JP2017508469A - 癌悪性度、予後及び治療に対する反応性の決定 - Google Patents
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Abstract
Description
特異的シグネチャーの発現レベルの比較に関する。これらの比較の一方又は両方がまた、癌悪性度、予後及び/又は治療の決定において、前述の機能メタ遺伝子の1つ又は複数のものである複数の遺伝子の発現レベルの前述の比較と統合されてもよい。
それと相関し、及び/又は1つ又は複数の過小発現遺伝子と比較した1つ又は複数の過剰発現遺伝子の相対発現レベルが低いほど、発現レベルがより高い哺乳動物と比較して癌のより低い悪性度の指標となるか、若しくはそれと相関する。
良な癌予後の指標となるか、若しくはそれと相関し、及び/又はエストロゲン受容体シグナル伝達に関連する1つ又は複数の過小発現遺伝子と比較した染色体不安定性に関連する1つ又は複数の過剰発現遺伝子の相対発現レベルが低いほど、より良好な癌予後の指標となるか、若しくはそれと相関する。
55、CETN3、EIF3K、EXOSC7、GNB2L1、GRHPR、GSK3B、HCFC1R1、KCNG1、MAP2K5、NDUFC1、PML、STAU1、TXN及びZNF593からなる群から選択される。
(i)染色体不安定性に関連する過剰発現遺伝子の発現レベル及び/又はエストロゲン受容体シグナル伝達に関連する過小発現遺伝子の発現レベルの比較と統合されて、第2の統合スコアが導き出されるか;又は
(ii)第1の統合スコアと統合されて、第3の統合スコアが導き出されるか;又は
(iii)CAMSAP1、CETN3、GRHPR、ZNF593、CA9、CFDP1、VPS28、ADORA2B、GSK3B、LAMA4、MAP2K5、HCFC1R1、KCNG1、BCAP31、ULBP2、CARHSP1、PML、CD36、CD55、GEMIN4、TXN、ABHD5、EIF3K、EIF4B、EXOSC7、GNB2L1、LAMA3、NDUFC1及びSTAU1からなる群から選択される過剰発現遺伝子の発現レベル及び/又はBRD8、BTN2A2.KIR2DL4.ME1、PSEN2、CALR、CAMK4、ITM2C、NOP2、NSUN5、SF3B1、ZNRD1−AS1、ARNT2、ERC2、SLC11A1、BRD4、APOBEC3A、CD1A、CD1B、CD1C、CXCR4、HLA−B、IGH、KIR2DL3、SMPDL3B、MYB、RLN1、MTMR7、SORBS1及びSRPK3からなる群から選択される過小発現遺伝子の発現レベルの比較と統合されて、第4の統合スコアが導き出されるか;又は
(iv)過剰発現遺伝子の発現レベル及び/又は過小発現遺伝子の発現レベルの比較であって、これらの遺伝子が、炭水化物/脂質代謝メタ遺伝子、細胞シグナル伝達メタ遺伝子、細胞発生メタ遺伝子、細胞成長メタ遺伝子、染色体分離メタ遺伝子、DNA複製/組換えメタ遺伝子、免疫系メタ遺伝子、代謝疾患メタ遺伝子、核酸代謝メタ遺伝子、翻訳後修飾メタ遺伝子、タンパク質合成/修飾メタ遺伝子及び/又は多重ネットワークメタ遺伝子の1つ又は複数のものである、比較と統合されて、第5の統合スコアが導き出されるか;又は
(v)過剰発現遺伝子の発現レベル及び/又は過小発現遺伝子の発現レベルの比較であっ
て、これらの遺伝子が、代謝メタ遺伝子、シグナル伝達メタ遺伝子、発生及び成長メタ遺伝子、染色体分離/複製メタ遺伝子、免疫応答メタ遺伝子並びに/又はタンパク質合成/修飾メタ遺伝子の1つ又は複数のものである、比較と統合されて、第6の統合スコアが導き出され、
第2、第3、第4、第5及び/又は第6の統合スコアは、哺乳動物における癌の悪性度及び/又は予後の指標となるか、若しくはそれと相関する。
好ましい実施形態において、第1、第2及び/又は第3の統合スコアは、少なくとも一部には累乗によって導き出され、他の過剰発現遺伝子の発現レベル及び他の過小発現遺伝子の発現レベルの比較が、
(i)染色体不安定性に関連する過剰発現遺伝子の発現レベル及び/又はエストロゲン受容体シグナル伝達に関連する過小発現遺伝子の発現レベルの比較;及び/又は
(ii)過剰発現タンパク質の発現レベル及び/又は過小発現タンパク質の発現レベルの比較
で累乗される。
化物/脂質代謝メタ遺伝子、細胞シグナル伝達メタ遺伝子、細胞発生メタ遺伝子、細胞成長メタ遺伝子、染色体分離メタ遺伝子、DNA複製/組換えメタ遺伝子、免疫系メタ遺伝子、代謝疾患メタ遺伝子、核酸代謝メタ遺伝子、翻訳後修飾メタ遺伝子、タンパク質合成/修飾メタ遺伝子及び多重ネットワークメタ遺伝子からなる群から選択される1つ又は複数のメタ遺伝子のものであり、過小発現遺伝子と比較した過剰発現遺伝子の相対発現レベルが変化している又は調節されていることが、抗癌治療に対する癌の反応性の相対的増加又は低下の指標となるか、若しくはそれと相関する。
発現レベルの合計及び/又は1つ又は複数の過小発現遺伝子の発現レベルの合計の比を計算するステップが含まれ得る。
L4.ME1、PSEN2、CALR、CAMK4、ITM2C、NOP2、NSUN5、SF3B1、ZNRD1−AS1、ARNT2、ERC2、SLC11A1、BRD4、APOBEC3A、CD1A、CD1B、CD1C、CXCR4、HLA−B、IGH、KIR2DL3、SMPDL3B、MYB、RLN1、MTMR7、SORBS1及びSRPK3からなる群から選択される1つ又は複数の他の過小発現遺伝子の発現レベルを比較するステップをさらに含み、1つ又は複数の他の過小発現遺伝子と比較した1つ又は複数の他の過剰発現遺伝子の相対発現レベルが変化している又は調節されていることが、抗癌治療に対する癌の反応性の相対的増加又は低下の指標となるか、若しくはそれと相関する。
、BCAP31、CA9、CAMSAP1、CARHSP1、CD55、CETN3、EIF3K、EXOSC7、GNB2L1、GRHPR、GSK3B、HCFC1R1、KCNG1、MAP2K5、NDUFC1、PML、STAU1、TXN及びZNF593からなる群から選択される。
(i)染色体不安定性に関連する過剰発現遺伝子の発現レベル及び/又はエストロゲン受容体シグナル伝達に関連する過小発現遺伝子の発現レベルの比較と統合されて、第2の統合スコアが導き出されるか;又は
(ii)第1の統合スコアと統合されて、第3の統合スコアが導き出されるか;又は
(iii)CAMSAP1、CETN3、GRHPR、ZNF593、CA9、CFDP1、VPS28、ADORA2B、GSK3B、LAMA4、MAP2K5、HCFC1R1、KCNG1、BCAP31、ULBP2、CARHSP1、PML、CD36、CD55、GEMIN4、TXN、ABHD5、EIF3K、EIF4B、EXOSC7、GNB2L1、LAMA3、NDUFC1及びSTAU1からなる群から選択される過剰発現遺伝子の発現レベル及び/又はBRD8、BTN2A2.KIR2DL4.ME1、PSEN2、CALR、CAMK4、ITM2C、NOP2、NSUN5、SF3B1、ZNRD1−AS1、ARNT2、ERC2、SLC11A1、BRD4、APOBEC3A、CD1A、CD1B、CD1C、CXCR4、HLA−B、IGH、KIR2DL3、SMPDL3B、MYB、RLN1、MTMR7、SORBS1及びSRPK3からなる群から選択される過小発現遺伝子の発現レベルの比較と統合されて、第4の統合スコアが導き出されるか;又は
(iv)過剰発現遺伝子の発現レベル及び過小発現遺伝子の発現レベルの比較であって、これらの遺伝子が、炭水化物/脂質代謝メタ遺伝子、細胞シグナル伝達メタ遺伝子、細胞発生メタ遺伝子、細胞成長メタ遺伝子、染色体分離メタ遺伝子、DNA複製/組換えメタ遺伝子、免疫系メタ遺伝子、代謝疾患メタ遺伝子、核酸代謝メタ遺伝子、翻訳後修飾メタ遺伝子、タンパク質合成/修飾メタ遺伝子及び/又は多重ネットワークメタ遺伝子の1つ又は複数のものである、比較と統合されて、第5の統合スコアが導き出されるか;又は
(v)過剰発現遺伝子の発現レベル及び過小発現遺伝子の発現レベルの比較であって、これらの遺伝子が、代謝メタ遺伝子、シグナル伝達メタ遺伝子、発生及び成長メタ遺伝子、染色体分離/複製メタ遺伝子、免疫応答メタ遺伝子並びに/又はタンパク質合成/修飾メ
タ遺伝子の1つ又は複数のものである、比較と統合されて、第6の統合スコアが導き出され、
第2、第3、第4、第5及び/又は第6の統合スコアは、抗癌治療に対する癌の反応性の指標となるか、若しくはそれと相関する。
(i)染色体不安定性に関連する過剰発現遺伝子の発現レベル及び/又はエストロゲン受容体シグナル伝達に関連する過小発現遺伝子の発現レベルの比較;及び/又は
(ii)過剰発現タンパク質の発現レベル及び/又は過小発現タンパク質の発現レベルの比較
で累乗される。
N−terminal kinase)阻害薬、p21活性化キナーゼ1(PAK1:
p21−activated kinase−1)阻害薬、脾チロシンキナーゼ(SYK:spleen tyrosine kinase)阻害薬、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC:histone deacetylase)阻害薬、線維芽細胞成長因子受容体(FGFR:fibroblast growth factor receptor)阻害薬、X連鎖アポトーシス阻害因子(XIAP:X−linked inhibitor of apoptosis)阻害薬、ポロ様キナーゼ1(PLK1:polo−like kinase 1)阻害薬、細胞外シグナル調節キナーゼ5(ERK5:extracellular−signal−regulated kinase 5)阻害薬及びそれらの組み合わせが含まれる。
第18の態様においては、哺乳動物における上皮;成長因子受容体(EGFR)阻害薬に対する癌の反応性を予測する方法が提供され、前記方法は、哺乳動物の1つ又は複数の癌細胞、組織又は器官における、NAE1、GSK3B、TAF2、MAPRE1、BRD4、STAU1、TAF2、PDCD4、KCNG1、ZNRD1−AS1、EIF4B、HELLS、RPL22、ABAT、BTN2A2、CD1B、ITM2A、BCL2、CXCR4、及びARNT2からなる群から選択される1つ又は複数の過剰発現遺伝子の発現レベル、及び/又はCD1C、CD1E、CD1B、KDM5A、BATF、EVL、PRKCB、HCFC1R1、CARHSP1、CHAD、KIR2DL4、ABHD5、ABHD14A、ACAA1、SRPK3、CFB、ARNT2、NDUFC1、BCL2、EVL、ULBP2、BIN3、SF3B3、CETN3、SYNCRIP、TAF2、CENPN、ATP6V1C1、CD55及びADORA2Bからなる群から選択される1つ又は複数の過小発現遺伝子の発現レベルを比較するステップを含み、1つ又は複数の過小発現遺伝子と比較した1つ又は複数の過剰発現遺伝子の相対発現レベルが変化している又は調節されていることが、EGFR阻害薬に対する癌の反応性の相対的増加又は低下の指標となるか、若しくはそれと相関する。
M、LAMA3、KIR2DL4、ULBP2、LAMA4、CA9、及びBCAP31からなる群から選択される1つ又は複数の過小発現遺伝子の発現レベルを比較するステップを含み、1つ又は複数の過小発現遺伝子と比較した1つ又は複数の過剰発現遺伝子の相対発現レベルが変化している又は調節されていることが、マルチキナーゼ阻害薬に対する癌の反応性の相対的増加又は低下の指標となるか、若しくはそれと相関する。
第20の態様において、本発明は、癌の治療に使用するための薬剤を同定する方法を提供し、この方法は、
(i)GRHPR、NDUFC1、CAMSAP1、CETN3、EIF3K、STAU1、EXOSC7、COG8、CFDP1及び/又はKCNG1のタンパク質産物を試験薬剤と接触させるステップ;及び
(ii)試験薬剤が、少なくとも部分的に、タンパク質産物の発現及び/又は活性を低減する、消失させる、抑制する、又は阻害するかどうかを決定するステップ
を含む。
好ましくは、薬剤は抗体又は有機小分子である。
使用するための薬剤を提供する。
第22の態様において、本発明は、哺乳動物における癌を治療する方法を提供し、この方法は、第18の態様の方法によって同定される薬剤の治療有効量を哺乳動物に投与するステップを含む。
前述の態様の本発明の特定の実施形態において、癌には、乳癌、肺癌(肺腺癌及び肺扁平上皮癌を含む)、生殖器系癌(卵巣癌、子宮頸癌、子宮癌及び前立腺癌を含む)、脳及び神経系癌、頭頸部癌、消化管癌(結腸癌、結腸直腸癌及び胃癌を含む)、肝癌(肝細胞癌を含む)、腎癌(腎明細胞癌及び腎乳頭細胞癌を含む)、皮膚癌(黒色腫及び皮膚癌腫など)、血液細胞癌(リンパ系の癌及び骨髄単球性の癌を含む)、内分泌系癌(膵癌及び下垂体癌など)、筋骨格系の癌(骨及び軟部組織癌を含む)が含まれ、但しこれらに限定されるものではない。例として、乳癌には、高悪性度乳癌及び癌サブタイプ、例えば、トリプルネガティブ乳癌、グレード2乳癌、グレード3乳癌、リンパ節陽性(LN+)乳癌、HER2陽性(HER2+)乳癌及びER陽性(ER+)乳癌が含まれ、但しこれらに限定されるものではない。
それぞれの対応する腫瘍と比較して遠隔転移及び/又は死亡に関連する腫瘍において明らかである。当初、206個の繰り返し調節解除される遺伝子のリストは特に染色体不安定性(CIN)及びエストロゲン受容体シグナル伝達(ER:estrogen receptor signaling)メタ遺伝子に関してエンリッチされることが分かった。ERメタ遺伝子に対するCINメタ遺伝子の発現レベルの比に基づく悪性度スコアは、分子サブタイプ及び臨床病理学的指標に関わらず高悪性度腫瘍を同定することが示されている。さらに、動原体結合又は染色体分離に関与するタンパク質の枯渇は治療作用がある可能性があり、特にTTKに関して、インビトロでTNBC細胞株の生存を有意に低減した。小分子阻害薬によるTTK阻害はTNBC細胞株の生存に影響を与えた。また、TTK
mRNA及びタンパク質レベルも高悪性度腫瘍表現型に関連した。TTKタンパク質の有糸***非依存的発現はTNBC及び他の高悪性度乳癌サブ群において予後予測性があったことから、CIN/異数性の保護が悪性度及び治療抵抗性を駆動していることが示唆される。インビトロで、TTKを過剰発現する細胞の治療にTTK阻害と化学療法との併用が有効となっており、従って保護されたCIN表現型の治療的処置をもたらした。
び過小発現遺伝子は、炭水化物/脂質代謝メタ遺伝子、細胞シグナル伝達メタ遺伝子、細胞発生メタ遺伝子、細胞成長メタ遺伝子、染色体分離メタ遺伝子、DNA複製/組換えメタ遺伝子、免疫系メタ遺伝子、代謝疾患メタ遺伝子、核酸代謝メタ遺伝子、翻訳後修飾メタ遺伝子、タンパク質合成/修飾メタ遺伝子及び多重ネットワークメタ遺伝子からなる群から選択される1つ以上のメタ遺伝子のものであり、複数の過小発現遺伝子と比較した複数の過剰発現遺伝子の相対発現レベルが高いほど、より不良な癌予後の指標となるか、若しくはそれと相関し、及び/又は複数の過小発現遺伝子と比較した複数の過剰発現遺伝子の相対発現レベルが低いほど、より良好な癌予後の指標となるか、若しくはそれと相関する。
遺伝子、タンパク質合成/修飾メタ遺伝子及び多重ネットワークメタ遺伝子の1つ以上のものである。上記の態様の方法によれば、複数の過剰発現遺伝子の発現レベル及び複数の過小発現遺伝子の発現レベルを比較するステップは、複数の過剰発現遺伝子の平均発現レベル及び複数の過小発現遺伝子の平均発現レベルを比較することを含む。これには、複数の過剰発現遺伝子の平均発現レベルと複数の過小発現遺伝子の平均発現レベルとの比を計算することが含まれ得る。好適には、この比が、癌悪性度及び予後不良の指標となるか、又はそれと相関する悪性度スコアを提供する。或いは、複数の過剰発現遺伝子の発現レベル及び複数の過小発現遺伝子の発現レベルを比較するステップは、複数の過剰発現遺伝子の発現レベルの合計及び複数の過小発現遺伝子の発現レベルの合計を比較することを含む。これには、複数の過剰発現遺伝子の発現レベルの合計と複数の過小発現遺伝子の発現レベルの合計との比を計算することが含まれ得る。
200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475及び500連続ヌクレオチドを含み得る。
本明細書で使用されるとき、「メタ遺伝子」は、特定の機能又は表現型に関連するか、又はその指標となる共通の、共有される又は集約的な発現プロファイル、発現レベル又は他の発現特徴を呈する複数の異なる遺伝子のまとまり、コホート又はネットワークである。非限定的な例としては、炭水化物/脂質代謝メタ遺伝子、細胞シグナル伝達メタ遺伝子、細胞発生メタ遺伝子、細胞成長メタ遺伝子、染色体分離メタ遺伝子、DNA複製/組換えメタ遺伝子、免疫系メタ遺伝子、代謝疾患メタ遺伝子、核酸代謝メタ遺伝子、翻訳後修飾メタ遺伝子、タンパク質合成/修飾メタ遺伝子及び多重ネットワークメタ遺伝子が挙げられる。テーブル21に、前述の12個のメタ遺伝子の構成要素である遺伝子の非限定的な例を提供する。さらなる非限定的な例としては、代謝メタ遺伝子、シグナル伝達メタ遺伝子、発生及び成長メタ遺伝子、染色体分離/複製メタ遺伝子、免疫応答メタ遺伝子並びにタンパク質合成/修飾メタ遺伝子が挙げられる。テーブル22に、前述の6個のメタ遺伝子の構成要素である遺伝子の非限定的な例を提供する。
のものに限られ得る。
「悪性度」及び「高悪性度の」とは、限定されるものではないが、癌治療に利用可能な療法に対する少なくとも部分的な抵抗性;侵襲性;転移能;治療後の再発;及び低い患者生存確率を含めた特徴又は要因の組み合わせの1つ以上に起因して比較的予後不良となる癌の特性又は傾向を意味する。
receptor)タンパク質及びHER2タンパク質の発現を欠く又はその発現が著しく低下した、多くの場合に高悪性度の乳癌サブタイプである。TNBC及び他の高悪性度乳癌は、典型的には、トラスツズマブなどのHER2標的療法並びにタモキシフェン及びアロマターゼ阻害薬などの内分泌療法を含めた乳癌治療に利用可能な最も有効な療法の幾つかに対して非感受性である。
た特定の遺伝子又は遺伝子の組の定量化された発現レベルである。典型的には、閾値発現レベルを超えるか又はそれを下回る試料中の遺伝子又は遺伝子の組の発現レベルは、特定の病状又は転帰についての予測性を有する。閾値発現レベルの性質及び数値(ある場合)は、哺乳動物における例えば予後、悪性度及び/又は抗癌療法に対する反応の決定に用いられる1つ以上の遺伝子又はタンパク質の発現を決定するために選択される方法に基づき異なり得る。この開示を踏まえると、当業者であれば、本明細書に記載されるものなどの当該技術分野において公知の任意の遺伝子又はタンパク質発現計測方法を用いて、例えば予後、悪性度及び/又は抗癌療法に対する反応の決定において用いられ得る哺乳動物試料における遺伝子/タンパク質の閾値発現レベルを決定することが可能であろう。一実施形態において、閾値レベルは、例えば発現レベルを決定しようとする前記哺乳動物と同じ癌型、サブ群、ステージ及び/又はグレードを有する基準集団における過剰発現及び/又は過小発現遺伝子及び/又はタンパク質の発現レベル平均値及び/又は中央値(中央値又は絶対値)である。加えて、閾値発現レベルの概念は、単一の値又は結果に限定されてはならない。この点に関して、閾値発現レベルは、例えば無進行生存の確率が例えば高い、中程度である、又は低いことを意味し得る複数の閾値発現レベルを包含し得る。
「ポリペプチド」は、50個より多いアミノ酸を有するタンパク質である。
1つ以上の遺伝子又はタンパク質の発現レベルを比較することに加えて、本発明の方法は、本明細書に記載される過剰発現遺伝子、過小発現遺伝子、過剰発現タンパク質及び/又は過小発現タンパク質の1つ以上の発現レベルを決定する、評価する、判定する、アッセイする又は計測するステップをさらに含み得ることが理解されるであろう。用語「決定する」、「計測する」、「判定する」、「評価する」及び「アッセイする」は、本明細書では同義的に使用され、後述するものなどの、当該技術分野において公知の任意の形態の計測を含み得る。
レオチド配列にアニーリングし、ポリメラーゼを使用して標的に相補的なヌクレオチド配列を合成し、それにより標的ヌクレオチド配列を「増幅」する反復サイクルが含まれる。核酸増幅技法は当業者に周知されており、限定はされないが、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR:polymerase chain rection);ストランド置換増幅(SDA:strand displacement amplification);ローリングサークル複製(RCR:rolling circle replication);核酸配列ベースの増幅(NASBA:nucleic acid sequence−based amplifcation)、Q−βレプリカーゼ増幅;ヘリカーゼ依存性増幅(HAD:helicase−dependent amplification);ループ媒介性等温増幅(LAMP:loop−mediated isothermal amplification);ニッキング酵素増幅反応(NEAR:nicking enzyme amplification reaction)及びリコンビナーゼポリメラーゼ増幅(RPA:recombinase polymerase amplification)が挙げられ、但しこれらに限定されるものではない。本明細書において一般的に使用されるとおり、「増幅産物」は、核酸増幅技法によって生じた核酸産物を指す。
タンパク質レベルの決定、評価、判定、アッセイ又は計測は、発現が細胞表面上か、又は細胞内かに関わらず、細胞又は組織で発現するタンパク質、又は組織供給源の細胞から単離され、抽出され、又は他の方法で得られたタンパク質の検出能力を有する当該技術分野において公知の任意の技法によって実施し得る。これらの技法としては、タンパク質に結合する1つ以上の抗体を使用する抗体ベースの検出、電気泳動法、等電点電気泳動法、タンパク質シーケンシング、クロマトグラフ法及び質量分析及びこれらの組み合わせを挙げることができ、但しこれらに限定されるものではない。抗体ベースの検出としては、限定されるものではないが、タンパク質に結合する蛍光標識抗体を使用するフローサイトメトリー、ELISA、イムノブロッティング、免疫沈降、インサイチュハイブリダイゼーション、免疫組織化学及び免疫細胞化学を挙げることができる。限定されるものではないが、ティッシュマイクロアレイ(TissueMicroArray(商標))(TMA)、MSDマルチアレイ(MSD MultiArrays(商標))及びマルチウェルELISAなどのタンパク質アレイを使用するなど、ハイスループット分析及び/又は迅
速分析に好適な技法を適合させることができる。
