ）及び化合物１３９-４（３００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（１４：１：５ｍＬ）の溶液に炭酸ナトリウム（２１４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を-８０℃で撹拌しながら２時間維持した。水に注いだ後、混合物を酢酸エチルで抽出した、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製し、白色固体として化合物１３９-５（２００ｍｇ，収率５７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２７Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４９９、実測値４９９。
ステップ４：化合物１３９-２（１.５ｇ，３ｍｍｏｌ）及びアゼチジン（５６０ｍｇ，
６ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）の溶液にキサントフォス（３５０ｍｇ，０.６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７５ｍｇ，０.３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ-ブトキシカリウム（１.３ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で３時間撹拌した。水に注いだ後、混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として目的の化合物１３９-６（５００ｍｇ，収率３０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３０Ｈ３１Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４９４、実測値４９４。
ステップ５：化合物１３９-６（１.５ｇ，３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液にＴＦＡＡ（４ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（４ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した後、水に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、それを調製型ＨＰＬＣで精製し、黄色固体として表題化合物（５００ｍｇ，収率３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.２９（ｓ，１Ｈ），８.１９（ｓ，１Ｈ），８.０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.０Ｈｚ），７.９３（ｂｒｓ，１Ｈ），７.８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.６Ｈｚ），７.５０-７.７０（ｍ，４Ｈ），６.９８（ｂｒｓ，１Ｈ），４.７０（ｂｒｓ，３Ｈ），４.１７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ），３.６５-３.８０（ｍ，２Ｈ），２.７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ），２.４７（ｂｒｓ，２Ｈ），１.３０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.０Ｈｚ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３０Ｈ２９Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４７６、実測値４７６。

実施例１４０
４-（３-（６-（（３Ｓ,５Ｒ）-３,５-ジメチル-４-プロピオニルピペラジン-１-イル）ピリジン-３-イル）-４-ヒドロキシキノリン-８-イル）ベンゾニトリル
化合物１４０-１の溶液（１００ｍｇ，０.２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＣＦ３ＣＯＯＨ（１１４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した後、ＬＣ−ＭＳで完全に反応したと検知した。混合物をＨ２Ｏに注いだ後酢酸エチル（３０×３ｍＬ）で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、残留物を調製型ＨＰＬＣで精製し、白色固体として表題化合物（３０ｍｇ）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３０Ｈ２９Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４９２、実測値４９２。

実施例１４１
４-（３-（４-（（２Ｓ,６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリン）フェニル）-４-メトキシ-２-（トリフルオロメチル）キノリン-８-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：１００℃で、化合物１４０-２（１０.７ｇ，５８.５ｍｍｏｌ）及びＰＰＡ（４０ｇ）の混合物に化合物１４０-１（１０ｇ，５８.５ｍｍｏｌ）を滴下し、この過程を１５分間以上になるように制御した。滴下完了後、上記反応物を１５０℃に加熱し２時間撹拌した。冷却後、反応物を１６０ｍＬ質量分率１０％水酸化ナトリウムで希釈した。得られた沈殿物をろ過し、ろ液を濃塩酸で酸性化した。得られた沈殿物をろ過し、エチルアルコールで再結晶し、白色固体として化合物１４０-３（１０.５ｇ，収率６２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１０Ｈ５ＢｒＦ３ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋２９２、実測値２９２。
ステップ２：化合物１４０-３（１０.５ｇ，３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液にＮＩＳ（８.１ｇ，３６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。前記反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、水（１Ｌ）に注ぎ、ろ過し、得られたろ過ケーキを酢酸エチルに溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、黄色固体として化合物１４０-４（１４.３ｇ，収率９５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１０Ｈ４ＢｒＦ３ＩＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋４１８、実測値４１８。
ステップ３：化合物１４０-４（１ｇ，２.４ｍｍｏｌ）及びＡｇ２ＣＯ３（１.５ｇ,４.８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）懸濁液にＭｅＩ（０.２２ｍＬ，３.６ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、７０℃で２時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。最後はカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製し、黄褐色固体として化合物１４０-５（５５０ｍｇ，収率５５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１１Ｈ６ＢｒＦ３ＩＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋４３２、実測値４３２。
ステップ４：化合物１４０-５（５５０ｍｇ，１.２７ｍｍｏｌ）、化合物１４０-６（２９９ｍｇ，１.２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９３ｍｇ，０.１２７ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２６９ｍｇ，２.５４ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶液に加え、窒素雰囲気下で上記反応物６０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗い、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、黄褐色固体として化合物１４０-７（１７０ｍｇ，収率２７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２３Ｈ２２ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４９５、実測値４９５。
ステップ５：化合物１４０-７（１７０ｍｇ，０.３４ｍｍｏｌ）、化合物１４０-８（６０.６ｍｇ，０.４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ，０.０３４ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（７２ｍｇ，０.６８ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合溶液に加え、窒素雰囲気下で上記反応物を１１０℃に加熱し、一晩撹拌した。有機相を分離し塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。最後は、調製型ＨＰＬＣで分離精製し、白色固体として表題化合物（６０ｍｇ，収率３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.２６（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.８２-７.９５（ｍ，３Ｈ），７.７０-７.８０（ｍ，３Ｈ），７.３５-７.５０（ｍ，４Ｈ），３.９５-４.２０（ｍ，３Ｈ），３.６５-３.８０（ｍ，２Ｈ），３.６３（ｓ，３Ｈ），２.７６-２.９０（ｍ，２Ｈ），１.３３（ｓ，３Ｈ），１.３２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３０Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋５１８、実測値５１８。

実施例１４２
４-（２-（４-（（２Ｒ,６Ｓ）-２,６-ジメチルモルホリン）フェニル）-４-メトキシキノリン-５-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：化合物１４２-１（３.０ｇ，１７.４ｍｍｏｌ）及び化合物１４２-２（１.４ｇ，８.７ｍｍｏｌ）をマイクロ波照射下で１８０℃に加熱し３時間撹拌した。冷却後、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、黄褐色固体として化合物１４２-３（２.４ｇ，収率２２.２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１５Ｈ１２Ｂｒ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４１１、実測値４１１。
ステップ２：化合物１４２-３（３.５ｇ，８.４６ｍｍｏｌ）及びＰ２Ｏ５（２.４ｇ，
１６.９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＳＯ３Ｈ（１５ｍＬ）溶液を１６０℃に加熱し３時間撹拌した。反応物を氷に注いだ。ろ過し、得られた固体を水で洗った。その後、前記固体を１ＭＮａＯＨ溶液に溶解させた。不溶物をろ過した。水相を濃塩水でｐＨ３に調節した。沈殿物をろ過し、少量の水で洗浄し、最後は、減圧乾燥し、白色固体として化合物１４２-４（１.８５ｇ，収率９１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ９Ｈ６ＢｒＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋２４０、実測値２４０。
ステップ３：化合物１４２-４（１.８４ｇ，７.６２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２.１１ｇ，１５.２４ｍｍｏｌ）の混合物をアセトン（３００ｍＬ）に加えた。室温で撹拌しながらジメチル硫酸（１.１５２ｇ，９.１５ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、反応物を５０℃に加熱し２時間撹拌した。反応物を乾燥するまで濃縮した。その後、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ４に調節した。沈殿物をろ過しｎ−ヘキサンで洗浄し、化合物１４２-５（０.８４ｇ，収率４３％）の混合物を得た。前記混合物を調製型ＨＰＬＣで分離精製し、白色固体として化合物１４２-５（４２０ｍｇ）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１０Ｈ８ＢｒＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋２５４、実測値２５４。
ステップ４：化合物１４２-５（３００ｍｇ，１.１８ｍｍｏｌ）、化合物１４２-６（２０８ｍｇ，１.４１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３１３ｍｇ，２.９５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８６ｍｇ,０.１１８ｍｍｏｌ）の混合物をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物溶液に加えた。その後、窒素雰囲気下で８０℃に加熱し、８時間撹拌した。ろ過した反応物、ろ液を乾燥するまで濃縮した。最後はカラムクロマトグラフィーで精製し、黄褐色固体として化合物１４２-７（２２３ｍｇ，収率６９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１７Ｈ１２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋２７７、実測値２７７。
ステップ５：化合物１４２-７（３５０ｍｇ，１.２７ｍｍｏｌ）及びピリジン（２０１ｍｇ，２.５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（６４４ｍｇ，２.２８ｍｍｏｌ）に滴下した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を乾燥するまで濃縮し、最後はカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として化合物１４２-８（２５４ｍｇ，収率４９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１８Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４０９、実測値４０９。
ステップ６：化合物１４２-８（１００ｍｇ，０.２４５ｍｍｏｌ）、化合物１４２-９（１１６ｍｇ，０.３６７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７８ｍｇ，０.７３５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６ｍｇ，０.０４９ｍｍｏｌ）の混合物をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物溶液に加えた。窒素雰囲気下で反応物を８０℃に加熱し３時間撹拌した。反応物をろ過し、ろ液を乾燥するまで濃縮した。最後は調製型ＴＬＣで分離精製し、白色固体として表題化合物（９５ｍｇ，収率８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.１８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），８.０９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），７.６２-７.７２（ｍ，３Ｈ），７.４０-７.５０（ｍ，２Ｈ），７.１９（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ），７.０９（ｓ，１Ｈ），７.０３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），３.７５-３.８３（ｍ，２Ｈ），３.６５（ｓ，３Ｈ），３.５５-３.６４（ｍ，２Ｈ），２.４５-２.５７（ｍ，２Ｈ），１.２５-１.３０（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ
ＥＳＩ計算値Ｃ２９Ｈ２７Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４５０、実測値４５０。

実施例１４３
４-（３-（４-（（２Ｓ,６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリン）-フェニル）-４-エトキシキノリン-８-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：化合物１４３-１のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（７４５ｍｇ，５.４ｍｍｏｌ）及びエチルヨウ素を加え、前記混合液を９０℃で２時間撹拌し、反応終了後水を加えた後酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮後、固体として目的の生成物２（０.９ｇ，８３％）を得た。ＭＳ
ＥＳＩ計算値Ｃ１８Ｈ１３ＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４０１、実測値４０１。
ステップ２：化合物１４３-２（２００ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ）、化合物１４３-３（１７６ｍｇ，０.７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６ｍｇ，０.０５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１０６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０：１，１１ｍＬ）混合溶液に懸濁させた後、窒素雰囲気、９０℃で１２時間撹拌した。反応液を冷却した後、酢酸エチルで希釈した後、塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残留物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水及び０.０５％水酸化アンモニウム改質剤）で精製し、白色固体として表題化合物（１５０ｍｇ，７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.８９（ｓ，１Ｈ），８.５１-８.４９（ｍ，１Ｈ），７.８２（ｓ，４Ｈ），７.６４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ、２Ｈ），７.４９（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ），７.０８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ），４.０８-４.０３（ｍ，２Ｈ），３.８６（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ），３.５８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ），２.５６（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，２Ｈ），１.３７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ），１.０（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３０Ｈ２９Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４６４、実測値４６４。

表１２に示す化合物は、化合物１４３-１と対応するハロアルカンとで合成できる。
実施例１４７
４-（７-（４-（（２Ｓ、６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリン）フェニル）-８-メトキシ-１,５-ナフチリジン-４-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：ＨＣ（ＯＭｅ）３（５０ｍＬ，２８８ｍｍｏｌ）に２,２,６,６-テトラメチル-２Ｈ-ピラン-３,５（４Ｈ,６Ｈ）-ジオン（１３.８ｇ，９６ｍｍｏｌ）を加え、前記混合液を８０℃で３時間撹拌した後、化合物１４７-１（１０ｇ，７６.９ｍｍｏｌ）を加え、５時間撹拌し続けた。ＬＣ−ＭＳで検知した後、混合物を減圧濃縮し、粗生成物をＭｅＯＨで洗浄し、化合物１４７-２（１５ｇ，収率５７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１５Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋３０９、実測値３０９。
ステップ２：予熱したＰｈ２Ｏ（２５０℃）（５００ｍＬ）に化合物１４７-２（１３ｇ，４６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、前記混合液を５分間撹拌した後、ＬＣ−ＭＳで検知し、反応液を室温まで冷却した後、石油エーテルを加え、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、化合物１４７-３（４ｇ，収率４８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ８Ｈ５ＣｌＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３０９、実測値３０９。
ステップ３：化合物１４７-３（３ｇ，１６.７ｍｍｏｌ）及びＮＩＳ（４.１ｇ，１８.３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、化合物１４７-４（２.５ｇ，収率４９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ８Ｈ４ＣｌＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３０７、実測値３０７。
ステップ４：化合物１４７-４（２.５ｇ，８.２ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（１.７５ｇ，１２.３ｍｍｏｌ）及びＡｇ２ＣＯ３（４.５ｇ，１６.４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＬＣ−ＭＳで検知した。混合物を水に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製し、化合物１４７-５（３００ｍｇ，収率１２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ９Ｈ６ＣｌＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３２１、実測値３２１。
ステップ５：化合物１４７-５（３２０ｍｇ,１ｍｍｏｌ）、化合物１４７-６（３５０ｍｇ,１.１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７４ｍｇ，０.１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０：２ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＬＣ−ＭＳで検知した。混合物を水に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（用ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、化合物１４７-７（２００ｍｇ，収率５２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３８４、実測値３８４。
ステップ６：化合物１４７-７（２００ｍｇ，０.５２ｍｍｏｌ）、化合物１４７-８（８４ｍｇ,０.５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８ｍｇ，０.０５２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１１０ｍｇ,１.０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＤＭＦ（１０：２：２ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、９０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＬＣ−ＭＳで検知した。混合物を水に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物を調製型ＨＰＬＣで精製し、白色固体として表題化合物（８０ｍｇ，収率３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９.０５（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ），８.９５（ｓ，１Ｈ），７.８９-７.８１（ｍ，４Ｈ），７.５９（ｔ，Ｊ＝４.４Ｈｚ、３Ｈ），７.０４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ），，４.０９（ｓ，３Ｈ），３.８５-３.８２（ｍ，２Ｈ），３.５８（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ、２Ｈ），２.５１（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，２Ｈ），１.３０-１.２５（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４５１、実測値４５１。

実施例１４８
４-（３-（４-（（２Ｓ,６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリン）フェニル）-４-メトキシ-１,７-ナフチリジン-８-イル）ベンゾニトリル
表題化合物は、白色固体として、前述した通りで合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９.０５（ｓ，１Ｈ），８.８２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ），８.３２（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ），８.１４（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ），７.８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７.６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７.１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３.８９（ｓ，２Ｈ），３.７７（ｓ、３Ｈ），３.６２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２.６１（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，２Ｈ），１.３１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ
ＥＳＩ計算値Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４５１、実測値４５１。

実施例１４９
４-（３-（６-（（３Ｓ,５Ｒ）-３,５-ジメチル-４-プロピオニルピペラジン-１-イル）ピリジン-３-イル）-４-メトキシ-１,７-ナフチリジン-８-イル）ベンゾニトリル
表題化合物は、白色固体として、前述した通りで合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ-ｄ４）δ８.９６（ｓ，１Ｈ），８.６９（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ），８.４６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），８.１８（ｄｄ，Ｊ＝１１.６，８.４Ｈｚ，３Ｈ），７.９５（ｄｄ，Ｊ＝８.８，２.４Ｈｚ，２Ｈ），７.８７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.０６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），４.３１-４.４２（ｍ，３Ｈ），３.８１（ｓ、３Ｈ），３.１６（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，２Ｈ），２.５０（ｍ，２Ｈ），１.３１（ｓ，６Ｈ），１.１５（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３０Ｈ３０Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋５０７、実測値５０７。

実施例１５０
８-（４-ベンゾニトリル）-３-（４-（（２Ｒ,６Ｓ）-２,６-ジメチルモルホリン）フェニル）-２-メチルシンノリン-２-アンモニウム-４-アルコキシド
ステップ１：化合物１５０-１（２.３ｇ，６.８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１.９ｇ，１３.７ｍｍｏｌ）及びメチルヨウ素を加えた。その後、混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応完了後（ＬＣ−ＭＳに基づいて）、水を加えた後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（用ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製し、固体として目的の生成物２（１.５ｇ，６８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ９Ｈ６ＣｌＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３２１、実測値３２１。
ステップ２：化合物１５０-２（３２１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、化合物１５０-３（２８２ｍｇ，１.２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３.２ｍｇ，０.１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０：１ｍＬ）の混合溶液に懸濁させ、窒素雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。反応完了後（ＬＣ−ＭＳに基づいて）、水を加えた後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、粗生成物４（３２０ｍｇ，８３.６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３８４、実測値３８４。
ステップ３：化合物１５０-４（３２０ｍｇ，０.８４ｍｍｏｌ）、化合物１５０-５（１８４ｍｇ，１.２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７７ｍｇ，０.０８ｍｍｏｌ）、キサントフォス（８６ｍｇ，０.１６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１７８ｍｇ，１.６８ｍｍｏｌ）を１.４-ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０：１ｍＬ）の混合溶液に懸濁させ、窒素雰囲気下、１２０℃で３時間加熱還流した。反応完了後、混合物を珪藻土でろ過し、ろ液を蒸発し、酢酸エチルで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を調製型ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（８０ｍｇ，２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７.８０-７.６９（ｍ，６Ｈ），７.８９-７.８１（ｍ，４Ｈ），７.３６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ），７.１５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ、２Ｈ），４.１９（ｓ，３Ｈ），３.９０-３.８６（ｍ，２Ｈ），３.６０（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，２Ｈ），２.６１（ｔ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，２Ｈ），１.２９（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計
算値Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４５１、実測値４５１。

実施例１５１
４-（３-（６-（３,５-ジメチル-４-プロピオニルピペラジン-１-イル）-ピリジン-３-イル）-４-メトキシシンノリン-８-イル）-ベンゾニトリル
ステップ１：化合物１５１-１（５１ｇ，０.３ｍｏｌ）、ジクロロスルホキシド（２００ｍＬ）を２時間加熱還流した後、ジクロロスルホキシドを蒸発し、残留物をジクロロメタンに溶解させ、化合物１５１-２（４２.３ｇ，０.４５ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１６ｇ，０.９ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を加え、混合物を室温で１時間反応させた後水に注ぎ、水、塩水で洗浄し、有機相を乾燥濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色油状液体の化合物１５１-３（２６ｇ，収率４０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ９Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋２１５、実測値２１５。
ステップ２：化合物１５１-３（２６ｇ，０.１２ｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解させ、０℃で、ＭｅＭｇＢｒ（１２０ｍＬ，３Ｍｉｎ Ｅｔ２Ｏ）を溶液にゆっくり加え、完了後０℃に維持しながら２時間反応させた後反応液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として化合物１５１-４（１０.５ｇ，収率５１.４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ８Ｈ８ＣｌＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋１６９、実測値１６９。
ステップ３：化合物１５１-４（１.６９ｇ，１０ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に加え、０℃で濃塩酸（１７ｍＬ）を加えた後、-５-０℃に維持し、亜硝酸ナトリウム（２.１ｇ，３０ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶かしたものを反応液に滴下し、滴下完了後、０℃で１時間反応させた後、８０℃に升温し６時間反応させた後、氷水浴で冷却し、混合物をろ過し、乾燥した後、黄色固体として１.２ｇの化合物１５１-５（収率６７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ８Ｈ５ＣｌＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋１８１、実測値１８１。
ステップ４：ＮＩＳ（１.５ｇ，０.６７ｍｍｏｌ）を化合物１５１-５（１.２ｇ，０.６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に少しずつ加え、室温で２時間撹拌した後、溶液を水に注ぎ、ろ過し、ろ過ケーキを乾燥した後、黄色固体として１.５ｇの化合物１５１-６（収率７５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ８Ｈ４ＣｌＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３０７、実測値３０７。
ステップ５：化合物１５１-６（１.２ｇ，０.６７ｍｍｏｌ）、塩化ホスホリル（５ｍＬ）を１２０℃に加熱し、２時間撹拌後、反応液を冷却し、カルビノールにゆっくり注ぎ、水、酢酸エチルをそれぞれ加え、有機相を分離し、乾燥濃縮した後、黄色固体として１.０ｇの化合物１５１-７（収率６２.５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ９Ｈ６ＣｌＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３２１、実測値３２１。
ステップ６：化合物１５１-７（３２０ｍｇ，１.０ｍｍｏｌ）、化合物１５１-８（２９２ｍｇ，１.０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ，０.１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ，２.０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＤＭＦ（１０：１：１、１２ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。混合物を珪藻土でろ過し、ろ液を水で洗浄し（１０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、抽出液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として化合物１５１-９（２００ｍｇ，収率６８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４４１、実測値４４１。
ステップ７：上記方法で調製し、白色固体として表題化合物（１０ｍｇ，収率９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９.０４-９.０５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ），８.４２-８.４３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ、１Ｈ），８.２８-８.３０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ），７.９１-７.９３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ、２Ｈ），７.５５-７.８５（ｍ，４Ｈ）６.８６-６.８８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）４.０８-４.１３（ｍ，２Ｈ），３.９０（ｓ，３Ｈ）３.１７-３.２１（ｄ ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ ２Ｈ），２.２５-２.２８（ｍ，２Ｈ）２.０３-２.０６（ｍ，１Ｈ）１.１９-１.２８（ｍ，９Ｈ）０.９８-０.９９（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ ２Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３０Ｈ３０Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋５０７、実測値５０７。

実施例１５２
４-（３-（４-（（２Ｒ,６Ｓ）-２,６-ジメチルモルホリン）フェニル）-４-メトキシシンノリン-８-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：化合物１５２-１（１.２ｇ，４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４.３ｇ，４０.２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２００ｍｇ，０２ｍｍｏｌ）、４-（（２Ｒ、６Ｓ）-２,６-ジメチルモルホリノ）フェニルホウ酸（１.１５ｇ，５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（２０：４ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、７０℃で一晩加熱した。反応完了後（ＬＣ−ＭＳに基づいて）、水を加えた後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１-２：１）で精製し、化合物１５２-２（０.６２ｇ，収率４４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３７０、実測値３７０。
ステップ２：化合物１５２-２（３.７ｇ,１０ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（３５ｍＬ）の溶液を１１０℃で６時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。殘留物を水で急冷した。前記溶液をＥｔＯＡｃと水及び有機層との間で分離し、合わせて、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、化合物１５２-３（０.７８ｇ，収率２１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２０Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３８９、実測値３８９。
ステップ３：化合物１５２-３（０.１９ｇ，０.５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、-１０℃でＮａＯＭｅ（０.０５５ｇ，１ｍｍｏｌ）を１０分間内で少しずつ加えた。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した後、５０℃で３時間反応させた。反応完了後、水を加え（１００ｍＬ）、その後ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空濃縮し、茶色固体として化合物１５２-４（０.１１ｇ，５８％）を得、それを直接に次のステップで用いた。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３８４、実測値３８４。
ステップ４：化合物１５２-４（４０ｍｇ，０.１ｍｍｏｌ）、（４-シアノフェニル）ホウ酸（３０ｍｇ，０.２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ,０.０１ｍｍｏｌ）、キサントフォス（１０ｍｇ,０.０２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４.３ｇ，４０.２ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（５：１ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、窒素雰囲気下、１１０℃で６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を調製型ＨＰＬＣで精製し、白色固体として表題化合物（収率３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８.０６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７.７７-７.６９（ｍ，４Ｈ），６.９９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ），３.７４（ｓ，５Ｈ），３.５７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２.４７（ｔ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，２Ｈ），１.２３（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４５１、実測値４５１。

実施例１５３
４-（４-クロロ-３-（４-（（２Ｓ,６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリン）フェニル）-１,６-ナフチリジン-８-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：化合物１５３-２（２１ｇ，０.１４６ｍｏｌ）のＣＨ（ＯＭｅ）３（５０ｍＬ）の溶液を６０℃で０.５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、化合物１５３-１（２１.０５ｇ，０.１２２ｍｏｌ）を加えた。混合物を、１００℃で２時間還流した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）は原料が完全消費されたと検知した。反応混合物を０℃まで冷却し、かつをろ過した。ろ過ケーキをＭｅＯＨで研磨し、暗黄色固体として化合物１５３-２（２４ｇ，６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６）δ １１.４８（ｂｒｓ，１Ｈ），８.９６-８.８１（ｍ，１Ｈ），８.７７（ｓ，１Ｈ），８.５１（ｄ，Ｊ＝５.２９Ｈｚ，１Ｈ），７.９０（ｄ，Ｊ＝５.２９Ｈｚ，１Ｈ），７.３７（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.１５-６.９０（ｍ，１Ｈ），１.６８（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋３２６，３２８、実測値３２６，３２８。
ステップ２：化合物１５３-２（０.４ｇ，１.２２３ｍｏｌ）のＰＨ２Ｏ（３ｍＬ）の溶液を２２０℃で０.５時間還流した。ＴＬＣで出発物質が完全消費されたと検知した。反応混合物を室温まで冷却し、ヘキサンを加えた。混合物をろ過し、ろ過ケーキをヘキサンで洗浄し、暗黄色固体として化合物１５３-４（２００ｍｇ，７２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ８Ｈ５ＢｒＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２２４と２２６、実測値２２４と２２６。
ステップ３：室温で、化合物１５３-４（５５０ｍｇ、２.４５５ｍｍｏｌ）及び化合物１５３-５（３９７ｍｇ，２.７０１ｍｍｏｌ）（３９７ｍｇ、２.７０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合溶液に、炭酸ナトリウム（７８０ｍｇ，７.３６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に窒素ガスを３回充填し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９０ｍｇ，０.１２３ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物に再び窒素ガスを３回充填し一晩還流した。ＴＬＣ（酢酸エチル）で出発物質が完全消費されたと検知した。反応混合物を珪藻土パッドでろ過した。ろ液を乾燥するまで濃縮し、粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：４）で精製し、米黄色固体として化合物１５３-６（３１０ｍｇ，３５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１５Ｈ９Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２４８、実測値２４８。
ステップ４：０℃で、化合物１５３-６（２１０ｍｇ，０.８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液にＮＩＳ（２００ｍｇ，０.８８７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で原料がほとんど消費されたと検知した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、白色固体として化合物１５３-７（２５０ｍｇ，７９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１５Ｈ８ＩＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３７４、実測値３７４。
ステップ５：化合物１５３-７（３１０ｍｇ，０.８３１ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）の溶液を４時間還流した。ＴＬＣで原料が完全消費されたと検知した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、酢酸エチルで希釈した。０℃で得られた溶液をＮａＨＣＯ３（ａｑ）でアルカリ化した。混合物をＥｔＯＡｃに割り当て水と分離した。有機層を乾燥するまで濃縮し、粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）、白色固体として化合物１５３-８（２９０ｍｇ，９０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１５Ｈ７ＣｌＩＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋３９２、実測値３９２。
ステップ６：化合物１５３-８（２７ｍｇ，０.６９１ｍｍｏｌ）及び化合物１５３-９（２６２ｍｇ，０.８２８ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０.６ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、炭酸水素ナトリウム（１４５ｍｇ，１.７２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に窒素ガスを３回充填し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ，０.０６９ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物に再び窒素ガスを３回充填し、８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で原料が完全消費されたと検知した。反応混合物を珪藻土パッドでろ過した。ろ液を乾燥するまで濃縮し、粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）、黄色固体として表題化合物（１２０ｍｇ，３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９.８５（ｓ，１Ｈ），９.０８（ｓ，１Ｈ），８.８７（ｓ，１Ｈ），７.９０-７.８３（ｍ，５Ｈ），７.５２（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，２Ｈ），７.０９（ｄ，Ｊ＝７.７８Ｈｚ，２Ｈ），３.８７（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ），３.６２（ｄ，Ｊ＝１１.２９Ｈｚ，２Ｈ），２.５７（ｔ，Ｊ＝１１.１７Ｈｚ，２Ｈ），１.３２（ｄ，Ｊ＝６.２７Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２７Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４５５、実測値４５５。

