JP2017505821A - 置換トリアゾロベンゾジアゼピン - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年2月10日に出願された米国仮出願第61/937,701号の利益を主張する。上記出願の開示は、本出願の一部とみなされ、参照により本出願の開示に組み込まれる。
「治療する」という用語は、疾患(例えば、本明細書に詳述されている疾患または障害)の発症または進行を低下、抑制、減弱、減少、停止または安定化させ、当該疾患の重症度を軽減、または当該疾患に伴う症状を改善することを意味する。
本発明は、式I:
の化合物、または薬学的に許容される塩
[式中、
Y1a、Y1bおよびY2はそれぞれ独立して水素および重水素から選択され;
R1およびR2はそれぞれメチルであり、独立して0〜3個の重水素で置換され;
R3はエチルであり、0〜5個の重水素で置換され;ならびに
R1およびR2がそれぞれCH3であり、R3がCH2CH3であり、かつY2が水素である場合、Y1aおよびY1bのうちの少なくとも1つが重水素である]を提供する。
に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩のうちのいずれか1つから選択される。
に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩のうちのいずれか1つから選択される。
式Iの化合物を合成するための従来の方法を以下のスキーム1に示す。
本発明は、有効量の式Iの化合物(例えば、本明細書中の式のいずれかを含む)または前記化合物の薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む発熱物質非含有医薬組成物も提供する。担体は、製剤の他の成分と適合性を有し、薬学的に許容される担体の場合、医薬品に使用される量でそのレシピエントに有害でないという意味において「許容」されるものである。
別の実施形態では、本発明は、細胞中のブロモドメイン阻害の方法であって、本明細書中の式Iの1つまたは複数の化合物またはその薬学的に許容される塩を細胞に接触させることを含む方法を提供する。
(S)−2−(6−(4−クロロフェニル)−8−(メトキシ−d3)−1−メチル−4H−ベンゾ[f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル)−N−エチルアセトアミド(化合物104)
塩化チオニル(13.0g、109mmol)を、3−ヒドロキシ−5−ニトロ安息香酸(20’)(20.0g、109mmol)のメタノール(500mL)中溶液に室温でゆっくり添加した。反応物を3時間還流加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(200mL)中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム(200mL)と飽和塩化ナトリウム(200mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過および濃縮し、(20)(16g、74%)を白色の固形物として得た。
20(16g、81.2mmol)の無水DMF(500mL)中溶液に、炭酸カリウム(22.4g、162.4mmol)、次いでヨウ化メチル−d3(22a)(Cambridge Isotope、99.5%D)(15.8g、106mmol)を添加した。反応物を24時間撹拌し、0℃まで冷却し、水(3L)を1時間かけてゆっくりと添加した。混合物を酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(500mL)、水(2×500mL)、飽和塩化ナトリウム(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過および減圧下で濃縮した。残留物を10%の酢酸エチル/ヘプタンで粉砕し、(21)(15g、86%)をオフホワイトの固形物として得た。
21(15g、70.1mmol)のTHF(200mL)中溶液に、1Nの水酸化ナトリウム(210mL、210mmol)を添加した。反応物を室温で4時間撹拌し、0℃まで冷却し、3Nの塩酸でpH2に調整した。得られた混合物をジクロロメタン(3×200mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過および濃縮し、遊離酸(15g)を得た。この酸を、メタノール(300mL)中10%パラジウム−炭素(1.3g;50wt%の水)で、35psiで6時間、室温で水素付加した。混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮して、10a(10g、85%)を黄褐色の固形物として得た。
化合物(10a)(10g、60mmol)を無水酢酸(60mL)中に溶解し、6時間還流加熱し、減圧下で濃縮した。残留物をトルエン(3×50mL)で同時蒸発させ、MTBE(100mL)中に懸濁させ、15分間撹拌し、ろ過して、次のステップへ直接取り入れる11a(9.5g、79%)を褐色の固形物として得た。
0℃での11a(9.5g、49mmol)のトルエンとジエチルエーテル(3:1)との混合物(120mL)中溶液に、1.0Mの4−クロロフェニルマグネシウムブロミド(12)のメチルTHF(40mL、40mmol)中溶液を30分かけて添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、0℃まで冷却し、1NのHCl(50mL)を添加した。水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過および減圧下で濃縮した。残留物質をエタノール(100mL)中に溶解し、6NのHCl(30mL)を添加し、2時間還流加熱した後、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(200mL)中に懸濁し、1NのNaOHでpH8〜9に調整した。混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム(2×200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して13a(7g、54%)を黄色の固形物として得た。
Fmoc−Asp(OMe)−OH(10.7g、29.2mmol)のジクロロメタン(20mL)中溶液に、塩化チオニル(20mL)を添加した後、慎重にジメチルホルムアミド(0.25mL、3.25mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残留物質をトルエン(3×100mL)で同時蒸発させ、粗製物14(12.3g)を得た。粗製固形物をジクロロメタン(100mL)中に懸濁させ、13a(7g、26.5mmol)を添加した。反応物を60℃で2時間撹拌し、濃縮し、15a(14g、86%)を白色の固形物として得た。