は、BTG2、PIK3IP1、SEC14L2、FLNB、ACSF2、APOM、BIN3、GLTSCR2、ZMYND10、ABAT、BCAT2、SCUBE2、RUNX1、LRRC48、MYBPC1、BCL2、CHPT1、ITM2A、LRIG1、MAPT、PRKCB、RERE、ABHD14A、FLT3、TNN、STC2、BATF、CD1E、CFB、EVL、FBXW4、ABCB1、ACAA1、CHAD、PDCD4、RPL10、RPS28、RPS4X、RPS6、SORBS1、RPL22及びRPS4XP3遺伝子を含み得るが、但しこれらに限定されるものではない。テーブル4は、CINメタ遺伝子の構成要素であるか、又はERメタ遺伝子の構成要素である遺伝子のさらなる例を提供する。
或いは、CINメタ遺伝子及びERメタ遺伝子について発現レベルの合計を計算してもよく、それにより比を求め又は計算し得る。
、HCFC1R1、KCNG1、BCAP31、ULBP2、CARHSP1、PML、CD36、CD55、GEMIN4、TXN、ABHD5、EIF3K、EIF4B、EXOSC7、GNB2L1、LAMA3、NDUFC1及びSTAU1からなる群から選択される1つ以上の他の過剰発現遺伝子の発現レベル、及びBRD8、BTN2A2.KIR2DL4.ME1、PSEN2、CALR、CAMK4、ITM2C、NOP2、NSUN5、SF3B1、ZNRD1−AS1、ARNT2、ERC2、SLC11A1、BRD4、APOBEC3A、CD1A、CD1B、CD1C、CXCR4、HLA−B、IGH、KIR2DL3、SMPDL3B、MYB、RLN1、MTMR7、SORBS1及びSRPK3からなる群から選択される1つ以上の他の過小発現遺伝子の発現レベルを比較するステップをさらに含み、1つ以上の他の過小発現遺伝子と比較した1つ以上の他の過剰発現遺伝子の相対発現レベルが高いほど、癌のより高い悪性度及び/又はより不良な癌予後の指標となるか、若しくはそれと相関し、及び/又は1つ以上の他の過小発現遺伝子と比較した1つ以上の他の過剰発現遺伝子の相対発現レベルが低いほど、発現レベルがより高い哺乳動物と比較して癌のより低い悪性度及び/又はより良好な癌予後の指標となるか、若しくはそれと相関する。
較に加算され、それから減算され、それを乗算され、それによって除算され、及び/又はそれで累乗されて、第1の統合スコアが導き出され得る。或いは、1つ以上の他の過剰発現遺伝子の発現レベル及び1つ以上の他の過小発現遺伝子の発現レベルの比較が染色体不安定性に関連する複数の過剰発現遺伝子の発現レベル及びエストロゲン受容体シグナル伝達に関連する複数の過小発現遺伝子の発現レベルの比較に加算され、それから減算され、それを乗算され、それによって除算され、及び/又はそれで累乗されて、第1の統合スコアが導き出され得る。
AMA4、MAP2K5、HCFC1R1、KCNG1、BCAP31、ULBP2、CARHSP1、PML、CD36、CD55、GEMIN4、TXN、ABHD5、EIF3K、EIF4B、EXOSC7、GNB2L1、LAMA3、NDUFC1及びSTAU1からなる群から選択される)、及び1つ以上の過小発現遺伝子の発現レベル(1つ以上の過小発現遺伝子は、BRD8、BTN2A2.KIR2DL4.ME1、PSEN2、CALR、CAMK4、ITM2C、NOP2、NSUN5、SF3B1、ZNRD1−AS1、ARNT2、ERC2、SLC11A1、BRD4、APOBEC3A、CD1A、CD1B、CD1C、CXCR4、HLA−B、IGH、KIR2DL3、SMPDL3B、MYB、RLN1、MTMR7、SORBS1及びSRPK3からなる群から選択される)を比較するステップを含み、1つ以上の過小発現遺伝子と比較した1つ以上の過剰発現遺伝子の相対発現レベルが高いほど、より不良な癌予後の指標となるか、若しくはそれと相関し、及び/又は1つ以上の過小発現遺伝子と比較した1つ以上の過剰発現遺伝子の相対発現レベルが低いほど、発現レベルがより高い哺乳動物と比較してより良好な癌予後の指標となるか、若しくはそれと相関する。
を含む。一実施形態において、HER2は、pHER2Y1248であるか、又はそれを含む。一実施形態において、ESR1は、pESR1S118であるか、又はそれを含む。一実施形態において、PEA15は、pPEA15S116であるか、又はそれを含む。一実施形態において、RPS6は、pRPS6S235、pRPS6S236、pRPS6S240及びpRPS6S244からなる群から選択される1つ以上のリンタンパク質であるか、又はそれを含む。
(i)染色体不安定性に関連する過剰発現遺伝子の発現レベル及びエストロゲン受容体シグナル伝達に関連する過小発現遺伝子の発現レベルの比較と統合されて、第2の統合スコアが導き出されるか;又は
(ii)第1の統合スコアと統合されて、第3の統合スコアが導き出されるか;又は
(iii)CAMSAP1、CETN3、GRHPR、ZNF593、CA9、CFDP1、VPS28、ADORA2B、GSK3B、LAMA4、MAP2K5、HCFC1R1、KCNG1、BCAP31、ULBP2、CARHSP1、PML、CD36、CD55、GEMIN4、TXN、ABHD5、EIF3K、EIF4B、EXOSC7、GNB2L1、LAMA3、NDUFC1及びSTAU1からなる群から選択される過剰発現遺伝子の発現レベル及びBRD8、BTN2A2.KIR2DL4.ME1、PSEN2、CALR、CAMK4、ITM2C、NOP2、NSUN5、SF3B1、ZNRD1−AS1、ARNT2、ERC2、SLC11A1、BRD4、APOBEC3A、CD1A、CD1B、CD1C、CXCR4、HLA−B、IGH、KIR2DL3、SMPDL3B、MYB、RLN1、MTMR7、SORBS1及びSRPK3からなる群から選択される過小発現遺伝子の発現レベルの比較と統合されて、第4の統合スコアが導き出されるか;又は
(iv)過剰発現遺伝子の発現レベル及び過小発現遺伝子の発現レベルの比較であって、これらの遺伝子が、炭水化物/脂質代謝メタ遺伝子、細胞シグナル伝達メタ遺伝子、細胞発生メタ遺伝子、細胞成長メタ遺伝子、染色体分離メタ遺伝子、DNA複製/組換えメタ遺伝子、免疫系メタ遺伝子、代謝疾患メタ遺伝子、核酸代謝メタ遺伝子、翻訳後修飾メタ遺伝子、タンパク質合成/修飾メタ遺伝子及び/又は多重ネットワークメタ遺伝子の1つ以上のものである、比較と統合されて、第5の統合スコアが導き出されるか;又は
(v)過剰発現遺伝子の発現レベル及び過小発現遺伝子の発現レベルの比較であって、これらの遺伝子が、代謝メタ遺伝子、シグナル伝達メタ遺伝子、発生及び成長メタ遺伝子、
染色体分離/複製メタ遺伝子、免疫応答メタ遺伝子並びに/又はタンパク質合成/修飾メタ遺伝子の1つ以上のものである、比較と統合されて、第6の統合スコアが導き出される。
し得る。
測する方法を提供し、前記方法は、哺乳動物の1つ以上の癌細胞、組織又は器官における染色体不安定性に関連する複数の過剰発現遺伝子の発現レベル及びエストロゲン受容体シグナル伝達に関連する複数の過小発現遺伝子の発現レベルを比較するステップを含み、エストロゲン受容体シグナル伝達に関連する過小発現遺伝子と比較した染色体不安定性に関連する過剰発現遺伝子の相対発現レベルが変化している又は調節されていることが、抗癌治療に対する癌の反応性の相対的増加又は低下の指標となるか、若しくはそれと相関する。
い哺乳動物と比較して癌のより低い悪性度及び/又はより良好な癌予後の指標となるか、若しくはそれと相関する。
過剰発現遺伝子、過小発現遺伝子、過剰発現タンパク質及び/又は過小発現タンパク質について発現レベルの平均又は合計を計算してもよく、それにより以上に記載したとおりの比を求め又は計算し得る。
(i)染色体不安定性に関連する過剰発現遺伝子の発現レベル及びエストロゲン受容体シグナル伝達に関連する過小発現遺伝子の発現レベルの比較と統合されて、第2の統合スコアが導き出されるか;又は
(ii)第1の統合スコアと統合されて、第3の統合スコアが導き出されるか;又は
(iii)CAMSAP1、CETN3、GRHPR、ZNF593、CA9、CFDP1、VPS28、ADORA2B、GSK3B、LAMA4、MAP2K5、HCFC1R1、KCNG1、BCAP31、ULBP2、CARHSP1、PML、CD36、CD55、GEMIN4、TXN、ABHD5、EIF3K、EIF4B、EXOSC7、GNB2L1、LAMA3、NDUFC1及びSTAU1からなる群から選択される過剰発現遺伝子の発現レベル及びBRD8、BTN2A2.KIR2DL4.ME1、PSEN2、CALR、CAMK4、ITM2C、NOP2、NSUN5、SF3B1、ZNRD1−AS1、ARNT2、ERC2、SLC11A1、BRD4、APOBEC3A、CD1A、CD1B、CD1C、CXCR4、HLA−B、IGH、KIR2DL3、SMPDL3B、MYB、RLN1、MTMR7、SORBS1及びSRPK3からなる群から選択される過小発現遺伝子の発現レベルの比較と統合されて、第4の統合スコアが導き出されるか;又は
(iv)過剰発現遺伝子の発現レベル及び過小発現遺伝子の発現レベルの比較であって、これらの遺伝子が、炭水化物/脂質代謝メタ遺伝子、細胞シグナル伝達メタ遺伝子、細胞発生メタ遺伝子、細胞成長メタ遺伝子、染色体分離メタ遺伝子、DNA複製/組換えメタ遺伝子、免疫系メタ遺伝子、代謝疾患メタ遺伝子、核酸代謝メタ遺伝子、翻訳後修飾メタ遺伝子、タンパク質合成/修飾メタ遺伝子及び/又は多重ネットワークメタ遺伝子の1つ以上のものである、比較と統合されて、第5の統合スコアが導き出されるか;又は
(v)過剰発現遺伝子の発現レベル及び過小発現遺伝子の発現レベルの比較であって、これらの遺伝子が、代謝メタ遺伝子、シグナル伝達メタ遺伝子、発生及び成長メタ遺伝子、染色体分離/複製メタ遺伝子、免疫応答メタ遺伝子並びに/又はタンパク質合成/修飾メタ遺伝子の1つ以上のものである、比較と統合されて、第6の統合スコアが導き出され、
第2、第3、第4、第5及び/又は第6の統合スコアは、抗癌治療に対する癌の反応性の指標となるか、若しくはそれと相関する。
上記から、本発明は、癌の悪性度を決定し、患者についての癌の予後の提供を促進し、及び/又は抗癌治療に対する癌の反応性を予測する方法を提供することが理解されるであろう。本発明の詳細な広い実施形態は、癌の悪性度を決定し、癌の予後を提供し、及び/又は抗癌治療に対する癌の反応性を予測した後に患者を治療するステップを含む。従って、これらの実施形態は、癌の悪性度、癌の予後及び/又は抗癌治療に対する癌の予測される反応性に関して得られた情報を用いることにより患者の抗癌治療レジームを構築し及び実施することに関する。好ましい実施形態において、これは、治療レジームが特定の患者に最適化されるように、その特定の患者に合わせて個別化される。
過剰発現遺伝子(即ち、CAMSAP1、CETN3、GRHPR、ZNF593、CA9、CFDP1、VPS28、ADORA2B、GSK3B、LAMA4、MAP2K5、HCFC1R1、KCNG1、BCAP31、ULBP2、CARHSP1、PML、CD36、CD55、GEMIN4、TXN、ABHD5、EIF3K、EIF4B、EXOSC7、GNB2L1、LAMA3、NDUFC1及びSTAU1)の1つ以上の相対発現;(ii)過小発現タンパク質(即ち、VEGFR2、HER3、ASNS、MAPK9、ESR1、YWHAE、RAD50、PGR、COL6A1、PEA15及びRPS6)の1つ以上と比較したときの過剰発現タンパク質(即ち、DVL3、PAI−1、VEGFR2、INPP4B、EIF4EBP1、EGFR、Ku80、HER3、SMAD1、GATA3、ITGA2、AKT1、NFKB1、HER2、ASNS及びCOL6A1)の1つ以上の相対発現;及び/又は(iii)第1、第2、第3及び/又は第4の統合スコアを考慮するとき、抗癌療法剤は、化学療法、内分泌療法、免疫療法及び分子標的療法からなる群から選択される。特定の実施形態において、抗癌治療には、ALK阻害薬(例えば、TAE684)、オーロラキナーゼ阻害薬(例えば、アリセルチブ、AMG−900、BI−847325、GSK−1070916A、イロラセルチブ、MK−8745、ダヌセルチブ)、BCR−ABL阻害薬(例えば、ニロチニブ、ダサチニブ、ポナチニブ)、HSP90阻害薬(例えば、タネスピマイシン(17−AAG)、PF0429113、AUY922、ルミネスピブ、ガネテスピブ、デビオ−0932(Debio−0932))、EGFR阻害薬(例えば、アファチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ)、PARP阻害薬(例えば、ABT−888、AZD−2281)、レチノイン酸(例えば、オールトランスレチノイン酸又はATRA)、Bcl2阻害薬(例えば、ABT−263)、糖新生阻害薬(例えば、メトホルミン)、p38 MAPK阻害薬(例えば、BIRB0796、LY2228820)、MEK1/2阻害薬(例えば、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、レファメチニブ、TAK−733)、mTOR阻害薬(例えば、BEZ235、JW−7−25−1)、PI3K阻害薬(例えば、イデラリシブ、ブパルリシブ/アペリシブ(apelisib)、コパンリシブ、GSK−2636771、ピクチリシブ、AMG−319、AZD−8186)、IGF1R阻害薬(例えば、BMS−754807、ダロツズマブ、ガニツマブ、リンシチニブ)、PLCγ阻害薬(例えば、U73122)、JNK阻害薬(例えば、SP600125)、PAK1阻害薬(例えば、IPA3)、SYK阻害薬(例えば、BAY613606)、HDAC阻害薬(例えば、ボリノスタット)、FGFR阻害薬(例えば、ドビチニブ)、XIAP阻害薬(例えば、エンベリン)、PLK1阻害薬(例えば、ボラセルチブ、P−937)、ERK5阻害薬(例えば、XMD8−92)、MPS1/TTK阻害薬(例えば、BAY−1161909)及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。
小発現遺伝子と比較したとき、29遺伝子シグネチャーのものなどの1つ以上の過剰発現遺伝子の相対発現レベルが高い患者、1つ以上の過小発現タンパク質と比較したとき1つ以上の過剰発現タンパク質の相対発現レベルが高い患者及び/又は本明細書に記載される統合スコアが高い患者は、HSP90、EGFR、IGF1R、mTOR、PI3K、p38 MAPK、PLCγ、JNK、PAK1、ERK5、XIAP、PLK1及び/又はMEK1/2の阻害に対して良好に反応する可能性が高い(即ち、それに対する感受性が高い)ことがあり得るとともに、ALK阻害薬、BCR−ABL阻害薬、PARP阻害薬、レチノイン酸、Bcl2阻害薬、糖新生阻害薬、p38 MAPK阻害薬、FGFR阻害薬、SYK阻害薬、HDAC阻害薬及び/又はIGF1R阻害薬による抗癌治療に対して良好に反応する可能性が低い(即ち、それに対する感受性が低い)ことがあり得る。
のに十分な量、例えば癌の成長及び/又は転移を低下させ又は予防するのに有効な量である。
「薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤」とは、全身投与で安全に使用し得る固体又は液体の充填剤、希釈剤又は封入物質が意味される。特定の投与経路に応じて、当該技術分野において周知の種々の担体が用いられ得る。これらの担体は、糖類、デンプン類、セルロース及びその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、リポソーム及び他の脂質ベースの担体、植物油、合成油、ポリオール類、アルギン酸、リン酸塩緩衝液、乳化剤、等張生理食塩水並びに塩、例えば、塩酸塩、臭化物及び硫酸塩を含めた鉱酸塩、有機酸、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩及びマロン酸塩並びにパイロジェンフリー水を含む群から選択され得る。
(i)1つ以上の過剰発現遺伝子は、GNB2L1、TXN、KCNG1、BCAP31、GSK3B、FOXMl、ZNF593、EXO1、KIF2C、TTK、MELK、CENPA、TPX2、CA9、GRHPR、HCFC1R1、CEP55、MCM10、CENPN及びCARHSP1からなる群から選択され、及び1つ以上の過小発現遺伝子は、BTN2A2、MTMR7、ZNRD1−AS1、MAPT及びBTG2からなる群から選択され;及び/又は
(ii)1つ以上の過剰発現タンパク質は、DVL3、PAI−1、Ku80、GATA3、ITGA2及びAKT1からなる群から選択され、及び1つ以上の過小発現タンパク質は、ESR1からなる群から選択される。
(i)1つ以上の過剰発現遺伝子は、EIF3K、ADORA2B、KCNG1、BCAP31、EXOSC7、FOXM1、CD55、ZNF593、KIF2C、TTK、MELK、CENPA、TPX2、CEP55、PML、CENPN及びCARHSP1からなる群から選択され、及び1つ以上の過小発現遺伝子は、BCL2及びMAPTからなる群から選択され;及び/又は
(ii)1つ以上の過剰発現タンパク質は、DVL3、PAI−1及びEIF4EBP1からなる群から選択され、及び1つ以上の過小発現タンパク質は、HER3、MAPK9、ESR1及びRAD50からなる群から選択される。
(ii)1つ以上の過剰発現タンパク質は、PAI−1、EIF4EBP1、EGFR、HER3及びKu80からなる群から選択され、及び1つ以上の過小発現タンパク質は、ASNS、MAPK9及びESR1からなる群から選択される。
(i)1つ以上の過剰発現遺伝子は、GNB2L1、EIF3K、KCNG1、BCAP31、GSK3B、EXOSC7、FOXM1、ZNF593、EXO1、KIF2C、MAP2K5、TTK、MELK、GRHPR、及びPMLからなる群から選択され、及び1つ以上の過小発現遺伝子はMYBであり;及び/又は
(ii)1つ以上の過剰発現タンパク質は、DVL3、INPP4B、EIF4EBP1
及びASNSからなる群から選択され、及び1つ以上の過小発現タンパク質は、MAPK9、ESR1及びYWHAEからなる群から選択される。
(i)1つ以上の過剰発現遺伝子は、GNB2L1、EIF3K、TXN、ADORA2B、KCNG1、GSK3B、STAU1、MAP2K5、及びHCFC1R1からなる群から選択され、及び1つ以上の過小発現遺伝子は、BTN2A2、及びZNRD1−AS1からなる群から選択され;及び/又は
(ii)1つ以上の過剰発現タンパク質は、PAI−1及びVEGFR2からなる群から選択され、1つ以上の過小発現タンパク質は、ASNS、MAPK9、ESR1、YWHAE及びPGRからなる群から選択される。
(i)1つ以上の過剰発現遺伝子は、GNB2L1、TXN、ADORA2B、KCNG1、CD55、ZNF593、NDUFC1、及びHCFC1R1からなる群から選択され、及び1つ以上の過小発現遺伝子は、BTN2A2、及びMTMR7からなる群から選択され;及び/又は
(ii)1つ以上の過剰発現タンパク質は、PAI−1、INPP4B、EGFR、HER3、SMAD1、GATA3、ITGA2及びCOL6A1からなる群から選択され、及び1つ以上の過小発現タンパク質は、VEGFR2及びASNSからなる群から選択される。
(i)1つ以上の過剰発現遺伝子は、EIF3K、TXN、CD55、NDUFC1、HCFC1R1、及びPMLからなる群から選択され、及び1つ以上の過小発現遺伝子は、BTN2A2、SMPDL3B、及びME1からなる群から選択され;及び/又は
(ii)1つ以上の過剰発現タンパク質は、DVL3、PAI−1、INPP4B、EIF4EBP1、EGFR及びHER3からなる群から選択され、及び1つ以上の過小発現タンパク質は、ASNS、MAPK9、YWHAE、RAD50及びPEA15からなる群から選択される。
(i)1つ以上の過剰発現遺伝子は、TXN、BCAP31、STAU1、PML、CARHSP1、及びBTN2A2からなる群から選択され;及び/又は
(ii)1つ以上の過剰発現タンパク質は、DVL3、PAI−1、VEGFR2、Ku80、SMAD1及びNFKB1からなる群から選択され、及び1つ以上の過小発現タンパク質は、ESR1、YWHAE及びPGRからなる群から選択される。
(ii)1つ以上の過剰発現タンパク質は、DVL3、VEGFR2、Ku80、SMAD1及びAKT1からなる群から選択され、及び1つ以上の過小発現タンパク質はASNSである。
(ii)1つ以上の過剰発現タンパク質は、DVL3、PAI−1、VEGFR2、INPP4B、EGFR及びGATA3からなる群から選択され、及び1つ以上の過小発現タンパク質はASNSである。
1つ以上の過剰発現遺伝子は、GNB2L1、EIF3K、TXN、ADORA2B、KCNG1、BCAP31、FOXM1、ZNF593、EXO1、KIF2C、MAP2K5、TTK、MELK、CENPA、TPX2、GRHPR、CEP55、MCM10、及びCENPNからなる群から選択され、及び1つ以上の過小発現遺伝子は、MTMR7、BCL2、MAPT、MYB、及びSTC2からなる群から選択される。
1つ以上の過剰発現遺伝子は、GNB2L1、ADORA2B、KCNG1、GSK3B、FOXM1、CD55、EXO1、KIF2C、STAU1、TTK、MELK、CENPA、TPX2、CA9、CEP55、及びMCM10からなる群から選択され、及び1つ以上の過小発現遺伝子は、SMPDL3B、及びBCL2からなる群から選択される。
1つ以上の過剰発現遺伝子は、EIF3K、ADORA2B、GSK3B、EXOSC7、FOXM1、CD55、EXO1、STAU1、CAMSAP1、及びCETN3からなる群から選択され、及び1つ以上の過小発現遺伝子は、BTN2A2、SMPDL3B、MTMR7、ME1、BCL2、及びERC2からなる群から選択される。
1つ以上の過剰発現遺伝子は、GNB2L1、TXN、EXOSC7、及びCA9からなる群から選択され、及び1つ以上の過小発現遺伝子はMTMR7である。
1つ以上の過剰発現遺伝子は、STAU1、CA9、及びME1からなる群から選択され、及び1つ以上の過小発現遺伝子は、EIF3K、TXN、BCAP31、EXOSC7、及びZNRD1−AS1からなる群から選択される。
K1、STAU1、CFDP1、SF3B3及びTXNからなる群から選択される1つ以上の過剰発現遺伝子の発現レベル、及びAPOBEC3A、BCL2、BTN2A2、CAMSAP1、CAMK4、CARHSP1、FBXW4、GSK3B、HCFC1R1、MYB、PSEN2及びZNF593からなる群から選択される1つ以上の過小発現遺伝子の発現レベルを比較するステップを含み、1つ以上の過小発現遺伝子と比較した1つ以上の過剰発現遺伝子の相対発現レベルが変化している又は調節されていることが、免疫療法剤に対する癌の反応性の相対的増加又は低下の指標となるか、若しくはそれと相関する。