実施例１５４
４-（３-（４-（（２Ｓ,６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリン）フェニル）-４-メトキシキノリン-８-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：カルビノールナトリウム（３２ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を化合物１５４-１（１２０ｍｇ,３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に加え、混合物を４５℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全消費されたと検知した後、溶液を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと水とで分離した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、白色固体として化合物１５４-２（０.１ｇ，８３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１６Ｈ１０ＩＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３８７、実測値３８７。
ステップ２：化合物１５４-２（１００ｍｇ，０.２８ｍｍｏｌ）、化合物１５４-３（９１ｍｇ，０.３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２ｍｇ,０.０３２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４５ｍｇ，０.５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、混合物を８０℃で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全消費されたと検知した後、溶液をＥｔＯＡｃと水とで分離した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残留物を調製型ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（３０ｍｇ，２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９.７１（ｓ，１Ｈ），９.０３（ｓ，１Ｈ），８.７６（ｓ，１Ｈ），７.８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７.８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７.５３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.０４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），３.８６-３.８２（ｍ，５Ｈ），３.５９（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ、２Ｈ），２.５２（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，２Ｈ），１.３０（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４５１、実測値４５１。

実施例１５５
４-（４-（ジメチルアミノ）-３-（４-（（２Ｓ,６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリン）フ
ェニル）-１,６-ナフチリジン-８-イル）ベンゾニトリル
化合物１５５-１（８０ｍｇ，０.１７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に化合物１５５-２（１４６ｍｇ，１.７９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２８２ｍｇ，２.１８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で原料が完全消費されたと検知した。混合物を濃縮、粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）、黄色固体として表題化合物（３５ｍｇ，４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９.６２（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ），８.７７（ｓ，１Ｈ），８.６１（ｓ，１Ｈ），７.９１（ｄ，Ｊ＝７.０６Ｈｚ，２Ｈ），７.８４-７.６９（ｍ，５Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝７.０６Ｈｚ，２Ｈ），４.５８（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ），３.５１（ｄ，Ｊ＝１１.４７Ｈｚ，２Ｈ），３.０１（ｓ，６Ｈ），２.９１（ｔ，Ｊ＝１１.２５Ｈｚ，２Ｈ），２.５５（ｓ，１Ｈ），１.９４（ｓ，１Ｈ），１.２５（ｄ，Ｊ＝６.６２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２９Ｈ２９Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４６４、実測値４６４。

実施例１５６
４-（３-（４-（（２Ｓ,６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリン）フェニル）-８-ヒドロキシ-４-メトキシ-５,６,７,８-テトラヒドロキノリン-８-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：化合物１５６-１（１４.６２ｇ，０.１０１ｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液にＡｇ２ＣＯ３（５５.５５ｇ，０.２０１ｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素ガスを充填し、ＭｅＩ（１２.８８ｇ，０.０９１ｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で出発物質が完全消費されたと検知した。混合物をろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃと水とで分離した。有機層を濃縮し、粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）、無色オイル状物の化合物１５６-２（１０ｇ，５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.７２（ｄ，Ｊ＝３.５３Ｈｚ，１Ｈ），８.１７（ｄ，Ｊ＝７.９４Ｈｚ，１Ｈ），８.０２（ｄ，Ｊ＝８.３８Ｈｚ，１Ｈ），７.７１-７.６２（ｍ，１Ｈ），７.５２-７.４２（ｍ，１Ｈ），６.７５-６.５９（ｍ，１Ｈ），３.９９（ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ，４Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１０Ｈ９ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋１６０、実測値１６０。
ステップ２：窒素雰囲気で、化合物１５６-２（５ｇ，０.０３１ｍｏｌ）のＴＦＡ（４５ｍＬ）溶液にＰｔＯ２（１ｇ）を加えた。室温で混合物を５０ｐｓｉ水素ガス下で撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で原料が完全消費されたと検知した。混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮した。残留物を水に溶かし、０℃で８Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）でｐＨ＝９にアルカリ化し、水層をＤＣＭで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、黄色オイル状物の化合物１５６-３（４ｇ，８０％）を得、それを直接に次のステップで用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.１８（ｄ，Ｊ＝５.７３Ｈｚ，１Ｈ），６.５０（ｄ，Ｊ＝５.７３Ｈｚ，１Ｈ），３.７５（ｓ，３Ｈ），２.７８（ｔ，Ｊ＝６.１７Ｈｚ，２Ｈ），２.５３（ｔ，Ｊ＝６.１７Ｈｚ，２Ｈ），１.７９-１.６２（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋１６４、実測値１６４。
ステップ３：０℃で、化合物１５６-３（５.８ｇ，０.０３５６ｍｏｌ）の硫酸（３０ｍＬ）溶液にＮＩＳ（９.６ｇ，０.０４３ｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を室温で０.５時間撹拌し、６０℃に加熱し、２時間維持した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で原料が完全消費されたと検知した。混合物を氷水に注ぎ、８Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）でｐＨ＝９にアルカリ化した。その後、水層をＤＣＭで抽出した。有機層をｓａｔ.ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、塩水で洗浄し、濃縮し、粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）、茶色固体として化合物１５６-４ ｓ
ａｔ.ＮａＨＣＯ３（ａｑ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.５５（ｂｒｓ，１Ｈ），３.８０-３.７３（ｍ，２Ｈ），２.８４-２.７７（ｍ，２Ｈ），２.７６-２.７０（ｍ，２Ｈ），１.８５-１.６９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１０Ｈ１２ＩＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋２９０、実測値２９０。
ステップ４：０℃で、化合物１５６-４（１.４４ｇ，０.００５ｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）の溶液にｍ-ＣＰＢＡ（２.６ｇ，０.０１５ｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合物を水で急冷し、８Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）を加え、ｐＨ値を１４に調節した。その後、水層をＤＣＭで抽出した。有機層をｓａｔ.ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、塩水で洗浄し、濃縮し、黄色固体として化合物１５６-５（１.３ｇ，８８％）を得、それを直接に次のステップで用いた。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１０Ｈ１２ＩＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋３０６、実測値３０６。
ステップ５：化合物１５６-５（１.３ｇ，０.００４３ｍｍｏｌ）のＡｃ２Ｏ（６ｍＬ）溶液を９０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、４Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）（４.３ｍＬ，０.０１７ｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。その後、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮し、粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）、黄色固体として化合物１５６-６（０.８２ｇ，３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８.６１（ｓ，１Ｈ），４.５９（ｂｒｓ，１Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），３.６７（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ），２.７７（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ），２.１９（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ），１.９４（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ），１.７１（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１０Ｈ１２ＩＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋３０６、実測値３０６。
ステップ６：化合物１５６-６（０.８ｇ，０.００２６ｍｏｌ）及び化合物１５６-７のジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合溶液に、炭酸ナトリウム（０.６９ｇ，０.００６５ｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素ガスを充填し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０.１９ｇ，０.２６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、混合物を１００℃で２時間還流した。混合物を珪藻土パッドでろ過し、ろ液を濃縮し、粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製し、黄色固体として化合物１５６-８（０.６６ｇ，６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.２８（ｓ，１Ｈ），７.３７（ｄ，Ｊ＝８.８２Ｈｚ，２Ｈ），６.９１（ｄ，Ｊ＝８.８２Ｈｚ，２Ｈ），４.６５（ｔ，Ｊ＝６.８４Ｈｚ，１Ｈ），３.８８（ｓ，１Ｈ），３.７９-３.６８（ｍ，２Ｈ），３.４７（ｄ，Ｊ＝１１.０３Ｈｚ，２Ｈ），３.３９（ｓ，３Ｈ），２.８２-２.６３（ｍ，２Ｈ），２.４１（ｔ，Ｊ＝１１.０３Ｈｚ，２Ｈ），２.２７-２.１４（ｍ，１Ｈ），２.０１-１.９１（ｍ，１Ｈ），１.７３（ｔ，Ｊ＝８.１６Ｈｚ，２Ｈ），１.２２（ｄ，Ｊ＝６.１７Ｈｚ，７Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋３６９、実測値３６９。
ステップ７：化合物１５６-８（０.６６ｇ，０.００１８ｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）の溶液にＭｎＯ２（１.５６ｇ，０.０１８ｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩還流した。混合物を珪藻土パッドでろ過し、ろ液を濃縮し、粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製し、黄色固体として化合物１５６-９（０.５７ｇ，８６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋３６７、実測値３６７。
ステップ８：窒素雰囲気下、-６５℃で化合物１５６-１０（１２４ｍｇ，０.６８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にｎ-ＢｕＬｉ（０.３ｍＬ，０.７５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を-６５℃で０.５時間撹拌した後、化合物１５６-９（２００ｍｇ，０.５４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）を滴下した。混合物を-６５℃で１時間撹拌し、０℃で
さらに１時間撹拌した。ＴＬＣで材料が完全消費されたと検知した。反応混合物をｓａｔ.ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で急冷し、酢酸エチルで希釈した。有機層を濃縮し、粗生成物を得、それを用シリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）、黄色固体として表題化合物（６５ｍｇ，３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.２８（ｓ，１Ｈ），７.５１（ｄ，Ｊ＝８.３８Ｈｚ，２Ｈ），７.３９（ｄ，Ｊ＝８.８２Ｈｚ，２Ｈ），７.２７（ｄ，Ｊ＝８.３８Ｈｚ，２Ｈ），６.９２（ｄ，Ｊ＝８.８２Ｈｚ，２Ｈ），４.０８（ｓ，１Ｈ），３.７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０.１４，６.１７，２.２１Ｈｚ，２Ｈ），３.４９（ｓ，１Ｈ），３.４６（ｓ，４Ｈ），２.９１-２.７４（ｍ，２Ｈ），２.４２（ｔ，Ｊ＝１１.２５Ｈｚ，２Ｈ），２.２１-２.１１（ｍ，２Ｈ），１.８５（ｂｒｓ，１Ｈ），１.５５（ｂｒｓ，１Ｈ），１.２２（ｄ，Ｊ＝６.１７Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋４７０、実測値４７０。

実施例１５７
４-（３-（４-（（２Ｓ,６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリン）フェニル）-４,８-ジメトキシ-５,６,７,８-テトラヒドロキノリン-８-イル）ベンゾニトリル
０℃で、化合物１５７-１の溶液（８０ｍｇ，０.１７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液にＮａＨ（２７.３ｍｇ，０.６８２ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を０℃で１０分間撹拌した。ＭｅＩ（２９ｍｇ，０.２０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣで化合物１５７-１が完全消費されたと検知した。混合物を濃縮し、粗生成物を得、それをプレＴＬＣで精製し（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）、白色固体として表題化合物（４０ｍｇ，４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.４３（ｓ，１Ｈ），７.６３（ｄ，Ｊ＝８.２８Ｈｚ，２Ｈ），７.５６-７.４９（ｍ，２Ｈ），７.４１（ｄ，Ｊ＝８.２８Ｈｚ，２Ｈ），７.０２（ｄ，Ｊ＝８.７８Ｈｚ，２Ｈ），３.９０-３.７９（ｍ，２Ｈ），３.５９（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ），３.５７-３.５１（ｍ，４Ｈ），３.２７（ｓ，３Ｈ），３.１０-３.００（ｍ，１Ｈ），２.８７-２.７６（ｍ，１Ｈ），２.５１（ｔ，Ｊ＝１１.１７Ｈｚ，２Ｈ），２.３３（ｄｄ，Ｊ＝１３.３０，４.０２Ｈｚ，１Ｈ），２.１４（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ），２.００-１.９０（ｍ，１Ｈ），１.８４（ｄ，Ｊ＝６.７８Ｈｚ，１Ｈ），１.３１（ｄ，Ｊ＝６.２７Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３０Ｈ３３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋４８４、実測値４８４。

実施例１５８
４-（３-（６-（（２Ｓ,６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリノ）ピリジン-３-イル）-４-メトキシキノリン-８-イル）ベンゼンニトリル
ステップ１：５-ブロミド-２-クロロ-ピリジン（５.０ｇ，２６.２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８ｍＬ）の溶液に（２Ｓ，６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリン（４.０ｇ，３４.８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８.０ｇ，５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃で６時間撹拌した後、ろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルでで洗浄した。ろ液を濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、黄色オイル状物の化合物１５８-２（６ｇ，収率８４.９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２７１、実測値２７１。
ステップ２：化合物１５８-２（３.７ｇ，１３.７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（８.３ｍＬ，２０.６ｍｍｏｌ）を加え、-７８℃及び窒素ガス下で３０分間撹拌した。前記反応混合物にホウ酸トリイソプロピル（７.８ｇ，４１.２ｍｍｏｌ）を加え、-７８℃で３時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで精製し、茶色固体として化合物１５８-３（１.３ｇ，収率４０.２％）を得た。ＭＳ
ＥＳＩ計算値Ｃ１１Ｈ１７ＢＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋２３７、実測値２３７。
ステップ３：８-ブロミド-３-ヨウ素-４-メトキシキノリン（５００ｍｇ，１.３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）の混合溶液に化合物１５８-３（３２４ｍｇ，１.３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００.３ｍｇ、１.３７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２９０ｍｇ，２.７４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で３時間撹拌した。その後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、茶色固体の粗化合物１５８-４（４００ｍｇ，収率６８.４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２１Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４２８、実測値４２８。
ステップ４：化合物１５８-４（２００ｍｇ，０.４６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン（３ｍＬ）、水（０.５ｍＬ）及びＤＭＦ（０.５ｍＬ）の混合溶液に（４-シアノフェニル）ホウ酸（２０６ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４ｍｇ，０.０４６６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１００ｍｇ，０.９３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で４時間撹拌した。その後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、粗生成物を調製型ＨＰＬＣで精製し、白色固体として表題化合物（１００ｍｇ，収率４７.８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.８９（ｓ，１Ｈ），８.５０（ｓ，１Ｈ），８.３１（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），７.７８-７.８７（ｍ，５Ｈ），７.６６-７.７１（ｍ，２Ｈ），６.７８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），４.１５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３.７６（ｓ，５Ｈ），２.６３（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，２Ｈ），１.３１（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，７Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４５１、実測値４５１。

表１３に示す化合物は、化合物１５８-４と対応するホウ酸とで合成できる。
実施例１６６
４-（３-（６-（（２Ｓ、６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリン）-２-メチルピリジン-３-イル）-４-メトキシキノリン-８-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：２-ブロミド-６-メチルピリジン（３ｇ，１７.４ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、キサントフォス（１.７ｇ，３.４８ｍｍｏｌ）、（２Ｓ,６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリン（６ｇ，５２.２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ-ブトキシカリウム（３.９
ｇ，３４.８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１.６ｇ，１.７４ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。反応混合物を１１０℃で２時間撹拌した後、水に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を塩水で洗浄し、ろ過し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムで精製し、白色固体として化合物１６６-２（２.４ｇ，収率６６.７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２０７、実測値２０７。
ステップ２：化合物１６６-２（２.４ｇ，１１.６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）にＮＢＳ（１.６５ｇ，９.３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で６時間撹拌し、水に注いだ後酢酸エチル（３０×３ｍＬ）で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、粗生成物用シリカゲルカラムで精製し、白色固体として化合物１６６-３（０.８６ｇ，収率２５.９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２８５、実測値２８５。
ステップ３：-７８℃で、化合物１６６-３（０.８６ｇ，３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウム（１.８ｍＬ，４.５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応液を-７８℃で３０分間撹拌した。その後、ホウ酸トリイソプロピル（８４６ｍｇ，４.５ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応物を水に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、白色固体として粗化合物１６６-４（３７５ｍｇ）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１２Ｈ１９ＢＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋２５１、実測値２５１。
ステップ４：（６-（（２Ｓ,６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリン）-２-メチルピリジン-３-イル）ホウ酸（３７５ｍｇ，１.５ｍｍｏｌ）、４-（３-ブロミド-４-メトキシキノリン-８-イル）ベンゾニトリル（３４０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）、水（３ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かし、溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ，０.１ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を７０℃で２時間撹拌した。その後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物用調製型ＨＰＬＣで精製し、白色固体として表題化合物（５５ｍｇ，収率８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.６４（ｓ，１Ｈ），８.２９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.９３-７.９５（ｍ，２Ｈ），７.８４-７.８９（ｍ，３Ｈ），７.５２-７.５４（ｍ，１Ｈ），７.４５-７.５０（ｍ，１Ｈ），６.８２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），４.２３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３.６３-３.６５（ｍ，５Ｈ），２.６２-２.６６（ｍ，２Ｈ）,２.２２（ｓ，２Ｈ），１.１９（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，７Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４６５、実測値４６５。

表１４に示す化合物は、対応するハロゲン化アリールで合成できる。
実施例１６８
４-（３-（４-（（２Ｓ,６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリン）-２-フルオロフェニル）-４-メトキシキノリン-８-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：室温で化合物１６８-１（１.８ｇ，５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＤＭＦ（１５／３／３ｍＬ）の溶液に（４-クロロ-２-フルオロフェニル）ホウ酸（０.８７ｇ，５ｍｍｏｌ）を加え、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５０ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１.１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで溶離相ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１５／１）で精製し、茶
色固体として化合物１６８-２（１.１５８ｇ，収率６３.３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１６Ｈ１０ＢｒＣｌＦＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋３６６、実測値３６６。
ステップ２：室温で化合物１６８-２（０.４ｇ，１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＤＭＦ（５／１／１ｍＬ）の溶液に（４-シアノフェニル）ホウ酸（０.２ｇ，１.４ｍｍｏｌ）を加え、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ，０.１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０.４ｇ）を加えた。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで溶離相ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０／１）で精製し、茶色固体として化合物１６８-３（１５８ｍｇ，収率４３.２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２３Ｈ１４ＣｌＦＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３８９、実測値３８９。
ステップ３：表題化合物（１００ｍｇ，収率５５.６％）は、白色固体として上記方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.７８（ｓ，１Ｈ），８.３４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ、１Ｈ），７.８５-７.６０（ｍ、６Ｈ），７.３７（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ、１Ｈ），６.８２-６.７１（ｍ，２Ｈ），３.９０-３.７５（ｍ、２Ｈ），３.７５（ｓ，３Ｈ），２.５３（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ、２Ｈ），１.３１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２９Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４６８、実測値４６８。

表１５に示す化合物は、化合物１６８-１と対応するホウ酸と合成できる。
実施例１７５
４-（３-（６-（（２Ｓ、６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリン）ピリダジン-３-イル）-４-メトキシキノリン-８-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：室温で化合物１７５-１（４０ｇ，２７０ｍｍｏｌ）及びプロパン二酸ジエチル（６１ｍＬ，４１０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８０ｍＬ）の溶液に炭酸セシウム（１７６ｇ，５４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製し、無色オイル状物として、化合物１７５-２（５２ｇ，収率７１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋２７３、実測値２７３。
ステップ２：化合物１７５-２（５２ｇ，１９０ｍｍｏｌ）、塩化ナトリウム（４５ｇ，７６０ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）をＤＭＳＯ（３００ｍＬ）に加え、反応混合物を１５０-１６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製し、無色オイル状物として化合物１７５-３（３０ｇ，収率７９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ８Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋２０１、実測値２０１。
ステップ３：０℃、窒素雰囲気下で、化合物１７５-３（２０ｇ，１００ｍｍｏｌ）のＨＣＯ２Ｅｔ（２００ｍＬ）の溶液にＮａＨ（８.４ｇ，３５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。混合物を５％塩酸水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＣＯ３水溶液及びＮａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１）で精製し、無色オイル状物として、化合物１７５-４（６ｇ，収率２６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ９Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ３［Ｍ＋
Ｈ］＋２２９、実測値２２９。
ステップ４：化合物１７５-４（５ｇ，２２ｍｍｏｌ）及び２-ブロミドアニリン（３.８ｇ，２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の溶液を７０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。粗生成物をろ過により収集し、黄色固体として化合物１７５-５（５ｇ，収率５７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＣｌＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３８２、実測値３８２。
ステップ５：化合物１７５-５（４.４ｇ，１１.５ｍｍｏｌ）をＰＰＡ（５０ｍＬ）に溶解させた。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注いだ。生成物をろ過により収集し、黄色固体として化合物１７５-６（３ｇ，収率７７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１３Ｈ７ＢｒＣｌＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３３５、実測値３３５。
ステップ６：化合物１７５-６の溶液（１.４ｇ，４.２ｍｍｏｌ）、ＣＨ３Ｉ（８８７ｍｇ，６.２ｍｍｏｌ）及びＡｇ２ＣＯ３（２.３ｇ，８.４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に入れ、７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、黄色固体として化合物１７５-７（５４０ｍｇ，収率３７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１４Ｈ９ＢｒＣｌＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３５０、実測値３５０。
ステップ７：化合物１７５-７（５４０ｍｇ，１.５５ｍｍｏｌ）の（２Ｓ,６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリン（１ｍＬ）の溶液を、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、黄色固体として化合物１７５-８（６６３ｍｇ，１００％）を得た。粗生成物は、さらに精製する必要がなく直接に次のステップに用いられる。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４２９、実測値４２９。
ステップ８：化合物１７５-８の溶液（６６３ｍｇ，１.５５ｍｍｏｌ）、（４-シアノフェニル）ホウ酸（２５１ｍｇ，１.７ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１７ｍｇ，０.１６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３２９ｍｇ，３.１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＤＭＦ（１０／２／２）溶液を加え、９０℃で３時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃと水とで割り当て、有機層を乾燥濃縮した。粗生成物を調製型ＨＰＬＣで精製し、黄色固体として表題化合物（９０ｍｇ，収率１３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ-ｄ４）δ８.９６（ｓ，１Ｈ），８.６５（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ、１Ｈ），８.５６（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ、１Ｈ），８.０６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ），７.９２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ），７.８１-７.６１（ｍ、６Ｈ），４.２９（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ、２Ｈ），３.８１-３.７１（ｍ，２Ｈ），３.３０（ｓ、３Ｈ），２.８１（ｔ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ、２Ｈ），１.２８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４５２、実測値４５２。

実施例１７６
４-（３-（２-（（２Ｓ,６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリノ）ピリミジン-５-イル）-４-メトキシキノリン-８-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：化合物１（３ｇ，１５.５ｍｍｏｌ）を化合物１７６-２（１.８ｇ，１５.５ｍｍｏｌ）に溶解させた後、１００℃で２時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃと水とで分離し、有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、白色固体として化合物１７６-３（３.１ｇ，７４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１０Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２７２、実測値２７２。
ステップ２：化合物１７６-３（４.２ｇ，１５.４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、ｎ-ＢｕＬｉ（９.２ｍＬ，２３.１ｍｍｏｌ）を加えた後、-７８℃で一滴ずつ溶液に加えた。それをさらに３０分間撹拌した。その後、Ｂ（ＯＭＥ）３（４.８ｇ，４６.２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。その後、それを０℃に温め、３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水で、有機層を分離し、合わせて、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、茶色固体として化合物１７６-４（２.６ｇ，７２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１０Ｈ１６ＢＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋２３７、実測値２３７。
ステップ３：表題化合物は、茶色固体として上記方法で調製した（２３ｍｇ，１０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.８３（ｓ，１Ｈ），８.６５（ｓ、２Ｈ），８.２７（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ），７.８５-７.６０（ｍ、６Ｈ），４.６３（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ、２Ｈ），３.８０（ｓ、３Ｈ），３.７５-３.６１（ｍ，２Ｈ），２.６８（ｔ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ、２Ｈ），１.２７（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４５２、実測値４５２。

表１６に示す化合物は、対応するハロゲン化アリールで合成できる。
実施例１７８
４-（３-（５-（（２Ｓ,６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリン-４-カルボニル）チオフェン-２-イル）-４-メトキシキノリン-８-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：化合物１７８-１の溶液（５００ｍｇ，１.４ｍｍｏｌ）、（５-ホルミルチオフェン２-イル）ホウ酸（２７０ｍｇ，１.７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３００ｍｇ，２.８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０２ｍｇ，０.１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）、茶色固体として化合物１７８-２（４３８ｍｇ，９１.６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１５Ｈ１０ＢｒＮＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋３４８、実測値３４８。
ステップ２：化合物１７８-２（４３８ｍｇ，１.２５ｍｍｏｌ）及び高マンガン酸カリウム（２００ｍｇ，１.２５ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）溶液にリン酸二水素ナトリウム（３００ｍｇ，２.５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。茶色のＭｎＯ２を沈殿しろ過し、アセトンを真空で除去し、混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、茶色固体として化合物１７８-３（３５０ｍｇ，７６.４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１５Ｈ１０ＢｒＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋３６４、実測値３６４。
ステップ３：化合物１７８-３（３５０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（３８４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、及び（２Ｓ、６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリン（１３８ｍｇ，１.２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）にＤＩＰＡ（３８７ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物で精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１で、カラムで精製し、茶色固体として化合物１７８-４（２６５ｍｇ，５９.８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２１Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４６１、実測値４６１。
ステップ４：化合物１７８-４（２６５ｍｇ，０.６ｍｍｏｌ）、（４-シアノフェニル）ホウ酸（１０６ｍｇ，０.７２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１２７ｍｇ，１.２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（溶液２ｍＬ）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５ｍｇ，０.０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を調製型ＨＰＬＣで精製し、白色固体として表題化合物（３２ｍｇ，収率１１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９.２０（ｓ，１Ｈ），８.２６-８.２４（ｍ，１Ｈ），７.８３-７.７８（ｍ，４Ｈ），７.７４-７.６８（ｍ，２Ｈ），７.５６-７.５５（ｍ，１Ｈ），７.３５-７.３４（ｍ，１Ｈ），４.０３（ｓ，３Ｈ），３.６７（ｓ，１Ｈ），１.２４（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２８Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４８４、実測値４８４。