関連する態様においては、哺乳動物におけるEGFR阻害薬に対する癌の反応性を予測する方法が提供され、前記方法は、哺乳動物の1つ以上の癌細胞、組織又は器官における、NAE1、GSK3B、TAF2、MAPRE1、BRD4、STAU1、TAF2、PDCD4、KCNG1、ZNRD1−AS1、EIF4B、HELLS、RPL22、ABAT、BTN2A2、CD1B、ITM2A、BCL2、CXCR4、及びARNT2からなる群から選択される1つ以上の過剰発現遺伝子の発現レベル、及びCD1C、CD1E、CD1B、KDM5A、BATF、EVL、PRKCB、HCFC1R1、CARHSP1、CHAD、KIR2DL4、ABHD5、ABHD14A、ACAA1、SRPK3、CFB、ARNT2、NDUFC1、BCL2、EVL、ULBP2、BIN3、SF3B3、CETN3、SYNCRIP、TAF2、CENPN、ATP6V1C1、CD55及びADORA2Bからなる群から選択される1つ以上の過小発現遺伝子の発現レベルを比較するステップを含み、1つ以上の過小発現遺伝子と比較した1つ以上の過剰発現遺伝子の相対発現レベルが変化している又は調節されていることが、EGFR阻害薬に対する癌の反応性の相対的増加又は低下の指標となるか、若しくはそれと相関する。
一実施形態において、1つ以上の過剰発現遺伝子は、NAE1、GSK3B、及びTAF2からなる群から選択され、及び/又は1つ以上の過小発現遺伝子は、CD1C、CD
1E、CD1B、KDM5A、BATF、EVL、PRKCB、HCFC1R1、CARHSP1、CHAD、KIR2DL4、ABHD5、ABHD14A、ACAA1、SRPK3、及びCFBからなる群から選択される。
好適には、免疫療法剤、EGFR阻害薬又はマルチキナーゼ阻害薬に対する癌の反応性の予測に関して、1つ以上の過小発現遺伝子と比較した1つ以上の過剰発現遺伝子の相対発現レベルが高いほど、その薬剤又は阻害薬に対する癌の反応性の相対的増加の指標となるか、若しくはそれと相関し、及び/又は1つ以上の過小発現遺伝子と比較した1つ以上の過剰発現遺伝子の相対発現レベルが低いほど、その薬剤又は阻害薬に対する癌の反応性の相対的低下の指標となるか、若しくはそれと相関する。
(i)GRHPR、NDUFC1、CAMSAP1、CETN3、EIF3K、STAU1、EXOSC7、COG8、CFDP1及び/又はKCNG1のタンパク質産物を試験薬剤と接触させるステップ;及び
(ii)試験薬剤が、少なくとも部分的に、タンパク質産物の発現及び/又は活性を低減し、消失させ、抑制し又は阻害するかどうかを決定するステップ
を含む。
好ましくは、薬剤は抗体又は有機小分子である。
好適には、癌は以上に記載した癌型であり、但しそれらに限定されるものではない。好ましくは、癌は、GRHPR、NDUFC1、CAMSAP1、CETN3、EIF3K、STAU1、EXOSC7、COG8、CFDP1、KCNG1及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される過剰発現遺伝子を有する。
この点に関して、GRHPR、NDUFC1、CAMSAP1、CETN3、EIF3K、STAU1、EXOSC7、COG8、CFDP1及び/又はKCNG1のタンパク質産物の発現レベル及び/又は活性を低減し、消失させ、抑制し又は阻害する能力を有する同定される試験薬剤は、次に、癌に罹患している又は癌を発症するリスクがある患者に投与され得る。例えば、前述の遺伝子の1つ以上のタンパク質産物の活性及び/又は発現
を阻害し又は低下させる試験薬剤の投与は、バイオマーカーの活性の増加が少なくとも一部について癌の進行及び/又は発症の原因である場合に、癌を治療し、及び/又はリスク癌を低下させ得る。
本発明に関して、遺伝子又はタンパク質について本明細書に提供されるデータベース受託番号又は一意の識別名、例えば、テーブル4、テーブル5、テーブル10、テーブル15、テーブル16、テーブル17及びテーブル18に提供されるものなど、並びに遺伝子及び/又はタンパク質配列又はそれらに関連する配列は、参照によって本明細書に援用される。
(実施例)
実施例1
材料及び方法
TNBCにおける大域的遺伝子発現のメタ分析
本発明者らは、オンコマイン(Oncomine(商標))データベース19(コンペンディア・バイオサイエンス(Compendia Bioscience)、ミシガン州)において乳癌に関する一次フィルタ(130データセット)、臨床標本を使用するための試料フィルタ、及び151例を超える患者を含むmRNAデータセットを使用するためのデータセットフィルタ(22データセット)を使用して大域的遺伝子発現データのメタ分析を実施した。全ての年齢、性別、病期又は治療の患者を組み入れた。3つの追加的なフィルタを適用して3つの独立したディファレンシャル分析を実施した:(1)トリプルネガティブ(TNBC症例対非TNBC症例、8データセット49〜56;(2)5年時転移イベント分析(転移イベント対転移イベント無し、7データセット53、54、57〜61)及び(3)5年時生存(死亡した患者対生存している患者、7データセット49、54、56、58、61〜63)。全データセットの過剰発現又は過小発現パターンにおける遺伝子順位中央値のp値中央値に基づき調節解除遺伝子を選択した(図8)。これらの3つの調節解除遺伝子リストを結合して、高悪性度乳癌における調節解除遺伝子の遺伝子リストを得た(図9)。さらなる分析用のバリデーションセットとしてMETBRICデータセット21を使用した。METABRICデータセットの正規化z−スコア発現データをオンコマイン(Oncomine(商標))から抽出し、ビルトインのRバイオコンダクター(R Bioconductor)パッケージを備えたBRBアレイツール(BRB−ArrayTools)64(バージョン4.2、バイオメトリック研究支部(Biometric Research Branch)、NCI、メリーランド州、米国)にインポートした。METABRICデータセットの生存曲線はグラフパッド・プリズム(GraphPad(登録商標)Prism)、バージョン6.0(グラフパッド・ソフトウェア(GraphPad Software)、カリフォルニア州、米国)を使用して作成し、及び生存曲線の統計比較にはログランク(マンテル・コックス)検定を使用した。
Analysis)及び8遺伝子リストの導出
インジェヌイティー・パスウェイ・アナリシス(Ingenuity Pathway
Analysis(登録商標))(インジェヌイティー・システムズ(Ingenuity Systems(登録商標))、カリフォルニア州)を使用してパスウェイ解析を実施した。IPA(登録商標)のパスウェイ解析には、本発明者らは直接関係のみを用いた。パスウェイ解析後、本発明者らは、悪性度206遺伝子リストを要約する最小遺伝子リストの同定に取り掛かった。本発明者らは以下のとおりMETABRICデータセットを使用してBRBアレイツール(BRB−ArrayTools)ソフトウェアで統計的フィルタリングを実施することにより、最小遺伝子リストを導き出した:(1)ピアソンの相関係数(0.001の一変量p値閾値)を使用した量的形質分析によって、CINメタ遺伝子及びERメタ遺伝子における各遺伝子とメタ遺伝子それ自体との相関を決定した;(2)一変量コックス比例ハザードモデル(一変量検定p値<0.001)を使用した各遺伝子と全生存との関連性;及び(3)各遺伝子について高悪性度スコア腫瘍と低悪性度スコア腫瘍との間の遺伝子発現の倍数変化を計算した。本発明者らは、メタ遺伝子に対するピアソンの相関係数が>0.7で、最も強い生存関連性を有し、且つ高悪性度スコア腫瘍と低悪性度スコア腫瘍との間で調節解除が2倍を超える遺伝子を選択した。METABRICデータセット及び4つの公開されているデータセットを使用して8遺伝子スコアをバリデートした。4つのデータセット(GSE2506653
、GSE349465
、GSE299015
、GSE203466
)は先述のとおり分析した67。
ATCC(商標)(バージニア州、米国)から乳癌細胞株を入手し、ATCC(商標)の指示に従い培養した。全ての細胞株についてマイコプラズマを定期的に検査し、STRプロファイリングを用いて認証を行った。siRNAスクリーニングについては、siRNA溶液(シャンハイ・ジーン・ファーマ(Shanghai Gene Pharma)、中国)を使用することにより、リポフェクタミンRNAiマックス(Lipofectamine(登録商標)RNAiMAX)(ライフ・テクノロジーズ(Life Technologies)、カリフォルニア州、米国)を使用して細胞(MDA−MB−231、SUM159PT及びHs578T)に10nMのそれぞれのsiRNAをトランスフェクトした。薬物処理については、セレック・ケミカルズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー(Selleck Chemicals LLC)(テキサス州、米国)からドセタキセル及びTTK阻害薬AZ3146を購入し、DMSO中に希釈した。製造者の指示(プロメガ・コーポレイション(Promega Corporation)、ウィスコンシン州、米国)に従いセルタイター96(CellTiter 96(登録商標))アッセイを用いてsiRNAノックダウン後又は薬物処理後6日における対照と比較した細胞の生存を決定した。イムノブロッティングについては標準プロトコルを使用し、膜は、TTK(抗MPS1マウスモノクローナル抗体[N1]ab11108(アブカム(Abcam)、ケンブリッジ)、及びγ−チューブリン(シグマアルドリッチ(Sigma−Aldrich(登録商標)))に対する抗体でプローブし、次に化学発光試薬プラス(ミリポア(Milipore)、マサチューセッツ州、米国)を使用して発色させた。BD FACSカントII(BD FACSCanto II(商標))フローサイトメーター(BDバイオサイエンシーズ(BD Biosciences)、カリフォルニア州、米国)を使用して製造者の指示に従いアネキシンV−アレクサ488(V−Alexa488)及び7−AAD(ライフ・テクノロジーズ(Life Technologies))を使用してアポトーシスを定量化するフローサイトメトリーを実施した。
ブリスベン・ブレスト・バンク(Brisbane Breast Bank)は同意した患者から新鮮な***腫瘍試料を採取した。本研究は現地倫理委員会による承認を得た。1987年〜1994年の間にロイヤルブリスベン・アンド・ウィメンズ・ホスピタル(Royal Brisbane and Women’s Hospital)で切除を受けた患者のホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE:formalin−fixed,paraffin−embedded)***腫瘍試料のデュプリケートコアから組織マイクロアレイ(TMA:Tissue microarray)を作成した。バイオマーカー解析のため、全腫瘍切片又はTMA(マーカーによる)をER、PR、Ki67、HER2、CK5/6、CK14、EGFR及びTTKに対する抗体で染色し(テーブル8)、熟練の病理学者がスコア化した。シグナル検出には、製造者の指示に従いベクタステイン・ユニバーサルABC(Vectastain(登録商標)Universal ABC)キット(ベクター・ラボラトリーズ(Vector laboratories)、カリフォルニア州)を使用した。染色した切片を高分解能でスキャンし(スキャンスコープ・アペリオ(ScanScope Aperio)、ライカ・マイクロシステムズ(Leica Microsystems)、ヴェッツラー、独国)、次に画像を個々のコアにセグメンテーションして、スペクトラム(Spectrum)ソフトウェア(アペリオ(Aperio))を使用して分析した。クイーンズランド・キャンサー・レジストリー(Queensland Cancer Registry)及び元の病理診断報告書から生存及び他の臨床データを収集し、加えて本発明者らは、H&E染色した各症例からの代表的な腫瘍切片の初期病理組織学的レビュー(SRL)を実施した。HER2増幅の分析のため、HER2 CISHを用いてTMAを分析した。本研究における予後予測サブ群の割当て基準を図14に要約する。
グラフパッド・プリズム(GraphPad(登録商標)Prism)、バージョン6.0を使用して統計的分析を準備した。用いた検定の種類は図の脚注に記載する。ウィンドウズ(登録商標)版メッドカルク(MedCalc for WINDOWS(登録商標))、バージョン12.7(メッドカルク・ソフトウェア(MedCalc Software)、オステンド(Ostend)、ベルギー)を使用して一変量及び多変量コックス比例ハザード回帰分析を実施した。
TNBCにおける遺伝子発現プロファイルのメタ分析
本発明者らは、オンコマイン(Oncomine(商標))データベース19(バージョン4.5)を使用して、プラットフォームに関係なく、公開されている遺伝子発現データのメタ分析を実施した。本発明者らは、8データセットにおける492例のTNBC症例と1382例の非TNBC症例の発現プロファイルを比較し、TNBC症例に1600個の過剰発現遺伝子及び1580個の過小発現遺伝子を見出した(スチューデントt検定からの8データセットにわたるカットオフp値中央値<1×10−5、図8)。本発明者らはまた、5年時点で転移を発症した512例の患者と転移を発症しなかった732例の患者(合計7データセット)からの原発性乳癌の発現プロファイルも比較し、転移症例に500個の過剰発現遺伝子及び480個の過小発現遺伝子を同定した(スチューデントt検定からの7データセットにわたるカットオフp値中央値<0.05、図8)。最後に、本発明者らは、7データセットにおける879例の生存患者に対する5年以内に死亡した患者からの232例の原発性***腫瘍の発現プロファイルを比較し、生存不良者に500個の過剰発現遺伝子及び500個の過小発現遺伝子を見出した(スチューデントt検定からの7データセットにわたるカットオフp値中央値<0.05、図8)。これらの分析を合わせることにより(TNBC及び5年以内に転移した又は死亡をもたらした腫瘍において調節が解除された遺伝子)、305個の過剰発現遺伝子及び341個の過小発現遺伝子の遺伝子リストが作成された(図9A及び図9B)。本発明者らの分析による調節解除遺
伝子は、正常***組織と比較した調節解除は考慮しなかった。癌関連遺伝子を同定するため、本発明者らは、METABRIC(乳癌国際コンソーシアム分子系統学(Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium))データセット21をバリデーションデータセットとして使用した。メタ分析で同定された305個の過剰発現遺伝子及び341個の過小発現遺伝子のうち、144例の隣接正常組織と比べてTNBC(250症例)において117個の過剰発現遺伝子及び89個の過小発現遺伝子(206個の遺伝子)が調節解除された(1.5倍変化カットオフ;図9C及び図9D)。
本発明者らは、本発明者らが「悪性度遺伝子リスト」(テーブル4)と呼ぶ上記の分析からの206個の遺伝子を、最近記載されたメタ遺伝子アトラクター16、17と比較し、過剰発現遺伝子のうち45個がCINメタ遺伝子であった一方、過小発現遺伝子のうち19個がERメタ遺伝子であったことを見出した(図10)。悪性度遺伝子リストの発現をMETABRICデータセットにおいて視覚化し、GENUIS分類22によって組織学的サブタイプに基づき層別化した。図1Aに示すとおり、ER−/HER2−(TNBC)は、隣接正常***組織と比較して、最も高いCIN遺伝子の上方制御(ヒートマップで赤色)及びERシグナル伝達遺伝子の下方制御(ヒートマップで緑色)を示した。他のサブタイプの腫瘍が示したこれらの遺伝子の調節解除は様々であった。これらの傾向を定量化するため、本発明者らは、ERメタ遺伝子(ER遺伝子の発現の平均)に対するCINメタ遺伝子(CIN遺伝子の発現の平均)の比として「悪性度スコア」を計算した。悪性度スコアはER−/HER2−(TNBC)が最も高く、続いてHER2+、次にER+腫瘍が高かった(図1の箱ひげ図)。本発明者らはまた、PAM50分類によって予め定義されている5個の固有の乳癌サブタイプ8及び遺伝子発現とコピー数データサブタイプとの結合クラスタリングによって定義される10個の統合クラスタリング(intClust)サブタイプ21における悪性度スコアも分析した(図11)。悪性度スコアは、TNBCがエンリッチされる予後不良の基底細胞様サブタイプ及びintClustの10個のサブタイプで最も高かった。
本発明者らは、インジェヌイティー・パスウェイ・アナリシス(Ingenuity Pathway Analysis:IPA(登録商標))を使用して悪性度遺伝子リストに関するネットワーク解析を実施し、206個中97個の調節解除遺伝子の間に直接相互作用があるネットワークを見出した(図2A)。悪性度遺伝子及びこのネットワークを代表する最小遺伝子を見つけ出すため、このネットワークの97個の遺伝子について、METABRICデータセットでCIN又はERメタ遺伝子及び全生存とのそれらの相関を分析した(テーブル5)。本発明者らは、以下の基準に従い遺伝子を選択した:(1)メタ遺伝子との最も高い相関(ピアソンの相関係数>0.7);(2)全生存との関連性(
コックス比例ハザードモデル、p<0.001)、及び(3)高及び低悪性度スコア腫瘍間で発現の最小標準偏差を伴う2倍を超える調節解除。これらの分析により、ERメタ遺伝子から2個の遺伝子(MAPT及びMYB)及びCINメタ遺伝子から6個の遺伝子(MELK、MCM10、CENPA、EXO1、TTK及びKIF2C)が同定された。これらの8個の遺伝子は直接接続ネットワークにおいて維持された(図2B)。この場合もまたCIN遺伝子とERメタ遺伝子との比を表す、これらの8個の遺伝子からの腫瘍の分類(中央値を挟んだ高対低)により、206個の遺伝子からの分類が予測され、マイクロアレイ(PAM)解析の予測(データは示さず)による感受性は95%、及び特異度は97%であった。重要なことに、これらの8個の遺伝子からの高スコアは、全患者、非TNBC患者及びER+ グレード2で生存不良を同定した(図2C)。
悪性度スコア(206遺伝子又は8遺伝子を使用して計算される)に重複があった可能性を排除するため、本発明者らは、従来の臨床変数及び現行の遺伝子シグネチャーと比較したMETABRICデータセット(Illuminaプラットフォームを有する)における多変量コックス比例ハザードモデル分析を実施した。テーブル1に詳説するとおり、悪性度スコアは従来の変数と比較したとき患者生存と有意に関連し、マンマプリント(MammaPrint)9、オンコタイプDx(OncotypeDx)10、11、増殖/細胞周期16、20及びCIN20シグネチャーより優れていた。さらに、本発明者らの悪性度スコアは、最近CINシグネチャーから開発されたCIN4分類指標23より優れていた。
O]からのアフィメトリクス(Affymetrix)プラットフォームのもの;GSE2990、GSE3494、GSE2034及びGSE25066)における8遺伝子スコアの多変量生存分析を実施した。この場合もまた、スコアは試験した全てのデータセットにおいて多変量コックス比例ハザードモデルで生存と有意に関連した(図4)。まとめると、本発明者らは、異なるプラットフォームを使用した複数のデータセットにおいて、8遺伝子スコアが他の臨床病理学的指標とは独立して生存不良の患者を同定し、現行のシグネチャーより優れていたことを見出した。
CINメタ遺伝子の過剰発現遺伝子は、有糸***、紡錘体集合及びチェックポイント、動原体結合、染色体分離及び有糸***終了に関与し、又はそれらを調節する。従って、これらの過剰発現遺伝子の幾つか、例えばCDK125、26及びAURKA/AURKB27などが分子阻害薬の標的であり、前臨床及び臨床試験28が行われていることは意外ではない。そのため、本発明者らは3つのTNBC細胞株MDA−MB−231、SUM159PT及びHs578TでCINメタ遺伝子の25個の遺伝子に対するsiRNA枯渇を実施した。本発明者らは、4つの遺伝子(TTK、TPX2、NDC80及びPBK)のノックダウンがこれらの細胞の生存に一貫して影響を及ぼしたことを見出した(図5A及びテーブル5)。TTKのノックダウンが最も不良な生存を示し、TTKは8遺伝子スコアに入っていたため、本発明者らは以降の研究にTTKを選択した。本発明者らは、TTKタンパク質が準正常MCF10A細胞株及びルミナル/HER2細胞株と比較してTNBC細胞株において高かったことを見出した(図5B)。次に、本発明者らは乳癌細胞株のパネルに対して特異的TTK阻害薬(TTKi)のAZ3146を使用し、TNBC細胞株はTTKiに対する感受性がより高かったことを見出した(図5C)。
治療標的としてのTTKの可能性をさらに研究するため、本発明者らは乳癌患者におけるmRNA及びタンパク質レベルでのTTK発現を調べた。本発明者らは、2000例の患者のMETABRICデータセットにおいて、中央値で二分したTTK mRNA発現と臨床病理学的指標との相関を分析した(テーブル2)。高いTTK mRNA発現は、より若齢での腫瘍診断、より大きい腫瘍サイズ、より高い腫瘍グレード、より高いKi67発現、TP53突然変異、ER/PR陰性腫瘍表現型、HER2陽性及びTNBCに関連した。PAM50細分類に基づけば、高いTTK mRNAはルミナルB腫瘍、HER2エンリッチ腫瘍及び基底細胞様腫瘍に関連した。
また、メタ遺伝子シグネチャーが肺癌などの他の癌について機能し得ると考えるに足る理由もある。図15は、シグネチャーとしての前述の6個の(遺伝子並びにCENPN、CEP55、FOXM1及びTPX2を含む10個のCIN遺伝子;及び2個のER遺伝子MAPT及びMYBによって分けた肺癌患者の全生存曲線を提供する。患者はシグネチャーの中央値に基づき低又は高とする。このシグネチャーは腫瘍グレード及び疾患ステージより優れており、肺癌患者における多変量コックス回帰分析でAJCC T(サイズ)及びN(リンパ節)ステージ(腫瘍サイズ(Tステージ)及びリンパ節状態(Nステージ)に関して調整したときにも依然として有意であった(テーブル9)。詳細には、このシグネチャーは肺腺癌において予後予測性を有した。肺腺癌の予後予測は、6個のCIN遺伝子及び2個のER遺伝子の最小遺伝子セットを含む場合であっても有意であった。
206のリストを同定したオンコマイン(Oncomine(商標))データベースにおける遺伝子発現のこのメタ分析では、2つのコアとなる生物学的機能/メタ遺伝子;染色体不安定性(CIN)及びERシグナル伝達がエンリッチされた。本発明者らは、ERに対するCINメタ遺伝子の比である悪性度スコアを計算し、これは乳癌の全生存に関連した。8個の遺伝子のコア(6個のCIN遺伝子及び2個のERシグナル伝達遺伝子)が
代表であり、206遺伝子からの転帰との相関を要約した。6個のCIN遺伝子から2個のERシグナル伝達遺伝子までのスコア、8遺伝子スコアは、幾つかの乳癌データセットにおいて生存に関連した。本発明者らの悪性度スコアは、多変量生存分析において従来の変数及び既発表のシグネチャーより優れていた。特にER+腫瘍において、一部の症例は高悪性度HER2+及びTNBCサブタイプと同程度に生存不良である。本発明者らのデータは、癌に関連する生物学的機能、即ちCIN及びERシグナル伝達の相互関係が、単一遺伝子又は単一機能より優れた表現型予測因子であることを示唆している。この考えは、生物学的に駆動される予測因子の相互作用がより良好な予後診断を提供することを示す最近の研究と一致している16、17、30。近年、ER−腫瘍が全て、高レベルのCINメタ遺伝子を有することが記載されたが、しかしながら、ER+腫瘍を低CIN腫瘍と記載し得るかは不明であった16。本発明者らはこの研究において、ER+疾患に含まれる腫瘍の大きい割合が高いCIN遺伝子レベルを有すること、及びCIN遺伝子とER遺伝子との間の関係がこれらの患者において強力な生存予測因子であることを明らかにしている。
たくなる38。これは、例えば、卵巣癌におけるAURKA41、膠芽腫におけるMELK/FOXM142、43、乳癌におけるMELK44及びMAD245並びに幾つか癌におけるSKP246など、SAC及び染色体分離に関与する幾つかの遺伝子が腫瘍発生、進行及び癌幹細胞に関係があるとする研究によって裏付けられる。CIN遺伝子が異数性を保護する役割は、TNBCが高レベルの増殖に起因して化学療法に対してより良好な反応を示すが、しかしこれらの腫瘍は転帰不良であるという逆説に対する洞察をもたらし得る。本発明者らは、TNBCの抵抗性の原因が、再発に適合してそれを駆動する異数体細胞の能力にあり得ることを提案する。少なくともインビボでは、化学療法は、治療抵抗性の機構として増殖静止異数体細胞を誘導することが示されている39。本発明者らは、TNBCにおける高レベルのCINメタ遺伝子、特に染色体分離に関与する遺伝子が、この状態の保護性を有することを想定する。実際、ある研究では、高レベルのTTKが乳癌細胞において異数性の保護性を有し、そのサイレンシングがインビボで乳癌細胞株の腫瘍形成能を低減することが見出された47。患者コホートからの本発明者らの結果は、有糸***を除いた高いTTKタンパク質発現が実際に高悪性度腫瘍に関する予後予測性を有したことを実証し、異数性及びゲノム不安定性からの保護が転帰不良を駆動する高悪性度表現型であるという概念を裏付けている。
参考文献
材料及び方法
TNBCにおける大域的遺伝子発現のメタ分析
本発明者らは、オンコマイン(Oncomine(商標))データベース[37](コンペンディア・バイオサイエンス(Compendia Bioscience)、アナーバー(Ann Arbor)、ミシガン州)において、乳癌の一次フィルタ(130データセット)、臨床標本を使用するための試料フィルタ及びさらに151例の患者を含むmRNAデータセットを使用するためのデータセットフィルタ(22データセット)を使用して大域的遺伝子発現データのメタ分析を実施した。2つの追加的なフィルタを適用して2つの独立したディファレンシャル分析を実施した。第1のディファレンシャルは5年時転移イベント分析(転移イベント対転移イベント無し、7データセット[51、56〜61])であり、第2のディファレンシャル分析は5年時生存(死亡した患者対生存している患者、7データセット[39、57、59、61〜64])であった。2つのディファレンシャル分析の各々についての全データセットの過剰発現又は過小発現パターンにおける遺伝子順位中央値のp値中央値に基づき調節解除遺伝子を選択した。
4000例を超える乳癌患者についてアフィムテリクス(Affymterix)プラットフォームからの遺伝子発現データを照合するオンラインツールKMプロッター(KM−Plotter)[38]を使用して28遺伝子シグネチャーを開発した。オンコマイン(Oncomine(商標))におけるメタ分析で発見された5年以内に転移又は死亡イベントに至った原発腫瘍における調節解除遺伝子からは、166個の遺伝子が両方の生存イベントに共通していた。KMプロッター(KM−Plotter)において一変量生存分析をER−又はBLBCサブタイプに制限してこれらの遺伝子を1つずつ問い合わせた。ER−又はBLBCのいずれかのサブタイプで無再発生存(RFS)、無遠隔転移生存(DMFS)又は全生存(OS)と有意に関連した遺伝子を絞り込んだ。このフィルタリングで有意であった96個の遺伝子を、次に異なる生存転帰(RFS、DMFS及びOS)にわたる、並びにER−及びBLBCサブタイプにわたるその有意水準並びに有意性の発生頻度に関してソートした。このソートに基づき、生存関連性レベルが異なる遺伝子リストの6群が得られた(テーブル14)。次にこれらの群の各々をメタ遺伝子として使用し、各群の遺伝子の平均発現についてER−及びBLBCサブタイプにおいてKMプロッター(KM−Plotter)で生存との関連性を調べた。これらの分析に基づき、4群が選択され、2群が除外された。さらに、2群については、上位4個及び3個の遺伝子が、群中の他の遺伝子より予後予測性が高いことが分かり、これらを選択した。全体では、これらの2群からの7個の遺伝子(その下方制御が生存不良に関連する)及び他の2群における21個の遺伝子(その上方制御が生存不良に関連する)を選択し、KMプロッター(KM−Plotter)で生存との関連性を試験した。これらの28個の遺伝子は、元のリストのいずれの単一遺伝子と比較しても、又はこのリストのいずれの群と比較しても、遺伝子シグネチャーとして生存との最も高い関連性を示した。これらの28個の遺伝子をトリプルネガティブ(TN:triple negative)シグネチャーとして選択し、以下に記載するとおりバリデーションにかけた。
バリデーションには、3つの大規模乳癌遺伝子発現データセットを使用した。リサーチオンラインキャンサーナレッジベース(ROCK)データセット[40](GSE47561;n=1570例の患者)及び均質なTNBCデータセット[32](GSE31519;n=579例のTNBC患者)を遺伝子発現オムニバス(GEO:Gene Expression Omnibus)から入手し、組み込みのRバイオコンダクター(R
Bioconductor)パッケージを備えたBRBアレイツール(BRB−ArrayTools)[65](バージョン4.2、バイオメトリック研究支部(Biometric Research Branch)、NCI、メリーランド州、米国)にデータをインポートした。癌ゲノムアトラス(TCGA)データセット[39](イルミナハ
イセック(Illumina HiSeq)RNA−Seqアレイ(n=1106例の患者)又は全1106例の患者のうちの597例の患者に関するアジレント(Agilent)カスタムアレイ(アジレント(Agilent)G4502A−07−3)を使用)をUCSCゲノムブラウザ[66、67]から入手した。これらのデータセットの各々においてTNシグネチャーを調べ、ここでシグネチャーを定量化するためのスコアを考案した;TNスコア=その過剰発現が生存不良に関連した21個の遺伝子の平均発現÷その過小発現が生存不良に関連した7個の遺伝子の平均発現。各データセットの各腫瘍のTNスコアを計算し、各データセットのTNスコア中央値による二分によって腫瘍を高又は低TNスコア腫瘍に割り当てた。ある場合には、各データセットのTNスコアの三分位数を使用して腫瘍を高、中間又は低TNスコア腫瘍に分類し、他の場合には、TNスコアの四分位数を使用して腫瘍を第1、第2、第3又は第4四分位に分類した。高TNスコア群(中央値、最後の三分位数又は第4四分位数より高い)対低TNスコア群における患者の生存を比較した。生存分析はグラフパッド・プリズム(GraphPad(登録商標)Prism)バージョン6.0(グラフパッド・ソフトウェア(GraphPad Software)、カリフォルニア州、米国)を使用して作成し、生存曲線の統計比較にはログランク(マンテル・コックス)検定を使用した。
単独でのネオアジュバント化学療法又は内分泌療法の前に遺伝子発現プロファイリングを実施したデータセットをGEOから入手した。ネオアジュバント化学療法及び記録された病理学的完全奏効(pCR)についてこの研究に使用したデータセットには、以下が含まれる:GSE18728[42]、GSE50948[43]、GSE20271[44]、GSE20194[45]、GSE22226[41、46]、GSE42822[47]及びGSE23988[48]。内分泌療法(タモキシフェン)の前に遺伝子発現プロファイリングが実施され、且つ患者生存が記録されたデータセットについては、以下が含まれる:GSE6532[25]及びGSE17705[51]。アフィメトリクス(Affymetrix)遺伝子発現アレイプラットフォームを使用したこれらのデータセットをBRBアレイツール(BRB−ArrayTools)にインポートし、以前記載されたとおり正規化した[68]。前節に記載したとおりデータセット中の各腫瘍を本発明者らのシグネチャーに関して高スコア又は低スコアに割り当てた。グラフパッド・プリズム(GraphPad(登録商標)Prism)を使用して高スコア腫瘍と低スコア腫瘍との間で化学療法後のpCR率又は内分泌療法後の患者の生存を比較した。
高TN又はiBCRスコアの腫瘍を低TN又はiBCRスコアの腫瘍と比較してこれらの腫瘍間のさらなる違いを特徴付け、薬物ターゲティングに関して好適であり得る調節解除遺伝子を同定するため、大域的遺伝子発現比較を実施した。これらの比較は、ROCKデータセットの1570例の患者の大規模コホートで行い、BRBアレイツール(BRB−ArrayTools)を使用してクラス比較検定を実施した。2つのクラスは高対低スコア腫瘍であり、アレイツール(ArrayTools)におけるこのプラグインに選択したパラメータは以下のとおりであった:使用する一変量検定のタイプ=2標本t検定:クラス変数=TNスコア(高又は低)又はiBCRスコア(高又は低);倍数変化カットオフ=1.5倍;有意な遺伝子のパーミュテーションp値は10000個のランダム順列及び各一変量検定の名義的有意水準:0.05に基づき計算した。これらの分析の結果はテーブル13及びテーブル15〜テーブル17に示す。
本発明者らは、以前、同様にメタ分析からの悪性度(Agro)シグネチャー及びスコア並びに広範なバリデーションを発表しており、このシグネチャーがER+乳癌において
予後予測性があることを示している[36]。AgroシグネチャーをTNシグネチャー(ER−乳癌で予後予測性がある)と統合して、ER状態と無関係の統合された検査を作ることができるかどうかを試験するため、幾つかの統合方法を調べた。これらの統合方法の背後にある仮説は、統合スコアともまた直接関係にある、ER−及びER+の両方の乳癌サブタイプにおけるTNスコアとAgroスコアとの間の関係を記述し得る直接関係を同定することであった。換言すれば、統合スコアは、Agroスコア及びTNスコア各々からの、それぞれER+及びER−乳癌におけるそれらの予後予測値に関する情報を保持しているものであり得る。ROCKデータセットを使用して異なる統合方法並びにER+及びER−乳癌の生存の層別化におけるそれらの方法のパフォーマンスを試験した。スコアの加算又は減算からは、TN及びAgroスコア並びに生成された統合スコアの間の直接関係が求まった(図36)。次に、ROCKデータセットにおけるER+及びER−サブタイプの予後予測に関してこれらの2つの方法を分析したところ、加算方法のみがER−乳癌における予後予測を保持していた(図37)。同様に、TN及びAgroスコアの乗算及び除算を試験し、指数曲線及び累乗曲線関係がこれらの2つのスコア間及び統合スコアとの関係を記述した(図38)。この場合もまた、ROCKデータセットにおける予後予測からこれらの2つの方法を試験し、乗算方法のみがER−乳癌における予後予測を保持していた(図37)。乗算及び除算方法ではスコア間の関係について指数及び累乗曲線が求まったため、一方のスコアを他方のスコアで累乗することによる統合が妥当であるように思われた。指数及び累乗曲線は累乗式の結果である。実際、TNスコアをAgroスコアで累乗することによる統合は、ER+及びER−乳癌の両方で極めて高い予後予測性を有した(図37及び図38)。この統合スコア、統合乳癌再発(iBCR)スコアは、実際のところ、単一のそれぞれAgro及びTNスコアと比べてROCKデータセットのER+及びER−患者において予後予測性が高かった。ROCK及び均質なTNBCデータセット(アフィメトリクス(Affymetrix)プラットフォーム)、TCGAデータセット(イルミナ(Illumina)RNA−Seqプラットフォーム)及びISPY−1試験データセット(GSE22226[41、46]、アジレント(Agilent)プラットフォーム)でiBCRスコアをバリデートし、Agro及びTNシグネチャーのプラットフォーム非依存性(これらのシグネチャーは使用したアレイプラットフォームに関係なく独立した研究からのメタ分析によって発見されたため)に起因するiBCRスコアのプラットフォーム非依存性が示された。
癌細胞株の大規模パネルを抗癌薬の大規模パネルによって処理した2つの大規模研究を調べ、高Agro、TN又はiBCRスコアの細胞株が低Agro、TN又はiBCRスコアの癌細胞株と比較して特定の抗癌薬に対して異なる感受性を示すかどうかを決定した。簡潔に言えば、ジェネンテック(Genentech)(mRNA癌細胞株プロファイルGSE10843)、ファイザー(Pfizer)(ファイザー(Pfizer)細胞株分子プロファイルデータGSE34211)及びブロード・インスティチュート/ノバルティス(Broad Institute/Novartis)(癌細胞株百科事典[CCLE]GSE3613)からの遺伝子発現プロファイリングのデータセットをGEOから入手し、先述のとおりアレイツール(ArrayTools)にインポートした。プロファイリングされた全細胞株のAgro、TN及びiBCRスコアを計算し、細胞株をスコアの各々に関して各データセットにおける中央値による二分に基づき高又は低に割り当てた。2つ以上のデータセットでプロファイリングされた細胞株については、平均スコアを使用した。このデータを使用して、高及び低Agro、TN又はiBCRスコアの癌細胞株の抗癌薬に対する低スコアの癌細胞株と比較した感受性を2つの研究において調べた[49、50]。低スコア細胞株と比較して高スコア細胞株において有意に異なるIC50を有した薬物は、本明細書に記載する。統計的有意性は、グラフパッド・プリズム(GraphPad(登録商標)Prism)を使用して、対応のない両側t検定によって決定した。
ウィンドウズ(登録商標)版メッドカルク(MedCalc for WINDOWS(登録商標))、バージョン12.7(メッドカルク・ソフトウェア(MedCalc Software)、オステンド(Ostend)、ベルギー)を使用して一変量及び多変量コックス比例ハザード回帰分析を実施した。
オンコマイン(Oncomine(商標))における遺伝子発現プロファイルのメタ分析
本発明者らはオンコマイン(Oncomine(商標))データベース[37](バージョン4.5)を使用して、プラットフォーム又は乳癌サブタイプに関係なく、公開されている遺伝子発現データのメタ分析を実施した。本発明者らは、5年時点で転移を発症した512例の患者と転移を発症しなかった732例の患者との原発性***腫瘍の発現プロファイルを比較して(合計7データセット)、転移症例における500個の過剰発現遺伝子及び500個の過小発現遺伝子を同定することができた(スチューデントt検定による全データセットにわたるカットオフp値中央値<0.05、図31)。本発明者らはまた、7データセットにおける879例の生存患者に対して5年以内に死亡した患者からの232例の原発性***腫瘍の発現プロファイルも比較し、生存不良者に500個の過剰発現遺伝子及び500個の過小発現遺伝子を見つけ出した(スチューデントt検定による全データセットにわたるカットオフp値中央値<0.05、図31)。幾つかのデータセットはこれらの転帰の一方についてアノテーションがあったものの、両方ではなかったため、本発明者らは、特に死亡は転移性疾患における最も可能性の高い転帰であり、これらの分析を合体させることがより適切であると理屈付けた。5年以内の転移に関連した腫瘍及び死亡に関連した腫瘍における過剰発現及び発現遺伝子を合わせると、共通する101個の過剰発現遺伝子及び65個の過小発現遺伝子が明らかになった(図19)。これらの166個の調節解除遺伝子を、次に、以下の方法に記載するとおり、オンラインツールKMプロッター(KM−Plotter)[38]を使用した訓練にかけて28遺伝子シグネチャーを導き出し、続いて乳癌遺伝子発現データセットの幾つかの大規模コホートでこのシグネチャー、TNシグネチャーをバリデートした(図19)。
オンコマイン(Oncomine(商標))メタ分析によって発見された転帰不良に関連した原発性***腫瘍における166個の調節解除遺伝子を、KMプロッター(KM−Plotter)を使用して問い合わせた。31個の遺伝子の過剰発現及び65個の遺伝子の過小発現がBLBC又はER−乳癌のRFS、DMFS又はOSに関連した(テーブル14)。一変量生存分析における有意水準及び種々の疾患転帰(RFS、DMFS及びOS)にわたるこの有意性の発生頻度に基づき、BLBC及びER−乳癌サブタイプの両方で生存との関連性が最も強いシグネチャーとして21個の過剰発現遺伝子及び7個の過小発現遺伝子のリスト(テーブル1)が絞り込まれた(図20)。
の年齢、リンパ節状態又は治療と無関係に生存不良のTNBC、BLBC又はER−患者を同定した独立した予後予測因子であることが示された。TNシグネチャーはまた、ER−、TNBC又はBLBCサブタイプにおいて予後予測性を有する既発表のシグネチャー[30〜35]のいずれよりも優れていた(図32)。
化学療法はER−乳癌に対する標準療法であり、ER−HER2−(TNBC)乳癌に対する唯一の治療法である。受容体状態によって病理学的完全奏効(pCR)は異なるものの、pCRは種々の乳癌サブタイプの中で依然として極めて高い生存予測性を有している[41]。TNBC、BLBC及びER−乳癌におけるTNスコアと転帰との関連性を所与として、本発明者らは、このスコアが化学療法後のpCRとも関連するかどうかという問いを立てた。そのため、本発明者らは、pCRを記録した、且つ治療前遺伝子発現プロファイリングが実施されたネオアジュバント化学療法試験の公開されているデータセットを分析した。図23Aに示すとおり、ER−/HER2−患者における化学療法後のpCRは、これらの患者が高TNスコアを有するとき、TX(GSE18728)、AT/CMF(GSE50948)又はFAC(GSE20271)化学療法レジメン後において可能性が低かった。TFAC化学療法レジメンは、1つの研究(GSE20194)では高TNスコア腫瘍においてpCRが得られる可能性が低かったが、第2の研究(GSE20271)では有意な関連性はなかった。高TNスコアのER−HER2−腫瘍は、AC/T化学療法(GSE22226 AC/T)に対する反応が低下する傾向があった。対照的に、FEC/TX(GSE42822)及びFAC/TX(GSE23988)レジメンによる治療後には、高TNスコアのER−HER2−腫瘍のそれぞれ57%及び60%でpCRが達成された。まとめると、TNスコアによって層別化されたpCR率は、低又は高TNスコア腫瘍のいずれにおいても、TNBCで報告されている一般的な31%のpCR率[9](図23Aの点線)と有意に異なった。1つのデータセット、ISPY−1試験(GSE22226)では、無再発生存(RFS)もまた記録された。図23Bに示されるように、pCRは、既発表のとおり[41]、ER−HER2−乳癌におけるRFSの強力な予測因子であった。TNスコアは化学療法後のRFSの強力な予測因子であるのみならず、また、pCRを達成しなかった患者の層別化に加えてさらにpCRを達成した患者の生存を予後良好群及び不良群に層別化することもできた(図23B)。このデータは、TNスコアが独立しており、ER−HER2−(TNBC)乳癌患者においてネオアジュバント化学療法後のpCRをモニタするための付加的な価値を有することを示している。TNスコアの有用性をさらに例示するため、本発明者らは全身未治療患者及び
既治療患者に関して別個にKMプロッター(KM−Plotter)でER−及びBLBC患者転帰を分析した。テーブル11に要約するとおり(生存曲線については図34)、TNシグネチャーは全身未治療又は既治療ER−及びBLBCサブタイプのいずれにおいても予後予測性を有した。
TNシグネチャーの過剰発現遺伝子は、それらの特に癌における機能について記載している文献が限られている新規遺伝子を含む。これらの遺伝子には、GRHPR、NDUFC1、CAMSAP1、CETN3、EIF3K、STAU1、EXOSC7及びKCNG1が含まれる。これらの遺伝子は、ER−又はTNBC乳癌細胞株の生存に対するそのノックダウンの効果を調べる今後の研究の新規候補である。加えて、本発明者らは、TNシグネチャーによって同定される患者の生存不良に有利となるようにこのシグネチャーによって想定される可能な治療ストラテジーを同定するため、2つの手法をとった。第一に、本発明者らは、高TNスコアのTNBC/BLBC腫瘍の大域的遺伝子発現プロファイルを低TNスコアのものと比較した。第二に、本発明者らは、癌細胞株を分子標的薬物のパネルで治療した既発表の前臨床試験を分析して、高TNスコアの細胞株が特定の薬物に感受性を示すかどうかを決定した。最初の手法では、ROCKデータセットにおいて、高TNスコアのBLBC又はER−腫瘍の大域的遺伝子発現プロファイルと低TNスコアのそれらとの間のクラス比較を行った。低TNスコアBLBC腫瘍と比較して、高TNスコアBLBC腫瘍は171個のプローブを過剰発現し、251個のプローブを過小発現した(テーブル15)。同様の分析において、高TNスコアER−腫瘍は307個のプローブを過剰発現し、332個のプローブを過小発現した(テーブル16)。過剰発現したプローブのうち、87個のプローブ(82個の遺伝子)は、低TNスコアの対応する乳癌と比較して高TNスコアBLBC及びER−乳癌で共通して過剰発現した。これらの87個のプローブのうち、39個のプローブはBLBC及びER−乳癌で予後予測性を有した(テーブル15において太字で示す)。さらに重要なことに、これらの87個のプローブには、転帰不良の高TNスコア腫瘍の治療に向けた現在又は将来の薬剤開発の標的となり得る幾つかのキナーゼ、酵素及びイオンチャネルをコードする遺伝子が含まれる。