実施例１７９
４-（３-（２-（２,６-ジメチル-モルホリン-４-イル）-チアゾール-４-イル）-４-メトキシ-キノリン-８-イル）-ベンゾニトリル
ステップ１：ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の化合物１７９-１（５.０ｇ，２０.５ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ,６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリン（３.５５ｇ，３０.９ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（５.７ｇ，４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をカラムで精製し、黄色オイル状物の化合物１７９-２（５.５６ｇ，収率９９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ９Ｈ１３ＢｒＮ２ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２７７、実測値２７７。
ステップ２：-７８℃で化合物１７９-２（５００ｍｇ，１.８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液にｎ-ＢｕＬｉ（０.８ｍＬ，２.５ＭのＴＨＦ溶液）を加え、混合物を-７８℃で１時間撹拌した後、-７８℃でＳｎＢｕ３Ｃｌ（６５０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加え、-７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、無色オイル状物の化合物１７９-３（０.７ｇ，収率７９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２１Ｈ４０Ｎ２ＯＳＳｎ［Ｍ＋Ｈ］＋４８９、実測値４８９。
ステップ３：化合物１７９-３（５００ｍｇ，１.２ｍｍｏｌ）及び８-ブロミド-３-ヨウ素-４-メトキシキノリン（２３０ｍｇ，０.６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）の溶液にパラジウムテトラトリフェニルホスフィン（８０ｍｇ，０.０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとで割り当てた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、黄色固体として化合物１７９-４（５０ｍｇ，収率１２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４３３、実測値４３３。
ステップ４：化合物１７９-４（５０ｍｇ，０.１４ｍｍｏｌ）及び（４-シアノフェニル）ホウ酸（４８ｍｇ，０.１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＤＭＦ（４２ｍＬ，５点０１分０１秒）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ，０.０３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５０ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を調製型ＨＰＬＣで精製し、黄色固体として表題化合物（６ｍｇ，収率１０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９.４５（ｓ，１Ｈ），８.１５-８.１０（ｍ、１Ｈ），７.７５-７.５０（ｍ、６Ｈ），７.２０（ｓ、１Ｈ），３.８５（ｓ、３Ｈ），３.７５-３.６０（ｍ，４Ｈ），２.６８（ｔ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ、２Ｈ），１.１５（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２６Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４５７、実測値４５７。

実施例１８０
４-（３-（４-（（３Ｓ、５Ｒ）-３,５-ジメチル-４-プロピオニルピペラジン-１-イル）フェニル）-４-メトキシキノリン-８-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：化合物１８０-１（２.０ｇ，５.４ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ,６Ｒ）-２,６-ジメチルピペラジン（０.８ｇ，７ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）の溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（３３０ｍｇ，０.３ｍｍｏｌ）、キサントフォス（３５０ｍｇ，０.７ｍｍｏｌ）及びＫＯｔＢｕ（１.６ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素ガスで、１２０℃で５時間撹拌した後、水に注いだ。混合物をエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として化合物１８０-２（１.７ｇ，収率７０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４４９、実測値４４９。
ステップ２：室温で、化合物１８０-２（９０ｍｇ，０.２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液にアセチルクロライド（１３０ｍｇ，０.１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、水に注ぎ、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。残留物を調製型ＨＰＬＣで精製し、白色固体として表題化合物（５０ｍｇ，収率４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.８９（ｓ，１Ｈ），８.４７-８.４５（ｍ，２Ｈ），７.９７-７.８１（ｍ，４Ｈ），７.６２（ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，２Ｈ），７.４６（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ），７.０２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），３.８９（ｓ，３Ｈ），３.５６（ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，２Ｈ），３.００（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，２Ｈ），２.５１-２.３８（ｍ，２Ｈ），１.４９-１.３６（ｍ，６Ｈ），１.１９（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３２Ｈ３２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋５０５、実測値５０５。

表１７に示す化合物は、化合物１８０-２と対応するアシルクロライドとで合成できる。
実施例１８８
４-（３-（６-（４-メシル-３,５-ジメチルピペラジン-１-イル）-ピリジン-３-イル）-４-メトキシ-キノリン-８-イル）-ベンゾニトリル
ステップ１：ＭｓＣｌ（２９０ｍｇ，２.４ｍｍｏｌ）を化合物１８８-１（５４０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７７４ｍｇ，６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にゆっくり滴下し、反応液を室温で３０分間撹拌し、ＬＣＭＳで反応終了まで検知した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製し、得白色固体化合物１８８-２（５００ｍｇ，収率７２％）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１２Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋３５０、実測値３５０。
ステップ２：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０２ｍｇ，０.１４ｍｍｏｌ）を化合物１８８-２（５００ｍｇ，１.４ｍｍｏｌ）、化合物３（４３２ｍｇ，１.７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＫ（３００ｍｇ，２.８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に加え、反応液を７０℃で２時間撹拌し、ＬＣＭＳで反応終了まで検知した。その後、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、黄色固体の化合物１８８-４（４６０ｍｇ，収率１００％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１２Ｈ２０ＢＮ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋３１４、実測値３１４。
ステップ３：表題化合物（１２０ｍｇ，２３％）は、黄色固体の化合物として上記方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.９０（ｓ，１Ｈ），８.５０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），８.３３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ），７.９０-７.７３（ｍ，７Ｈ），６.８２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），４.２８-４.２２（ｍ，４Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），３.２９（ｄｄ，Ｊ＝４.４，１２.８Ｈｚ ２Ｈ），２.９６（ｓ，３Ｈ），１.５１（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２９Ｈ２９Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋５２８、実測値５２８。

実施例１８９
４-（３-（６-（４-（２-ヒドロキシ-アセチル）-３,５-ジメチルピペラジン-１-イル）-ピリジン-３-イル）-４-メトキシ-キノリン-８-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：化合物１８９-２（２２７ｍｇ，１.７ｍｍｏｌ）を化合物１８９-１（３００ｍｇ，１.１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４３０ｍｇ，３.３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）の溶液に加え、反応液を０℃で３０分間撹拌し、ＬＣＭＳで反応終了まで検知した。その後、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製し、赤色油状の化合物１８９-３（２６０ｍｇ，収率６３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋３７０、実測値３７０。
ステップ２：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０２ｍｇ，０.１４ｍｍｏｌ）を化合物１８９-３（２６０ｍｇ，０.７ｍｍｏｌ）、１８９-４（２１３ｍｇ，０.８４ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＫ（２０５ｍｇ，２.１ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）の溶液に加え、反応液を１００℃で２時間撹拌し、ＬＣＭＳで反応終了まで検知した。その後、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、黄色固体の化合物１８９-５（１７０ｍｇ，収率７０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１５Ｈ２２ＢＮ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋３３６、実測値３３６。
ステップ３：化合物１８９-７（６０ｍｇ，２２％）は、白色固体として上記方法で調製した。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３２Ｈ３１Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋５５０、実測値５５０。
ステップ４：ＮａＯＨ（１３２ｍｇ，３.３ｍｍｏｌ）を化合物１８９-７（６０ｍｇ，０.１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）／ＴＨＦ（２ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に加え、反応体系を室温で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳで反応完了まで検知した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで洗浄し、水相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化した後、Ｅ.Ａで抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た、粗生成物をＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）でさらに精製し、白色固体として表題化合物（１０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.９１（ｓ，１Ｈ），８.５１（ｓ，１Ｈ），８.３５-８.３３（ｍ，１Ｈ），７.８６-７.７０（ｍ，７Ｈ），６.８７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ,１Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），１.６７（ｓ，３Ｈ），１.４４（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３０Ｈ２９Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋５０８、実測値５０８。

実施例１９０
４-（４-メトキシ-３-（４-（５-メチル-３-（トリフルオロメチル）-５,６-ジヒドロ-［１,２,４］トリアゾロ［４,３-ａ］ピラジン-７（８Ｈ）-イル）フェニル）キノリン-８-イル）ベンゾニトリル
化合物１９０-１（０.１８５ｇ，０.５ｍｍｏｌ）及び１９０-２（０.１２ｇ，０.６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３０ｍＬ）にＰｄ２（ｄｂａ）３（４５ｍｇ，０.０５ｍｍｏｌ）、キサントフォス（５０ｍｇ，０.１ｍｍｏｌ）及びＫＯｔＢｕ（０.２３ｇ，２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で５時間撹拌した後、水に注ぎ、混合物をエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、殘留物を調製型ＨＰＬＣで精製し、白色固体として表題化合物（７０ｍｇ，収率３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.８８（ｓ，１Ｈ），８.４０（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ），７.７５-７.７４（ｍ，４Ｈ），７.６２-７.５２（ｍ，４Ｈ）,７.０４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），４.９３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４.６９（ｓ，１Ｈ），４.４５（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ），３.８８-３.８１（ｍ，５Ｈ）,１.６４（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３０Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋５４１、実測値５４１。

実施例１９１
４-（３-（４-（４-アセチル３-（２-ヒドロキシプロパン-２-イル）-５-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）-４-メトキシキノリン-８-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：０℃で、化合物１９１-１（１０ｇ，１３５ｍｍｏｌ）のカルビノール（１００ｍＬ）の溶液にベンゼンホルムアルデヒド（２９ｇ，２７０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２時間撹拌し、再び０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１０ｇ，２７０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧濃縮した。残留物を水及びジクロロメタンで希釈した後、ろ過した。有機相を収集し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、透明オイル状物の化合物１９１-２（１４ｇ，収率４０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋２５５、実測値２５５。
ステップ２：２,３-ジブロミドプロピオン酸メチル（１６.５ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）及び化合物１９１-２（１４ｇ，５５ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（３３ｍＬ、２３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機層を収集し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色液体の化合物１９１-３（１２.５ｇ，収率６６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３３９、実測値３３９。
ステップ３：化合物１９１-３（５.６ｇ，１５.９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の溶液に甲種臭化マグネシウム（４８ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、化合物１９１-４（３.３ｇ，収率６１％）を得、それを直接に次のステップで用いる。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３３９、実測値３３９。
ステップ４：室温で、化合物１９１-４（３.３ｇ，９.８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（３３０ｍｇ）のカルビノール（５０ｍＬ）溶液を水素ガス（５０ｐｓｉ）で２４時間撹拌した。反応液をろ過し、濃縮し、薄黄色オイル状物の化合物１９１-５（１.４ｇ，収率８２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ８Ｈ１８Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋１５９、実測値１５９。
ステップ５：化合物１９１-７（１２０ｍｇ，収率２５％）は、薄黄色のオイル状物として上記方法で調製した。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３１Ｈ３２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４９３、実測値４９３。
ステップ６：表題化合物（１３ｍｇ，収率１２％）は、白色固体として上記方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.８９（ｓ，１Ｈ），８.３４-８.３１（ｍ，１Ｈ），７.８４-７.７７（ｍ，４Ｈ），７.６９-７.６５（ｍ，２Ｈ）,７.５８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），６.８６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），４.４１-４.３
１（ｍ，１Ｈ），４.１１-４.０１（ｍ，１Ｈ），３.９１-３.８１（ｍ，２Ｈ），３.７２（ｓ，３Ｈ），３.７１-３.６２（ｍ，１Ｈ），３.３２-３.２１（ｍ，１Ｈ），２.２３（ｓ，３Ｈ）,１.３５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ），１.２９（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３３Ｈ３４Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋５３５、実測値５３５。

実施例１９２
４-（３-（４-（（２Ｓ、６Ｓ）-２-（２-ヒドロキシプロパン-２-イル）-６-メチルモルホリノ）フェニル）-４-メトキシキノリン-８-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：化合物１９２-１（２ｇ，２６.６７ｍｍｏｌ）、ベンゼンホルムアルデヒド（２.８ｍＬ，２９ｍｍｏｌ）及び硫酸マグネシウム（８ｇ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を乾燥するまで濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ（７０ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（１ｇ，２６.６ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、１Ｎ希塩酸及び酢酸エチルで抽出した。水層をＮａＯＨ（２Ｍ）でｐＨ＝１１にアルカリ化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗化合物１９２-２（３.１７ｇ，７２％）を得、さらに精製せずに次のステップに用いられる。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１０Ｈ１５ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋１６６、実測値１６６。
ステップ２：化合物１９２-２（１５ｇ，９１ｍｍｏｌ）及び２-クロロアクリルニトリル（９.５ｇ，１０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）を室温で３６時間撹拌し、反応体系にＫＯｔＢｕ（１５.３ｇ，１３６.５ｍｍｏｌ）を加えた後、７０℃に加熱し２時間撹拌し続けた。反応液を酢酸エチル及び水で抽出した。有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、透明オイル状物として化合物１９２-４（３.５ｇ，収率１６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２１７、実測値２１７。
ステップ３：化合物１９２-３（１ｇ，４.６３ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（２.５ｍＬ）の
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液を１００℃で一晩撹拌した。反応冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーで精製し、薄黄色オイル状物として化合物１９２-４（４６０ｍｇ，収率４０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋２５０、実測値２５０。
ステップ４：室温で、化合物１９２-４（２６０ｍｇ，１.０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）の溶液に臭化メチルマグネシウム（１.４ｍＬ、４.１６ｍｍｏｌ）を加えた後、１時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム（１ｍＬ）で急冷した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、化合物１９２-５（２００ｍｇ，収率７７％）を得、それが直接に次のステップに用いられる。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋２５０、実測値２５０。
ステップ５：化合物１９２-５（２８０ｍｇ，１.１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を７５℃に加熱し、水素ガス（５０ｐｓｉ）で２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮し、透明オイル状物の化合物１９２-６（１７０ｍｇ，収率９５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ８Ｈ１７ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋１６０、実測値１６０。
ステップ６：表題化合物（５０ｍｇ，収率２８％）は、白色固体として上記方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８.９０（ｓ，１Ｈ）８.３６-８.３２（ｍ，１Ｈ）７.８５-７.７８（ｍ，４Ｈ）７.７０-７.６５（ｍ，２Ｈ）７.６０-７.５８（ｄ,Ｊ＝８,２Ｈ）７.０７-７.０５（ｄ,Ｊ＝８,２Ｈ）３.８７-３.７６（ｍ,１Ｈ）３.７２（ｓ，３Ｈ）３.６４２-３.５２（ｍ，３Ｈ）２.７３-２.６８（ｍ，１Ｈ）２.５５-２.４９（ｍ，２Ｈ）１.３２-１.２８（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３１Ｈ３１Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋４９４、実測値４９４。

実施例１９３
４-（３-（６-（（３Ｓ、５Ｒ）-４-（２-フルオロプロピオニル）-３,５-ジメチルピペラジン-１-イル）ピリジン-３-イル）-４-メトキシキノリン-８-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：窒素雰囲気下で、化合物１９３-１（８.０ｇ，２３.６ｍｍｏｌ）、化合物１９３-２（４.５ｇ，２８.３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（６.３ｇ，５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）及び水（３２ｍＬ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１.７ｇ，２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応液を冷却した後、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として化合物１９３-３（８.５１ｇ，収率９７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２２Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３７２、実測値３７２。
ステップ２：窒素雰囲気下で、化合物１９３-３（８.５１ｇ，２３ｍｍｏｌ）、化合物１９３-４（２.８８ｇ，２５ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（５.５１ｇ，５７ｍｍｏｌ）及びキサントフォス（２.６５ｇ，４.６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１００ｍＬ）にＰｄ２（ｄｂａ）３（２.１ｇ，２.３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１３０℃に加熱し１６時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として化合物１９３-５（４ｇ，収率３９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４５０、実測値４５０。
ステップ３：化合物１９３-５（１ｇ，２.２３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１.３５ｇ，３.５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に化合物１９３-６（２９４ｍｇ，３.３４ｍｍｏｌ）及びピリジン（４４０ｍｇ，５.５７ｍｍｏｌ）を加え、反応を一晩還流し、濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、薄黄色固体として化合物１９３-７（２２６ｍｇ，収率２０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３１Ｈ２９Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋５２０、実測値５２０。
ステップ４：化合物１９３-７（２２６ｍｇ，０.４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（３３ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、水で急冷した（２滴）。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで濃縮した。残留物を調製型ＨＰＬＣで精製し、白色固体として化合物１９３-８（２２０ｍｇ，収率９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）δ８.９０（ｓ，１Ｈ），８.５０（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ），８.３１（ｓ，１Ｈ），７.９０-７.７９（ｍ，５Ｈ），７.７２-７.６８（ｍ，２Ｈ），６.８７-６.８５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），４.７５-４.７４（ｍ，１Ｈ），４.４６-４.４３（ｍ，２Ｈ），４.２２-４.１９（ｍ，１Ｈ），４.０２-４.００（ｍ，１Ｈ），３.８３-３.８１（ｍ，１Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），３.２０-３.１２（ｍ，２Ｈ），１.５３-１.４７（ｍ，３Ｈ），１.４３-１.４０（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３１Ｈ３１Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋５２２、実測値５２２。
ステップ５：０℃で、化合物１９３-８（１２０ｍｇ，０.２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液にＤＡＳＴ（７４０ｍｇ，４.６ｍｍｏｌ）を加えた。前記反応液を室温で１時間撹拌し、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで３回洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮し、残留物を調製型ＴＬＣで精製し、白色固体として表題化合物（４１ｍｇ，収率３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.９４（ｓ，１Ｈ），８.５５（ｓ，１Ｈ），８.３７（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.９４-７.８３（ｍ，５Ｈ），７.７６-７.７２（ｍ，２Ｈ），６.９０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），５.４６-５.３５（ｍ，１Ｈ），４.８４（ｂｒｓ，１Ｈ），４.５１-４.２１（ｍ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.３６-３.１９（ｍ，２Ｈ），１.７２-１.６４（ｍ，３Ｈ），１.５３-１.４５（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３１Ｈ３０ＦＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋５２４、実測値５２４。

表１８に示す化合物は、化合物１９３-５と対応する酸とで合成できる。
実施例２０５
４-（４-メトキシ-３-（６-（８-プロピオニル-３,８-ジアザ-ビシクロ［３.２.１］オクタン-３-イル）-ピリジン-３-イル）-キノリン-８-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：化合物２０５-１（１００ｍｇ，０.４７ｍｍｏｌ）、アセチルクロライド（８７ｍｇ，０.９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（２７.６ｇ，０.２ｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した後、ろ過し、ろ液を濃縮した後、黄色油状液体（９５％）として１２０ｍｇの化合物２０５-２を得た。
ステップ２：トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に化合物２０５-２（１２０ｍｇ，０.４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液を滴下し、滴下終了後、室温で１時間させた後、溶媒を蒸発した後、茶色油状液体として８０ｍｇの化合物２０５-３を得た（収率９５％）。
ステップ３：化合物２０５-３（７０ｍｇ，０.４ｍｍｏｌ）及び化合物２０５-４（７３ｍｇ，０.４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（１００ｍｇ，０.８ｍｍｏｌ）を加えた後、再び１２０℃で２時間反応させ、反応を冷却した後水に注ぎ、酢酸エチルで（１０ｍＬ）抽出し、抽出液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空濃縮後、白色固体として４０ｍｇの化合物２０５-５を得た（収率３１％）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３２５、実測値３２５。
ステップ４：化合物２０５-５（３３ｍｇ，０.１ｍｍｏｌ）、化合物２０５-６（５０ｍｇ，０.２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ，０.０１ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２０ｍｇ，０.２ｍｍｏｌ）を１,４-ジオキサン（２ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下、１１０℃で２時間撹拌した。混合物を珪藻土でろ過し、ろ液を真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として化合物２０５-７（２０ｍｇ，収率９５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１４Ｈ２０ＢＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋２９０、実測値２９０。
ステップ５：表題化合物（１０ｍｇ，収率２０％）は、白色固体として上記方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.８９（ｓ，１Ｈ），８.４９-８.
５０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ），８.３１-８.３３（ｍ，１Ｈ）７.７８-７.８６（ｍ，５Ｈ）７.６８-７.７２（ｍ，２Ｈ）６.７３-６.７５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）４.９３-４.９５（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ），４.３６-４.３８（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），４.２４-４.２７（ｍ，２Ｈ）３.９２-３.９４（ｍ，２Ｈ）３.７８（ｓ，３Ｈ）３.１２-３.２５（ｄ ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ ２Ｈ）２.３８-２.４７（ｍ，２Ｈ）１.９５-２.０３（ｍ，４Ｈ）１.２２-１.２５（ｔ，Ｊ＝１４.８Ｈｚ ３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３１Ｈ２９Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋５０４、実測値５０４。

実施例２０６
４-（３-（６-（（３Ｓ、５Ｒ）-３,５-ジメチル-４-（チアゾール-２-イル）ピペラジン-１-イル）ピリジン-３-イル）-４-メトキシキノリン-８-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：窒素雰囲気下で、化合物２０６-１（２５０ｍｇ，０.７１ｍｍｏｌ）及び化合物２０６-２（２１６ｍｇ，０.８５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（５０ｍｇ，０.０７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１５０ｍｇ，１.４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液は、１２０℃で４時間撹拌し、直接に次のステップで用いられる。
ステップ２：表題化合物（３０ｍｇ収率１２％）は、白色固体として上記方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.８６（ｓ，１Ｈ），８.４９（ｓ，１Ｈ），８.３３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.８５-７.５５（ｍ，７Ｈ），７.２３（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ），６.８７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），６.５７（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ），４.３３-４.２８（ｍ，４Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），３.３５-３.３０（ｍ，２Ｈ），１.４３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３１Ｈ２８Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５３３、実測値５３３。

実施例２０７
４-（４-メトキシ-３-（４-（２-（ピリジン-４-イル）アセチル）ピペラジン-１-イル）キノリン-８-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：窒素雰囲気下で、化合物２０７-１（１ｇ，３ｍｍｏｌ）及びピペラジン（２７０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１５ｍＬ）にｔｅｒｔ-ブトキシナトリウム（９００ｍｇ，９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７０ｍｇ，０.３ｍｍｏｌ）及びキサントフォス（３５０ｍｇ，０.６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、粗生成物をカラム（酢酸エチル／カルビノール＝１：１）で精製し、黄色固体として化合物２０７-２（４２０ｍｇ，収率４２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３４５、実測値３４５。
ステップ２：化合物２０７-２（６９ｍｇ，０.２ｍｍｏｌ）、化合物２０７-３（１４４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液にジイソプロピルエチルアミン（２６０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３８０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、調製型ＨＰＬＣで精製し、白色固体として表題化合物（２０ｍｇ，２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.６８（ｓ，１Ｈ），８.５９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），７.７５-７.７３（ｍ，４Ｈ），７.６１-７.５９（ｍ，２Ｈ），７.２４-７.２２（ｍ，２Ｈ），４.０９（ｓ，３Ｈ），３.８８-３.８５（ｍ，２Ｈ），３.８０（ｓ，２Ｈ），３.６８-３.６５（ｍ，２Ｈ），３.２８-３.２５（ｍ，２Ｈ），３.１８-３.１５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２８Ｈ２５Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４６４、実測値４６４。

表１９に示す化合物は、化合物２０７-２と対応する酸とで合成できる。
実施例２１７
４-（３-（４-（２,６-ジメチルピリジン-４-イル）ピペラジン-１-イル）-４-メトキシキノリン-８-イル）ベンゾニトリル
化合物２１７-１（４９０ｍｇ，１.１ｍｍｏｌ）、化合物２１７-２（２５３ｍｇ，１.７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８１ｍｇ，０.１１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２３３ｍｇ，２.２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０：１，１１ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下で、８０℃で一晩撹拌した。混合物を珪藻土でろ過し、ろ液を水で洗浄し（５０ｍＬ）、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、抽出液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空濃縮した。残留物を調製型ＨＰＬＣで精製し、白色固体として表題化合物（２００ｍｇ，収率４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.９３（ｓ，１Ｈ），８.３１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.７６-７.７４（ｍ，６Ｈ），７.４８-７.３８（ｍ，１Ｈ），６.６０（ｓ，２Ｈ），４.２７（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，４Ｈ），３.４１（ｓ，４Ｈ），２.５１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４５０、実測値４５０。

実施例２１８
４-（３-（４-（５-（２-ヒドロキシプロパン-２-イル）ピリジン-２-イル）ピペラジン-１-イル）-４-（トリフルオロメチル）キノリン-８-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：化合物２１８-１（３００ｍｇ，０.５５ｍｍｏｌ）及び化合物２１８-２（２１０ｍｇ，１.１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液にヨウ化銅（Ｉ）（１５５ｍｇ，０.８２ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（３２ｍｇ，０.５５ｍｍｏｌ）を加えた。前記懸濁液を１１０℃で３時間撹拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥及び濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として化合物２１８-３（２００ｍｇ，収率７０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２８Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋５１８、実測値５１８。
ステップ２：化合物２１８-３（２００ｍｇ，０.３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、０℃でＭｅＭｇＢｒ溶液（３Ｍ,０.１３ｍＬ,０.３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。粗生成物を調製型ＨＰＬＣで精製し、黄色固体として表題化合物（３０ｍｇ，収率１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.９６（ｓ，１Ｈ），８.３６（ｓ，１Ｈ），８.２２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.７５-７.５３（ｍ，７Ｈ），６.７５-６.７０（ｍ，１Ｈ），３.７７（ｔ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，４Ｈ），３.４０（ｔ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，４Ｈ），１.５６（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２９Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋５１８、実測値５１８。

実施例２１９
４-（４-ブロミド-３-（４-（５-（２-ヒドロキシプロパン-２-イル）ピリジン-２-イル）-３-メチルピペラジン-１-イル）キノリン-８-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：０℃で、化合物２１９-１（３０ｇ，０.３ｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４０ｇ，０.３ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２００ｍＬ）にベンジルオキシカルボニルクロリド（１７ｇ，０.１ｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した後、溶媒を除去し、粗生成物をカラムで精製し、黄色オイル状物２（１１ｇ，収率４７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋２３５、実測値２３５。
ステップ２：化合物２１９-２（２.２５ｇ，１４.５ｍｍｏｌ）及び化合物２１９-３（３.４１ｇ，１４.５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に炭酸カリウム（４ｇ，０.０２９ｍｏｌ）を加えた。前記混合物を１６０℃で４時間撹拌し、水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２１９-４（２.８ｇ，収率５２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋３７０、実測値３７０。
ステップ３：０℃で、化合物２１９-４（３７０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム溶液（３.３ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、８０℃に温め、２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、白色固体として化合物２１９-５（１００ｍｇ，収率４２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２３６、実測値２３６。
ステップ４：表題化合物（１２０ｍｇ，収率２３％）は、白色固体として上記方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.７４（ｓ，１Ｈ），８.３９-８.３４（ｍ，２Ｈ），７.７６-７.６３（ｍ，５Ｈ），６.６７-６.６１（ｍ，１Ｈ），４.６５（ｂｒｓ，１Ｈ），４.２２-４.１９（ｍ，１Ｈ），３.６２-３.３２（ｍ，４Ｈ），３.２０-３.０１（ｍ，４Ｈ），１.６０（ｓ，６Ｈ），１.４７（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２９Ｈ２８ＢｒＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋５４２、実測値５４２。

実施例２２０
４-（３-（４-（５-（２-ヒドロキシプロパン-２-イル）ピリジン-２-イル）ピペラジン-１-イル）-４-メトキシキノリン-８-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：化合物２２０-１（５ｇ，３６.９ｍｍｏｌ）、化合物２２０-２（５.３４ｇ，２８.８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（７ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３０ｍＬ）の溶液を高圧釜により１３０℃で一晩加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し（２００ｍＬ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、クエン酸及び塩水で１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として化合物２２０-３（７.７ｇ，収率８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.８１（ｓ，１Ｈ）８.０４（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）６.５９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）４.３７-４.３１（ｍ，２Ｈ）３.７０-３.６７（ｍ，４Ｈ）３.５６-３.５４（ｍ，４Ｈ）１.４９（ｓ，９Ｈ）１.３９-１.３６（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋３３６、実測値３３６。
ステップ２：臭化メチルマグネシウム溶液（２４ｍｌ、７１.６ｍｍｏｌ）を化合物２２０-３（６ｇ，１７.９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）の溶液に一滴ずつ加え、室温で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で反応物を急冷し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として化合物２２０-４（４.３ｇ，収率７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.３０（ｓ，１Ｈ）７.６８-７.６０（ｍ，１Ｈ）６.６４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）３.５４-３.５２（ｍ，８Ｈ）１.５７（ｓ，６Ｈ）１.４９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１７Ｈ２７Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋３２２、実測値３２２。
ステップ３：化合物２２０-４（３ｇ，９.３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加えた。その後、混合物を室温で３０分間撹拌した。水酸化ナトリウム（６Ｍ）でｐＨ＝９にアルカリ化した後、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、薄黄色固体として化合物２２０-５（１.６ｇ，収率７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.２２（ｓ，１Ｈ）７.７１-７.６８（ｍ，１Ｈ）６.８０-６.７５（ｍ，１Ｈ）３.４７-３.４０（ｍ，４Ｈ）２.９４-２.８８（ｍ，４Ｈ），１.５１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３Ｏ［Ｍ
＋Ｈ］＋２２２、実測値２２２。
ステップ４：表題化合物（２１ｍｇ，収率１１％）は、白色固体として上記方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.７９（ｓ，１Ｈ）８.３６-８.３５（ｍ，１Ｈ）８.２４-８.２２（ｍ，１Ｈ）７.８１-７.７８（ｍ，４Ｈ）７.７６-７.７０（ｍ，１Ｈ）７.６０-７.５９（ｍ，２Ｈ）６.７５-６.７３（ｍ，１Ｈ）４.１６（ｓ，３Ｈ）３.７８-３.７６（ｍ，４Ｈ）３.４２-３.３９（ｍ，４Ｈ）１.６７（ｓ，１Ｈ）１.６０（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２９Ｈ２９Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４８０、実測値４８０。

表２０に示す化合物は、化合物２２０-６と対応するアミンとで合成できる。
実施例２２７
４-（３-（４-（２,６-ジメチル-モルホリン-４-イル）-ピペリジン-１-イル）-４-メトキシ-キノリン-８-イル）-ベンゾニトリル
ステップ１：化合物２２７-１（２.０ｇ，１０ｍｍｏｌ）及びシス-２,６-ジメチルモルホリン（１.２５ｇ，１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）の溶液を０℃で１時間撹拌した後、２０℃で酢酸水素化ホウ素ナトリウム（５.３ｇ，２５ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で５時間撹拌した。その後、反応物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で急冷した後、ジクロロメタン（３０×２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１-１：１）、白色固体として化合物２２７-２（１.５ｇ，５０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１６Ｈ３０Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋２９９，測定値２９９。
ステップ２：化合物２２７-２（３.０ｇ，１０ｍｍｏｌ）のカルビノール（２０ｍＬ）の溶液にＨＣｌ（４Ｍカルビノール溶液、１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２０℃で４時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた黄色固体は、さらに精製せずに直接に次のステップで用いられる（１.９ｇ，９９％）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１１Ｈ２２Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋１９９，測定値１９９。
ステップ３：化合物２２７-３（１.０ｇ，５.０ｍｍｏｌ）及び８-ブロミド-３-ヨウ素-４-メトキシキノリン（１.４ｇ，４ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（１８０ｍｇ，０.２ｍｍｏｌ）、キサントフォス（２９０ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ-ブトキシナトリウム（１.０ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で５時間撹拌した後、水に注ぎ、エチルエーテル（３×３ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、殘渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１-１：２）、黄色固体として化合物２２７-４（０.３６ｇ，５０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２１Ｈ２８ＢｒＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４３５，測定値４３５。
ステップ４：表題化合物（０.１ｇ，４０％）は、白色固体として上記方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.７５（ｓ，１Ｈ），８.２３-８.１５
（ｍ，１Ｈ），７.７９-７.７４（ｍ，４Ｈ），７.５８-７.４６（ｍ，２Ｈ），４.１１（ｓ，３Ｈ），３.７２-３.６５（ｍ，４Ｈ），２.９０-２.８４（ｍ，４Ｈ），２.３５-２.２８（ｍ，１Ｈ），２.２０-２.１０（ｍ，２Ｈ），１.９０-１.８０（ｍ，２Ｈ），１.７７-１.６７（ｍ，２Ｈ），１.２１（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２８Ｈ３２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４５７，測定値４５７。

実施例２２８
４-（３-（３-（２,６-ジメチル-モルホリン-４-イル）-アザシクロブタン-１-イル）-４-メトキシ-キノリン-８-イル）-ベンゾニトリル
ステップ１：化合物２２８-１（１.７ｇ，１０ｍｍｏｌ）及びシス-２,６-ジメチルモルホリン（１.４ｇ，１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）の溶液を０℃で１時間撹拌した後、２０℃で酢酸水素化ホウ素ナトリウム（６.０ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で５時間撹拌した。反応物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で急冷した後、ジクロロメタン（３０×２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し（石油エーテル／酢酸エチル５：１-１：１）、白色固体として化合物２２８-２（１.８ｇ，６７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１４Ｈ２６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋２７１，測定値２７１。
ステップ２：化合物２２８-２（２.６ｇ，１０ｍｍｏｌ）のカルビノール（２０ｍＬ）の溶液にＨＣｌ（４Ｍカルビノール溶液、１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２０℃で４時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた黄色固体は、さらに精製せずに直接に次のステップで用いられる（１.６ｇ，９９％）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ９Ｈ１８Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋１７１，測定値１７１。
ステップ３：化合物２２８-３（１.１ｇ，３ｍｍｏｌ）及び８-ブロミド-３-ヨウ素-４-メトキシキノリン（０.５５ｇ，３.３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）の溶液に、窒
素雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（９０ｍｇ，０.１ｍｍｏｌ）、キサントフォス（１２０ｍｇ，０.２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ-ブトキシナトリウム（０.６ｇ，６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で５時間撹拌した後、水に注ぎ、エチルエーテル（３×３ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、殘渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１-１：２）、黄色固体として化合物２２８-４（０.５７ｇ，４７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１９Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４０７，測定値４０７。
ステップ４：表題化合物（０.０４５ｇ，１０％）は、白色固体として上記方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.５０（ｓ，１Ｈ）,８.０９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.８０-７.６５（ｍ，６Ｈ），４.５６（ｂｒｓ，２Ｈ），４.４１（ｂｒｓ，２Ｈ），４.０６（ｂｒｓ，２Ｈ），３.９４（ｓ，３Ｈ），３.９１（ｂｒｓ，１Ｈ），３.４９（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ），２.３４（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，２Ｈ），１.２６（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４２９，測定値４２９。

実施例２２９
４-（３-（３-（２,６-ジメチル-モルホリン-４-イル）-ピロリジン-１-イル）-４-メトキシ-キノリン-８-イル）-ベンゾニトリル
ステップ１：化合物２２９-１（２.０ｇ，１０ｍｍｏｌ）及びシス-２,６-ジメチルモルホリン（１.２５ｇ，１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）の溶液を０℃で１時間撹拌した後、２０℃で酢酸水素化ホウ素ナトリウム（６.０ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で５時間撹拌した。その後、反応物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で急冷した後、ジクロロメタン（３０×２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１-１：１）、白色固体として化合物２２９-２（１.５ｇ，６０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋３１９，測定値３１９
。
ステップ２：化合物２２９-２（０.６５ｇ，２ｍｍｏｌ）のカルビノール（１０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、２０℃、３０ｐｓｉで混合物を４時間水素化した。その後、混合物をろ過し、減圧濃縮した。得られた黄色固体は、さらに精製せずに直接に次のステップで用いられる（０.３７ｇ，９９％）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１０Ｈ２０Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋１８５，測定値１８５。
ステップ３：化合物２２９-３（０.４ｇ，１.１ｍｍｏｌ）及び８-ブロミド-３-ヨウ素-４-メトキシキノリン（０.２ｇ，１.１ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（９０ｍｇ，０.１ｍｍｏｌ）、キサントフォス（１２０ｍｇ，０.２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ-ブトキシナトリウム（０.４ｇ，３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で５時間撹拌した後、水に注ぎ、エチルエーテル（３×３ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１-１：２）、黄色固体として化合物２２９-４（０.３６ｇ，４２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２０Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４２１，測定値４２１。
ステップ４：表題化合物（０.１３ｇ，６０％）は、白色固体として上記方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.６８（ｓ，１Ｈ）,８.１４-８.１２（ｍ，１Ｈ），７.７２-７.６５（ｍ，４Ｈ），７.４９-７.４７（ｍ，２Ｈ），４.０４（ｓ，３Ｈ），３.６４-３.６０（ｍ，４Ｈ），２.８２-２.７８（ｍ，４Ｈ），２.２４-２.２０（ｍ，１Ｈ），２.００-１.９２（ｍ，２Ｈ），１.８６-１.７２（ｍ，２Ｈ），１.６８-１.５６（ｍ，２Ｈ），１.１６（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２７Ｈ３０Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４４３，測定値４４３。
実施例２３０
４-（３-（３-（２,６-ジメチル-モルホリン-４-イル）-８-アザ-ビシクロ［３.２.１］オクタン-８-イル）-４-メトキシ-キノリン-８-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：化合物２３０-１（４.５ｇ，２０ｍｍｏｌ）及びシス-２,６-ジメチルモルホリン（２.５ｇ，２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）の溶液に、０℃で酢酸水素化ホウ素ナトリウム（６.３ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。その後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）、白色固体として化合物２３０-２（１.１ｇ，１７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１８Ｈ３２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋３２５，測定値３２５。
ステップ２：化合物２３０-２（３２４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のカルビノール（５ｍＬ）の溶液にＨＣｌ（４Ｍカルビノール溶液、１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた黄色固体は、さらに精製せずに直接に次のステップで用いられる（２２４ｍｇ，１００％）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１３Ｈ２４Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２２５，測定値２２５。
ステップ３：表題化合物（４０ｍｇ，８.３％）は、白色固体として上記方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.７１（ｓ，１Ｈ）,８.２４-８.２１（ｍ，１Ｈ），７.８２-７.７５（ｍ，４Ｈ），７.５９-７.５７（ｍ，２Ｈ），４.７５-４.６０（ｍ，２Ｈ），３.９７（ｓ，３Ｈ），３.７４-３.６８（ｍ，３Ｈ），３.５２（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，２Ｈ），２.６２-２.５０（ｍ，２Ｈ），２.２０-２.１８（ｍ，４Ｈ），２.００-１.８９（ｍ，２Ｈ），１.２１（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３０Ｈ３４Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４８３，測定値４８３。

実施例２３１
４-（３-（４'-ヒドロキシ-４,６-ジメチル-３',４',５',６'-テトラヒドロ-２'Ｈ-［２,４'］ビピリジン１'-イル）-４-メトキシ-キノリン-８-イル）-ベンゾニトリル
ステップ１：化合物２３１-１（１０ｇ，８２ｍｍｏｌ）のＨＢｒ（４１ｍＬ）の溶液にＢｒ２（３６.８ｇ，０.２３ｍｍｏｌ）を加え、-１０℃で１０分間撹拌した。その後、亜硝酸ナトリウム（１４.１ｇ，２１０ｍｍｏｌ）を加え、反応温度を０℃以下に維持
した。反応混合物を３０分間撹拌した。その後、水酸化ナトリウム溶液（３５ｇを３５ｍＬ水に溶解させたもの）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）、薄黄色オイル状物として化合物２３１-２（３.３６ｇ，２２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ７Ｈ８ＢｒＮ［Ｍ＋Ｈ］＋１８７，測定値１８７。
ステップ２：化合物２３１-２（３.３６ｇ，１８.１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）の溶液に、-７０℃でｎ−ブチルリチウム（８ｍＬ，１９.９１ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。その後、-７０℃で、化合物２３１-３（４.３２ｇ，２１.７１ｍｍｏｌ）を加えた。室温までゆっくり温め、室温で２時間撹拌した。その後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）、薄黄色オイル状物の化合物２３１-４（３.１１ｇ，５６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１７Ｈ２６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋３０７，測定値３０７。
ステップ３：化合物２３１-４（２ｇ，６.５ｍＬ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、６ＮのＮａＯＨでｐＨ＝９にアルカリ化し、クロロホルム（７０×３ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、黄色固体の粗化合物２３１-５（１.１９７ｇ，８９％）を得、それがさらに精製せずに次のステップで用いられる。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２０７，測定値２０７。
ステップ４：表題化合物（１８ｍｇ，９.５％）は、白色固体として上記方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.８９（ｓ，１Ｈ），８.２４-８.２１（ｍ，１Ｈ），７.８３-７.７６（ｍ，４Ｈ），７.６０-７.５６（ｍ，２Ｈ），７.０１（ｓ，１Ｈ），６.９４（ｓ，１Ｈ），５.７４（ｓ，１Ｈ），４.１９（ｓ，３Ｈ），３.６３-３.４９（ｍ，４Ｈ），２.５４（ｓ，３Ｈ），２.３７（ｓ，３Ｈ），２.２８-２.２１（ｍ，２Ｈ），１.７９-１.７６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４６５，測定値４６５。

実施例２３２
４-（３-（４-（２,６-ジメチル-モルホリン-４-イル）-シクロヘキシル）-４-メトキシ-キノリン-８-イル）-ベンゾニトリル
ステップ１：化合物２３２-１（２０ｇ，０.１３ｍｏｌ）、シス-２,６-ジメチルモルホリン（１４.７４ｇ，０.１３ｍｏｌ）及び酢酸（７.６９ｍｇ，０.１３ｍｏｌ）の１,２-ジクロロエタン（４００ｍＬ）の溶液に、０℃で酢酸水素化ホウ素ナトリウム（５４.３ｇ，０.２６ｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。その後、１０％水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）をゆっくり滴下（２０分間）、急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、白色固体として化合物２３２-３（３０ｇ，９２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１４Ｈ２５ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋２５６，測定値２５６。
ステップ２：化合物２３２-３（１０ｇ，３９.２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）の溶液に７ＮＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。その後、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５００ｍＬ）で反応物を急冷し、酢酸エチル（１Ｘ）及びジクロロメタン（３Ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、白色固体の粗化合物２３２-４（８ｇ，９６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２１Ｈ１２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋２１２，測定値２１２。
ステップ３：化合物２３２-４（３ｇ，１４.２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液に、０℃でＬｉＨＭＤＳ（１７ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。その後、Ｎ、Ｎ-ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（５.５８ｇ，１５.６ｍｍｏｌ）を加え、前記混合物を２５℃で６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）、白色固体として化合物２３２-５（２.３ｇ，４７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１３Ｈ２０Ｆ３ＮＯ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋３４４，測定値３４４。
ステップ４：化合物２３２-５（０.７６ｇ，２.２ｍｍｏｌ）及び化合物２３２-６（０.６７ｇ，２.６ｍｍｏｌ）の１,４-ジオキサン（１５ｍＬ）の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０.４ｍｇ，０.１１ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０.６５ｇ，６.６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１５時間撹拌した後、水に注ぎ、酢酸エチル（５０×２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）、黄色固体として化合物２３２-７（０.３５ｇ，４９％）を得た。ＭＳ
ＥＳＩ計算値Ｃ１８Ｈ３２ＢＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋３２２，測定値３２２。
ステップ５：化合物２３２-７（６００ｍｇ，１.８７ｍｍｏｌ）及び化合物２３２-８（６０１ｍｇ，１.５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１３.８ｍｇ，０.１６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４１２ｍｇ，３.８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した後、酢酸エチル（５０×２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）、白色固体として化合物２３２-７（４００ｍｇ，４８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４５４，測定値４５４。
ステップ６：化合物２３２-９（１００ｍｇ，０.２２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、２０℃、水素ガスで５０時間水素化した。その後、混合物をろ過し、減圧濃縮した。得られた黄色固体を調製型ＨＰＬＣで精製し、白色固体として表題化合物（２７ｍｇ，５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８.９９（ｓ，１Ｈ），８.１７-８.１５（Ｊ＝８Ｈｚ，ｄ，１Ｈ），７.９４-７.９２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），７.８５-７.８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７.８０-７.７８（Ｊ＝８Ｈｚ，ｄ，１Ｈ），７.７４-７.７２（Ｊ＝８Ｈｚ，ｄ，１Ｈ），３.９８（ｓ，３Ｈ）３.５４（ｓ，２Ｈ），３.１８-３.１７（Ｊ＝４Ｈｚ，ｄ，１Ｈ），３.５４（ｓ，１Ｈ），２.７６-２.７４（Ｊ＝８Ｈｚ，ｄ，２Ｈ），１.９５-１.７１（ｍ，８Ｈ），１.４９-１.４４（ｍ，２Ｈ），１.０７-１.０５（Ｊ＝８Ｈｚ，ｄ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４６５，測定値４６５。

実施例２３３
４-（３-（４-（２,６-ジメチル-モルホリン-４-イル）-３-フルオロピペリジン-１-イル）-４-メトキシ-キノリン-８-イル）-ベンゾニトリル
ステップ１：化合物１（３.０ｇ，１３.８ｍｍｏｌ）及びシス-２,６-ジメチルモルホ
リン（１.７ｇ，１５.２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を２０℃で０.５時間撹拌した後、２０℃で酢酸水素化ホウ素ナトリウム（４.４ｇ，２０.７ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１５時間撹拌した。その後、反応物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で急冷し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝８：１-１：１）、白色固体として化合物２３３-３（１.２ｇ，２７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１６Ｈ２９ＦＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋３１７，測定値３１７。
ステップ２：化合物２３３-３（１.２ｇ，３.８ｍｍｏｌ）のカルビノール（１０ｍＬ）の溶液にＨＣｌ（４Ｍカルビノール溶液、６０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２０℃で０.５時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた黄色固体は、さらに精製せずに直接に次のステップで用いられる（０.６ｇ，７５％）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１１Ｈ２１ＦＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２１７，測定値２１７。
ステップ３：表題化合物（２７ｍｇ，１５％）は、白色固体として上記方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.７３（ｓ，１Ｈ），８.２４-８.２１（ｍ，１Ｈ），７.８０-７.７５（ｍ，４Ｈ），７.５９-７.５８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），４.１５（ｓ，３Ｈ），４.０３-４.００（ｍ，１Ｈ），３.７４-３.７１（ｍ，３Ｈ），３.０７-２.９２（ｍ，４Ｈ），２.２５-１.９４（ｍ，６Ｈ），１.２１-１.１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２８Ｈ３１ＦＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４７５，測定値４７５。

表２１に示す化合物は、化合物２３３-５と対応するアミンとで合成できる。
実施例２３５
４-（３-（４-（２,６-ジメチル-３-オキソ-モルホリン-４-イル）-ピペリジン-１-イル）-４-メトキシ-キノリン-８-イル）-ベンゾニトリル
ステップ１：化合物２３５-１（１５ｇ，６４ｍｍｏｌ）、化合物２３５-Ａ（１２ｍＬ，１９２ｍｍｏｌ）及び酢酸（１１.０４ｍＬ，１９２ｍｍｏｌ）のカルビノール（２００ｍＬ）の溶液を２０℃で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２.１１ｇ，１９２ｍｍｏｌ）を一気に加えた、混合物を２５℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完了したと検知した後、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、黄色オイル状物の化合物２３５-２（１５.６ｇ，８３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋２９３，測定値２９３。
ステップ２：化合物２３５-２（１.３６ｇ，４.６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）の溶液にトリエチルアミン（０.７ｇ，７ｍｍｏｌ）及び化合物２３５-Ｂ（０.５９ｇ，４.６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応完了を検知した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）、黄色オイル状物の化合物２３５-３（１.２ｇ，６７.４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１９Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋３８３，測定値３８３。
ステップ３：化合物２３５-３（７６０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液にｔｅｒｔ-ブトキシカリウム（２２５ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応完了を検知した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、黄色オイル状物として化合物２３５-４（５００ｍｇ，７０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋３４７，測定値３４７。
ステップ４：化合物２３５-４（３.０ｇ，８.６ｍｍｏｌ）のカルビノール（１０ｍＬ
）の溶液にＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加え、４０ｐｓｉで混合物を室温で一晩水素化した。その後、混合物をろ過し、減圧濃縮した。得られた無色オイル状物は、さらに精製せずに直接に次のステップで用いられる（１.３ｇ，７１％）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１１Ｈ２０Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋２１３，測定値２１３。
ステップ５：表題化合物（２０ｍｇ，１.８％）は、黄色固体として上記方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.９３（ｓ，１Ｈ），８.３５-８.３２（ｍ，１Ｈ），７.８３-７.７２（ｍ，４Ｈ），７.５９-７.５７（ｍ，２Ｈ），４.５５-４.５０（ｍ，１Ｈ），４.４９-４.４５（ｍ，１Ｈ），４.３２（ｓ，３Ｈ），４.１５-４.０２（ｍ，２Ｈ），３.７５-３.５２（ｍ，２Ｈ），３.２２-３.０２（ｍ，４Ｈ），２.１５-２.０７（ｍ，２Ｈ），２.０５-１.９２（ｍ，２Ｈ），１.４８（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋４７１，測定値４７１。

実施例２３６
４-（４-シクロプロピル-３-（４-（５-（１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル）-ピリジン-２-イル）-３-オキソ-ピペラジン-１-イル）-キノリン-８-イル）-ベンゾニトリル
ステップ１：化合物２３６-１（４.３５ｇ，１０ｍｍｏｌ）、化合物２３６-２（１.０ｇ，１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９２０ｍｇ，１.０ｍｍｏｌ）、キサントフォス（１.１５ｇ，２.０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ-ブトキシナトリウム（２.０ｇ，２０ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下、１２０℃で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで（１００ｍＬ）抽出し、抽出液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として１.５ｇの化合物２３６-３を得た、収率３７.５％。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２０Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４０７、実測値４０７。
ステップ２：化合物２３６-３（４０７ｍｇ，１.０ｍｍｏｌ）、化合物２３６-４（８７０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）、ｎ-ＢｕＰＡｄ２（７１ｍｇ，０.２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２３ｍｇ，０.１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６５０ｍｇ，２.０ｍｍｏｌ）をトルエン／水（５：１、１２ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下、１１０℃で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、抽出液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として２３０ｍｇの化合物２３６-５を得た（収率６４％）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３６９、実測値３６９。
ステップ３：化合物２３６-５（１８５ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ）、化合物２３６-６（８６ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ，０.０５ｍｍｏｌ）、キサントフォス（５７.７ｍｇ，０.１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３２５ｍｇ，１.０ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下、１２０℃で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、抽出液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空濃縮した。残留物を調製型ＨＰＬＣで精製し、白色固体として表題化合物（８０ｍｇ，収率３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.７８（ｓ，１Ｈ），８.６１-８.６２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ），８.５３-８.５５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ），８.０１-８.０４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ），７.７８-７.８０（ｍ，４Ｈ）７.６１-７.６７（ｍ，２Ｈ）４.２６-４.２８（ｔ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ ２Ｈ），４.２３（ｓ，２Ｈ）３.７４-３.７６（ｔ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ ２Ｈ），２.１１-２.１５（ｍ，１Ｈ）δ１.６５（ｓ，６Ｈ），１.３４-１.３７（ｍ，２Ｈ）０.９８-１.００（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ ２Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３１Ｈ２９Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋５０４、実測値５０４。