本発明者らは、最近、オンコマイン(Oncomine(商標))におけるメタ分析から悪性度遺伝子シグネチャー/スコア(Agroスコア)を発表し[36]、このスコアが遺伝子レベルでER+乳癌において予後予測性を有することをバリデートした。ER−乳癌、BLBC及びTNBCはほぼ一貫して高レベルのAgroスコアを発現し、従ってこのシグネチャーはこれらのサブタイプでは予後予測性を有しなかった。本発明者らはさらに、これらの遺伝子のうちの1つ、TTK/MPS1がTNBC細胞株及び一部のER陰性細胞株で上方制御されること、及びTTKがこれらの細胞株において治療標的であることを示した。さらに、本発明者らは、免疫組織化学(IHC:immunohistrochemistry)によるTTKタンパク質レベルが、高グレードの増殖性腫瘍、リンパ節陽性、TNBC及びHER2+サブタイプを含めた乳癌の極めて高悪性度のサブグループにおいて予後予測性を有することを示した[36]。TN遺伝子シグネチャー(ER−/BLBC/TNBCで予後予測性を有する)とAgro遺伝子シグネチャー(ER+で予後予測性を有する)とを統合すれば、サブタイプに関係なく乳癌において予後予測性を有する1つの統合シグネチャー及びスコアが実現し得る。方法の節に詳述するとおり、ROCKデータセットにおいてTN及びAgroスコアの加算、減算、乗算又は除算を調べ、スコアの各々から提供される情報を保持し得る直接関係を同定した。TN及びAgroスコアの加算又は減算によっては線形関係が観察され(図36)、しかし加算による統合のみがER−患者において予後予測性を有した(図37)。他方で、TN及びAgroスコアの乗算及び除算ではそれぞれ指数及び累乗曲線関係が求まった(図38)。スコアの乗算のみがER−乳癌で予後予測性を有した(図37)。乗算及び除算ではTNスコアとAgroスコアとの間の関係に関して指数及び累乗曲線が求まったため、本発明者らはまた、一方のスコアを第2のスコアで累乗することによる統合も試験した。実際、Agroスコアで累乗したTNスコアは、ROCKデータセットにおいてER−及びER+患者で極めて高い予後予測性を有した(図37)。TNスコアとAgroスコアとのこの統合方法、統合乳癌再発(iBCR)スコアは、ROCKデータセット(図25)及びTCGAデータセット(図26)において全患者、ER−及びER+患者で予後予測性を有した。さらに、iBCRスコアは均質なTNBCデータセット[32]においてTNスコアと同程度の予後予測性を有し(図39)、iBCRスコアが乳癌において予後予測性を有する検査であることが裏付けられた。
iBCRスコアと患者生存及び化学療法後のpCRの可能性との関連性をISPY−1試験(GSE22226)において調べた。ER−/HER2−患者のRFSは、iBCRスコアによってTNスコア単独より良好に層別化された(図27)。高iBCRスコアER−/HER2−患者はpCRを達成する可能性が低く(図27)、これはこれらの患者がより生存不良であることを説明し得るものであった。ER+乳癌では、iBCRスコアはAgroスコアと同程度にRFS患者を層別化した。高iBCRスコアER+腫瘍ではpCRの可能性がより高いことが観察されたが(図27)、このサブ群はRFSが不良であった。これは、pCRを達成したER+患者が少ないことによって説明され得る(10/62例[16%]に対してER−HER2−では10/34例[29%])。これらの結果は、Agroスコア(ER+において予後予測性を有する)とTNスコア(ER−において予後予測性を有する)とを組み込む単一の検査としてのiBCRスコアの価値に関してさらなるバリデーション及びエビデンスを提供する。ROCKデータセット(アフィメトリクス(Affymetrix)プラットフォーム)からの図25、TCGAデータセット(イルミナ(Illumina)プラットフォーム)からの図26及びISPY−1試験(アジレント(Agilent)プラットフォーム)からの図27における結果はまた、3つの主要な遺伝子発現アレイプラットフォームにわたる独立した研究でのAgro及びTNスコア並びに導き出されるiBCRスコアのロバスト性に関するエビデンスも提供する。
ER+乳癌患者は内分泌療法、特にタモキシフェンで治療される。これらの患者がリンパ節陽性(N1)である場合、アジュバント化学療法もまた含められる。リンパ節陰性(N0)のER+患者については、予後良好患者(小さい低グレードの腫瘍)であれば化学療法を含めると過剰治療となり、一方で予後不良患者(より大きい高グレードの腫瘍)であれば化学療法を含めない場合には治療不十分になるため、化学療法を含めることの判断はそれほど確実なものではない。この臨床判断が、オンコタイプDx(Oncotype
Dx(登録商標))再発スコア、マンマプリント(MammaPrint(登録商標))及び最近ではPAM50再発リスクスコアの開発の動機づけとなっている。本発明者らは、以前、Agroスコアが2000例の患者のMETABRICデータセットにおいて多変量生存分析でオンコタイプDx(Oncotype Dx)及びマンマプリント(MammaPrint)検査より優れていたことを発表した[36]。この知見は、全ER+患者並びにN0及びN1サブ集合におけるAgroスコアとオンコタイプDX(Oncotype DX)(図40)及びマンマプリント(MammaPrint)(図41)
との直接比較によってさらに裏付けられる。iBCRスコアについて、図29Aに示されるとおり、このスコアはタモキシフェンで治療されなかったER+ N0患者において予後予測性を有したことから、高iBCR ER+ N0患者はタモキシフェンで治療するべきであることが示される。ER+ N0又はN1患者がタモキシフェンで治療される場合にも、iBCRスコアはなお、RFS(図29B)及びDMFS(図29C)が不良の患者を同定することができる。従って、高iBCRスコアのER+ N0又はN1患者はより良好なpCRを得ることができるため(図28B)、これらの患者はその治療にアジュバント化学療法を含めることが有利となり得る。それにも関わらず、ER+におけるpCR率は高くなく、高iBCRスコアER+患者、特にN1には、付加的な標的療法が提供されなければならない。次節では、これらの患者に対する標的療法のタイプを提案する。
Agro及びTNシグネチャーの過剰発現遺伝子には、標準治療後の生存が不良である高iBCR腫瘍に対する治療介入に有用となり得る標的化可能な遺伝子が含まれる。上記のTNシグネチャーに関して実施した分析と同様に、本発明者らは、高iBCRスコア***腫瘍のさらなる可能性のある標的を同定するため、2つの手法をとった。第1の手法では、ROCKデータセットにおいて、高iBCRスコアのER+又はER−腫瘍と低iBCRスコアのそれらとの大域的遺伝子発現プロファイルのクラス比較を行った。次に、生成された遺伝子リスト(1178個のプローブ、データは示さず)について、同様にこのデータセットでプロファイリングされた正常***組織との比較によってフィルタリングした。低iBCRスコア腫瘍及び正常***組織と比較して、高iBCRスコア腫瘍では204個のプローブ(181個の遺伝子)が過剰発現し、124個のプローブ(116個の遺伝子)が過小発現した(テーブル17)。これらの181個の過剰発現遺伝子のうち、134個の遺伝子が正常***及び低iBCR ER+と比べて高iBCRスコアER+で特異的に上方制御され、95個の遺伝子が正常***及び低iBCR ER−と比べて高iBCRスコアER−で特異的に上方制御された。テーブル13に示されるとおり、49個の遺伝子が低スコアiBCRスコアER−腫瘍及び正常***組織と比較して高iBCRスコアER−腫瘍でユニークに上方制御された。同様の比較から、高iBCRスコアER+腫瘍に86個の遺伝子のユニークな上方制御があることが明らかになった。高iBCRスコアER−及びER+腫瘍では、低スコアiBCR対応腫瘍及び正常***組織と比較して46個の遺伝子が共通して過剰発現した。これらの遺伝子は、転帰不良の高iBCRスコア腫瘍の治療に向けた現在又は将来の薬剤開発の標的となり得る幾つかのキナーゼ、酵素及びイオンチャネルをコードする。下方制御されたプローブのうち、特に興味深いヒットは、マイクロRNA(miRNA)hsa−mir−568であった(正常***及び低iBCRスコアER−と比べて高iBCRスコアER−でそれぞれ9.3倍及び2.2倍下方制御された。正常***及び低iBCRスコアER+と比べて高iBCRスコアER+でそれぞれ5.6倍及び2.9倍下方制御された)。高iBCRスコア腫瘍で下方制御されるこのmiRNAは、これらの腫瘍における上方制御遺伝子の幾つか、特に正常***組織と比較して上方制御されるもの(テーブル18)を標的化する。このmiRNAは高iBCRスコア乳癌に対するゲノムベースの治療となり得る。
図42)。ガーネット(Garnett)ら[49]による第2の大規模研究では、高iBCRスコア細胞株は低iBCRスコア細胞株と比べて8種の抗癌薬に対する感受性がより高かった(図30)。これらには、TNスコアの結果においても観察されたとおり、HSP90(17AAG)、mTOR/PI3K(BEZ235)及びIGF1R(BMS−536924)の阻害薬が含まれる。加えて、高iBCRスコア細胞株は、PI3K(GDC0941)、mTOR(JW−7−25−1)、XIAP(エンベリン)及びPLK1(BI−2536)の阻害に対する感受性が高かったが、これもまた、Agroスコア結果の結果と一致した(図30)。Agroスコアはまた、RSK(CMK)、MEK(PD0325901)及びDNA損傷(ブレオマイシン)の阻害に対する感受性も同定した。高TNスコアの結果と同様に、高iBCRスコア細胞株もまた、PARP(ABT−888及びAZD−2281)、レチノイン酸(ATRA)、Bcl2(ABT−263)、DHFR(メトトレキサート)及びグルコース(メトホルミン)の阻害に対する感受性が低かった。加えて、高iBCRスコア細胞株は、SYK(BAY613606)、HDAC(ボリノスタット)及びBCR−ABL(ニロチニブ)及びp38MAPK(BIRB 0796)の阻害に対する感受性が低かった。高Agroスコア細胞株は、GSK3A/B(SB216763)に対するさらなる薬物に対する感受性が低かった。まとめると、TNスコア(図24及び図35)及びAgroスコア及び結合iBCRスコア(図30及び図42)は幾つかの抗癌薬に対する感受性に関連し、さらなる実験的バリデーションによってこれらのスコアがこれらの薬物に対する併用診断として確立され得るとともに、これらの薬物を生存不良の高スコア患者に仕向けることにより乳癌患者の利益となり得る。
漸増用量の24種の抗癌薬の存在下又は非存在下で、乳癌細胞株(10個の細胞株);BT−549、MDA−MB−231、MDA−MB−436、MDA−MB−468、BT−20、Hs.578T、BT−474、MCF−7、T−47D、及びZR−75−1を培養した。6日目にMTS/MTAアッセイを用いて未処理細胞と比較した細胞の生存を決定した。薬物に対する細胞株の反応は、グラフパッド・プリズム(GraphPad(登録商標)Prism)で用量反応曲線を使用してIC50のlog10(IC50は、細胞の50%を死滅させるために必要な用量である)を計算することにより分析した。感受性は−log10[IC50]として提供した。本発明者らが以前既発表したこの薬剤スクリーニング(アル・エジェフ(Al−Ejeh)ら著、オンコターゲット(Oncotarget)、2014年)をiBCRスコアに基づき再分析した。ネーヴ(Neve)ら(キャンサー・セル(Cancer Cell)、2006年)による51個の乳癌細胞株の遺伝子発現データセットを分析し、各細胞株のAgro及びTNスコアを計算することによりiBCRスコアを計算した。ネーヴ(Neve)らのデータセットにおける全ての細胞株の中央値による二分によって各細胞株を低又は高iBCRスコアに割り当てた。低又は高iBCRスコア分類に基づき、本発明者らのスクリーニングに使用した10個の細胞株の感受性を高iBCRスコア細胞株(5個の細胞株)と低iBCRスコア細胞株(5個の細胞株)との間で比較した。図47に示すとおり、高iBCRスコア細胞株は、p38MAPK(LY2228820)、PLC□(U73122)、JNK(SP600125)、PAK1(IPA3)、MEK(AS703026及びAZD6244)、ERK5(XMD 8−92及びBIX02188)、HSP90(17−AAG、PF0429113及びAUY922)、IGF1R(GSK1904529A)及びEGFR(アファチニブ)の阻害に対する感受性が有意に高かった。本発明者らのスクリーニングの結果は、本発明者らが2つの既発表の大規模細胞株研究から同定した、HSP90、IGF1R及びMEK阻害薬に対する高iBCRスコア癌細胞株の感受性がより高いことと一致している。
オンコマイン(Oncomine(商標))データベースにおける遺伝子発現データセットの本発明者らのメタ分析は、以前、あるシグネチャー、悪性度シグネチャー(Agroシグネチャー)を同定しており、これはER+乳癌において予後予測性を有した。本発明者らは、このシグネチャーにおける遺伝子の1つ、TTK/MPS1をIHCによってバリデートし、間期細胞(有糸***細胞を除く)におけるTTK陽性が、高グレード、高グレード且つリンパ節陽性及び高増殖性(Ki67陽性)症例などの極めて高悪性度の乳癌において予後予測性を有したことを見出した[36]。この研究では、本発明者らは、本発明者らのメタ分析手法を用いて第2のシグネチャー、トリプルネガティブシグネチャー(TNシグネチャー)を同定しており、これはER−、TNBC及びBLBCサブタイプで極めて高い予後予測性を有した。TNシグネチャーは多変量生存分析でいずれの標準的な臨床病理学的指標よりも優れており、また、ER−乳癌において既発表のシグネチャーよりも優れていた。本発明者らはまた、Agroシグネチャー(ER+乳癌で予後予測性を有する)を統合して統合乳癌再発(iBCR)検査を作り出すこともできた。使用する遺伝子発現アレイに関係なく乳癌研究の大規模独立コホートでこれらの2つのシグネチャー及びiBCRをバリデートし、本発明者らのシグネチャーが実験者/技術に依存しないことが示された。重要なことに、Agro及びTNシグネチャーの両方及びiBCR検査は、ER+については内分泌療法後の、並びにER−及びER+乳癌についてはネオアジュバント化学療法後の反応及び転帰に関連した。さらに、高iBCRスコア腫瘍と低iBCRスコア腫瘍との大域的遺伝子発現プロファイルを比較することにより、本発明者らは、現在の治療標準が実際には有効でないこれらの予後不良患者の標的療法に使用し得る幾つかの過剰発現標的を同定することができた。加えて、癌細胞株に対する薬物スクリーニングの大規模前臨床研究のマイニングから、シグネチャー及びiBCRスコアが特定の薬物に対する細胞株のより高い感受性を予測することが示された。従って、シグネチャー及びiBCR検査を併用診断として使用して、これらの治療が有効であり得る患者に標的療法を仕向け、その低い生存率を増加させることが可能であり得る。まとめると、本発明者らの研究は、テーラーメイド医療における本発明者らのシグネチャーの潜在的能力を広範に例示しているのみならず、iBCR検査によって生存不良につながると同定された腫瘍の悪性度に関して根底にある機構を理解するためのさらなる研究にもまた光を当て得る。
cotype Dx(登録商標))、マンマプリント(MammaPrint(登録商標))及びプロシグナ(Prosigna(登録商標))が存在する。これらは、内分泌療法で治療されたER+ リンパ節陰性(N0)乳癌患者について、これらの検査に基づき高リスクの患者にアジュバント化学療法が推奨されるかどうかがバリデートされている。本発明者らのシグネチャー及びiBCR検査は、タモキシフェン療法後のER+ N0患者生存における直接比較でこれらの検査よりも優れていた。さらに、本発明者らの検査はまた、化学療法に対するER+患者の反応も予測し、重要なことには、標的療法に対する感受性も予測することができた。現在の市販の検査はこの能力を有しない。重要なことに、本発明者らのシグネチャー及びiBCR検査はまた、必要性がありながら未だ対処されていないサブ群であるER+リンパ節陽性乳癌(ER+ N1)においても予後予測性を有した。これらの患者の生存は、本発明者らのシグネチャー及びiBCR検査によって予後不良群及び良好群に層別化され、また、これらの患者に内分泌療法が有効であるかどうかの情報も提供された。本発明者らのシグネチャー及びiBCR検査の臨床的バリデーションが薬物感受性予測のバリデーションとともに行われたならば、現行の標準治療後の再燃又は転移拡散リスクが高いER+患者向けの新規治療レジメンを開発することを補助するであろう。
析並びに続く広範なバリデーション及び分析により、ER状態に関係なしに乳癌を予後診断し及び標準治療に対する反応を予測するための新規シグネチャー及び統合ゲノム検査が開発された。これらの新規シグネチャー及びそれらの統合はまた、生存不良を被る乳癌患者における幾つかの標的療法クラスの併用診断検査としての可能性も有する。本発明者らのシグネチャー及びiBCR検査のさらなるバリデーション及び臨床開発は、個別化された精密な乳癌医薬に大きな可能性及び影響を有している。最後に、iBCR検査は幾つかの他の癌(図45)及び特に肺腺癌(図46)の予後診断において有用性があり、従って本発明者らの手法及び新規シグネチャーは利益が他の癌型にまで及び得ることに留意しなければならない。
本明細書に記載されるiBCR検査は、乳癌の遺伝子発現プロファイルのメタ分析から開発された。この検査は、乳癌においてサブタイプに関係なくシグネチャーとして予後予測性がある43個の遺伝子の発現に基づく。この検査はまた、肺腺癌においても予後予測性があることが分かった。高iBCRスコアの患者は低iBCRスコアの患者と比べて全生存がはるかに不良である。
ウェスティン(Westin)ら(ランセット・オンコロジー(Lancet Oncol)、2014年、第15巻、第1号)による研究では、リツキシマブとの併用でピジリズマブの投与を受ける前の18例の濾胞性リンパ腫患者に関する遺伝子発現プロファイリングが実施された。これらの患者における無進行生存(PFS:progression free survival)との関連性について、iBCRシグネチャーにおける遺伝子の発現を調べた。12個の遺伝子がPFSとの強い関連性を示した(図56A)(生存と関連した遺伝子は全て、iBCR検査のTN成分に属していた)。図56Bに示されるとおり、iBCRシグネチャーに基づき計算したスコアは、ピジリズマブ+リツキシマブ免疫療法後の患者生存について極めて高い予測性を有した。この研究ではまた、治療15日後の患者の8例もプロファイリングされた。これらの患者において治療前及び治療後のシグネチャーの遺伝子の発現を比較した。生存した1例の患者について最も明らかであった一般に発現プロファイルが逆転する傾向は別として(図56C−患者9番)、1つの遺伝子(ADORA2B)が治療前の腫瘍と比較して治療後の腫瘍において有意に異なった(図56D)。この遺伝子を使用してiBCR検査に基づく患者の選択後の反応を確認した。
オンコマイン(Oncomine(商標))において、サブタイプ又は使用する遺伝子発現アレイプラットフォームに関係なく乳癌データセットを使用してメタ分析を実施した。5年以内に転移又は死亡イベントに至った***腫瘍の大域的遺伝子発現プロファイルを
、転移又は死亡イベントに至らなかったそれと比較し、これらの比較における上位過剰発現遺伝子(OE)及び過小発現遺伝子(UE)を選択した。次に、オンラインツールKMプロッター(KM−Plotter(商標))(オンコマイン(Oncomine(商標))のデータセットと一部が重複するn>4000例の患者)を使用して、転移及び死亡イベントに至った原発腫瘍において共通して調節が解除された遺伝子(各データセットのアノテーションに依存する)を問い合わせた。乳癌患者の無再発生存に関連した遺伝子を選択した。
前出の例では、12の発癌機能に関連する、その発現が癌悪性度及び臨床転帰と強く関連する133個の遺伝子が同定された(テーブル22)。このリストの遺伝子の発現について、(i)リツキシマブとの併用でピジリズマブの投与を受ける前の濾胞性リンパ腫患者(ウェスティン(Westin)ら著、ランセット・オンコロジー(Lancet Oncol)、2014年、第15巻、第1号)(ii)セツキシマブで治療された結腸直腸癌患者(GSE5851);(iii)セツキシマブ及びシスプラチンで治療されたトリプルネガティブ乳癌患者(GSE23428);(iv)エルロチニブで治療された肺癌患者(GSE33072);及び(v)ソラフェニブで治療された肺癌患者(GSE33072)において生存との関連性を調べた。この分析から、iBCRシグネチャーと部分的に重複した、その発現が種々の治療群において生存と高い関連性を有した新しい遺伝子の組が同定された(テーブル23)。これらの遺伝子シグネチャーに基づき計算した各患者群のスコアは、これらの患者群において生存の予後予測性が極めて高いことが示された(ピジリズマブ+リツキシマブ:図56E;他の全ての治療、図59)。
以下の配列番号1〜133に示す配列は、テーブル22に提供する133個の遺伝子に順次対応する。
Claims (134)
- 哺乳動物における癌の悪性度を決定する方法であって、前記哺乳動物の1つ又は複数の癌細胞、組織又は器官における1つ又は複数の過剰発現遺伝子の発現レベル及び1つ又は複数の過小発現遺伝子の発現レベルの少なくとも一方を比較するステップを含み、前記過剰発現遺伝子及び前記過小発現遺伝子が、炭水化物/脂質代謝メタ遺伝子、細胞シグナル伝達メタ遺伝子、細胞発生メタ遺伝子、細胞成長メタ遺伝子、染色体分離メタ遺伝子、DNA複製/組換えメタ遺伝子、免疫系メタ遺伝子、代謝疾患メタ遺伝子、核酸代謝メタ遺伝子、翻訳後修飾メタ遺伝子、タンパク質合成/修飾メタ遺伝子、及び多重ネットワークメタ遺伝子からなる群から選択される1つ又は複数のメタ遺伝子由来のものであり、前記1つ又は複数の過小発現遺伝子と比較した前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子の相対発現レベルが高いほど、前記癌のより高い悪性度の指標となるか、若しくはそれと相関し、又は、前記1つ又は複数の過小発現遺伝子と比較した前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子の相対発現レベルが低いほど、発現レベルがより高い哺乳動物と比較して前記癌のより低い悪性度の指標となるか、若しくはそれと相関し、あるいはその両方である、方法。