実施例２３７
４-（４-シクロプロピル-３-（３-ヒドロキシ-４-（５-（１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル）-ピリジン-２-イル）-３-メチル-ピペラジン-１-イル）-キノリン-８-イル）-ベンゾニトリル
ステップ１：化合物２３７-１（１５０ｍｇ，０.４ｍｍｏｌ）、化合物２３７-２（７０ｍｇ，０.４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７ｍｇ，０.０４ｍｍｏｌ）、キサントフォス（４５ｍｇ，０.０８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２６０ｍｇ，０.８ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下、１２０℃で２時間撹拌した。混合物を水
に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、抽出液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として８０ｍｇの化合物２３７-３を得た（収率３９％）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３０Ｈ２５Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋５０４、実測値５０４。
ステップ２：化合物２３７-３（５０ｍｇ，０.１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、-７６℃で、臭化メチルマグネシウム（０.１ｍｌ、３Ｍｉｎ Ｅｔ２Ｏ）を溶液にゆっくり加え、前記温度に維持しながら撹拌し１時間反応させた後、塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、抽出液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空濃縮した。残留物を調製型ＨＰＬＣで精製し、白色固体として表題化合物（１０ｍｇ，収率２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.７６（ｓ，１Ｈ），８.６６（ｓ，１Ｈ），８.３８-８.３９（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ、１Ｈ），７.８３-７.８５（ｄ ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ），７.８０-７.８３（ｍ，４Ｈ）７.５４-７.５７（ｍ，２Ｈ）６.２５-６.３３（ｍ，２Ｈ）４.２９（ｓ，２Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ）３.７２-３.７５（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ ２Ｈ），３.４７-３.４９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ、２Ｈ），２.１６（ｓ，６Ｈ）１.９２-１.９５（ｍ，１Ｈ），１.２２-１.２６（ｍ，２Ｈ）０.７５-０.７９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３２Ｈ３３Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋５２０、実測値５２０。

実施例２３８
４-（３-（４-ヒドロキシ-４-（５-（２-ヒドロキシプロパン-２-イル）ピリジン-２-イル）ピペリジン-１-イル）-４-メトキシキノリン-８-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：化合物２３８-１（２.６４ｇ，７.８ｍｍｏｌ）のトルエン（７０ｍＬ）
の溶液に化合物２３８-２（９３０ｍｇ，６.５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ-ブトキシナトリウム（１.９ｇ，１９.５ｍｍｏｌ）を加えた後、窒素雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（５９５ｍｇ，０.６５ｍｍｏｌ）及びキサントフォス（７５０ｍｇ，１.３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃まで温め、３時間撹拌した。溶媒をスピンドライし、水を加え（１００ｍＬ）、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）、黄色固体として化合物２３８-３（１ｇ ｃｒｕｄｅ）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋４０２、実測値４０２。
ステップ２：化合物２３８-３（１ｇ ｃｒｕｄｅ，２.５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）の溶液に２ＮＨＣｌ（１５ｍＬ）を加え、反応液を室温で３時間撹拌した。混合物を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で急冷し、ｐＨ＝７−８に調整した。水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、黄色油状（３８０ｍｇ ｃｒｕｄｅ）として化合物２３８-４を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３５８、実測値３５８。
ステップ３：化合物２３８-５をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解させ、-７０℃まで冷却し、ｎ-ＢｕＬｉ（５ｍＬ，１２.５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、３０分間反応後、アセトン（２ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた後、反応液を-７０℃で１時間撹拌しながら反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）、白色固体として化合物２３８-６（４６２ｍｇ，１７.１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋２１６、実測値２１６。
ステップ４：化合物２３８-６（３０ｍｇ，０.１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、-７０℃まで冷却し、ｎ-ＢｕＬｉ（０.１２ｍＬ，０.３１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、３０分間反応後、化合物２３８-４（５０ｍｇ ｃｒｕｄｅ，０.１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を一滴ずつ加えた後、反応液を-７０℃で１時間撹拌しながら反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、水を（１０ｍＬ）加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をｐｒｅｐ-ＨＰＬＣ調製で分離し、黄色油状として表題化合物（３ｍｇ，４.３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３０Ｈ３０Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋４９５、実測値４９５。

実施例２３９
３-（８-（４-シアノフェニル）-４-シクロプロピルキノリン-３-イル）-６-（２,６-ジメチル-モルホリン-４-イル）-ピリジン-２-カルボン酸
ステップ１：化合物２３９-１（５ｇ，３５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１０ｇ，７０ｍｍｏｌ）をＭｅＩ（５ｇ，３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）の溶液に加え、反応を６０℃で２時間撹拌し、ＬＣＭＳで反応終了まで検知した。その後、２,６-ジメチルモルホリン（６.１ｇ，５３ｍｍｏｌ）を反応体系に加え、１１０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣで反応終了を検知した後、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製し、油状の化合物２３９-３（３.５ｇ，収率４０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋２５１、実測値２５１。
ステップ２：ＮＢＳ（１.６ｇ，９ｍｍｏｌ）を化合物２３９-３（５ｇ，３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）の溶液にゆっくり加え、反応を室温で６時間撹拌し、ＬＣＭＳで反応終了まで検知した。その後、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００×３ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製し、白色固体化合物２３９-４（３ｇ，収率９１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋３２９、実測値３２９。
ステップ３：化合物２３９-４（２ｇ，６ｍｍｏｌ）、化合物２３９-５（１.８２ｇ，７.２ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１.２ｇ，１２ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させた後、窒素雰囲気下で、それにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４０ｍｇ，０.６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１２０℃で３時間撹拌した。反応終了後、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製し、黄色固体化合物２３９-６（１.３ｇ，６０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１９Ｈ２９ＢＮ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋３７７、実測値３７７。
ステップ４：化合物２３９-７（１.７４ｇ，４ｍｍｏｌ）、化合物２３９-６（１.５ｇ，４ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（８４８ｍｇ，８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９３ｍｇ，０.４ｍｍｏｌ）を前記溶液に加えた。反応体系を７０℃で一晩反応させた。ＬＣ
−ＭＳで反応完了まで監視した後、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、赤色固体の化合物２３９-８（４７４ｍｇ，２１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２９Ｈ２５ＢｒＮ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋５５７、実測値５５７。
ステップ５：化合物２３９-８（４７４ｍｇ，０.８５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルホウ酸（７３１ｍｇ，８.５ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１８０ｍｇ，１.７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ，０.１ｍｍｏｌ）を前記溶液に加えた。反応体系を７０℃で一晩反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応完了まで監視した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、赤色固体の化合物２３９-９（２００ｍｇ，２１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３２Ｈ３０Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋５１９、実測値５１９。
ステップ６：ＮａＯＨ（８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を化合物２３９-９（２００ｍｇ，０.４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に加え、反応体系を室温で一晩反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応完了まで監視した。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、黄色固体としての表題化合物（３０ｍｇ，１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.７７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.８６-７.８２（ｍ，５Ｈ），７.７６-７.０６（ｍ，３Ｈ），７.０７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），４.１０（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，２Ｈ），３.８１（ｍ，２Ｈ），２.７６（ｍ，２Ｈ），２.３２（ｍ，２Ｈ），１.３７（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，６Ｈ），１.０８（ｍ，２Ｈ），０.４９（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３１Ｈ２８Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋５０５、実測値５０５。

実施例２４０
４-（３-（４-ヒドロキシ-５'-（１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル）-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-［１,２'］ビピリジン-４-イル］４-メトキシキノリン-８-イル）-ベンゾニトリル
ステップ１：ｎ-ＢｕＬｉ（２.５Ｍ，１.２５ｍｍｏｌ）を-７８℃で化合物２４０-１（１７０ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液にゆっくり加え、反応を-７８℃で０.５時間撹拌した後、化合物２（１００ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ）を反応体系に加え、-７８℃で２時間撹拌し、ＴＬＣで反応終了を検知した後、混合物をＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、油状化合物２４０-３（１００ｍｇ，収率３３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋４６０、実測値４６０。
ステップ２：ＣＦ３ＣＯＯＨ（２ｍＬ）を化合物２４０-３（４００ｍｇ，０.９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）の溶液に加え、反応を室温で１時間撹拌し、ＴＬＣで反応終了まで検知した。その後、溶媒をスピンドライし、粗生成物は直接に次のステップで用いられる。
ステップ３：化合物２４０-４（２５０ｍｇ，０.７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２９２ｍｇ，２.１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶解させた後、それに化合物２４０-５（１２０ｍｇ，０.７ｍｍｏｌ）を加え、反応を１００℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応終了まで検知した後、ろ過し、ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、白色固体として化合物２４０-６（２００ｍｇ，５８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２９Ｈ２６Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋４９５、実測値４９５。
ステップ４：ＭｅＭｇＢｒ（１ｍＬ，３.０ｍｍｏｌ）を室温で化合物２４０-６（２００ｍｇ，０.４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にゆっくり滴下し、反応を室温で３０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳで反応完了まで監視した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００×３ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、黄色固体として表題化合物（２５ｍｇ，１３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.９５（ｓ，１Ｈ），８.３５（ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，１Ｈ），８.１５（ｄｄ，Ｊ＝１.２，８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.７９（ｓ，４Ｈ），７.７４-７.６８（ｍ，３Ｈ），６.７６（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），４.２９-４.２６（ｍ，２Ｈ），４.２０（ｓ，３Ｈ），３.８６（ｓ，１Ｈ），３.５１（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２.４０-２.３３（ｍ，２Ｈ），２.０９-２.０３（ｍ，２Ｈ），１.６１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３０Ｈ３０Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋４９５、実測値４９５。

実施例２４１
Ｎ-（８-（４-シアノフェニル）-４-メトキシ-キノリン-３-イル）-６-（２,６-ジメチル-モルホリン-４-イル）-ニコチンアミド
化合物２４１-１（１００ｍｇ，０.３６ｍｍｏｌ）、化合物２４１-２（１００ｍｇ，０.４ｍｍｏｌ）、トリメチル基アルミニウム溶液（０.９ｍＬ，０.９ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解させ、反応液を８００℃で１２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層は、水、塩水のそれぞれで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、白色固体として表題化合物（８０ｍｇ，収率４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ８.８９（ｓ，１Ｈ），８.８４（ｓ，１Ｈ），８.３３-８.３６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），８.１７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），７.７１-７.８５（ｍ，５Ｈ），６.９４（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ），５.５１（ｓ，１Ｈ），４.３５（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，２Ｈ），４.１６（ｓ，３Ｈ），２.６６（ｔ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，２Ｈ），１.２８（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２９Ｈ２７Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋４９４、実測値４９４。

実施例２４２
８-（４-シアノフェニル）-Ｎ-（４-（（２Ｓ,６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリノ）フェニル）-４-メトキシキノリン-３-ホルムアミド
ステップ１：（エトキシメチレン）プロパン二酸ジエチル（１３ｇ，６０ｍｍｏｌ）、２-ブロミドアニリン（１０.３ｇ，６０ｍｍｏｌ）を混合し、１００℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応液をカルビノールに注ぎ、カルビノールで再結晶させ、黄色固体として化合物２４２-２（１４.５ｇ，収率７０.７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１４Ｈ１６ＢｒＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋３４２、実測値３４２。
ステップ２：化合物２４２-２（１０ｇ，２９.２ｍｍｏｌ）をジフェニルエーテル（１００ｍＬ）で３０分間還流した後、室温まで冷却し、ヘキサンを加え、ろ過し、茶色固体として化合物２４２-３（２.８ｇ，収率３２.６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋２９５、実測値２９５。
ステップ３：化合物２４２-３（５００ｍｇ，１.７ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（４ｍＬ）に溶解させ、１１０℃で１時間撹拌した。その後、反応物をカルビノールに注いだ後、炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、茶色固体として化合物２４２-４（４００ｍｇ，収率７６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋３１０、実測値３１０。
ステップ４：化合物２４２-４（５２７ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ）をカルビノール（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（３４０ｍｇ，８.５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。水に注いだ後、ＰＨ＝７になるまでＨＣｌ溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、黄色固体として化合物２４２-５（４７８ｍｇ、収率９９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１１Ｈ８ＢｒＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋２８２、実測値２８２。
ステップ５：化合物２４２-５（４７８ｍｇ，１.７ｍｍｏｌ）、４-（（２Ｓ,６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリノ基）アニリン６（５２５ｍｇ，２.５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５１５ｍｇ，５.１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（９８０ｍｇ，２.５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。その後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、黄色固体として化合物２４２-７（４００ｍｇ，収率５０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２３Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋４７０、実測値４７０。
ステップ６：表題化合物（１００ｍｇ，収率３２％）は、白色固体として上記方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９.４９（ｓ，１Ｈ），９.２３（ｓ，１Ｈ），８.２８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.７４-７.８４（ｍ，７Ｈ），７.６５-７.６７（ｍ，２Ｈ），７.０２（ｓ，１Ｈ），４.２１（ｓ，３Ｈ），３.９０（ｓ，１Ｈ），３.４４-３.４９（ｍ，３Ｈ），２.４８（ｓ，２Ｈ），１.２８（ｄ，Ｊ＝６.
０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３０Ｈ２８Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋４９３、実測値４９３。

実施例２４３
８-（４-シアノフェニル）-Ｎ-（６-（（２Ｓ、６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリノ）ピリジン-３-イル）-４-メトキシキノリン-３-ホルムアミド
ステップ１：化合物２-クロロ-５-ニトロピリジン（５ｇ，３２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８.８ｇ，６４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４０ｍＬ）に溶解させ、（２Ｓ、６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリン（４.４ｇ，３８.４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１１０℃で２時間撹拌した。その後、反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、黄色固体として化合物２４３-３（７.３ｇ）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋２３８、実測値２３８。
ステップ２：化合物２４３-３（７.３ｇ，３１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１６.７ｇ，３１０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）の溶液に溶解させ、鉄粉（２０.８ｇ，３７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌しながら８０℃に３時間維持した。その後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をアセトンに、ろ過し、真空濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、茶色固体として化合物２４３-４（８００ｍｇ）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２０８、実測値２０８。
ステップ３：４-シアノフェニルホウ酸（１.８ｇ，１２ｍｍｏｌ）、化合物２４３-４（３.１ｇ，１０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２.１ｇ，２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で２時間撹拌した。その後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、白色固体として化合物２４３-６（２.
８ｇ）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２０Ｈ１６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋３３３、実測値３３３。
ステップ４：化合物２４３-６（１.８ｇ，５.４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏの溶液（４ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム（１ｇ，２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。その後、反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水層を１Ｎ塩酸でｐＨ＝４に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、白色固体として化合物２４３-７（５８０ｍｇ）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１８Ｈ１２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋３０５、実測値３０５。
ステップ５：化合物２４３-７（２００ｍｇ，０.６５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４９４ｍｇ，１.３ｍｍｏｌ）及び化合物２４３-４（１３６ｍｇ，０.６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（３８７ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌し、反応液をＨＰＬＣで調製精製し、白色固体として表題化合物（１００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９.４９（ｓ，１Ｈ），９.２３（ｓ，１Ｈ），８.２７-８.３０（ｍ，３Ｈ），７.７３-７.８５（ｍ，７Ｈ），６.７３-６.７５（ｍ，１Ｈ），４.２１（ｓ，３Ｈ），４.０５-４.０８（ｍ，２Ｈ），３.７４-３.７９（ｍ，２Ｈ），２.５６-２.６１（ｍ，２Ｈ），１.２９（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２９Ｈ２７Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋４９４、実測値４９４。

実施例２４４
８-（４-シアノフェニル）-４-シクロプロピル-Ｎ-（６-（（２Ｓ、６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリノ）ピリジン-３-イル）キノリン-３-ホルムアミド
ステップ１：４-シアノフェニルホウ酸（２ｇ，１４.４ｍｍｏｌ）、エチル-８-ブロミド-４-ヒドロキシキノリン-３-カルボン酸エチル（３.５ｇ，１２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２.５ｇ，２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及びテトラ
ヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８７８ｍｇ，１.２ｍｍｏｌ）を加えた。前記反応を７０℃で２時間撹拌した。その後、混合物を水に注ぎ、ろ過し、茶色固体として化合物２４４-２（３.２ｇ）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１９Ｈ１４Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋３１９、実測値３１９。
ステップ２：化合物２４４-２（３.２ｇ，１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、ＰＢｒ３（４ｍＬ，１０Ｍ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、混合物を水に注ぎ、固体をろ過し、水で洗浄し、空気中で乾燥し、茶色固体として化合物２４４-３（３.０ｇ）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１９Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３８１、実測値３８１。
ステップ３：シクロプロピルホウ酸（６.７ｇ，７８ｍｍｏｌ）、化合物２４４-３（３.０ｇ，７.８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１.７ｇ，１５.６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５７１ｍｇ，０.７８ｍｍｏｌ）を加えた。前記反応を７０℃で２時間撹拌した。その後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、黄色固体として化合物２４４-４（１.８ｇ）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３４３、実測値３４３。
ステップ４：化合物２４４-４（１.８ｇ，５.４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（１ｇ，２７ｍｍｏｌ）を加えた。前記反応液を室温で２時間撹拌した。その後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水層を１Ｎ
ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、黄色固体として化合物２４４-５（５７０ｍｇ）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２０Ｈ１４Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３１５、実測値３１５。
ステップ５：化合物２４４-５（２００ｍｇ，０.６５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４９４ｍｇ，１.３ｍｍｏｌ）及び６-（（２Ｓ,６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリノ）ピリジン-３-アミン（１３６ｍｇ，０.６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（３８７ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で撹拌し、ＨＰＬＣで調製精製し、白色固体として表題化合物（１００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０.２（ｓ，１Ｈ），８.９５（ｓ，１Ｈ），８.６１-８.７４（ｍ，３Ｈ），７.７５-７.７８（ｍ，４Ｈ），７.６３-７.６５（ｍ，２Ｈ），７.０８（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ），４.０４（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，２Ｈ），３.７４（ｓ，２Ｈ），２.８３-２.８９（ｍ，２Ｈ），２.６４（ｓ，１Ｈ），１.２７（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，８Ｈ），０.７２-０.７３（ｍ,１Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３１Ｈ２９Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋５０４、実測値５０４。

実施例２４５
８-（４-シアノフェニル）-Ｎ-（６-（（３Ｓ、５Ｒ）-３,５-ジメチル-４-プロピオニル
ピペラジン-１-イル）ピリジン-３-イル）-４-メトキシキノリン-３-ホルムアミド
ステップ１：２-クロロ-５-ニトロピリジン（５ｇ，３２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８.８ｇ，６４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解させ、化合物２４５-１（４.３ｇ，３８.４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で１時間撹拌した後、反応液をろ過し、濃縮し、黄色固体として化合物２４５-３（４.５ｇ）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１１Ｈ１６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋２３７、実測値２３７。
ステップ２：化合物２４５-３（４.５ｇ，１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７.４ｇ，５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）にアセチルクロライド（２.２ｇ，２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で３０分間撹拌した。その後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、黄色固体として化合物２４５-４（３.２ｇ）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１４Ｈ２０Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋２９３、実測値２９３。
ステップ３：化合物２４５-４（３.２ｇ，１１ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（０.３２ｇ）をカルビノール（５００ｍＬ）に溶解させ、室温で反応液を４０ｐｓｉ水素ガスで一晩撹拌した。その後、ろ過し、溶媒を減圧濃縮し、赤色オイル状物として粗化合物２４５-５（８００ｍｇ）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１４Ｈ２２Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２６３、実測値２６３。
ステップ４：８-（４-シアノフェニル）-４-メトキシキノリン-３-カルボン酸の溶液（１００ｍｇ，０.３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５１ｍｇ，０.６６ｍｍｏｌ）及び化合物２４５-５（８６ｍｇ，０.３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（８６ｍｇ，０.３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した後、ＨＰＬＣで精製し、白色固体として表題化合物（８０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９.４７（ｓ，１Ｈ），９.２４（ｓ，１Ｈ），８.２６-８.２８（ｍ，３Ｈ），７.７２-７.８４（ｍ，６Ｈ），６.７７（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ），４.２１（ｓ，３Ｈ），３.０５-３.１０（ｍ，２Ｈ），１.３４（ｓ，６Ｈ），１.１９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３２Ｈ３２Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋５４８、実測値５４８。

表２２に示す化合物は、化合物２４５-５と対応する酸とで合成できる。
実施例２４７
４-（４-メトキシ-３-（３-トリフルオロメチル-５,６-ジヒドロ-８Ｈ-［１,２,４］トリアゾロ［４,３-ａ］ピラジン-７-イル）-キノリン-８-イル）-ベンゾニトリル
化合物２４７-１（３３９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、キサントフォス（１１５ｍｇ，０.２ｍｍｏｌ）、化合物２４７-２（１９２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及びｔ-ＢｕＯＮａ（２００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させた後、窒素雰囲気下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９２ｍｇ，０.１ｍｍｏｌ）を加え、反応を１１０℃で２時間撹拌した。反応終了後、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、黄色固体の化合物として表題化合物（３０ｍｇ，７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９.４８（ｓ，１Ｈ），８.４５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.８７（ｍ，４Ｈ），７.６６（ｍ，２Ｈ），４.９８（ｓ，１Ｈ），４.４５-４.３９（ｍ，５Ｈ），４.０２（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２３Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４５１、実測値４５１。

実施例２４８
４-（３-（４-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-１-イル）-４-メトキシ-キノリン-８-イル）-ベンゾニトリル
化合物２４８-１（１７２ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及び化合物２４８-２（８６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させた後、それにＤＩＰＥＡ（１９４ｍｇ，１.５ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳで反応終了まで検知した。反応体系をＨＰＬＣで精製し、黄色固体として表題化合物（４０ｍｇ，２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.７６（ｓ，１Ｈ），８.４（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ），７.８２-７.７９（ｍ，４Ｈ），７.６３-７.５９（ｍ，２Ｈ），４.１６（ｓ，３Ｈ），３.９２（ｍ，４Ｈ），３.３３-３.３０（ｍ，４Ｈ），１.８５-１.８０（ｍ，１Ｈ），１.０８-１.０５（ｍ，２Ｈ），０.８６-０.８３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４１３、実測値４１３。

実施例２４９
４-（４-メトキシ-３-（４-（プロパン-２-スルホニル）-ピペラジン-１-イル）-キノリン-８-イル）-ベンゾニトリル
化合物２４９-１（１７２ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１９４ｍｇ，１.５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた後、それに化合物２（１４２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳで反応終了まで検知した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、黄色固体化合物として表題化合物（２０ｍｇ，１０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.７５（ｓ，１Ｈ），８.２２（ｄｄ，Ｊ＝４.４，５.６Ｈｚ，１Ｈ），７.８２-７.７７（ｍ，４Ｈ），７.６３-７.６１（ｍ，２Ｈ），４.１３（ｓ，３Ｈ），３.６２-３.６０（ｍ，４Ｈ），３.３３-３.３０（ｍ，４Ｈ），３.３１-３.２６（ｍ，１Ｈ），１.４３（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４５１、実測値４５１。

実施例２５０
４-（２-（６-（３,５-ジメチル-４-プロピオニルピペラジン-１-イル）-ピリジン-３-イル）-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イル）-ベンゾニトリル
ステップ１：化合物２５０-２（１.１４ｇ，１０ｍｍｏｌ）を化合物２５０-１（１.７１ｇ，１０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２.７８ｇ，２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液に加え、反応を１１０℃で２時間撹拌し、ＬＣＭＳで反応終了まで検知した。その後、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、油状の化合物２５０-３（２.３ｇ，収率９２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋２５０、実測値２５０。
ステップ２：化合物２５０-４（１.０ｇ，１０.８ｍｍｏｌ）を化合物２５０-３（２.３ｇ，９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２.３ｇ，１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）の溶液にゆっくり加え、反応を０℃で３０分間撹拌し、ＬＣＭＳで反応終了まで検知した。その後、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００×３ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物２５０-５（２.５ｇ，収率９１％）を得た。ＭＳ
ＥＳＩ計算値Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋３０６、実測値３０６。
ステップ３：ＮａＯＨ（１.２８ｇ，３２ｍｍｏｌ）を化合物２５０-５（２.５ｇ，８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）に加え、反応を４０℃で１時間撹拌した。反応終了後、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで洗浄し、水相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物２５０-６（１ｇ，４３％）を得た。粗生成物は直接に次のステップで用いられる。
ステップ４：化合物２５０-１０（３７４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、化合物２５０-１１（２９４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４２４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４６ｍｇ，０.２ｍｍｏｌ）を前記溶液に加えた。反応体系を７０℃で一晩反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応完了まで監視した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、赤色固体として化合物２５０-７（２００ｍｇ，５０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］＋２１０、実測値２１０。
ステップ５：化合物２５０-７（２００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）及び２５０-６（２９１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（３８７ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を前記溶液に加えた。反応体系を室温で１時間反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応完了まで監視した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、茶色固体として化合物２５０-５（２００ｍｇ，４２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２８Ｈ３０Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４８３、実測値４８３。
ステップ６：化合物２５０-５（８０ｍｇ，０.１６ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、１８０℃で反応体系をマイクロ波で４０分間反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応完了まで監視した。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、黄色固体として表題化合物（１０ｍｇ，１４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.８３-８.８２（ｍ，１Ｈ），８.３０-８.２６（ｍ，３Ｈ），７.７８-７.６２（ｍ，３Ｈ），７.５２-７.３２（ｍ，２Ｈ），６.７９-６.７５（ｍ，１Ｈ），３.２３-３.１８（ｍ，２Ｈ），１.６７（ｓ，３Ｈ），１.３４（ｓ，６Ｈ），１.２２（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２８Ｈ２８Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４６５、実測値４６５。

実施例２５１
４-（２-（６-（３,５-ジメチル-４-プロピオニルピペラジン-１-イル）-ピリジン-３-イル）-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イル）-ベンゾニトリル
ステップ１：氷浴、化合物２５１-１（４ｇ，２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液にＮａＨ（６.４ｇ，１６０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温で０.５時間撹拌し、反応混合物を再び０℃まで冷却し、ヨウ化メチル（１０ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。その後、室温まで温め、さらに２時間撹拌した。反応をＴＬＣによって検知した。混合物を水で急冷した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和水溶液。塩化ナトリウム、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、目的の生成物２５１-２（４.５ｇ，８８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１４Ｈ２５ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋２５６、実測値２５６。
ステップ２：化合物２５１-２（４１０ｍｇ，１.６ｍｍｏｌ）を塩酸／カルビノール（４Ｍ，１０ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間撹拌した。反応完了後、減圧濃縮し、必要な生成物２５１-３（３３０ｍｇ，８６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ９Ｈ１７ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋１５６、実測値１５６。
ステップ３：化合物２５１-５（３００ｍｇ，収率７５％）の合成は、前述した通りである。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３２Ｈ３１Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４９０、実測値４９０。
ステップ４：化合物２５１-５（４９０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液にＮａＢＨ４（５７ｍｇ，１.５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で０.５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳで完全に反応したと検知し後、残留物を水に注いだ。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層は飽和水溶液。塩化ナトリウム、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を調製型ＨＰＬＣで精製し、白色固体として表題化合物（６４ｍｇ，収率１３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.９３（ｓ，１Ｈ），８.４７-８.４４（ｍ，１Ｈ），７.８３-７.７８（ｍ，４Ｈ）,７.６６（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）,７.４３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.００（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），３.８８（ｓ，３Ｈ），３.４７（ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，２Ｈ），３.１２（ｓ，１Ｈ），２.６４（ｓ，２Ｈ），１.０８（ｓ，６Ｈ），１.０５（ｓ，６Ｈ）。

実施例２５２
４-（３-（４-（５-（２-ヒドロキシプロパン-２-イル）ピリジン-２-イル）-２-オキソピペラジン-１-イル-４-メトキシキノリン-８-イル））-ベンゾニトリル
ステップ１：化合物２５２-１（８.６ｇ、５０ｍｍｏｌ）及び化合物２５２-２（５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）に炭酸カリウム（１３.８ｇ、０.１ｍｏｌ）を加え、１２０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、水を注いだ。沈殿物を収集し、ろ過し、水洗し、カルビノールで洗浄した後、黄色固体として６-（３-オキソピペラジン-１-イル）ニコチン酸メチル（８.５ｇ、収率７２.６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋２３６,実測値２３６。
ステップ２：-７８℃で、化合物２５２-３（７０８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にＭｅＭｇＢｒ（３ｍＬ、３Ｍ／ＴＨＦ中、９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、黄色固体として化合物２５２-４（２６０ｍｇ、収率３７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋２３６,実測値２３６。
ステップ３：窒素雰囲気下で、化合物２５２-４（１００ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）及び化合物２５２-５（７２ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液にＮ１,Ｎ１,Ｎ３,Ｎ３-テトラメチルプロパン-１,３-ジアミン（３ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７０ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で一晩撹拌した。水に注いだ後、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。濃縮物を調製型高効液相クロマトグラフィーで精製し、黄色固体として表題化合物（１０ｍｇ、収率７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２９Ｈ２７Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋４９４,実測値４９４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ８.６９（ｓ，１Ｈ），８.３９-８.４０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），８.２７（ｍ，１Ｈ），７.６７-７.８０（ｍ，７Ｈ），６.６９-６.７１（
ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），４.３９（ｓ，２Ｈ），４.１５-４.１８（ｍ，２Ｈ），４.１１（ｓ，３Ｈ），３.８８（ｓ，２Ｈ），１.６２（ｍ，６Ｈ）。

実施例２５３
４-（３-（４-（５-（２-ヒドロキシプロパン-２-イル）ピリジン-２-イル）-３-オキソピペラジン-１-イル-４-メトキシキノリン-８-イル））-ベンゾニトリル
ステップ１：化合物２５３-１（７６８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び化合物２５３-２（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（１８４ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）、キサントフォス（２４０ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１.３ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で一晩撹拌した。水に注いだ後、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１：１）後、黄色固体として化合物２５３-３（３００ｍｇ、収率４４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３５９、実測値３５９。
ステップ２：トルエン（５ｍＬ）に化合物２５３-３（１８０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）及び化合物２５３-４（８６ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で、得られた溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）、キサントフォス（５７.７ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で一晩撹拌した。水に注いだ後、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を調製型高効液相クロマトグラフィーで精製し、黄色固体として目標生成物（８０ｍｇ、収率１２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２９Ｈ２７Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋４９４,実測値４９４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ８.６９（ｓ，１Ｈ），８.３９-８.４０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），８.２７（ｍ，１Ｈ），７.６７-７.８０（ｍ，７Ｈ），６.６９-６.７１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），４.３９（ｓ，２Ｈ），４.１５-４.１８（ｍ，２Ｈ），４.１１（ｓ，３Ｈ），３.８８（ｓ，２Ｈ），１.６４（ｍ，６Ｈ）。

実施例２５４
４-（４-シクロプロピル-３-（４-（５-（２-ヒドロキシプロパン-２-イル）ピリジン-２-イル）-２-オキソピペラジン-１-イル）キノリン-８-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：トルエン（２０ｍＬ）に化合物２５４-１（４７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び化合物２５４-２（７８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８０ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）、キサントフォス（２４０ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１.３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で混合物を１２０℃で一晩撹拌した。水に注いだ後、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）で精製し、黄色固体として化合物２５４-３（５２０ｍｇ、収率５２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２８Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４９８、実測値４９８。
ステップ２：トルエン／水（５ｍＬ／１ｍＬ）の溶液に化合物２５４-３（１５０ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルホウ酸（２６２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ｎ-ＢｕＰＡｄ（２２ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１９５ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で、混合物を１２０℃で一晩撹拌した。水に注いだ後、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を調製型高効液相クロマトグラフィーで精製し、黄色固体として目標化合物（５０ｍｇ、収率３３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３１Ｈ２９Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋５０４,実測値５０４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３） δ ｐｐｍ８.７１（ｓ，１Ｈ），８.５９-８.６１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），８.３９（ｄｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.６８-７.７８（ｍ，７Ｈ），６.６９-６.７１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），４.３１-４.６５（ｍ，２Ｈ），４.１２-４.２３（ｍ，２Ｈ），３.９１-３.９６（ｍ，２Ｈ），２.１３（ｍ，１Ｈ）,１.６２（ｓ，６Ｈ），１.１８-１.２４（ｍ，２Ｈ），０.８４（ｍ，１Ｈ），０.６４（ｍ，１Ｈ）。

実施例２５５
４-（４-シクロプロピル-３-（６-（５-（２-ヒドロキシプロパン-２-イル）ピリジン-２
-イル）-２,６-ジニトロスピロスピロ［３.３］ヘプタン-２-イル）キノリン-８-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：化合物２５５-１（３９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び化合物２５５-２（２９９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）の溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（９２ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）、キサントフォス（１２０ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素ガス雰囲気下、１２０℃で一晩撹拌した。水に注いだ後、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）で精製し、黄色固体として化合物２５５-３（４００ｍｇ、収率８７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４６１、実測値４６１。
ステップ２：トルエン／水（１０ｍＬ／１ｍＬ）に化合物２５５-３（４００ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルホウ酸（３７８ｍｇ、４.３５ｍｍｏｌ）、ｎ-ＢｕＰＡｄ（６２ｍｇ、０.１７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５６５ｍｇ、１.７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で一晩撹拌した。水に注いだ後、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）で精製し、黄色固体として化合物２５５-５（４００ｍｇ、収率９８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４６７,実測値４６７。
ステップ３：化合物２５５-５（４００ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた後、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾燥し、黄色オイル状物として化合物２５５-６（３００ｍｇ、収率９４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４［Ｍ＋Ｈ］＋３６７,実測値３６７。
ステップ４：トルエン（５ｍＬ）の溶液に化合物２５５-６（１８４ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）及び化合物２５５-７（８６ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）、キサントフォス（５７.７ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で混合物を１２０℃で一晩撹拌した。水に注いだ後、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を高効液相クロマトグラフィーで精製し、黄色固体として目標化合物（３０ｍｇ、収率１２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３２Ｈ３１Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋５０２、実測値５０２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δｐｐｍ ８.３０-８.３８（ｍ，３Ｈ），７.７０-７.７７（ｍ，４Ｈ），７.６８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.５６-７.５８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）,６.３５-６.３７（ｄ，Ｊ＝８
.８Ｈｚ，１Ｈ）,４.３７-４.４０（ｍ，４Ｈ），４.１１-４.１３（ｍ，４Ｈ），２.０５-２.０７（ｍ，１Ｈ），１.５９（ｓ，６Ｈ），１.２３-１.２７（ｍ，２Ｈ），０.７８-０.７９（ｍ，２Ｈ）。

実施例２５６
４-（４-シクロプロピル-３-（９-（５-（２-ヒドロキシプロパン-２-イル）ピリジン-２-イル）-３,９-ジニトロスピロ［５.５］ウンデカン-３-イル）キノリン-８-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：化合物２５６-１（７８０.００ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）及び化合物２５６-２（５０７.９６ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（１１５.００ｍｇ、２００.００μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した後、１１０℃に加熱し３時間反応させた。室温まで冷却した混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。その後、酢酸エチル（４００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水で及び塩水（２００ｍＬ×２）のそれぞれで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィーで精製し（石油エーテル／酢酸エチル、抽出部分＝５：１）、黄色固体として化合物２５６-３（１００ｍｇ、収率９.６７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３０Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋５１７、実測値５１７。
ステップ２：化合物２５６-３（１００ｍｇ、１９３.４μｍｏｌ）、シクロプロピルホウ酸（８３.０７ｍｇ、９６７μｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下でＰｄ（ＯＡｃ）２（０.２０ｍｇ，３８.６８μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した後、１１０℃に加熱し１時間反応させた後、反応体系を冷却し、混合物に水（５０ｍＬ）を注ぎ、２０分間撹拌した。再び酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出
した。合わせた有機相を水及び塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（５：１）で精製し、黄色固体として化合物２５６-５（８０.００ｍｇ，収率７９.１４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３３Ｈ３８Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋５２３,実測値５２３。
ステップ３：化合物２５６-５（８０ｍｇ、１５３.０６μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、２ｍＬ）を加えた。その後、混合物を室温で２時間撹拌した。濃縮後得られた粗生成物の化合物２５６-６は直接に次のステップで用いられる。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４［Ｍ＋Ｈ］＋４２３、実測値４２３。
ステップ４：化合物２５６-６（５０ｍｇ、１１８.３３μｍｏｌ）及び化合物２５６-７（２４.３６ｍｇ、１４２μｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１６３.５４ｍｇ、１.１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した後、８０℃に加熱し１２時間反応させた。混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を注ぎ、２０分間撹拌し、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し（５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）で精製し、黄色固体として化合物２５６-８（３０ｍｇ、収率４５.４６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３５Ｈ３５Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋５５８、実測値５５８。
ステップ５：化合物２５６-８（３０ｍｇ、５３.７９μｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、室温で臭化メチルマグネシウム（３２.０７ｍｇ、２６８.９５μｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を注ぎ、２０分間撹拌し、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し（２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残留物を高効液相クロマトグラフィーで精製し、黄色固体として目標化合物（２ｍｇ、収率６.６７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３６Ｈ３９Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋５５８、実測値５５８。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ-ｄ４）δｐｐｍ ８.７６（ｓ，１Ｈ），８.４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８.３１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.７６（ｓ，４Ｈ），７.６６（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ），７.５１-７.５８（ｍ，２Ｈ），３.５０-３.５８（ｍ，４Ｈ），３.２５-３.２９（ｍ，４Ｈ），２.０１-２.０５（ｍ，２Ｈ），１.６３（ｓ，６Ｈ），１.２３-１.２６（ｍ，２Ｈ）。

実施例２５７
４-（４-シクロプロピル-３-（６-（（２Ｓ,６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリン）-２-メチルピリジン-３-イル）キノリン-８-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：化合物２５７-１（１０ｇ、５８.１３ｍｍｏｌ）、化合物２５７-２（８.０３ｇ、６９.７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５３.２３ｇ、５８.１３ｍｍｏｌ）、キサントフォス（３３.６４ｇ、５８.１３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ-ブトキシカリウム（６.５２ｇ、５８.１３ｍｍｏｌ）を混合し、トルエン（４０ｍＬ）で脱気し、Ｎ２を３回充填した。Ｎ２雰囲気下で、混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）で精製し、黄色オイル状物として化合物２５７-３（８ｇ、収率６６.７２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２０７、実測値２０７。
ステップ２：化合物２５７-３（１１.４０ｇ、５５.２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＮＢＳ（９.３４ｇ、５２.５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で０.５時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、その後、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）で精製し、白色固体として化合物２５７-４（１２ｇ、収率７６.１５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２８５、実測値２８５。
ステップ３：化合物２５７-４（１６ｇ、５６.１０ｍｍｏｌ）、ホウ酸ピナコールエステル（２１.３７ｇ、８４.１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２.０５ｇ、２.８１ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１１.０１ｇ、１１２.２０ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）に混合した。Ｎ２雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（２０ｍＬ）で洗浄した、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）で精製し、白色固体として化合物２５７-５（１０ｇ、収率５３.６５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１８Ｈ２９ＢＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋３３３、実測値３３３。
ステップ４：化合物２５７-６（６ｇ、１５.３６ｍｍｏｌ）及び化合物２５７-５（７.６５ｇ、２３.０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）／水（５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６１.９５ｍｇ、７６８μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３.２６ｇ、３０.７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝
５：１）で精製し、黄色固体として化合物２５７-７（３ｇ、収率４１.６５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２８Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４６９、実測値４６９。
ステップ５：化合物２５７-７（１.５０ｇ、３.２０ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルホウ酸（１.３７ｇ、１６ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）の溶液にビスアダマンタンブチルホスフィン（２２９.４７ｍｇ、６４０μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２.０９ｇ、６.４０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（７１.８４ｍｇ、３２０μｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）で精製し、淡赤色の固体として目標生成物（１ｇ、収率６５.８５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値。対於Ｃ３１Ｈ３０Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４７５、実測値４７５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８.６９（ｓ，１Ｈ），８.６４（ｄｄ，Ｊ＝３.０，６.５Ｈｚ，１Ｈ），７.７４-７.９０（ｍ，４Ｈ），７.６７-７.７２（ｍ，２Ｈ），７.３５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），６.５８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），４.０６-４.２６（ｍ，２Ｈ），３.６９-３.７９（ｍ，２Ｈ），２.５８（ｔ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，２Ｈ），２.２９（ｓ，３Ｈ），２.０９-２.２１（ｍ，１Ｈ），１.３１（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ），０.９９（ｑ，Ｊ＝５.３，８.６Ｈｚ，２Ｈ），０.２７-０.５４（ｍ，２Ｈ）。

実施例２５８
４-（３-（６-（（２Ｓ,６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリン）ピリジン-３-イル）-４-イソプロピルキノリン-８-イル）ベンゾニトリル
化合物２５８-１（２２７.４８ｍｇ、５００μｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）及びＮＭＰ（１ｍＬ）に溶解させ、-４０℃でイソプロピル臭化マグネシウム（７３.６５ｍｇ、５００μｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃まで温め、１０分間撹拌した後、室温で２時間反応させた。反応物を氷でゆっくり急冷し、その後、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を高効液相クロマトグラフィーで精製し、白色固体として目標化合物（２０ｍｇ、収率８.７９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３０Ｈ３０Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４６３,実測値４６３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ-ｄ）δｐｐｍ ８.６８（ｓ，１Ｈ），８.４６-８.４８（ｔ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ），８.２２（ｓ，１Ｈ），７.７３-７.８２（ｍ，７Ｈ），７.０６-７.０８（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ），４.１３-４.１６（ｍ，２Ｈ），３.８１-３.８４（ｍ，２Ｈ），３.６５
（ｍ，１Ｈ），２.９１-２.９７（ｍ，２Ｈ），１.６０-１.６２（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，６Ｈ），１.３３-１.３５（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例２５９
４-（４-シクロブチル-３-（６-（（２Ｓ,６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリン）ピリジン-３-イル）-キノリン-８-イル）ベンゾニトリル
化合物２５９-１（２２７.４８ｍｇ、５００μｍｏｌ）、シクロブチルホウ酸（９９.９２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６.５９ｍｇ、５０μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１０５.９９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で混合物を８０℃に加熱し、２時間反応させ、水（１０ｍＬ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物をｐｒｅｐ-ＨＰＬＣで精製し、目標化合物（５０ｍｇ、収率２１.０７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３１Ｈ３０Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４７５,実測値４７５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ-ｄ）δｐｐｍ ８.７０（ｓ，１Ｈ），８.０９-８.２３（ｍ，２Ｈ），７.７９（ｄ，Ｊ＝３.０１Ｈｚ，４Ｈ），７.５８-７.７１（ｍ，２Ｈ），７.４６-７.５７（ｍ，１Ｈ），６.６３-６.８４（ｍ，１Ｈ），４.２６-４.５０（ｍ，１Ｈ），４.１２（ｄ，Ｊ＝１２.５５Ｈｚ，２Ｈ），３.７６（ｄ，Ｊ＝６.５３Ｈｚ，２Ｈ），２.５４-２.６９（ｍ，２Ｈ），２.３７（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，２Ｈ），１.８４-２.１５（ｍ，４Ｈ），１.６５-１.７８（ｍ，１Ｈ），１.１７-１.３８（ｍ，８Ｈ）。

実施例２６０
４-（４-（１-シクロペンテン-１-イル）-６-（３-（-（２Ｓ,６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリン）ピリジン-３-イル）キノリン-８-イル）ベンゾニトリル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解された化合物２６０-１（５００ｍｇ、１.１０ｍｍｏｌ）、化合物２６０-２（２５６.１９ｍｇ、１.３２ｍｍｏｌ）にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０.４９ｍｇ、１１０μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２３３.１８ｍｇ、２.２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下でさらに８０℃に加熱し２時間反応させた。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として目標化合物（４５０ｍｇ、収率８４.０７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３２Ｈ３０Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４８７,実測値４８７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ-ｄ）δｐｐｍ ８.７８-８.９１（ｍ，１Ｈ），８.３１（ｄ，Ｊ＝２.２６Ｈｚ，１Ｈ），８.１３（ｄｄ，Ｊ＝８.２８，１.２５Ｈｚ，１Ｈ），７.７４-７.８８（ｍ，５Ｈ），７.６０-７.７３（ｍ，２Ｈ），６.７２（ｄ，Ｊ＝８.７８Ｈｚ，１Ｈ），５.９６（ｓ，１Ｈ），４.０５-４.２９（ｍ，２Ｈ），３.７２-３.９０（ｍ，２Ｈ），２.６４（ｄ，Ｊ＝１０.５４Ｈｚ，４Ｈ），２.３２-２.４７（ｍ，１Ｈ），２.０１（ｔ，Ｊ＝７.２８Ｈｚ，２Ｈ），１.３２（ｄ，Ｊ＝６.２７Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例２６１
４-（４-（（４-シクロプロピル-３５-イソプロピルピリジン-２-イル）-３-）-キノリン-８-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：化合物２６１-１（３ｇ、１５.５９ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸ナトリウム（３.３０ｇ、３１.１８ｍｍｏｌ、２当量）及び化合物２６１-２（２.７７ｇ、１８.７１ｍｍｏｌ、１.２０当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）／水（２ｍＬ）／テトラヒドロフラン（
１０ｍＬ）に混合し、Ｎ２雰囲気下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１.１４ｇ、１.５６ｍｍｏｌ、０.１０当量）を加えた。混合物を７０℃で１２時間反応させ、水（１５０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（１００×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）で精製し、無色オイル状物として化合物２６１-３（１.５０ｇ、収率６２.６０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ８Ｈ８ＣｌＮ［Ｍ＋Ｈ］＋１５４、実測値１５４。
ステップ２：化合物２６１-３（１.５０ｇ、９.７６ｍｍｏｌ、１当量）をエチルアルコール（３０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２雰囲気下でＰｔＯ２（２.２２ｇ、９.７６ｍｍｏｌ、１当量）（１０％、０.１５ｇ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、水素ガスを３回充填した。混合物をＨ２（３０ｐｓｉ）２５℃で４時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物は直接に次のステップで用いられる。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ８Ｈ１０ＣｌＮ［Ｍ＋Ｈ］＋１５６、実測値１５６。
ステップ３：化合物２６１-５（１００ｍｇ、２８２.１３μｍｏｌ、１当量）、炭酸セシウム（１８３.８５ｍｇ、５６４.２６μｍｏｌ、２当量）、キサントフォス（３２.６５ｍｇ、５６.４３μｍｏｌ、０.２０当量）及び化合物２６１-４（６５.８６ｍｇ、４２３.２０μｍｏｌ、１.５０当量）を混合し、トルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（２５.８４ｍｇ、２８.２１μｍｏｌ、０.１０当量）を加えた。混合物を１１０℃で２時間反応させ、水（１００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残留物を高効液相クロマトグラフィー（酸）で精製し、黄色固体として目標生成物（２０ｍｇ、収率１４.９７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３１Ｈ３１Ｎ５［Ｍ＋Ｈ］＋４７４、実測値４７４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ-ｄ４）δ ｐｐｍ８.８６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），８.７３（ｓ，１Ｈ），８.１４（ｄｄ，Ｊ＝２.０，９.３Ｈｚ，１Ｈ），７.９５-８.０３（ｍ，３Ｈ），７.７５-７.９１（ｍ，４Ｈ），７.５２（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ），４.０４（ｂｒｓ，４Ｈ），３.６４（ｂｒｓ，４Ｈ），１.５９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ），１.３２（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，７Ｈ），１.１０（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例２６２
４-（４-シクロプロピル-３-（パラヒドロキシ-（５-（２-ヒドロキシプロパン-２-イル）ピリジン-２-イル）ピペリジン-１-イル）-キノリン-８-イルベンゾニトリル
ステップ１：トルエン（２０ｍＬ）中で混合された化合物２６２-１（１ｇ、２.５６ｍｍｏｌ、１当量）、キサントフォス（２９６.２５ｍｇ、５１２μｍｏｌ、０.２０当量）、炭酸セシウム（１.６７ｇ、５.１２ｍｍｏｌ、２当量）及び化合物２６２-２（４３９.８５ｍｇ、３.０７ｍｍｏｌ、１.２０当量）をＮ２雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（２３４.４２ｍｇ、２５６μｍｏｌ、０.１０当量）を加えた。混合物を１１０℃で２時間撹拌し、水（１５０ｍＬ）に注いだ。生成された混合物を酢酸エチルで（４００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）、黄色固体として化合物２６２-３（８００ｍｇ、収率７６.９９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４０６、実測値４０６。
ステップ２：化合物２６２-３（４００ｍｇ、９８５.５１μｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、塩酸溶液（４Ｍ酢酸エチル、２ｍＬ）を加えた。室温で１２時間反応させた後、４５℃加熱し、１時間反応させた。混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（４００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）、白色固体として化合物２６２-４（３２０ｍｇ、収率８９.７４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３５８、実測値３５８。
ステップ３：化合物２６２-４（２００ｍｇ、５５２.７６μｍｏｌ、１当量）及び化合物２６２-５（２３７.４１ｍｇ、２.７６ｍｍｏｌ、５当量）をトルエン（１０ｍＬ）に混合し、Ｎ２雰囲気下でビスアダマンタンブチルホスフィン（７９.２７ｍｇ、２２１.１０μｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で２時間撹拌し、水（１５０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）、白色固体として化合物２６２-６（１５０ｍｇ、収率７３.８５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３６８、実測値３６８。
ステップ４：化合物２６２-７（７０.５６ｍｇ、３２６.５８μｍｏｌ、１.２０当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、-７８℃、窒素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（５２.３０ｍｇ、８１６.４５μｍｏｌ、３当量）を滴下した。１時間後、化合物２６２-６（１００ｍｇ、２７２.１５μｍｏｌ、１当量）を混合物に加え、反応を-７８℃でさらに１時間撹拌した。混合物を２５℃に加熱し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）を注ぎ、２０分
間撹拌し、得られた混合物を酢酸エチルで（１００ｍＬ×３）抽出した。有機相を合わせ、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。殘留物を高効液相クロマトグラフィーで精製し、黄色固体として目標生成物（３ｍｇ、収率２.１８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３２Ｈ３２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋５０５、実測値５０５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８.５６-９.２３（ｍ，２Ｈ），７.５３-７.９５（ｍ，１０Ｈ），３.６８（ｂｒｓ.，４Ｈ），２.２１（ｂｒｓ，１Ｈ），１.５８（ｂｒｓ，１１Ｈ），１.０６（ｂｒｓ.，２Ｈ）。