- 哺乳動物の癌の予後を決定する方法であって、前記哺乳動物の1つ又は複数の癌細胞、組織又は器官における1つ又は複数の過剰発現遺伝子の発現レベル及び1つ又は複数の過小発現遺伝子の発現レベルの少なくとも一方を比較するステップを含み、前記過剰発現遺伝子及び前記過小発現遺伝子が、炭水化物/脂質代謝メタ遺伝子、細胞シグナル伝達メタ遺伝子、細胞発生メタ遺伝子、細胞成長メタ遺伝子、染色体分離メタ遺伝子、DNA複製/組換えメタ遺伝子、免疫系メタ遺伝子、代謝疾患メタ遺伝子、核酸代謝メタ遺伝子、翻訳後修飾メタ遺伝子、タンパク質合成/修飾メタ遺伝子、及び多重ネットワークメタ遺伝子からなる群から選択される1つ又は複数のメタ遺伝子由来のものであり、前記1つ又は複数の過小発現遺伝子と比較した前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子の相対発現レベルが高いほど、より不良な癌予後の指標となるか、若しくはそれと相関し、又は、前記1つ又は複数の過小発現遺伝子と比較した前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子の相対発現レベルが低いほど、より良好な癌予後の指標となるか、若しくはそれと相関し、あるいはその両方である、方法。
- 前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子及び前記1つ又は複数の過小発現遺伝子の少なくとも一方が、前記メタ遺伝子の1つから選択されるか、又は複数の前記メタ遺伝子から選択される、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記炭水化物/脂質代謝メタ遺伝子、前記細胞シグナル伝達メタ遺伝子、前記細胞発生メタ遺伝子、前記細胞成長メタ遺伝子、前記染色体分離メタ遺伝子、前記DNA複製/組換えメタ遺伝子、前記免疫系メタ遺伝子、前記代謝疾患メタ遺伝子、前記核酸代謝メタ遺伝子、前記翻訳後修飾メタ遺伝子、前記タンパク質合成/修飾メタ遺伝子及び前記多重ネットワークメタ遺伝子の少なくとも1つが、テーブル21に列挙される遺伝子の1つ又は複数を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 哺乳動物における癌の悪性度を決定する方法であって、前記哺乳動物の1つ又は複数の癌細胞、組織又は器官における1つ又は複数の過剰発現遺伝子の発現レベル及び1つ又は複数の過小発現遺伝子の発現レベルの少なくとも一方を比較するステップを含み、前記過剰発現遺伝子及び前記過小発現遺伝子が、代謝メタ遺伝子、シグナル伝達メタ遺伝子、発生及び成長メタ遺伝子、染色体分離/複製メタ遺伝子、免疫応答メタ遺伝子、並びにタンパク質合成/修飾メタ遺伝子からなる群から選択される1つ又は複数のメタ遺伝子由来のものであり、前記1つ又は複数の過小発現遺伝子と比較した前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子の相対発現レベルが高いほど、前記癌のより高い悪性度の指標となるか、若しくはそれと相関し、又は、前記1つ又は複数の過小発現遺伝子と比較した前記1つ又は複数の
過剰発現遺伝子の相対発現レベルが低いほど、発現レベルがより高い哺乳動物と比較して前記癌のより低い悪性度の指標となるか、若しくはそれと相関し、あるいはその両方である、方法。 - 哺乳動物の癌の予後を決定する方法であって、前記哺乳動物の1つ又は複数の癌細胞、組織又は器官における1つ又は複数の過剰発現遺伝子の発現レベル及び1つ又は複数の過小発現遺伝子の発現レベルの少なくとも一方を比較するステップを含み、前記過剰発現遺伝子及び前記過小発現遺伝子が、代謝メタ遺伝子、シグナル伝達メタ遺伝子、発生及び成長メタ遺伝子、染色体分離/複製メタ遺伝子、免疫応答メタ遺伝子、並びにタンパク質合成/修飾メタ遺伝子からなる群から選択される1つ又は複数のメタ遺伝子由来のものであり、前記1つ又は複数の過小発現遺伝子と比較した前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子の相対発現レベルが高いほど、より不良な癌予後の指標となるか、若しくはそれと相関し、又は、前記1つ又は複数の過小発現遺伝子と比較した前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子の相対発現レベルが低いほど、より良好な癌予後の指標となるか、若しくはそれと相関し、あるいはその両方である、方法。
- 前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子及び前記1つ又は複数の過小発現遺伝子の少なくとも一方が、前記メタ遺伝子の1つから選択されるか、又は複数の前記メタ遺伝子から選択される、請求項5又は6に記載の方法。
- 前記代謝メタ遺伝子、前記シグナル伝達メタ遺伝子、前記発生及び成長メタ遺伝子、前記染色体分離/複製メタ遺伝子、前記免疫応答メタ遺伝子、並びに前記タンパク質合成/修飾メタ遺伝子の少なくとも1つが、テーブル22に列挙される1つ以上の遺伝子を含む、請求項5〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子及び前記1つ又は複数の過小発現遺伝子が、炭水化物/脂質代謝メタ遺伝子、細胞シグナル伝達メタ遺伝子、細胞発生メタ遺伝子、細胞成長メタ遺伝子、染色体分離メタ遺伝子、DNA複製/組換えメタ遺伝子、免疫系メタ遺伝子、代謝疾患メタ遺伝子、核酸代謝メタ遺伝子、翻訳後修飾メタ遺伝子、タンパク質合成/修飾メタ遺伝子、及び多重ネットワークメタ遺伝子の1つ又は複数由来のものである、請求項5〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 1つ又は複数の過剰発現遺伝子の発現レベル及び1つ又は複数の過小発現遺伝子の発現レベルの少なくとも一方を比較する前記ステップが、前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子の平均発現レベル及び前記1つ又は複数の過小発現遺伝子の平均発現レベルの少なくとも一方を比較することを含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子の前記平均発現レベルと前記複数の過小発現遺伝子の前記平均発現レベルとの比を計算することを含む、請求項10に記載の方法。
- 1つ又は複数の過剰発現遺伝子の発現レベル及び1つ又は複数の過小発現遺伝子の発現レベルの少なくとも一方を比較する前記ステップが、前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子の発現レベルの合計及び前記1つ又は複数の過小発現遺伝子の発現レベルの合計の少なくとも一方を比較することを含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子の発現レベルの前記合計と前記1つ又は複数の過小発現遺伝子の発現レベルの前記合計との比を計算することを含む、請求項12に記載の方法。
- 哺乳動物における癌の悪性度を決定する方法であって、前記哺乳動物の1つ又は複数の
癌細胞、組織又は器官における染色体不安定性に関連する1つ又は複数の過剰発現遺伝子の発現レベル及びエストロゲン受容体シグナル伝達に関連する1つ又は複数の過小発現遺伝子の発現レベルの少なくとも一方を比較するステップを含み、前記エストロゲン受容体シグナル伝達に関連する1つ又は複数の過小発現遺伝子と比較した前記染色体不安定性に関連する1つ又は複数の過剰発現遺伝子の相対発現レベルが高いほど、前記癌のより高い悪性度の指標となるか、若しくはそれと相関し、又は、前記エストロゲン受容体シグナル伝達に関連する1つ又は複数の過小発現遺伝子と比較した前記染色体不安定性に関連する1つ又は複数の過剰発現遺伝子の相対発現レベルが低いほど、発現レベルがより高い哺乳動物と比較して前記癌のより低い悪性度の指標となるか、若しくはそれと相関し、あるいはその両方である、方法。 - 哺乳動物の癌の予後を決定する方法であって、前記哺乳動物の1つ又は複数の癌細胞、組織又は器官における染色体不安定性に関連する1つ又は複数の過剰発現遺伝子の発現レベル及びエストロゲン受容体シグナル伝達に関連する1つ又は複数の過小発現遺伝子の発現レベルの少なくとも一方を比較するステップを含み、前記エストロゲン受容体シグナル伝達に関連する1つ又は複数の過小発現遺伝子と比較した前記染色体不安定性に関連する1つ又は複数の過剰発現遺伝子の相対発現レベルが高いほど、より不良な癌予後の指標となるか、若しくはそれと相関し、又は、前記エストロゲン受容体シグナル伝達に関連する1つ又は複数の過小発現遺伝子と比較した前記染色体不安定性に関連する1つ又は複数の過剰発現遺伝子の相対発現レベルが低いほど、より良好な癌予後の指標となるか、若しくはそれと相関し、あるいはその両方である、方法。
- 前記癌の予後が、異数体腫瘍を標的化する抗癌療法に対する反応性を決定することを含む、請求項15に記載の方法。
- 前記癌の予後が、染色体不安定性を標的化する抗癌療法に対する反応性を決定することを含む、請求項15に記載の方法。
- 前記癌の予後が、TTK、PLK1、及び1つ以上のオーロラキナーゼの少なくとも1つを標的化することを含む1つ以上の抗癌療法に対する反応性を決定することを含む、請求項15〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 染色体不安定性に関連する1つ又は複数の過剰発現遺伝子の発現レベル及びエストロゲン受容体シグナル伝達に関連する1つ又は複数の過小発現遺伝子の発現レベルの少なくとも一方を比較する前記ステップが、前記染色体不安定性に関連する1つ又は複数の過剰発現遺伝子の平均発現レベル及び前記エストロゲン受容体シグナル伝達に関連する1つ又は複数の過小発現遺伝子の平均発現レベルの少なくとも一方を比較することを含む、請求項14〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記染色体不安定性に関連する1つ又は複数の過剰発現遺伝子の前記平均発現レベルと前記エストロゲン受容体シグナル伝達に関連する1つ又は複数の過小発現遺伝子の前記平均発現レベルとの比を計算することを含む、請求項19に記載の方法。
- 染色体不安定性に関連する1つ又は複数の過剰発現遺伝子の発現レベル及びエストロゲン受容体シグナル伝達に関連する1つ又は複数の過小発現遺伝子の発現レベルの少なくとも一方を比較する前記ステップが、前記染色体不安定性に関連する1つ又は複数の過剰発現遺伝子の発現レベルの合計及び前記エストロゲン受容体シグナル伝達に関連する1つ又は複数の過小発現遺伝子の発現レベルの合計の少なくとも一方を比較することを含む、請求項14〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記染色体不安定性に関連する1つ又は複数の過剰発現遺伝子の発現レベルの前記合計と前記エストロゲン受容体シグナル伝達に関連する1つ又は複数の過小発現遺伝子の発現レベルの前記合計との比を計算することを含む、請求項21に記載の方法。
- 前記比が、癌悪性度及び予後不良の指標となるか又はそれと相関する悪性度スコアを提供する、請求項20又は22に記載の方法。
- 前記染色体不安定性に関連する遺伝子が、CINメタ遺伝子のものである、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CINメタ遺伝子が、テーブル4に列挙される複数の遺伝子を含む、請求項24に記載の方法。
- 前記遺伝子が、ATP6V1C1、RAP2A、CALM1、COG8、HELLS、KDM5A、PGK1、PLCH1、CEP55、RFC4、TAF2、SF3B3、GPI、PIR、MCM10、MELK、FOXM1、KIF2C、NUP155、TPX2、TTK、CENPA、CENPN、EXO1、MAPRE1、ACOT7、NAE1、SHMT2、TCP1、TXNRD1、ADM、CHAF1A、及びSYNCRIPからなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
- 前記遺伝子が、MELK、MCM10、CENPA、EXO1、TTK、及びKIF2Cからなる群から選択される、請求項26に記載の方法。
- 前記エストロゲン受容体シグナル伝達に関連する遺伝子がERメタ遺伝子のものである、請求項14〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子が、BTG2、PIK3IP1、SEC14L2、FLNB、ACSF2、APOM、BIN3、GLTSCR2、ZMYND10、ABAT、BCAT2、SCUBE2、RUNX1、LRRC48、MYBPC1、BCL2、CHPT1、ITM2A、LRIG1、MAPT、PRKCB、RERE、ABHD14A、FLT3、TNN、STC2、BATF、CD1E、CFB、EVL、FBXW4、ABCB1、ACAA1、CHAD、PDCD4、RPL10、RPS28、RPS4X、RPS6、SORBS1、RPL22、及びRPS4XP3からなる群から選択される、請求項28に記載の方法。
- 前記遺伝子が、MAPT及びMYBからなる群から選択される、請求項29に記載の方法。
- 前記哺乳動物の1つ又は複数の癌細胞、組織又は器官における、CAMSAP1、CETN3、GRHPR、ZNF593、CA9、CFDP1、VPS28、ADORA2B、GSK3B、LAMA4、MAP2K5、HCFC1R1、KCNG1、BCAP31、ULBP2、CARHSP1、PML、CD36、CD55、GEMIN4、TXN、ABHD5、EIF3K、EIF4B、EXOSC7、GNB2L1、LAMA3、NDUFC1及びSTAU1からなる群から選択される1つ又は複数の他の過剰発現遺伝子の発現レベル、並びに、BRD8、BTN2A2.KIR2DL4.ME1、PSEN2、CALR、CAMK4、ITM2C、NOP2、NSUN5、SF3B1、ZNRD1−AS1、ARNT2、ERC2、SLC11A1、BRD4、APOBEC3A、CD1A、CD1B、CD1C、CXCR4、HLA−B、IGH、KIR2DL3、SMPDL3B、MYB、RLN1、MTMR7、SORBS1及びSRPK3からなる群から選択される1つ又は複数の他の過小発現遺伝子の発現レベルの少なくとも一方を比較するス
テップをさらに含み、前記1つ又は複数の他の過小発現遺伝子と比較した前記1つ又は複数の他の過剰発現遺伝子の相対発現レベルが高いほど、前記癌のより高い悪性度及びより不良な癌予後の少なくとも一方の指標となるか、若しくはそれと相関し、又は、前記1つ又は複数の他の過小発現遺伝子と比較した前記1つ又は複数の他の過剰発現遺伝子の相対発現レベルが低いほど、発現レベルがより高い哺乳動物と比較して前記癌のより低い悪性度及びより良好な癌予後の少なくとも一方の指標となるか、若しくはそれと相関し、あるいはその両方である、請求項14〜30のいずれか一項に記載の方法。 - 前記1つ又は複数の他の過剰発現遺伝子が、ABHD5、ADORA2B、BCAP31、CA9、CAMSAP1、CARHSP1、CD55、CETN3、EIF3K、EXOSC7、GNB2L1、GRHPR、GSK3B、HCFC1R1、KCNG1、MAP2K5、NDUFC1、PML、STAU1、TXN及びZNF593からなる群から選択され、又は、1つ又は複数の他の過小発現遺伝子が、BTN2A2、ERC2、IGH、ME1、MTMR7、SMPDL3B及びZNRD1−AS1からなる群から選択され、あるいはその両方である、請求項31に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の他の過剰発現遺伝子の前記発現レベル及び前記1つ又は複数の他の過小発現遺伝子の前記発現レベルの少なくとも一方を比較する前記ステップが、前記1つ又は複数の他の過剰発現遺伝子の平均発現レベル及び前記1つ又は複数の他の過小発現遺伝子の平均発現レベルの少なくとも一方を比較することを含む、請求項31又は32に記載の方法。
- 前記他の過剰発現遺伝子の前記平均発現レベルと前記他の過小発現遺伝子の前記平均発現レベルとの比を計算することを含む、請求項33に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の他の過剰発現遺伝子の発現レベル及び前記1つ又は複数の他の過小発現遺伝子の発現レベルの少なくとも一方を比較する前記ステップが、前記1つ又は複数の他の過剰発現遺伝子の発現レベルの合計及び前記1つ又は複数の他の過小発現遺伝子の発現レベルの合計の少なくとも一方を比較することを含む、請求項31又は32に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の他の過剰発現遺伝子の発現レベルの前記合計と前記1つ又は複数の他の過小発現遺伝子の発現レベルの前記合計との比を計算することを含む、請求項35に記載の方法。
- 前記染色体不安定性に関連する過剰発現遺伝子の前記発現レベル及び前記エストロゲン受容体シグナル伝達に関連する過小発現遺伝子の前記発現レベルの少なくとも一方の前記比較が、前記他の過剰発現遺伝子の発現レベル及び前記他の過小発現遺伝子の発現レベルの少なくとも一方の前記比較と統合され、第1の統合スコアが導き出される、請求項31〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 哺乳動物における癌の悪性度を決定する方法であって、前記哺乳動物の1つ又は複数の癌細胞、組織又は器官における、CAMSAP1、CETN3、GRHPR、ZNF593、CA9、CFDP1、VPS28、ADORA2B、GSK3B、LAMA4、MAP2K5、HCFC1R1、KCNG1、BCAP31、ULBP2、CARHSP1、PML、CD36、CD55、GEMIN4、TXN、ABHD5、EIF3K、EIF4B、EXOSC7、GNB2L1、LAMA3、NDUFC1、及びSTAU1からなる群から選択される1つ又は複数の過剰発現遺伝子の発現レベル、並びに、BRD8、BTN2A2.KIR2DL4.ME1、PSEN2、CALR、CAMK4、ITM2C、NOP2、NSUN5、SF3B1、ZNRD1−AS1、ARNT2、ERC2、S
LC11A1、BRD4、APOBEC3A、CD1A、CD1B、CD1C、CXCR4、HLA−B、IGH、KIR2DL3、SMPDL3B、MYB、RLN1、MTMR7、SORBS1、及びSRPK3からなる群から選択される1つ又は複数の過小発現遺伝子の発現レベルの少なくとも一方を比較するステップを含み、前記1つ又は複数の過小発現遺伝子と比較した前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子の相対発現レベルが高いほど、前記癌のより高い悪性度の指標となるか、若しくはそれと相関し、又は、前記1つ又は複数の過小発現遺伝子と比較した前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子の相対発現レベルが低いほど、発現レベルがより高い哺乳動物と比較して前記癌のより低い悪性度の指標となるか、若しくはそれと相関し、あるいはその両方である、方法。 - 哺乳動物の癌の予後を決定する方法であって、前記哺乳動物の1つ又は複数の癌細胞、組織又は器官における、CAMSAP1、CETN3、GRHPR、ZNF593、CA9、CFDP1、VPS28、ADORA2B、GSK3B、LAMA4、MAP2K5、HCFC1R1、KCNG1、BCAP31、ULBP2、CARHSP1、PML、CD36、CD55、GEMIN4、TXN、ABHD5、EIF3K、EIF4B、EXOSC7、GNB2L1、LAMA3、NDUFC1、及びSTAU1からなる群から選択される1つ又は複数の過剰発現遺伝子の発現レベル、並びに、BRD8、BTN2A2.KIR2DL4.ME1、PSEN2、CALR、CAMK4、ITM2C、NOP2、NSUN5、SF3B1、ZNRD1−AS1、ARNT2、ERC2、SLC11A1、BRD4、APOBEC3A、CD1A、CD1B、CD1C、CXCR4、HLA−B、IGH、KIR2DL3、SMPDL3B、MYB、RLN1、MTMR7、SORBS1及びSRPK3からなる群から選択される1つ又は複数の過小発現遺伝子の発現レベルの少なくとも一方を比較するステップを含み、前記1つ又は複数の過小発現遺伝子と比較した前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子の相対発現レベルが高いほど、より不良な癌予後の指標となるか、若しくはそれと相関し、又は、前記1つ又は複数の過小発現遺伝子と比較した前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子の相対発現レベルが低いほど、発現レベルがより高い哺乳動物と比較してより良好な癌予後の指標となるか、若しくはそれと相関し、あるいはその両方である、方法。
- 前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子が、ABHD5、ADORA2B、BCAP31、CA9、CAMSAP1、CARHSP1、CD55、CETN3、EIF3K、EXOSC7、GNB2L1、GRHPR、GSK3B、HCFC1R1、KCNG1、MAP2K5、NDUFC1、PML、STAU1、TXN、及びZNF593からなる群から選択され、又は、前記1つ又は複数の過小発現遺伝子が、BTN2A2、ERC2、IGH、ME1、MTMR7、SMPDL3B、及びZNRD1−AS1からなる群から選択され、あるいはその両方である、請求項38又は39に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子の前記発現レベル及び前記1つ又は複数の過小発現遺伝子の前記発現レベルの少なくとも一方を比較する前記ステップが、前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子の平均発現レベル及び前記1つ又は複数の過小発現遺伝子の平均発現レベルの少なくとも一方を比較することを含む、請求項38〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子の前記平均発現レベルと前記1つ又は複数の過小発現遺伝子の前記平均発現レベルとの比を計算することを含む、請求項41に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子の発現レベル及び前記1つ又は複数の過小発現遺伝子の発現レベルの少なくとも一方を比較する前記ステップが、前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子の発現レベルの合計及び前記1つ又は複数の過小発現遺伝子の発現レベルの合計の少なくとも一方を比較することを含む、請求項38〜40のいずれか一項に記載の方法