実施例２６３
（２Ｓ,６Ｒ）-４-（５-（４-８-シクロプロピル-（２-ピリジル）キノリン-３-イル）ピリジン-２-イル）-２.６-ジメチルモルホリン
ステップ１：化合物２６３-１（２６６.２７ｍｇ、７２２.７７μｍｏｌ、１当量）及び化合物２６３-２（２３０ｍｇ、７２２.７７μｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）／テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させた。Ｎ２雰囲気下で反応体系にＰＤ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５２.８９ｍｇ、７２.２８μｍｏｌ、０.１０当量）を加えた。混合物を７０℃で２時間反応させ、水（１００ｍＬ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）で精製し、白色固体として化合物２６３-３（２７０ｍｇ、収率８６.３３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２１Ｈ２０ＢｒＣｌＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４３１、実測値４３１。
ステップ２：化合物２６３-３（２７０ｍｇ、６２３.９３μｍｏｌ、１当量）及び化合物２６３-４（２２９.６９ｍｇ、６２３.９３μｍｏｌ、１当量）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（７２.１０ｍｇ、６２.３９μｍｏｌ、０.１０当量）を加えた。混合物を１１０℃で２時間反応させ、水（５０ｍＬ）に注いだ。酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）で精製し、白色固体として化合物２６３-５（１２０ｍｇ、収率４４.６３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４３０、実測値４３０。
ステップ３：化合物２６３-５（８０ｍｇ、１８５.６５μｍｏｌ、１当量）及びシクロプロピルホウ酸（１５９.４７ｍｇ、１.８６ｍｍｏｌ、１０当量）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下でＰｄ（ＯＡｃ）２及びビスアダマンタンブチルホスフィン（６６.５６ｍｇ、１８５.６５μｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を１１０℃で２時間反応させた後、水（５０ｍＬ）に注いだ。酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残留物を高効液相クロマトグラフィーで精製し、白色固体として目標生成物（１５ｍｇ、収率１８.５１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２９Ｈ２９Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４３６、実測値４３６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ-ｄ４）δｐｐｍ
９.１４（ｓ，１Ｈ），９.０３-９.１３（ｍ，２Ｈ），８.７５-８.８１（ｍ，１Ｈ），８.６５-８.７２（ｍ，２Ｈ），８.４１-８.５１（ｍ，１Ｈ），８.３５（ｓ，１Ｈ），８.０３-８.１１（ｍ，２Ｈ），７.６８（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ），４.１９-４.２９（ｍ，２Ｈ），３.８９（ｄｄ，Ｊ＝６.３，８.５Ｈｚ，２Ｈ），３.０４（ｄｄ，Ｊ＝１１.２，１２.４Ｈｚ，２Ｈ），２.５７-２.７５（ｍ，１Ｈ），１.２８-１.３７（ｍ，８Ｈ），０.５２（ｑ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例２６４
（２Ｓ,６Ｒ）-４-（５-（４-メトキシ-８-（ピリジン-２-イル）キノリン-３-イル）ピリジン-２-イル）-２,６-ジメチルモルホリン
化合物２６４-１（４０ｍｇ、９２.８２μｍｏｌ）をカルビノール（５ｍＬ）に溶解させた後、カルビノールナトリウム（５０.１４ｍｇ、９２８.２０μｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で４８時間反応させ、反応を水で急冷した。濃縮後、残留物をｐｒｅｐ-ＨＰＬＣで精製し、白色固体として目標化合物（３ｍｇ、収率７.５８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４２６、実測値４２６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８.９１（ｓ，１Ｈ），８.７９（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ），８.５１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），８.３１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），８.０８（ｄｄ，Ｊ＝７.３，１３.８Ｈｚ，２Ｈ），７.７９-７.９０（ｍ，２Ｈ），７.７０（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.２８-７.３６（ｍ，１Ｈ），６.７９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ），４.１６（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，２Ｈ），３.６８-３.８４（ｍ，
５Ｈ），２.６３（ｔ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，２Ｈ），１.３１（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例２６５
（２Ｓ,６Ｒ）-４-（５-（４-シクロプロピル-８-（４-（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン-３-イル）-ピリジン-２-イル）-２,６-ジメチルモルホリン
ステップ１：化合物２６５-１（５００ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ、１当量）、化合物２６５-２（４３１.８９ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９９.５１ｍｇ、１３６μｍｏｌ、０.１０当量）及び炭酸ナトリウム（２８８.２９ｍｇ、２.７２ｍｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）を窒素雰囲気下で８０℃まで温め、２時間反応させた。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注いだ。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）、黄色固体として化合物２６５-３（５００ｍｇ、収率８４.９６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２０Ｈ１９ＢｒＣｌＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４３２、実測値４３２。
ステップ２：化合物２６５-３（５００ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ、１当量）、化合物２６５-４（２３７.９４ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８４.８８ｍｇ、１１６μｍｏｌ、０.１０当量）及び炭酸ナトリウム（２４５.９０ｍｇ、２.３２ｍｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下で８０℃まで温め、２時間反応させた。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで（１０ｍＬ×３）抽出した。有機相を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）で精製し、黄色固体として化合物２６５-５（５６０ｍｇ、１.０９ｍｍｏｌ、９３.９３％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２７Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋５１４、実測値５１４。
ステップ３：化合物２６５-５（１００ｍｇ、１９４.５８μｍｏｌ、１当量）、シクロプロピルホウ酸（８３.５７ｍｇ、９７２.９０μｍｏｌ、５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（
４.３７ｍｇ、１９.４６μｍｏｌ、０.１０当量）及びビスアダマンタンブチルホスフィン（１３.９５ｍｇ、３８.９２μｍｏｌ、０.２０当量）のトルエン（５ｍＬ）を窒素雰囲気下で１２０℃に加熱し、２時間反応させた。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出（１０ｍＬ×３）。有機相を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物を調製型ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）で精製し、白色固体として目標生成物（６０ｍｇ、収率５９.３５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値。対於Ｃ３０Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋５２０、実測値５２０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ-ｄ）δ ｐｐｍ８.８７（ｓ，１Ｈ），８.６３（ｄｄ，Ｊ＝７.２８，２.５１Ｈｚ，１Ｈ），８.４０（ｄ，Ｊ＝２.２６Ｈｚ，１Ｈ），７.６３-７.８０（ｍ，５Ｈ），７.３６（ｄ，Ｊ＝８.２８Ｈｚ，２Ｈ），６.７９（ｄ，Ｊ＝８.７８Ｈｚ，１Ｈ），４.１７（ｄ，Ｊ＝１１.２９Ｈｚ，２Ｈ），３.８１（ｄｄ，Ｊ＝４.０２，２.２６Ｈｚ，２Ｈ），２.６５（ｄｄ，Ｊ＝１２.４２，１０.９２Ｈｚ，２Ｈ），２.３４（ｓ，１Ｈ），１.３３（ｄ，Ｊ＝６.２７Ｈｚ，６Ｈ），１.１３（ｄ，Ｊ＝７.５３Ｈｚ，２Ｈ），０.４１（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例２６６
４-（４-シクロプロピル-３-（６-（（２Ｒ,６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリン）ピリジン-３-イル）-キノリン-８-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：化合物２６６-１（６００ｍｇ、３.４１ｍｍｏｌ、１当量）及び化合物２６６-２（４７１.２８ｍｇ、４.０９ｍｍｏｌ、１.２０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（９４２.５９ｍｇ、６.８２ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を８０℃で２４時間反応させた。混合物を冷却し、ろ過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）で精製し、白色固体として化合物２６６-３（４５０ｍｇ、収率４８.６７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２７１、実測値２７１。
ステップ２：化合物２６６-３（４５０ｍｇ、１.６６ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸カリウム（３２５.８２ｍｇ、３.３２ｍｍｏｌ、２当量）及び化合物２６６-４（８４３.０８ｍｇ、３.３２ｍｍｏｌ、２当量）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２１.４６ｍｇ、１６６μｍｏｌ、０.１０当量）を加えた。混合物を８０℃で２時間反応させ、水（１００ｍＬ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（１００×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）で精製し、黄色固体として化合物２６６-５（２００ｍｇ、収率３７.８６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１７Ｈ２７ＢＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋３１９、実測値３１９。
ステップ３：化合物２６６-６（２００ｍｇ、５１２.０３μｍｏｌ、１当量）及び化合物２６６-５（１９５.５３ｍｇ、６１４.４４μｍｏｌ、１.２０当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）／水（２ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７.４７ｍｇ、５１.２０μｍｏｌ、０.１０当量）を加えた。混合物を７０℃で２時間反応させ、水（１５０ｍＬ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）で精製し、黄色固体として化合物２６６-７（１５０ｍｇ、収率６４.３９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２７Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４５５、実測値４５５。
ステップ４：化合物２６６-７（１５０ｍｇ、３２９.７１μｍｏｌ、１当量）、炭酸セシウム（２１４.８５ｍｇ、６５９.４２μｍｏｌ、２当量）、ビスアダマンタンブチルホスフィン（１１８.２１ｍｇ、３２９.７１μｍｏｌ、１当量）及びシクロプロピルホウ酸（１４１.６１ｍｇ、１.６５ｍｍｏｌ、５当量）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３７.０１ｍｇ、１６４.８６μｍｏｌ、０.５０当量）を加えた。混合物を１１０℃で２時間反応させ、水（１００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで（１００ｍＬ×３）抽出した。有機相を合わせ、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残留物を高効液相クロマトグラフィー（酸）で精製し、黄色固体として化合物２６６-９（５０ｍｇ、収率３２.９３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３０Ｈ２８Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４６１,実測値４６１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ ８.８３（ｓ，１Ｈ），８.６５（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ），８.３６（ｓ，１Ｈ），７.７４-７.８５（ｍ，４Ｈ），７.６４-７.７３（ｍ，３Ｈ），６.７４（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ），４.２０（ｔｄ，Ｊ＝６.３，３.５Ｈｚ，２Ｈ），３.７８（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ），３.６９-３.７４（ｍ，１Ｈ），３.３３（ｄｄ，Ｊ＝１２.５，６.５Ｈｚ，２Ｈ），２.２８-２.４１（ｍ，１Ｈ），１.３３（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ），１.１３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），０.３９（ｑ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例２６７
４-（４-シクロプロピル-３-（４-（３-（メチルスルホニル）-３-プロピオニル））-キノリン-８-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：化合物２６７-１（３ｇ、２４.９６ｍｍｏｌ、１当量）を酢酸無水物（２０ｍＬ）／酢酸（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ２（４０％、２ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で撹拌しながら１２時間反応させた。ろ過し、ろ液を濃縮し、白色固体として化合物２６７-２（３ｇ、収率７８.９９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４４９、実測値１５３。
ステップ２：化合物２６７-３（１.０８ｇ、３.０５ｍｍｏｌ、１当量）及び化合物２６７-２（５５６.９４ｍｇ、３.６６ｍｍｏｌ、１.２０当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（２.３２ｇ、６.１０ｍｍｏｌ、２当量）及びＤＩＥＡ（１.１８ｇ、９.１５ｍｍｏｌ、３式）を加えた。混合物を２５℃で０.５時間撹拌した後、混合物を水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）に分散させた。酢酸エチル層を塩水（３０×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）で精製し、黄色固体として目標生成物（８００ｍｇ、収率５３.６８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４８９、実測値４８９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８.６９（ｓ，１Ｈ），８.５１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.７６（ｓ，４Ｈ），７.５６-７.６３（ｍ，２Ｈ），３.８８（ｂｒｓ，２Ｈ），３.７４（ｂｒｓ，２Ｈ），３.４８（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ），３.１８-３.３６（ｍ，４Ｈ），３.０１（ｓ，３Ｈ），２.９９（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ），２.００-２.１６（ｍ，１Ｈ），１.３２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），０.９８（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例２６８
４‐（４-メトキシ-３-（４-（ピロリジン-１-イル）ピペリジン-１-イル）キノリン-８-
イル）-ベンゾニトリル
ステップ１：化合物２６８-１（１０ｇ、５０.１９ｍｍｏｌ、１当量）及びピロリジン（３.５７ｇ、５０.１９ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５.９６ｇ、７５.２９ｍｍｏｌ、１.５０当量）及び酢酸（１.０５ｇ、１７.４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した後、氷水（Ｗ／Ｗ＝１／１）（１００ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し（１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１〜１：１）で精製し、黄色固体として化合物２６８-３（８.５０ｇ、収率６６.５８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１４Ｈ２６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋２５５、実測値２５５。
ステップ２：化合物２６８-３（８.５０ｇ、３３.４２ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（５０ｍＬ）を加えた。得られた化合物を２５℃で５時間撹拌した後、濃縮乾燥し、黄色オイル状物として粗化合物２６８-４を得、それは精製せずに直接に次のステップで用いられる。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ９Ｈ１８Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋１５５、実測値１５５。
ステップ３：化合物２６８-５（５００ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ、１当量）及び化合物２６８-４（３０８.３１ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ、１当量）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、キサントフォス（１３３ｍｇ、２２９.８５μｍｏｌ、０.２０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０５.２４ｍｇ、１１４.９３μｍｏｌ、０.１０当量）、及び炭酸セシウム（１.５０ｇ、４.６０ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。混合物を１２０℃で２時間反応させ、６０℃まで冷却した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜１：１）で精製し、黄色固体として化合物２６８-６（２２０ｍｇ、収率４１.４６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２５Ｈ２５ＢｒＮ４［Ｍ＋Ｈ］＋４６１、実測値４６１。
ステップ４：化合物２６８-６（５０ｍｇ、１０８.３７μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）にカルビノールカリウム（７.６０ｍｇ、１０８.３７μｍｏｌ、１当量）を少しずつ加えた。化合物を２５℃で２時間撹拌した後、真空濃縮した。残留物を高効液相クロマトグラフィー（ＴＦＡ）で精製し、黄色固体として目標化合物（１０ｍｇ、収率２２.３７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４１３、実測値４１３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ-ｄ）δ ｐｐｍ９.０７（ｂｒｓ，１Ｈ），２.１３Ｈｚ，１Ｈ），８.３６（ｄ，Ｊ＝７.６５，７.８２（ｄ，Ｊ＝８.０３Ｈｚ，２Ｈ），７.７１-７.７８（ｍ，２Ｈ），７.６５（ｄ，Ｊ＝７.７８Ｈｚ，２
Ｈ），４.３４（ｓ，３Ｈ），３.８６-４.０５（ｍ，３Ｈ），３.５７-３.７２（ｍ，２Ｈ），２.９５-３.１６（ｍ，５Ｈ），２.０５-２.４３（ｍ，９Ｈ）。

実施例２６９
４-（４-シクロプロピル-３-（（３Ｓ,４Ｒ）-４-（（２Ｓ,６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリン）-３-フルオロピペリジン-１-イル）キノリン-８-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：化合物２６９-１（３ｇ、１.００ｍｍｏｌ）及び化合物２６９-２（１.９１ｇ，１.２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で半時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４.３９ｇ、１６.５７ｍｍｏｌ）を加え、混合体系を１７時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１から２：１）で精製し、無色オイル状物として化合物２６９-３（２ｇ、収率４５.７７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１６Ｈ２９ＦＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋３１７、実測値３１７。
ステップ２：化合物２６９-３（７２０ｍｇ、２.２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、塩酸ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。濃縮後、化合物２６９-４を得、粗生成物は、直接に次のステップで用いられる。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１１Ｈ２１ＦＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２１７、実測値２１７。
ステップ３：化合物２６９-５（７００ｍｇ、１.７９ｍｍｏｌ）、キサントフォス（２０７.１５ｍｇ、３５８.００μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２.３３ｇ、７.１６ｍｍｏｌ）及び化合物２６９-４（４６４.５ｍｇ、２.１５ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６３.９１ｍｇ、１７９μｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で２時間撹拌した後、水（１５０ｍＬ）に注いだ。混合体系をエチル基酢酸エステル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８：１-１：１）で精製し、白色固体として化合物２６９-３（２００ｍ
ｇ、収率２３.３３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＦＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４７９、実測値４７９。
ステップ４：化合物２６９-６（５０ｍｇ、１０４.３９μｍｏｌ）、炭酸セシウム（６８.０２ｍｇ、２０８.７８μｍｏｌ）、ジアダマンタンブチルホスフィン（３７.４３ｍｇ、１０４.３９μｍｏｌ）及び化合物２６９-７（４４.８４ｍｇ、５２１.９５５μｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１.７２ｍｇ、５２.２０μｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で２時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）に注いだ。酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残留物を高効液相クロマトグラフィーで精製し、黄色固体として目標化合物（２ｍｇ、収率３.９５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３０Ｈ３３ＦＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４８５、実測値４８５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８.７２（ｓ，１Ｈ），８.５１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.７７（ｓ，５Ｈ），７.５６-７.６２（ｍ，２Ｈ），３.７３-３.９１（ｍ，４Ｈ），３.１７-３.２３（ｍ，１Ｈ），２.９５-３.１２（ｍ，３Ｈ），２.２８-２.４８（ｍ，２Ｈ），１.９８-２.１７（ｍ，４Ｈ），１.９１（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ），１.２２（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，７Ｈ），０.９０（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例２７０
４-（３-（４-（５-イソプロピルピリジン-２-イル）-３-）-４-メトキシキノリン-８-イル）-ベンゾニトリル
ステップ１：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に混合された化合物２７０-２（１.７６ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び化合物２７０-１（２.２４ｇ、１２ｍｍｏｌ）に炭酸カリウム（２.７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で１２時間反応させ、水（１００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝７：１）で精製し、無色油として化合物２７０-３（３ｇ、収率８７.６６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１４Ｈ２Ｏ
ＢｒＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３４２,実測値３４２。
ステップ２：化合物２７０-３（１.７０ｇ、４.９７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１.０５ｇ、９.９４ｍｍｏｌ）及びイソプロピレントリフルオロボロンカリウム（１.４９ｇ、９.９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６３.６５ｍｇ、４９７μｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２時間反応させ、水（１５０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）で精製し、無色油として化合物２７０-５（１ｇ、収率６６.３２％）を得た。ＭＳ
ＥＳＩ計算値Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３０４、実測値３０４。
ステップ３：化合物２７０-５（１ｇ、３.３０ｍｍｏｌ）をカルビノール（３０ｍＬ）／酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０％、０.１ｇ）を加えた。懸濁液を真空で脱気し、水素ガスを３回充填した。混合物をＨ２（４０ｐｓｉ）、２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで原料が完全に消費されたと検知した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物は直接に次のステップで用いられる。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１７Ｈ２７Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３０６、実測値３０６。
ステップ４：化合物２７０-６（５００ｍｇ、１.６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（２.４３ｇ、２１.３２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を３０分間撹拌した後、濃縮した。残留物を飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物は直接に次のステップで用いられる。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］＋２０６、実測値２０６。
ステップ５：化合物２７０-８（１５０ｍｇ、４４２.２３μｍｏｌ、１当量）、炭酸セシウム（２８８.１７ｍｇ、８８４.４６μｍｏｌ、２当量）、キサントフォス（５１.１８ｍｇ、８８.４５μｍｏｌ、０.２０当量）及び化合物２７０-７（１０８.９５ｍｇ、５３０.６８μｍｏｌ、１.２０当量）のトルエン（１０ｍＬ）に、窒素雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（４０.５０ｍｇ、４４.２２μｍｏｌ、０.１０当量）を加えた。混合物を１１０℃で２時間反応させ、水（１００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残留物を高効液相クロマトグラフィー（酸）で精製し、黄色固体として目標生成物（５０ｍｇ、収率２４.３９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２９Ｈ２９Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４６４,実測値４６４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３６）δｐｐｍ ８.７９（ｓ，１Ｈ），８.１６-８.２７（ｍ，１Ｈ），８.０５-８.１４（ｍ，１Ｈ），７.７４-７.８２（ｍ，４Ｈ），７.５３-７.６４（ｍ，２Ｈ），７.３５-７.４５（ｍ，１Ｈ），６.７２（ｄｄ，Ｊ＝６.３，８.３Ｈｚ，１Ｈ），４.１５（ｓ，３Ｈ），３.７２（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，４Ｈ），３.３４-３.４４（ｍ，４Ｈ），２.４９（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），１.２１-１.３１（ｍ，５Ｈ）。

実施例２７１
４-（４-シクロプロピル-３-（４-（２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-４-イル）-ピペラジン-１-イル）-キノリン-８-イル）ベンゾニトリル
ステップ１：トルエン（１０ｍＬ）中に混合された化合物２７１-１（１５０ｍｇ、４２３.１９μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ-ブトキシナトリウム（８１.３４ｍｇ、８４６.３８μｍｏｌ）、キサントフォス（４８.９７ｍｇ、８４.６４μｍｏｌ）及び化合物２７１-２（１３４.１３ｍｇ、５０７.８３μｍｏｌ）に、窒素雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（３８.７５ｍｇ、４２.３２μｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で２時間撹拌し、水（１５０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（１００×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）で精製し、黄色固体として化合物２７１-３（１５０ｍｇ、収率６５.９３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ３５Ｈ３１Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋５３８、実測値５３８。
ステップ２：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に混合された化合物２７１-３（１５０ｍｇ、２７８.９９μｍｏｌ）にＦｅＣｌ３（４５２.５２ｍｇ、２.７９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応液を室温で６０分間撹拌した後、混合物をろ過し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残留物を調製型高効液相クロマトグラフィー（酸）で精製し、黄色固体として目標生成物（５０ｍｇ、収率４０.０５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２８Ｈ２５Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４４８、実測値４４８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ-ｄ４）δ ｐｐｍ ８.７７（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），８.６７（ｓ，１Ｈ），７.９３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.８２-７.８９（ｍ，１Ｈ），７.７６-７.８３（ｍ，３Ｈ），７.７２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），６.８６（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ），６.２５（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），３.９１（ｂｒｓ.，４Ｈ），３.５５（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，４Ｈ），１.５２（ｂｒｓ，１Ｈ），０.９９-１.０９（ｍ，２Ｈ），０.１３（ｂｒｓ，２Ｈ）。

実験例１：インビトロ活性試験
Ｇｌｉ反応素子を有するルシフェラーゼ（Ｇｌｉ-Ｌｕｃ）レポーター遺伝子を安定にＣ３Ｈ１０Ｔ１／２細胞へトランスフェクトし、Ｓｈｈ-Ｎ刺激の条件で、細胞内でのレポーター遺伝子の発現状況を検知することによって、ヘッジホッグシグナル伝達経路阻害剤の活性を判断する。本実験は、化合物のＩＣ５０値を指標とし、化合物のヘッジホッグシグナル伝達経路に対する抑制作用を評価する。
実験材料：
細胞株：Ｃ３Ｈ１０Ｔ１／２／Ｇｌｉ-Ｌｕｃ安定的にトランスフェクトされた細胞
株
Ｃ３Ｈ１０Ｔ１／２／Ｇｌｉ-Ｌｕｃ細胞培地（ＤＭＥＭ／高糖分ＨｙＣｌｏｎｅ，#ＳＨ３００２２.０１Ｂ、１０％血清Ｈｙｃｌｏｎｅ，#ＳＶ３００８７、０.４％Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ Ｂ Ｒｏｃｈｅ，#１３３９８２００）
０.２５％Ｔｒｙｐｓｉｎ-ＥＤＴＡ（Ｇｉｂｃｏ，#２５２００）
ＰＢＳ（ＫＨ２ＰＯ４０.２４ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４１.４４ｇ、ＮａＣｌ８.０ｇ、ＫＣｌ０.２ｇ、水で１Ｌに、ＰＨ７.４に調整した）
Ｓｈｈ-Ｎ、ＨＥＫ２９３／ＳＨＨ-Ｎ安定的にトランスフェクトされた細胞の培養上清
溶解液（Ｐｒｏｍｅｇａ，#Ｅ１５３１）
反応液（Ｐｒｏｍｅｇａ，#Ｅ１５０１）
３８４ウェルプレート、Ｇｒｅｉｎｅｒ#７８１０７４
９６ウェルプレート、Ｇｒｅｉｎｅｒ#６５５１８０
９６ウェルマイクロプレート、Ｂｅｙｏｔｉｍｅ#ＦＰＴ０１９
ＣＯ２インキュベーター、Ｔｈｅｒｍｏ#３４２３
クリーンベンチ、ＡＩＲＴＥＣＨ#Ａ１００５１５６０
倒立顕微鏡、Ｎｉｋｏｎ#ＴＳ１００
遠心分離機、ｃｅｎｃｅ#Ｌ５３０
Ｔｈｅｒｏｍ ＶａｒｉｏＳｋａｎ Ｆｌａｓｈ多機能マイクロプレートリーダ
実験ステップ及び方法
対数成長期にあるＣ３Ｈ１０Ｔ１／２／Ｇｌｉ-Ｌｕｃ細胞を取り、９６ウェルプレートのウェルごとに細胞数２００００個になるように播種し、細胞を３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで一晩培養した。次の日、化合物を以下のように希釈した。すなわち、陽性化合物ＧＤＣ０４４９（１ｍＭ）及び試験化合物（１ｍＭ）を１：３及び１：１０で、それぞれＤＭＳＯで連続段階希釈し７個化合物濃度を得、８個目はＤＭＳＯ対照であり、続いて新鮮培地で１００倍に希釈した。一晩培養した細胞を取り、培地を除去し、ウェルごとに８０μＬ新鮮培地を加えた後、段階希釈された陽性化合物及び試験化合物２０μＬを加え、また３０ｎＭＳｈｈ-Ｎを含む条件培地１００μＬを加え、濃度ごとに２ウェルズを作った。同時に陽性及び陰性参照用ウェル（即ち、Ｓｈｈ Ｃｔｒｌ：新鮮培基８０μＬ＋１％ＤＭＳＯを含む培基２０μＬ＋３０ｎＭ Ｓｈｈ-Ｎを含む条件培地１００μＬ、Ｕｎｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ Ｃｔｒｌ：新鮮培基１８０μＬ＋１％ＤＭＳＯを含む培基２０μＬ）を配置した。細胞はＣＯ２インキュベーターに置き、２４時間続けて培養した。
細胞内でのルシフェラーゼ活性の検知：９６ウェルプレート細胞を取り、培地を捨て、ＰＢＳで細胞を２回洗浄した後、ウェルごとに２０μＬ溶解液（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｅ１５３１）を加え、室温で３０分間振動し溶解させた。５μＬ細胞溶解液を取り、３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８１０７４）に転移した後、ウェルごとに２５μＬルシフェラーゼ反応液（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｅ１５０１）を加え、急速に混合した後、直ちにＶａｒｉｏＳｋａｎ Ｆｌａｓｈ多機能マイクロプレートリーダに入れ、相対光単位（ＲＬＵ）値を読み出した。
データ分析：ＧｒａｐｈＰａｄ社のＰｒｉｓｍ５によりデータ分析を行った。化合物濃度の対数とルシフェラーゼ活性を表すＲＬＵ値とをグラフ化し、下記方程式で曲線適合してＩＣ５０値を得た。
Ｙ（ＲＬＵ値）＝最小値＋（最大値-最小値）／（１＋１０＾（化合物濃度の対数-ＬｏｇＩＣ５０））。
表１.化合物のヘッジホッグ経路に対する抑制活性のＩＣ５０値又は化合物のある濃度での抑制率
結論：本発明の化合物は、ヘッジホッグ経路に対する抑制作用が顕著であった。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
    ただし、Ａは、
    、又は（Ｒ２０）３Ｃ-Ｅ１３-より選ばれ、
    Ｔ１１-１７は、それぞれＮ、Ｃ（Ｒ１３）より独立に選ばれ、
    Ｅ１１-１３、Ｌ１、Ｌ２は、それぞれＮ（Ｒ１４）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）、Ｃ＝Ｎ（Ｒ１７）、Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ＝Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２より独立に選ばれ、
    Ｌ１、Ｌ２は、それぞれ単結合より独立に選ばれてもよく、
    Ｒ１１-１３、Ｒ１８-１９は、それぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、任意にＲ０１に置換されたＣ１-６アルキル基又はヘテロアルキル基又はアルキルヘテロ基又はヘテロアルキルヘテロ基、任意にＲ０２に置換されたＣ３-８環式基又は複素環基又はシクロヘテロ基又はヘテロシクロヘテロ基より独立に選ばれ、好ましくはメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メチルアミノ基カルボニル基、メチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメトキシ基、シクロプロピルモルホリノスルホニル基、２-イミダゾリル基、ジメチルアミノ基、ｎ−、ｉ−又は新プロピル基であり、
    Ｒ１４-１７は、それぞれＨ、任意にＲ０１に置換されたＣ１-６アルキル基又はＣ３-６シクロアルキル基より独立に選ばれ、
    Ｒ２０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、メトキシ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基より選ばれ、
    Ｑ１１-１２は、それぞれフェニル基、ピリジル基、チエニル基、フラニルより独立に選ばれ、
    構造ユニット
    は、
    に置き換わってもよく、
    Ｔ２１-２６は、それぞれＮ、Ｃ（Ｒ２５）より独立に選ばれ、Ｔ２５は、
    より選ばれてよく、
    Ｒ２１-２５は、それぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、任意にＲ０１に置換されたＣ１-６アルキル基又はヘテロアルキル基又はアルキルヘテロ基又はヘテロアルキルヘテロ基、任意にＲ０２に置換されたＣ３-８環式基又は複素環基又はシクロヘテロ基又はヘテロシクロヘテロ基より独立に選ばれ、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、ｎ−又はｉ−又は新プロポキシ基、シクロプロピル基、アミド基、スルホンアミド基、ジメチルアミノ基、ジメチルアミノ基エトキシ基、メチルスルホニル基、メトキシカルボニル基、
    であり、
    ｍ２１-２４は、それぞれ０、１又は２より独立に選ばれ、
    Ｂは、
    より選ばれ、
    Ｒ３は、
    Ｈ、任意にＲ０１に置換されたＣ１-６アルキル基又はヘテロアルキル基又はアルキルヘテロ基又はヘテロアルキルヘテロ基、任意にＲ０２に置換されたＣ３-８環式基又は複素環基又はシクロヘテロ基又はヘテロシクロヘテロ基より選ばれ、
    Ｅ３１-３８、Ｌ３ａ、Ｌ３ｂは、それぞれＮ（Ｒ４０）、Ｎ（Ｒ４０）（ＣＨ２）１-３、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４０）（ＣＨ２）１-３、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４１）、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４２）、Ｃ＝Ｎ（Ｒ４３）、Ｃ（Ｒ４４）（Ｒ４５）、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ＝Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｏ又はＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ４４）（Ｒ４５）より独立に選ばれ、
    Ｌ３ａ、Ｌ３ｂは、それぞれ単結合又はＣ１-５アルキル基より独立に選ばれてもよく、
    Ｅ３１、Ｅ３５は、それぞれＴ３９＝Ｔ４０-より独立に選ばれてもよく、
    Ｔ３１-４０は、それぞれＮ、Ｃ（Ｒ４６）より独立に選ばれ、
    Ｒ４０-４３は、それぞれＨ、任意にＲ０１に置換されたＣ１-６アルキル基又はＣ３-６シクロアルキル基、任意にＲ０１に置換されたＣ１-６アルキルアシル基又はＣ３-６シクロアルキルアシル基、任意にＲ０１に置換されたＣ１-６アルキルスルホニル基又はＣ３-６シクロアルキルスルホニル基、任意にＲ０１に置換された５〜６員アリールアシル基、任意にＲ０１に置換された５〜６員ヘテロアリールアシル基、任意にＲ０１に置換された５〜６員アリールスルホニル基、任意にＲ０１に置換されたＣ１-６アルコキシカルボニル基、任意にＲ０１に置換されたＣ１-６アルキルアミノカルボニル基より独立に選ばれ、
    Ｒ３１-３９、Ｒ４４-５０は、それぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、任意にＲ０１に置換されたＣ１-６アルキル基又はヘテロアル
    キル基又はアルキルヘテロ基又はヘテロアルキルヘテロ基、任意にＲ０２に置換されたＣ０-３アルキル-Ｃ３-８環式基又は複素環基又はシクロヘテロ基又はヘテロシクロヘテロ基より独立に選ばれ、
    Ｒ０１、Ｒ０２は、それぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｒ０３より独立に選ばれ、
    Ｒ０３は、Ｃ１-６アルキルアミノ基、ジＣ１-６アルキルアミノ基、Ｃ１-６アルコキシ基、Ｃ３-８シクロアルキルアミノ基、Ｃ３-８ヘテロシクロアルキルアミノ基、Ｃ３-８シクロアルコキシ基より選ばれ、
    ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、それぞれＣ（＝Ｏ）ＮＲ０４、Ｎ（Ｒ０５）、Ｃ＝Ｎ（Ｒ０６）、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ＝Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２及び／又はＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０７）より独立に選ばれ、
    Ｒ０４-０７は、それぞれＨ、Ｒ０８より独立に選ばれ、
    Ｒ０８は、Ｃ１-６アルキル基又はＣ３-８シクロアルキル基より選ばれ、
    Ｒ０３、Ｒ０８は、任意にＲ００１に置換され、Ｒ００１は、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メチル基、メトキシ基より選ばれ、
    Ｒ０１、Ｒ０２、Ｒ００１、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ０、１、２又は３より独立に選ばれ、
    ｍ３、ｍ４は、それぞれ０又は１より独立に選ばれ、０が選ばれた場合は、対応する構造ユニットが接続作用のみを奏する単結合を表し、
    ｍ５、ｍ６は、それぞれ１又は２より独立に選ばれ、
    任意に、Ｒ３１及びＲ３２、Ｒ３１及びＲ３３、Ｒ３１及びＲ３５、Ｅ３３及びＥ３４は、一緒に接続結合（ＣＨ２）１-６を形成し、
    任意に、Ｅ３２及びＲ３２は、相互に接続され一緒に１つの５員炭素環又は複素環を構成し、
    任意に、Ｅ３２がＮ（Ｒ４０）又はＯより選ばれた場合は、Ｒ３１及びＲ３４は、シス配置であり、Ｅ３２がＣ（Ｒ４３）（Ｒ４４）である場合は、Ｒ３１及びＲ３４は、トランス配置であり、Ｔ３４がＮである場合は、Ｒ３６及びＲ３７はシス配置であり、Ｔ３４がＣ（Ｒ４５）である場合は、Ｒ３６及びＲ３７はトランス配置であり、
    好ましくは、
    上記Ｃ３-８環式基又は複素環基又はシクロヘテロ基又はヘテロシクロヘテロ基は、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、フラニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基より選ばれる式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ａは、

    より選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 構造ユニット
    は、
    より選ばれ、
    は、
    より選ばれ、構造ユニット
    は、
    より選ばれ、
    また、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ２０３は、それぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、任意にＲ０１に置換されたＣ１-６アルキル基又はヘテロアルキル基又はアルキルヘテロ基又はヘテロアルキルヘテロ基、任意にＲ０２に置換されたＣ３-８環式基又は複素環基又はシクロヘテロ基又はヘテロシクロヘテロ基より独立に選ばれ、
    好ましくは、
    Ｒ２０１は、メチル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉより選ばれ、Ｒ２０２、Ｒ２０３は、それぞれＣ１-６アルコキシ基より独立に選ばれ、さらに好ましくはメトキシ基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. 上記構造ユニット
    は、
    より選ばれ、
    構造ユニット
    は、
    より選ばれ、
    構造ユニット
    は、
    より選ばれることを特徴とする請求項１又は３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｂは、
    より選ばれ、
    ただし、Ｒ３０１-３０５は、それぞれＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、任意にＲ３００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はアルコキシ基又はアルキルアミノ基又はシクロプロピル基より独立に選ばれ、
    Ｒ３００１は、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メチル基、メトキシ基より選ばれ、Ｒ３００１の数は１、２又は３より選ばれ、
    任意に、上記構造式中の
    は、ピリジル基、チエニル基、フラニル基に置き換わってよく、
    好ましくは、
    Ｒ３０１-３０５は、それぞれメチル基、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮより独立に選ばれ、
    さらに好ましくは、
    Ｂは、
    より選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｂは、
    より選ばれ、
    Ｒ３０６-３０８、Ｒ３０９ａ、Ｒ３０９ｂ、Ｒ３１０-３１２は、それぞれＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、任意にＲ３００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はアルコキシ基又はアルキルアミノ基又はシクロプロピル基より独立に選ばれ、
    Ｒ３００１は、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メチル基、メトキシ基より選ばれ、Ｒ３００１の数は、１、２又は３より選ばれ、
    Ｌ３１は、単結合、Ｒ３００２Ｎ（Ｒ３００３）Ｒ３００４、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ＝Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及び／又はＳ（＝Ｏ）２より選ばれ、
    Ｒ３００２は、単結合又はＣ（＝Ｏ）より選ばれ、
    Ｒ３００３は、Ｈ又はＣ１-３アルキル基又はシクロプロピル基より選ばれ、
    Ｒ３００４は、（ＣＨ２）０-３より選ばれ、
    任意に、Ｒ３０８及びＲ３０９ａ、Ｒ３０８及びＲ３１０は、一緒に接続結合（ＣＨ２）１-３を形成し、
    好ましくは、
    Ｒ３０８及びＲ３１０は、接続結合ＣＨ２一緒に形成し、Ｒ３０８及びＲ３０９ａは、一緒に接続結合ＣＨ２ＣＨ２を形成し、
    好ましくは、
    Ｒ３０６-３０８、Ｒ３０９ａ、Ｒ３０９ｂ、Ｒ３１０-３１２は、それぞれメチル基、シクロプロピル基、Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮより独立に選ばれ、
    Ｌ３１は、単結合、ＮＨＣＨ２ＣＨ２より選ばれ、
    さらに好ましくは、
    Ｂは、
    より選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｂは、
    より選ばれ、
    ただし、Ｒ３１３、Ｒ３１５、Ｒ３１６は、それぞれＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、任意にＲ３００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はアルコキシ基又はアルキルアミノ基又はシクロプロピル基より独立に選ばれ、
    Ｒ３１４は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、任意にＲ３００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はアルコキシ基又はアルキルアミノ基又はシクロプロピル基、（ＣＨ２）０-３Ｒ３００５、
    より選ばれ、ただし、Ｒ３００５は、任意にＲ３００１に置換され、
    Ｒ３００５は、Ｃ３-６シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、フラニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基より選ばれ、上記基は、任意に１つのベンゼン環と結合し、
    Ｒ３００１は、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メチル基、メトキシ基より選ばれ、Ｒ３００１の数は、１、２又は３より選ばれ、
    任意に、上記構造式中の
    は、ピリジル基、チエニル基、フラニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基に置き換わってよく、
    好ましくは、
    Ｒ３１３、Ｒ３１５、Ｒ３１６は、それぞれＨ、メチル基より独立に選ばれ、
    Ｒ３１４は、Ｈ、メチル基、エチル基、フェニルメチレン基、シクロプロピルメチレン基、メトキシフェニル基、
    より選ばれ、
    さらに好ましくは、Ｂは、
    より選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｂは、
    より選ばれ、
    ただし、Ｒ３１７は、ＣＲ３００６又はＮより選ばれ、
    Ｒ３１８、Ｒ３１９、Ｒ３００６-３００８は、それぞれＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、任意にＲ３００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はアルコキシ基又はアルキルアミノ基又はシクロプロピル基より独立に選ばれ、
    Ｒ３２０-３２１は、それぞれＣ（Ｒ３００７）（Ｒ３００８）、Ｏ、ＣＯＮ（Ｒ３００９）、Ｎ（Ｒ３０１０）、Ｃ＝Ｎ（Ｒ３０１１）、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ＝Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及び／又はＳ（＝Ｏ）２より独立に選ばれ、
    Ｒ３００９-３０１１は、それぞれＨ、任意にＲ３００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はシクロプロピル基より独立に選ばれ、
    Ｒ３００１は、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メチル基、メトキシ基より選ばれ、Ｒ３００１の数は、１、２又は３より選ばれ、
    任意に、上記構造式中の
    は、ピリジル基、チエニル基、フラニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基に置き換わってよく、
    好ましくは、
    Ｒ３１７は、ＣＲ３００６又はＮより選ばれ、Ｒ３００６、Ｒ３１８、Ｒ３１９は、メチル基、トリフルオロメチル基より選ばれ、
    Ｒ３２０-３２１は、それぞれＣＨ２、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）より独立に選ばれ、
    さらに好ましくは、
    Ｂは、
    より選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｂは、
    は、より選ばれ、
    ただし、Ｌ３２は、Ｃ（Ｒ３００７）（Ｒ３００８）、Ｏ、ＣＯＮ（Ｒ３００９）、Ｎ（Ｒ３０１０）、Ｃ＝Ｎ（Ｒ３０１１）、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ＝Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及び／又はＳ（＝Ｏ）２より選ばれ、
    Ｒ３２３は、Ｃ１-６アルキル基、Ｃ３-６シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基より選ばれ、上記基は、任意にＲ３０１２に置換され、
    Ｒ３２２、Ｒ３２４、Ｒ３００７、Ｒ３００８、Ｒ３０１２は、それぞれＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、任意にＲ３００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はアルコキシ基又はアルキルアミノ基又はシクロプロピル基より独立に選ばれ、
    Ｒ３００９-３０１１は、それぞれＨ、任意にＲ３００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はシクロプロピル基より独立に選ばれ、
    Ｒ３００１は、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メチル基、メトキシ基より選ばれ、
    Ｒ３００１、Ｒ３０１２の数は、１、２又は３より選ばれ、
    任意に、上記構造式中の
    は、ピリジル基、チエニル基、フラニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基に置き換わってよく、
    好ましくは、
    Ｒ３２２、Ｒ３２４は、それぞれＨ、メチル基、フェニル基、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨより独立に選ばれ、
    Ｌ３２は、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２より選ばれ、
    Ｒ３２３は、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、メチル基、メトキシ基、エチル基、エトキシ基、
    プロポキシ基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、イソプロポキシ基、シクロプロピル基、メチルアミノ基、フェニル基、ピリジル基、３-メチルピリジル基、イミダゾリル基、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨより選ばれ、
    好ましくは、
    Ｂは、
    より選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｂは、
    より選ばれ、
    ただし、Ｒ３２５-３２８の中の１つ又は２つは、Ｎより選ばれ、その他は、Ｃ（Ｒ３０１３）より選ばれ、
    Ｒ３２９は、Ｎ（Ｒ３０１４）、Ｏ、Ｃ（Ｒ３０１５）（Ｒ３０１６）、ＣＯＮ（Ｒ３０１７）、Ｎ（Ｒ３０１８）、Ｃ＝Ｎ（Ｒ３０１９）、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ＝Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及び／又はＳ（＝Ｏ）２より選ばれ、
    Ｒ３０１４は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０２０、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３０２０、チアゾリル基、イソチアゾリル基、フェニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾリル基より選ばれ、
    Ｒ３０２０は、任意にＲ３００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はアルコキシ基より選ばれ、
    Ｒ３０１３、Ｒ３０１５、Ｒ３０１６、Ｒ３３０-３３１は、それぞれＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、任意にＲ３００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はアルコキシ基又はアルキルアミノ基又はシクロプロピル基より独立に選ばれ、
    Ｒ３０１７-３０１９は、それぞれＨ、任意にＲ３００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はシクロプロピル基より独立に選ばれ、
    Ｒ３００１は、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メチル基、メトキシ基より選ばれ、Ｒ３００１の数は、１、２又は３より選ばれ、
    任意に、Ｒ３３０及びＲ３３１は、一緒に接続結合（ＣＨ２）１-３を形成し、
    任意に、Ｒ３２９がＮ（Ｒ３０１４）又はＯより選ばれた場合は、Ｒ３３０及びＲ３３１はシス配置であり、Ｒ３２９がＣ（Ｒ３０１５）（Ｒ３０１６）より選ばれ時、Ｒ３３０及びＲ３３１はトランス配置であり、
    好ましくは、
    Ｒ３２５-３２８の中の１つ又は２つは、Ｎより選ばれ、その他は、ＣＨ、ＣＣ（＝Ｏ）ＯＨ又はＣＣＨ３より選ばれ、
    Ｒ３２９は、Ｎ（Ｒ３０１４）、Ｏより選ばれ、
    Ｒ３０１４は、
    より選ばれ、
    Ｒ３０２０は、Ｃ（ＣＨ３）（Ｆ）２、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（Ｆ）（ＣＨ３）、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、ＣＨ２（ＯＨ）、ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ３）、メトキシ基、エトキシ基、アミノメチル基より選ばれ、
    Ｒ３３０-３３１は、メチル基より選ばれ、
    好ましくは、
    Ｂは、
    より選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｂは、
    より選ばれ、
    ただし、Ｒ３３２は、Ｓ、Ｎ（Ｒ３０２１）、Ｏ、Ｃ（Ｒ３０２２）（Ｒ３０２３）、ＣＯＮ（Ｒ３０２４）、Ｎ（Ｒ３０２５）、Ｃ＝Ｎ（Ｒ３０２６）、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、
    Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ＝Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及び／又はＳ（＝Ｏ）２より選ばれ、
    Ｌ３３は、単結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｏ、Ｃ（Ｒ３０２２）（Ｒ３０２３）、ＣＯＮ（Ｒ３０２４）、Ｎ（Ｒ３０２５）、Ｃ＝Ｎ（Ｒ３０２６）、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ＝Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及び／又はＳ（＝Ｏ）２より選ばれ、
    Ｒ３３３は、Ｎ、Ｃ（Ｒ３０２７）より選ばれ、
    Ｒ３０２７、Ｒ３３４、Ｒ３３５、Ｒ３０２２、Ｒ３０２３は、それぞれＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、任意にＲ３００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はアルコキシ基又はアルキルアミノ基又はシクロプロピル基より独立に選ばれ、
    Ｒ３０２１、Ｒ３０２４-３０２６は、それぞれＨ、任意にＲ３００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はシクロプロピル基より独立に選ばれ、
    Ｒ３００１は、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メチル基、メトキシ基より選ばれ、Ｒ３００１の数は、１、２又は３より選ばれ、
    好ましくは、
    Ｒ３３２は、Ｓより選ばれ、Ｒ３３３は、Ｎ又はＣＨより選ばれ、Ｌ３３は、単結合、Ｃ（＝Ｏ）より選ばれ、Ｒ３３４、Ｒ３３５は、メチル基より選ばれ、
    好ましくは、
    Ｂは、
    より選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｂは、
    より選ばれ、
    ただし、Ｒ３３６、Ｒ３３７、Ｒ３４２は、それぞれＮ又はＣ（Ｒ３０２８）より独立に選ばれ、
    Ｒ３３８、Ｒ３３９は、Ｃ（Ｒ３０２９）（Ｒ３０３０）より選ばれ、任意にＲ３３８及びＲ３３９は、一緒に同じ（ＣＨ２）１-３に結合し環となり、
    ｍ３１、ｍ３２は、それぞれ０又は１より独立に選ばれ、
    Ｒ３４２ａ、Ｒ３４２ｂ、Ｒ３４３、Ｌ３４は、それぞれ単結合、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０３１）、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ３０３２）（Ｒ３０３３）、Ｃ（Ｒ３０３４）（Ｒ３０３５）、ＣＯＮ（Ｒ３０３６）、Ｎ（Ｒ３０３７）、Ｃ＝Ｎ（Ｒ３０３８）、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ＝Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及び／又はＳ（＝Ｏ）２より独立に選ばれ、
    Ｌ３４は、単結合より選ばれてもよく、
    Ｒ３４０、Ｒ３４１、Ｒ３４４、Ｒ３４５、Ｒ３０２８、Ｒ３０２９、Ｒ３０３０、Ｒ３０３２-３０３５は、それぞれＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、任意に
    Ｒ３００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はアルコキシ基又はアルキルアミノ基又はシクロプロピル基より独立に選ばれ、
    Ｒ３０３１、Ｒ３０３６-３０３８は、それぞれＨ、任意にＲ３００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はシクロプロピル基より独立に選ばれ、
    Ｒ３００１は、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メチル基、メトキシ基より選ばれ、Ｒ３００１の数は、１、２又は３より選ばれ、
    好ましくは、
    Ｒ３３６、Ｒ３３７、Ｒ３４２は、それぞれＮ又はＣＨより独立に選ばれ、
    Ｒ３３８、Ｒ３３９は、ＣＨ２より選ばれ、任意にＲ３３８及びＲ３３９は、一緒に同じＣＨ２ＣＨ２に結合し環となり、
    ｍ３１、ｍ３２は、それぞれ０又は１より独立に選ばれ、
    Ｌ３４は、それぞれ単結合、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２より独立に選ばれ、
    Ｒ３４０、Ｒ３４１、Ｒ３４４、Ｒ３４５は、それぞれＨ又はメチル基より独立に選ばれ、
    Ｒ３４２ａ、Ｒ３４２ｂは、Ｃ（＝Ｏ）又はＣＨ２より選ばれ、
    好ましくは、
    Ｂは、
    より選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｂは、
    より選ばれ、
    ただし、Ｌ３５は、それぞれ単結合、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０３１）、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ３０３２）（Ｒ３０３３）、Ｃ（Ｒ３０３４）（Ｒ３０３５）、Ｎ（Ｒ３０３７）、Ｃ＝Ｎ（Ｒ３０３８）、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ＝Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及び／又はＳ（＝Ｏ）２より独立に選ばれ、
    Ｒ３０３２-３０３５は、それぞれＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、任意にＲ３００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はアルコキシ基又はアルキルアミノ基又はシクロプロピル基より独立に選ばれ、
    Ｒ３４６、Ｒ３４６ａ、Ｒ３４６ｂは、それぞれＨ、任意にＲ３００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はアルコキシ基又はアルキルアシル基又はアルキルスルホニル基又はアルキルアミノ基又はシクロプロピル基、任意にＲ３００１に置換されたシクロプロピルアシル基又はシクロプロピルスルホニル基より独立に選ばれ、
    Ｒ３４６は、フェニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピロリジニル基、２-ピリドニル基より選ばれてもよく、
    Ｒ３０３１、Ｒ３０３７、Ｒ３０３８は、それぞれＨ、任意にＲ３００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はシクロプロピル基より独立に選ばれ、
    Ｒ３００１は、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、-Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、-Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、メチル基、メトキシ基より選ばれ、Ｒ３００１の数は、１、２又は３より選ばれ、
    好ましくは、
    Ｌ３５は、単結合、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２より選ばれ、
    Ｒ３４６は、Ｈ、メチル基、フェニル基、Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）、シクロプロピオニル、イソプロピルスルホニル基、ピロリジニル基、２-ピリドニル基、
    より選ばれ、
    さらに好ましくは、Ｂは、
    より選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ｂは、
    より選ばれ、
    ただし、Ｒ３４７ａ、Ｒ３４７ｂは、それぞれＮ又はＣ（Ｒ３０２８）より独立に選ばれ、
    Ｒ３４８-３５０中の０、１つ又は２つは、Ｎより選ばれ、その他は、Ｃ（Ｒ３０３９）より選ばれ、
    Ｒ３５２、Ｒ３５３、Ｌ３６は、それぞれ単結合、-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０３１）-、-Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ３０３２）（Ｒ３０３３）-、Ｃ（Ｒ３０３４）（Ｒ３０３５）、ＣＯＮ（Ｒ３０３６）、Ｎ（Ｒ３０３７）、Ｃ＝Ｎ（Ｒ３０３８）、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ＝Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及び／又はＳ（＝Ｏ）２より独立に選ばれ、
    Ｌ３６は、単結合より選ばれてもよく、
    Ｒ３０２８、Ｒ３０３２-３０３５、Ｒ３０３９、Ｒ３５１ａ、Ｒ３５１ｂは、それぞれＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、任意にＲ３００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はアルコキシ基又はアルキルアミノ基又はシクロプロピル基より独立に選ばれ、
    Ｒ３０３１、Ｒ３０３６-３０３８は、それぞれＨ、任意にＲ３００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はシクロプロピル基より独立に選ばれ、
    Ｒ３００１は、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メチル基、メトキシ基より選ばれ、Ｒ３００１の数は、１、２又は３より選ばれ、
    好ましくは、
    Ｌ３６は、単結合、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２より選ばれ、
    Ｒ３４７ａ、Ｒ３４７ｂは、それぞれＮ、ＣＨ又はＣ（ＯＨ）より独立に選ばれ、
    Ｒ３４８-３５０中の０、１つ又は２つは、Ｎより選ばれ、その他は、Ｃ（Ｒ３０３９
    ）より選ばれ、
    Ｒ３０３９は、Ｈ、メチル基、トリフルオロメチル基、Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）より選ばれ、
    Ｒ３５１ａ、Ｒ３５１ｂは、それぞれＨ、メチル基、トリフルオロメチル基、イソプロピル基より独立に選ばれ、
    Ｒ３５２、Ｒ３５３は、それぞれＣ（＝Ｏ）、Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）より独立に選ばれ、
    さらに好ましくは、
    Ｂは、
    より選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. Ｂは、
    より選ばれ、
    ただし、Ｔ３３ａ、Ｔ３４ａは、それぞれＮ、ＣＨ又はＣ（Ｒ４００１）より独立に選ばれ、
    Ｌ３７は、それぞれ単結合、Ｃ１-３アルキル基、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ＝Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及び／又はＳ（＝Ｏ）２より独立に選ばれ、
    Ｒ３６６、Ｒ４７ａ、Ｒ４８ａ、Ｒ４９ａ、Ｒ５０ａは、それぞれＨ、任意にＲ４００１に置換されたＣ１-３アルキル基又はアルコキシ基又はアルキルアシル基又はアルキルスルホニル基又はアルキルアミノ基又はシクロプロピル基、任意にＲ４００１に置換されたシクロプロピルアシル基又はシクロプロピルスルホニル基より独立に選ばれ、
    Ｒ３６６は、任意にＲ４００１に置換された、フェニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基より選ばれてもよく、
    Ｒ４００１は、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メチル基、メトキシ基より選ばれ、Ｒ４００１の数は、１、２又は３より選ばれ、
    好ましくは、
    Ｌ３７は、単結合、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２より選ばれ、
    好ましくは、Ｂは、
    より選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. Ｂは、

    より選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

  17. より選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
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