。 - 前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子の発現レベルの前記合計と前記1つ又は複数の過小発現遺伝子の発現レベルの前記合計との比を計算することを含む、請求項43に記載の方法。
- 前記哺乳動物の1つ又は複数の癌細胞、組織又は器官における1つ又は複数の過剰発現タンパク質の発現レベル、及び1つ又は複数の過小発現タンパク質の発現レベルの少なくとも一方を比較して、それにより統合スコアを導き出すことをさらに含む、請求項1〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 1つ又は複数の過剰発現タンパク質が、DVL3、PAI−1、VEGFR2、INPP4B、EIF4EBP1、EGFR、Ku80、HER3、SMAD1、GATA3、ITGA2、AKT1、NFKB1、HER2、ASNS、及びCOL6A1からなる群から選択され、又は、1つ又は複数の過小発現タンパク質が、VEGFR2、HER3、ASNS、MAPK9、ESR1、YWHAE、RAD50、PGR、COL6A1、PEA15、及びRPS6からなる群から選択され、あるいはその両方であり、
前記1つ又は複数の過小発現タンパク質と比較した前記1つ又は複数の過剰発現タンパク質の相対発現レベルが高いほど、前記癌のより高い悪性度及びより不良な癌予後の少なくとも一方の指標となるか、若しくはそれと相関し、又は、前記1つ又は複数の過小発現タンパク質と比較した前記1つ又は複数の過剰発現タンパク質の相対発現レベルが低いほど、発現レベルがより高い哺乳動物と比較して前記癌のより低い悪性度及びより良好な癌予後の少なくとも一方の指標となるか、若しくはそれと相関し、あるいはその両方である、請求項38に記載の方法。 - 前記1つ又は複数の過剰発現タンパク質の前記発現レベル及び前記1つ又は複数の過小発現タンパク質の前記発現レベルの少なくとも一方を比較する前記ステップが、前記1つ又は複数の過剰発現タンパク質の平均発現レベル及び前記1つ又は複数の過小発現タンパク質の平均発現レベルの少なくとも一方を比較することを含む、請求項45又は46に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の過剰発現タンパク質の前記平均発現レベルと前記1つ又は複数の過小発現タンパク質の前記平均発現レベルとの比を計算することを含む、請求項47に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の過剰発現タンパク質の発現レベル及び前記1つ又は複数の過小発現タンパク質の発現レベルの少なくとも一方を比較する前記ステップが、前記1つ又は複数の過剰発現タンパク質の発現レベルの合計及び前記1つ又は複数の過小発現タンパク質の発現レベルの合計の少なくとも一方を比較することを含む、請求項45又は46に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の過剰発現タンパク質の発現レベルの前記合計と前記1つ又は複数の過小発現タンパク質の発現レベルの前記合計との比を計算することを含む、請求項49に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の過剰発現タンパク質の前記発現レベル及び前記1つ又は複数の過小発現タンパク質の前記発現レベルの前記比較が、
(i)前記染色体不安定性に関連する過剰発現遺伝子の前記発現レベル及び前記エストロゲン受容体シグナル伝達に関連する過小発現遺伝子の前記発現レベルの少なくとも一方の前記比較と統合されて、第2の統合スコアが導き出されるか;又は
(ii)前記第1の統合スコアと統合されて、第3の統合スコアが導き出されるか;又は
(iii)CAMSAP1、CETN3、GRHPR、ZNF593、CA9、CFDP1、VPS28、ADORA2B、GSK3B、LAMA4、MAP2K5、HCFC1R1、KCNG1、BCAP31、ULBP2、CARHSP1、PML、CD36、CD55、GEMIN4、TXN、ABHD5、EIF3K、EIF4B、EXOSC7、GNB2L1、LAMA3、NDUFC1、及びSTAU1からなる群から選択される前記過剰発現遺伝子の前記発現レベル、並びに、BRD8、BTN2A2.KIR2DL4.ME1、PSEN2、CALR、CAMK4、ITM2C、NOP2、NSUN5、SF3B1、ZNRD1−AS1、ARNT2、ERC2、SLC11A1、BRD4、APOBEC3A、CD1A、CD1B、CD1C、CXCR4、HLA−B、IGH、KIR2DL3、SMPDL3B、MYB、RLN1、MTMR7、SORBS1、及びSRPK3からなる群から選択される前記過小発現遺伝子の前記発現レベルの少なくとも一方の前記比較と統合されて、第4の統合スコアが導き出されるか;又は
(iv)前記過剰発現遺伝子の前記発現レベル及び前記過小発現遺伝子の発現レベルの比較であって、前記遺伝子が、前記炭水化物/脂質代謝メタ遺伝子、前記細胞シグナル伝達メタ遺伝子、前記細胞発生メタ遺伝子、前記細胞成長メタ遺伝子、前記染色体分離メタ遺伝子、前記DNA複製/組換えメタ遺伝子、前記免疫系メタ遺伝子、前記代謝疾患メタ遺伝子、前記核酸代謝メタ遺伝子、前記翻訳後修飾メタ遺伝子、前記タンパク質合成/修飾メタ遺伝子、及び前記多重ネットワークメタ遺伝子の少なくとも1つのうちの1つ又は複数由来のものである、比較と統合されて、第5の統合スコアが導き出されるか;又は
(v)前記過剰発現遺伝子の前記発現レベル及び前記過小発現遺伝子の発現レベルの比較であって、前記遺伝子が、前記代謝メタ遺伝子、前記シグナル伝達メタ遺伝子、前記発生及び成長メタ遺伝子、前記染色体分離/複製メタ遺伝子、前記免疫応答メタ遺伝子、並びに前記タンパク質合成/修飾メタ遺伝子の少なくとも1つのうちの1つ又は複数由来のものである、比較と統合されて、第6の統合スコアが導き出される、請求項45〜50のいずれか一項に記載の方法。 - 前記第1の統合スコア、第2の統合スコア、第3の統合スコア、第4の統合スコア、第5の統合スコア、及び第6の統合スコアの少なくとも1つが、少なくとも一部には、加算、減算、乗算、除算、及び累乗の少なくとも1つによって導き出される、請求項51に記載の方法。
- 哺乳動物における癌の悪性度を決定する方法であって、前記哺乳動物の1つ又は複数の癌細胞、組織又は器官における、DVL3、PAI−1、VEGFR2、INPP4B、EIF4EBP1、EGFR、Ku80、HER3、SMAD1、GATA3、ITGA2、AKT1、NFKB1、HER2、ASNS、及びCOL6A1からなる群から選択される1つ又は複数の過剰発現タンパク質の発現レベル、並びに、VEGFR2、HER3、ASNS、MAPK9、ESR1、YWHAE、RAD50、PGR、COL6A1、PEA15、及びRPS6からなる群から選択される1つ又は複数の過小発現タンパク質の発現レベルの少なくとも一方を比較するステップを含み、前記1つ又は複数の過小発現タンパク質と比較した前記1つ又は複数の過剰発現タンパク質の相対発現レベルが高いほど、前記癌のより高い悪性度の指標となるか、若しくはそれと相関し、又は、前記1つ又は複数の過小発現タンパク質と比較した前記1つ又は複数の過剰発現タンパク質の相対発現レベルが低いほど、発現レベルがより高い哺乳動物と比較して前記癌のより低い悪性度の指標となるか、若しくはそれと相関し、あるいはその両方である、方法。
- 哺乳動物の癌の予後を決定する方法であって、前記哺乳動物の1つ又は複数の癌細胞、組織又は器官における、DVL3、PAI−1、VEGFR2、INPP4B、EIF4EBP1、EGFR、Ku80、HER3、SMAD1、GATA3、ITGA2、AK
T1、NFKB1、HER2、ASNS、及びCOL6A1からなる群から選択される1つ又は複数の過剰発現タンパク質の発現レベル、並びに、VEGFR2、HER3、ASNS、MAPK9、ESR1、YWHAE、RAD50、PGR、COL6A1、PEA15、及びRPS6からなる群から選択される1つ又は複数の過小発現タンパク質の発現レベルの少なくとも一方を比較するステップを含み、前記1つ又は複数の過小発現タンパク質と比較した前記1つ又は複数の過剰発現タンパク質の相対発現レベルが高いほど、より不良な癌予後の指標となるか、若しくはそれと相関し、又は、前記1つ又は複数の過小発現タンパク質と比較した前記1つ又は複数の過剰発現タンパク質の相対発現レベルが低いほど、発現レベルがより高い哺乳動物と比較してより良好な癌予後の指標となるか、若しくはそれと相関し、あるいはその両方である、方法。 - 前記1つ又は複数の過剰発現タンパク質の前記発現レベル及び前記1つ又は複数の過小発現タンパク質の前記発現レベルの少なくとも一方を比較する前記ステップが、前記1つ又は複数の過剰発現タンパク質の平均発現レベル及び前記1つ又は複数の過小発現タンパク質の平均発現レベルの少なくとも一方を比較することを含む、請求項53又は54に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の過剰発現タンパク質の前記平均発現レベルと前記1つ又は複数の過小発現タンパク質の前記平均発現レベルとの比を計算することを含む、請求項55に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の過剰発現タンパク質の発現レベル及び前記1つ又は複数の過小発現タンパク質の発現レベルの少なくとも一方を比較する前記ステップが、前記1つ又は複数の過剰発現タンパク質の発現レベルの合計及び前記1つ又は複数の過小発現タンパク質の発現レベルの合計の少なくとも一方を比較することを含む、請求項53又は54に記載の方法。
- 前記過剰発現タンパク質の発現レベルの前記合計と前記過小発現タンパク質の発現レベルの前記合計との比を計算することを含む、請求項57に記載の方法。
- 哺乳動物における抗癌治療に対する癌の反応性を予測する方法であって、前記哺乳動物の1つ又は複数の非有糸***細胞における染色体不安定性に関連する1つ又は複数の遺伝子の発現レベルを決定するステップを含み、発現レベルが高いほど、前記抗癌治療に対する前記癌の反応性の相対的増加の指標となるか、若しくはそれと相関する、方法。
- 前記染色体不安定性に関連する1つ又は複数の遺伝子が前記抗癌治療によって標的化される、請求項59に記載の方法。
- 前記染色体不安定性に関連する1つ又は複数の遺伝子がテーブル4に列挙され、又は、異数性に関連する1つ以上の遺伝子を含み、あるいはその両方である、請求項59又は60に記載の方法。
- 前記染色体不安定性及び異数性の少なくとも一方に関連する1つ又は複数の遺伝子が、TTK、CEP55、FOXM1、SKIP2、PLK1、及びオーロラキナーゼの少なくとも1つからなる群から選択される、請求項61に記載の方法。
- 前記抗癌治療が、異数体腫瘍を標的にする治療である、請求項59〜62のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗癌治療が、染色体不安定性を標的にする治療である、請求項59〜63のいずれ
か一項に記載の方法。 - 哺乳動物における抗癌治療に対する癌の反応性を予測する方法であって、前記哺乳動物の1つ又は複数の癌細胞、組織又は器官における1つ又は複数の過剰発現遺伝子の発現レベル及び1つ又は複数の過小発現遺伝子の発現レベルの少なくとも一方を比較するステップを含み、前記過剰発現遺伝子及び前記過小発現遺伝子が、炭水化物/脂質代謝メタ遺伝子、細胞シグナル伝達メタ遺伝子、細胞発生メタ遺伝子、細胞成長メタ遺伝子、染色体分離メタ遺伝子、DNA複製/組換えメタ遺伝子、免疫系メタ遺伝子、代謝疾患メタ遺伝子、核酸代謝メタ遺伝子、翻訳後修飾メタ遺伝子、タンパク質合成/修飾メタ遺伝子、及び多重ネットワークメタ遺伝子からなる群から選択される1つ又は複数のメタ遺伝子由来のものであり、前記過小発現遺伝子と比較した前記過剰発現遺伝子の相対発現レベルが変化している又は調節されていることが、前記抗癌治療に対する前記癌の反応性の相対的増加又は低下の指標となるか、若しくはそれと相関する、方法。
- 前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子及び前記1つ又は複数の過小発現遺伝子の少なくとも一方が、1つのメタ遺伝子から選択されるか、又は複数のメタ遺伝子から選択される、請求項65に記載の方法。
- 前記炭水化物/脂質代謝メタ遺伝子、前記細胞シグナル伝達メタ遺伝子、前記細胞発生メタ遺伝子、前記細胞成長メタ遺伝子、前記染色体分離メタ遺伝子、前記DNA複製/組換えメタ遺伝子、前記免疫系メタ遺伝子、前記代謝疾患メタ遺伝子、前記核酸代謝メタ遺伝子、前記翻訳後修飾メタ遺伝子、前記タンパク質合成/修飾メタ遺伝子、及び前記多重ネットワークメタ遺伝子の少なくとも1つが、テーブル21に列挙される1つ以上の遺伝子を含む、請求項65又は66に記載の方法。
- 哺乳動物における抗癌治療に対する癌の反応性を予測する方法であって、前記哺乳動物の1つ又は複数の癌細胞、組織又は器官における1つ又は複数の過剰発現遺伝子の発現レベル及び1つ又は複数の過小発現遺伝子の発現レベルの少なくとも一方を比較するステップを含み、前記過剰発現遺伝子及び前記過小発現遺伝子が、代謝メタ遺伝子、シグナル伝達メタ遺伝子、発生及び成長メタ遺伝子、染色体分離/複製メタ遺伝子、免疫応答メタ遺伝子、並びにタンパク質合成/修飾メタ遺伝子からなる群から選択される1つ又は複数のメタ遺伝子由来のものであり、前記過小発現遺伝子と比較した前記過剰発現遺伝子の相対発現レベルが変化している又は調節されていることが、前記抗癌治療に対する前記癌の反応性の相対的増加又は低下の指標となるか、若しくはそれと相関する、方法。
- 前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子及び前記1つ又は複数の過小発現遺伝子の少なくとも一方が、1つのメタ遺伝子から選択されるか、又は複数のメタ遺伝子から選択される、請求項68に記載の方法。
- 前記代謝メタ遺伝子、前記シグナル伝達メタ遺伝子、前記発生及び成長メタ遺伝子、前記染色体分離/複製メタ遺伝子、前記免疫応答メタ遺伝子、並びに前記タンパク質合成/修飾メタ遺伝子の少なくとも1つが、テーブル22に列挙される1つ以上の遺伝子を含む、請求項68又は69に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子及び前記1つ又は複数の過小発現遺伝子が、炭水化物/脂質代謝メタ遺伝子、細胞シグナル伝達メタ遺伝子、細胞発生メタ遺伝子、細胞成長メタ遺伝子、染色体分離メタ遺伝子、DNA複製/組換えメタ遺伝子、免疫系メタ遺伝子、代謝疾患メタ遺伝子、核酸代謝メタ遺伝子、翻訳後修飾メタ遺伝子、タンパク質合成/修飾メタ遺伝子、及び多重ネットワークメタ遺伝子の1つ又は複数由来のものである、請求項68〜70のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子の発現レベル及び前記1つ又は複数の過小発現遺伝子の発現レベルの少なくとも一方を比較する前記ステップが、前記複数の過剰発現遺伝子の平均発現レベル及び前記複数の過小発現遺伝子の平均発現レベルの少なくとも一方を比較することを含む、請求項65〜71のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子の前記平均発現レベルと前記1つ又は複数の過小発現遺伝子の前記平均発現レベルとの比を計算することを含む、請求項72に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子の発現レベル及び前記1つ又は複数の過小発現遺伝子の発現レベルの少なくとも一方を比較する前記ステップが、前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子の発現レベルの合計及び前記1つ又は複数の過小発現遺伝子の発現レベルの合計の少なくとも一方を比較することを含む、請求項65〜71のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子の発現レベルの前記合計と前記1つ又は複数の過小発現遺伝子の発現レベルの前記合計との比を計算することを含む、請求項74に記載の方法。
- 哺乳動物における抗癌治療に対する癌の反応性を予測する方法であって、前記哺乳動物の1つ又は複数の癌細胞、組織又は器官における染色体不安定性に関連する1つ又は複数の過剰発現遺伝子の発現レベル及びエストロゲン受容体シグナル伝達に関連する1つ又は複数の過小発現遺伝子の発現レベルの少なくとも一方を比較するステップを含み、前記エストロゲン受容体シグナル伝達に関連する過小発現遺伝子と比較した前記染色体不安定性に関連する過剰発現遺伝子の相対発現レベルが変化している又は調節されていることが、前記抗癌治療に対する前記癌の反応性の相対的増加又は低下の指標となるか、若しくはそれと相関する、方法。
- 前記染色体不安定性に関連する遺伝子が、CINメタ遺伝子のものである、請求項76に記載の方法。
- 前記CINメタ遺伝子が、テーブル4に列挙される複数の遺伝子を含む、請求項77に記載の方法。
- 前記遺伝子が、ATP6V1C1、RAP2A、CALM1、COG8、HELLS、KDM5A、PGK1、PLCH1、CEP55、RFC4、TAF2、SF3B3、GPI、PIR、MCM10、MELK、FOXM1、KIF2C、NUP155、TPX2、TTK、CENPA、CENPN、EXO1、MAPRE1、ACOT7、NAE1、SHMT2、TCP1、TXNRD1、ADM、CHAF1A、及びSYNCRIPからなる群から選択される、請求項78に記載の方法。
- 前記遺伝子が、MELK、MCM10、CENPA、EXO1、TTK、及びKIF2Cからなる群から選択される、請求項79に記載の方法。
- 前記エストロゲン受容体シグナル伝達に関連する遺伝子がERメタ遺伝子のものである、請求項76〜80のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子が、BTG2、PIK3IP1、SEC14L2、FLNB、ACSF2、APOM、BIN3、GLTSCR2、ZMYND10、ABAT、BCAT2、SCUBE2、RUNX1、LRRC48、MYBPC1、BCL2、CHPT1、ITM2A
、LRIG1、MAPT、PRKCB、RERE、ABHD14A、FLT3、TNN、STC2、BATF、CD1E、CFB、EVL、FBXW4、ABCB1、ACAA1、CHAD、PDCD4、RPL10、RPS28、RPS4X、RPS6、SORBS1、RPL22、及びRPS4XP3からなる群から選択される、請求項81に記載の方法。 - 前記遺伝子が、MAPT及びMYBからなる群から選択される、請求項82に記載の方法。
- 前記染色体不安定性に関連する1つ又は複数の過剰発現遺伝子の発現レベル及び前記エストロゲン受容体シグナル伝達に関連する1つ又は複数の過小発現遺伝子の発現レベルの少なくとも一方を比較する前記ステップが、前記染色体不安定性に関連する1つ又は複数の過剰発現遺伝子の平均発現レベル及び前記エストロゲン受容体シグナル伝達に関連する1つ又は複数の過小発現遺伝子の平均発現レベルの少なくとも一方を比較することを含む、請求項76〜83のいずれか一項に記載の方法。
- 前記染色体不安定性に関連する1つ又は複数の過剰発現遺伝子の前記平均発現レベルと前記エストロゲン受容体シグナル伝達に関連する1つ又は複数の過小発現遺伝子の前記平均発現レベルとの比を計算することを含む、請求項84に記載の方法。
- 前記染色体不安定性に関連する1つ又は複数の過剰発現遺伝子の発現レベル及び前記エストロゲン受容体シグナル伝達に関連する1つ又は複数の過小発現遺伝子の発現レベルの少なくとも一方を比較する前記ステップが、前記染色体不安定性に関連する1つ又は複数の過剰発現遺伝子の発現レベルの合計及び前記エストロゲン受容体シグナル伝達に関連する1つ又は複数の過小発現遺伝子の発現レベルの合計の少なくとも一方を比較することを含む、請求項76〜83のいずれか一項に記載の方法。
- 前記染色体不安定性に関連する1つ又は複数の過剰発現遺伝子の発現レベルの前記合計と前記エストロゲン受容体シグナル伝達に関連する1つ又は複数の過小発現遺伝子の発現レベルの前記合計との比を計算することを含む、請求項86に記載の方法。
- 前記哺乳動物の1つ又は複数の癌細胞、組織又は器官における、CAMSAP1、CETN3、GRHPR、ZNF593、CA9、CFDP1、VPS28、ADORA2B、GSK3B、LAMA4、MAP2K5、HCFC1R1、KCNG1、BCAP31、ULBP2、CARHSP1、PML、CD36、CD55、GEMIN4、TXN、ABHD5、EIF3K、EIF4B、EXOSC7、GNB2L1、LAMA3、NDUFC1、及びSTAU1からなる群から選択される1つ又は複数の他の過剰発現遺伝子の発現レベル、並びに、BRD8、BTN2A2.KIR2DL4.ME1、PSEN2、CALR、CAMK4、ITM2C、NOP2、NSUN5、SF3B1、ZNRD1−AS1、ARNT2、ERC2、SLC11A1、BRD4、APOBEC3A、CD1A、CD1B、CD1C、CXCR4、HLA−B、IGH、KIR2DL3、SMPDL3B、MYB、RLN1、MTMR7、SORBS1、及びSRPK3からなる群から選択される1つ又は複数の他の過小発現遺伝子の発現レベルの少なくとも一方を比較するステップをさらに含み、前記1つ又は複数の他の過小発現遺伝子と比較した前記1つ又は複数の他の過剰発現遺伝子の相対発現レベルが変化している又は調節されていることが、前記抗癌治療に対する前記癌の反応性の相対的増加又は低下の指標となるか、若しくはそれと相関する、請求項76〜87のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の他の過剰発現遺伝子が、ABHD5、ADORA2B、BCAP31、CA9、CAMSAP1、CARHSP1、CD55、CETN3、EIF3K、E
XOSC7、GNB2L1、GRHPR、GSK3B、HCFC1R1、KCNG1、MAP2K5、NDUFC1、PML、STAU1、TXN、及びZNF593からなる群から選択され、又は、前記1つ又は複数の他の過小発現遺伝子が、BTN2A2、ERC2、IGH、ME1、MTMR7、SMPDL3B、及びZNRD1−AS1からなる群から選択され、あるいはその両方である、請求項88に記載の方法。 - 前記1つ又は複数の他の過剰発現遺伝子の前記発現レベル及び前記1つ又は複数の他の過小発現遺伝子の前記発現レベルの少なくとも一方の前記比較が、前記染色体不安定性に関連する1つ又は複数の過剰発現遺伝子の前記発現レベル及び前記エストロゲン受容体シグナル伝達に関連する1つ又は複数の過小発現遺伝子の前記発現レベルの少なくとも一方の前記比較と統合されて、第1の統合スコアが導き出され、前記第1の統合スコアが、前記抗癌治療に対する前記癌の反応性の指標となるか、若しくはそれと相関する、請求項88又は89に記載の方法。
- 前記第1の統合スコアが、少なくとも一部には、加算、減算、乗算、除算、及び累乗の少なくとも1つによって導き出される、請求項90に記載の方法。
- 前記第1の統合スコアが累乗によって導き出され、前記1つ又は複数の他の過剰発現遺伝子の発現レベル及び前記1つ又は複数の他の過小発現遺伝子の発現レベルの少なくとも一方の前記比較が、前記染色体不安定性に関連する1つ又は複数の過剰発現遺伝子の前記発現レベル及び前記エストロゲン受容体シグナル伝達に関連する1つ又は複数の過小発現遺伝子の前記発現レベルの少なくとも一方の前記比較で累乗される、請求項91に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の他の過剰発現遺伝子の発現レベル及び前記1つ又は複数の他の過小発現遺伝子の発現レベルの少なくとも一方を比較する前記ステップが、前記1つ又は複数の他の過剰発現遺伝子の平均発現レベル及び前記1つ又は複数の他の過小発現遺伝子の平均発現レベルの少なくとも一方を比較することを含む、請求項88〜92のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の他の過剰発現遺伝子の前記平均発現レベルと前記1つ又は複数の他の過小発現遺伝子の前記平均発現レベルとの比を計算することを含む、請求項93に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の他の過剰発現遺伝子の発現レベル及び前記1つ又は複数の他の過小発現遺伝子の発現レベルの少なくとも一方を比較する前記ステップが、前記1つ又は複数の他の過剰発現遺伝子の発現レベルの合計及び前記1つ又は複数の他の過小発現遺伝子の発現レベルの合計の少なくとも一方を比較することを含む、請求項88〜92のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の他の過剰発現遺伝子の発現レベルの前記合計と前記1つ又は複数の他の過小発現遺伝子の発現レベルの前記合計との比を計算することを含む、請求項95に記載の方法。
- 哺乳動物における抗癌治療に対する癌の反応性を予測する方法であって、前記哺乳動物の1つ又は複数の癌細胞、組織又は器官における、CAMSAP1、CETN3、GRHPR、ZNF593、CA9、CFDP1、VPS28、ADORA2B、GSK3B、LAMA4、MAP2K5、HCFC1R1、KCNG1、BCAP31、ULBP2、CARHSP1、PML、CD36、CD55、GEMIN4、TXN、ABHD5、EIF3K、EIF4B、EXOSC7、GNB2L1、LAMA3、NDUFC1、及び
STAU1からなる群から選択される1つ又は複数の過剰発現遺伝子の発現レベル、並びに、BRD8、BTN2A2.KIR2DL4.ME1、PSEN2、CALR、CAMK4、ITM2C、NOP2、NSUN5、SF3B1、ZNRD1−AS1、ARNT2、ERC2、SLC11A1、BRD4、APOBEC3A、CD1A、CD1B、CD1C、CXCR4、HLA−B、IGH、KIR2DL3、SMPDL3B、MYB、RLN1、MTMR7、SORBS1、及びSRPK3からなる群から選択される1つ又は複数の過小発現遺伝子の発現レベルの少なくとも一方を比較するステップを含み、前記1つ又は複数の過小発現遺伝子と比較した前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子の相対発現レベルが変化している又は調節されていることが、前記抗癌治療に対する前記癌の反応性の相対的増加又は低下の指標となるか、若しくはそれと相関する、方法。 - 前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子が、ABHD5、ADORA2B、BCAP31、CA9、CAMSAP1、CARHSP1、CD55、CETN3、EIF3K、EXOSC7、GNB2L1、GRHPR、GSK3B、HCFC1R1、KCNG1、MAP2K5、NDUFC1、PML、STAU1、TXN、及びZNF593からなる群から選択され、又は、前記1つ又は複数の過小発現遺伝子が、BTN2A2、ERC2、IGH、ME1、MTMR7、SMPDL3B及びZNRD1−AS1からなる群から選択され、あるいはその両方である、請求項97に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子の前記発現レベル及び前記1つ又は複数の過小発現遺伝子の前記発現レベルの少なくとも一方を比較する前記ステップが、前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子の平均発現レベル及び前記1つ又は複数の過小発現遺伝子の平均発現レベルの少なくとも一方を比較することを含む、請求項97又は98に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子の前記平均発現レベルと前記1つ又は複数の過小発現遺伝子の前記平均発現レベルとの比を計算することを含む、請求項99に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子の発現レベル及び前記1つ又は複数の過小発現遺伝子の発現レベルの少なくとも一方を比較する前記ステップが、前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子の発現レベルの合計及び前記1つ又は複数の過小発現遺伝子の発現レベルの合計の少なくとも一方を比較することを含む、請求項97又は98に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子の発現レベルの前記合計と前記1つ又は複数の過小発現遺伝子の発現レベルの前記合計との比を計算することを含む、請求項101に記載の方法。
- 前記哺乳動物の1つ又は複数の癌細胞、組織又は器官における1つ又は複数の過剰発現タンパク質の発現レベル、及び1つ又は複数の過小発現タンパク質の発現レベルの少なくとも一方を比較して、それにより統合スコアを導き出すステップをさらに含む、請求項65〜103のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の過剰発現タンパク質が、DVL3、PAI−1、VEGFR2、INPP4B、EIF4EBP1、EGFR、Ku80、HER3、SMAD1、GATA3、ITGA2、AKT1、NFKB1、HER2、ASNS、及びCOL6A1からなる群から選択され、又は、前記1つ又は複数の過小発現タンパク質が、VEGFR2、HER3、ASNS、MAPK9、ESR1、YWHAE、RAD50、PGR、COL6A1、PEA15、及びRPS6からなる群から選択され、あるいはその両方であり、
前記1つ又は複数の過小発現タンパク質と比較した前記1つ又は複数の過剰発現タンパク質の相対発現レベルが高いほど、前記癌のより高い悪性度及びより不良な癌予後の少なくとも一方の指標となるか、若しくはそれと相関し、又は、前記1つ又は複数の過小発現
タンパク質と比較した前記1つ又は複数の過剰発現タンパク質の相対発現レベルが低いほど、発現レベルがより高い哺乳動物と比較して前記癌のより低い悪性度及びより良好な癌予後の少なくとも一方の指標となるか、若しくはそれと相関し、あるいはその両方である、請求項103に記載の方法。 - 前記1つ又は複数の過剰発現タンパク質の前記発現レベル及び前記1つ又は複数の過小発現タンパク質の前記発現レベルの少なくとも一方を比較する前記ステップが、前記1つ又は複数の過剰発現タンパク質の平均発現レベル及び前記1つ又は複数の過小発現タンパク質の平均発現レベルの少なくとも一方を比較することを含む、請求項103又は104に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の過剰発現タンパク質の前記平均発現レベルと前記1つ又は複数の過小発現タンパク質の前記平均発現レベルとの比を計算することを含む、請求項105に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の過剰発現タンパク質の発現レベル及び前記1つ又は複数の過小発現タンパク質の発現レベルの少なくとも一方を比較する前記ステップが、前記1つ又は複数の過剰発現タンパク質の発現レベルの合計及び前記1つ又は複数の過小発現タンパク質の発現レベルの合計の少なくとも一方を比較することを含む、請求項103又は104に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の過剰発現タンパク質の発現レベルの前記合計と前記1つ又は複数の過小発現タンパク質の発現レベルの前記合計との比を計算することを含む、請求項107に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の過剰発現タンパク質の前記発現レベル及び前記1つ又は複数の過小発現タンパク質の前記発現レベルの前記比較が、
(i)前記染色体不安定性に関連する過剰発現遺伝子の前記発現レベル及び前記エストロゲン受容体シグナル伝達に関連する過小発現遺伝子の前記発現レベルの少なくとも一方の前記比較と統合されて、第2の統合スコアが導き出されるか:又は
(ii)前記第1の統合スコアと統合されて、第3の統合スコアが導き出されるか;又は
(i)CAMSAP1、CETN3、GRHPR、ZNF593、CA9、CFDP1、VPS28、ADORA2B、GSK3B、LAMA4、MAP2K5、HCFC1R1、KCNG1、BCAP31、ULBP2、CARHSP1、PML、CD36、CD55、GEMIN4、TXN、ABHD5、EIF3K、EIF4B、EXOSC7、GNB2L1、LAMA3、NDUFC1、及びSTAU1からなる群から選択される前記過剰発現遺伝子の前記発現レベル、並びにBRD8、BTN2A2.KIR2DL4.ME1、PSEN2、CALR、CAMK4、ITM2C、NOP2、NSUN5、SF3B1、ZNRD1−AS1、ARNT2、ERC2、SLC11A1、BRD4、APOBEC3A、CD1A、CD1B、CD1C、CXCR4、HLA−B、IGH、KIR2DL3、SMPDL3B、MYB、RLN1、MTMR7、SORBS1、及びSRPK3からなる群から選択される前記過小発現遺伝子の前記発現レベルの少なくとも一方の前記比較と統合されて、第4の統合スコアが導き出されるか;又は
(ii)前記過剰発現遺伝子の前記発現レベル及び前記過小発現遺伝子の発現レベルの少なくとも一方の比較であって、前記遺伝子が、前記炭水化物/脂質代謝メタ遺伝子、前記細胞シグナル伝達メタ遺伝子、前記細胞発生メタ遺伝子、前記細胞成長メタ遺伝子、前記染色体分離メタ遺伝子、前記DNA複製/組換えメタ遺伝子、前記免疫系メタ遺伝子、前記代謝疾患メタ遺伝子、前記核酸代謝メタ遺伝子、前記翻訳後修飾メタ遺伝子、前記タンパク質合成/修飾メタ遺伝子、及び前記多重ネットワークメタ遺伝子の少なくとも1つ
の1つ又は複数由来のものである、比較と統合されて、第5の統合スコアが導き出されるか;又は
(iii)前記過剰発現遺伝子の前記発現レベル及び前記過小発現遺伝子の発現レベルの少なくとも一方の比較であって、前記遺伝子が、前記代謝メタ遺伝子、前記シグナル伝達メタ遺伝子、前記発生及び成長メタ遺伝子、前記染色体分離/複製メタ遺伝子、前記免疫応答メタ遺伝子、並びに前記タンパク質合成/修飾メタ遺伝子の少なくとも1つの1つ又は複数由来のものである、比較と統合されて、第6の統合スコアが導き出される、請求項103〜108のいずれか一項に記載の方法。 - 前記第1の統合スコア、第2の統合スコア、第3の統合スコア、第4の統合スコア、第5の統合スコア、及び第6の統合スコアの少なくとも1つが、少なくとも一部には、加算、減算、乗算、除算、及び累乗の少なくとも1つによって導き出される、請求項109に記載の方法。
- 哺乳動物における抗癌治療に対する癌の反応性を予測する方法であって、前記哺乳動物の1つ又は複数の癌細胞、組織又は器官における、DVL3、PAI−1、VEGFR2、INPP4B、EIF4EBP1、EGFR、Ku80、HER3、SMAD1、GATA3、ITGA2、AKT1、NFKB1、HER2、ASNS、及びCOL6A1からなる群から選択される1つ又は複数の過剰発現タンパク質の発現レベル、並びに、VEGFR2、HER3、ASNS、MAPK9、ESR1、YWHAE、RAD50、PGR、COL6A1、PEA15、及びRPS6からなる群から選択される1つ又は複数の過小発現タンパク質の発現レベルの少なくとも一方を比較するステップを含み、前記1つ又は複数の過小発現タンパク質と比較した前記1つ又は複数の過剰発現タンパク質の相対発現レベルが変化している又は調節されていることが、前記抗癌治療に対する前記癌の反応性の相対的増加又は低下の指標となるか、若しくはそれと相関する、方法。
- 前記1つ又は複数の過剰発現タンパク質の前記発現レベル及び前記1つ又は複数の過小発現タンパク質の前記発現レベルの少なくとも一方を比較する前記ステップが、前記1つ又は複数の過剰発現タンパク質の平均発現レベル及び前記1つ又は複数の過小発現タンパク質の平均発現レベルの少なくとも一方を比較することを含む、請求項111に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の過剰発現タンパク質の前記平均発現レベルと前記1つ又は複数の過小発現タンパク質の前記平均発現レベルとの比を計算することを含む、請求項112に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の過剰発現タンパク質の発現レベル及び前記1つ又は複数の過小発現タンパク質の発現レベルの少なくとも一方を比較する前記ステップが、前記1つ又は複数の過剰発現タンパク質の発現レベルの合計及び前記1つ又は複数の過小発現タンパク質の発現レベルの合計の少なくとも一方を比較することを含む、請求項111に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の過剰発現タンパク質の発現レベルの前記合計と前記1つ又は複数の過小発現タンパク質の発現レベルの前記合計との比を計算することを含む、請求項114に記載の方法。
- 前記抗癌治療が、内分泌療法、化学療法、免疫療法、及び分子標的療法からなる群から選択される、請求項59〜115のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療が、ALK阻害薬、BCR−ABL阻害薬、HSP90阻害薬、EGFR阻害薬、PARP阻害薬、レチノイン酸、Bcl2阻害薬、糖新生阻害薬、p38 MAPK
阻害薬、MEK1/2阻害薬、mTOR阻害薬、PI3K阻害薬、IGF1R阻害薬、PLCγ阻害薬、JNK阻害薬、PAK1阻害薬、SYK阻害薬、HDAC阻害薬、FGFR阻害薬、XIAP阻害薬、PLK1阻害薬、ERK5阻害薬、TTK阻害薬、オーロラキナーゼ阻害薬、及びそれらの任意の組み合わせの少なくとも1つからなる群から選択される薬剤を投与することを含む、請求項116に記載の方法。 - 免疫療法が免疫チェックポイント阻害薬であるか、又はそれを含む、請求項116に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害薬が抗PD1抗体又は抗PDL1抗体であるか、又はそれを含む、請求項118に記載の方法。
- 哺乳動物における免疫療法剤に対する癌の反応性を予測する方法であって、前記哺乳動物の1つ又は複数の癌細胞、組織又は器官における、ADORA2B、CD36、CETN3、KCNG1、LAMA3、MAP2K5、NAE1、PGK1、STAU1、CFDP1、SF3B3、及びTXNからなる群から選択される1つ又は複数の過剰発現遺伝子の発現レベル、並びに、APOBEC3A、BCL2、BTN2A2、CAMSAP1、CAMK4、CARHSP1、FBXW4、GSK3B、HCFC1R1、MYB、PSEN2、及びZNF593からなる群から選択される1つ又は複数の過小発現遺伝子の発現レベルの少なくとも一方を比較するステップを含み、前記1つ又は複数の過小発現遺伝子と比較した前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子の相対発現レベルが変化している又は調節されていることが、前記免疫療法剤に対する前記癌の反応性の相対的増加又は低下の指標となるか、若しくはそれと相関する、方法。
- 前記1つ又は複数の過小発現遺伝子と比較した前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子の相対発現レベルが高いほど、前記免疫療法剤に対する前記癌の反応性の相対的増加の指標となるか、若しくはそれと相関し、又は、前記1つ又は複数の過小発現遺伝子と比較した前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子の相対発現レベルが低いほど、前記免疫療法剤に対する前記癌の反応性の相対的低下の指標となるか、若しくはそれと相関し、あるいはその両方である、請求項120に記載の方法。
- 前記免疫療法剤が免疫チェックポイント阻害薬である、請求項120又は121に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害薬が抗PD1抗体又は抗PDL1抗体であるか、又はそれを含む、請求項122に記載の方法。
- 哺乳動物における上皮成長因子受容体(EGFR)阻害薬に対する癌の反応性を予測する方法であって、前記哺乳動物の1つ又は複数の癌細胞、組織又は器官における、NAE1、GSK3B、TAF2、MAPRE1、BRD4、STAU1、TAF2、PDCD4、KCNG1、ZNRD1−AS1、EIF4B、HELLS、RPL22、ABAT、BTN2A2、CD1B、ITM2A、BCL2、CXCR4、及びARNT2からなる群から選択される1つ又は複数の過剰発現遺伝子の発現レベル、並びに、CD1C、CD1E、CD1B、KDM5A、BATF、EVL、PRKCB、HCFC1R1、CARHSP1、CHAD、KIR2DL4、ABHD5、ABHD14A、ACAA1、SRPK3、CFB、ARNT2、NDUFC1、BCL2、EVL、ULBP2、BIN3、SF3B3、CETN3、SYNCRIP、TAF2、CENPN、ATP6V1C1、CD55、及びADORA2Bからなる群から選択される1つ又は複数の過小発現遺伝子の発現レベルの少なくとも一方を比較するステップを含み、前記1つ又は複数の過小発現遺伝子と比較した前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子の相対発現レベルが変化してい
る又は調節されていることが、前記免疫療法剤に対する前記癌の反応性の相対的増加又は低下の指標となるか、若しくはそれと相関する、方法。 - 哺乳動物におけるマルチキナーゼ阻害薬に対する癌の反応性を予測する方法であって、前記哺乳動物の1つ又は複数の癌細胞、組織又は器官における、SCUBE、CHPT1、CDC1、BTG2、ADORA2B、及びBCL2からなる群から選択される1つ又は複数の過剰発現遺伝子の発現レベル、並びに、NOP2、CALR、MAPRE1、KCNG1、PGK1、SRPK3、RERE、ADM、LAMA3、KIR2DL4、ULBP2、LAMA4、CA9、及びBCAP31からなる群から選択される1つ又は複数の過小発現遺伝子の発現レベルの少なくとも一方を比較するステップを含み、前記1つ又は複数の過小発現遺伝子と比較した前記1つ又は複数の過剰発現遺伝子の相対発現レベルが変化している又は調節されていることが、前記マルチキナーゼ阻害薬に対する前記癌の反応性の相対的増加又は低下の指標となるか、若しくはそれと相関する、方法。
- 前記哺乳動物における癌を治療するさらなるステップを含む、請求項1〜125のいずれか一項に記載の方法。
- (i)GRHPR、NDUFC1、CAMSAP1、CETN3、EIF3K、STAU1、EXOSC7、COG8、CFDP1、及びKCNG1の少なくとも1つのタンパク質産物を試験薬剤と接触させるステップ、及び
(ii)前記試験薬剤が、少なくとも部分的に、前記タンパク質産物の発現及び活性の少なくとも一方を低減する、消失させる、抑制する、又は阻害するかどうかを決定するステップ
を含む、癌の治療に使用するための薬剤を同定する方法。 - 前記薬剤が有意なオフターゲット効果及び非特異的効果の少なくとも一方をほとんど又は全く有さず又は示さない、請求項127に記載の方法。
- 前記薬剤が抗体又は有機小分子である、請求項127又は128に記載の方法。
- 哺乳動物における癌を治療する方法であって、請求項127〜129のいずれか一項に記載の方法によって同定される前記薬剤の治療有効量を前記哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項1〜130のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮癌、前立腺癌、脳及び神経系癌、頭頸部癌、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、肝癌、腎癌、膀胱癌、黒色腫、リンパ系の癌、骨髄単球性の癌、膵癌、下垂体癌、副腎癌、又は筋骨格系の癌を含む、請求項1〜131のいずれか一項に記載の方法。
- 乳癌が、高悪性度乳癌、並びに、トリプルネガティブ乳癌、グレード2乳癌、グレード3乳癌、リンパ節陽性(LN+)乳癌、HER2陽性(HER2+)乳癌及びER陽性(ER+)乳癌などの癌サブタイプを含む、請求項132に記載の方法。
- 癌の治療に使用するための、請求項127〜129のいずれか一項に記載の方法によって同定される薬剤。
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