15a(14g、22.7mmol)のジクロロメタン(50mL)中溶液に、トリエチルアミン(57mL、409mmol)を添加した。反応物を一晩還流加熱し、減圧下で濃縮し、残留物質を1,2−ジクロロエタン(130mL)中に懸濁させ、酢酸(13mL、227mmol)を添加した。反応物を60℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン(300mL)中に懸濁させ、1NのHCl(100mL)、水(2×100mL)、飽和塩化ナトリウム(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物質をアセトニトリル(15mL)中に懸濁させ、45分間撹拌し、得られた固形物をろ過し、真空オーブン内で40℃で一晩乾燥させ、16a(7.4g、87%)を淡褐色の固形物として得た。
五硫化リン(11g、24mmol)を1,2−ジクロロメタン(150mL)中に懸濁させ、炭酸ナトリウム(2.6g、24mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、16a(5g、13.4mmol)を添加した。反応物を65℃で4時間撹拌し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。ろ過物を飽和炭酸水素ナトリウム(100mL)、飽和塩化ナトリウム(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物質(crude material)をAnalogix自動クロマトグラフィーシステムを用いて精製し、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配(0〜30%)で溶出した。生成物画分をプールし、蒸発させて17a(3.2g、61.2%)を淡黄色の固形物として得た。
17a(1.5g、3.85mmol)のTHF(60mL)中溶液に、0℃でヒドラジン一水和物(0.56mL、12.5mmol)を添加し、反応物を0℃で4時間撹拌した。トリエチルアミン(1.6mL、13.5mmol)を添加した後、塩化アセチル23(1.64mL、12.5mmol)を添加し、反応物を室温で1時間撹拌し、水(50mL)で希釈し、減圧下でTHFを除去した。得られた残留物をジクロロメタン(100mL)で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過および濃縮して18a(1.6g、96%)を黄色の固形物として得た。
18a(1.6g、3.7mmol)のTHF(50mL)溶液に、酢酸(50mL)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、ジクロロメタン(100mL)中で溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム(3×50mL)、水(100mL)、飽和塩化ナトリウム(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をAnalogix自動クロマトグラフィーシステムを用いて精製し、ジクロロメタン中のメタノール(0〜5%)で溶出した。生成物画分をプールし、蒸発させて19a(1.2g、82%)を淡黄色の固形物として得た。
19a(1.2g、2.9mmol)のTHF(20mL)溶液に1NのNaOH(8.7mL、8.7mmol)を添加した。反応物を室温で6時間撹拌し、0℃まで冷却し、1NのHClでpH4に調整した。得られた混合物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過および濃縮して、遊離酸(1.0g、86%)を黄色の固形物として得た。遊離酸(500mg、1.25mmol)のTHF(20mL)溶液に、HATU(950mg、2.5mmol)、次いでジイソプロピルエチルアミン(0.42mL、2.5mmol)を添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。エチルアミン塩酸塩(24)(200mg、2.5mmol)、次いでジイソプロピルエチルアミン(0.42mL、2.5mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物質を水(30mL)とジクロロメタン(30mL)との混合物中に溶解し、30分間撹拌し、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を水(2×100mL)、飽和塩化ナトリウム(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過および減圧下で濃縮した。粗製物質をAnalogix自動クロマトグラフィーシステムを用いて精製し、ジクロロメタン中のメタノール(0〜5%)で溶出した。生成物画分をプールし、蒸発させて、エナンチオマー純度が94%eeの物質(400mg)を得た。当該物質をさらにキラル分取HPLC(20×250mm、10μmカラム、Daicel ChiralPak AD、80%イソプロパノール/20%ヘキサンで流速17mL/分で溶出)を用いて精製した。生成物画分をプールし、蒸発させて104(280mg、53%)をオフホワイトの固形物として得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.18 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.24-3.35 (m, 2H), 3.36-3.41 (m, 1H), 3.47-3.54 (m, 1H), 4.61 (t, J=7Hz, 1H), 6.4 (bm, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H).; 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 12.12, 14.78, 34.49, 39.47, 53.93, 115.79, 117.93, 124.81, 126.44, 128.49, 130.12, 130.73, 137.94, 137.14, 150.46, 156.43, 157.98, 166.20, 170.3.; MS(ESI)[(M+H)+]C22H19D3ClN5O2:427; HPLC(方法:SorbTech C18AQ、2.1×50mm 3μmカラム−勾配方法5〜95%ACN+0.1%ギ酸で14分間、95%ACN+0.1%ギ酸で4分間保持;波長:254nm):保持時間:6.33分;純度99.1%;キラルHPLC(方法:25cm×4.6mm、10μmカラムChiralPak AD、無勾配法(isocratic method)1.0mL/分で30分間40%ヘプタン+60%EtOH、波長:210nm):保持時間:4.654分、純度:97.87%ee。
S)−2−(6−(4−クロロフェニル)−8−メトキシ−1−(メチル−d3)−4H−ベンゾ[f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル)−N−エチルアセトアミド(化合物105)
0℃での17(1g、2.6mmol)のTHF(50mL)中溶液にヒドラジン一水和物(0.38mL、8mmol)を添加し、反応物を0℃で4時間撹拌した。トリエチルアミン(1.1mL、7.8mmol)を添加し、次いでアセチルクロライド−d3(23a)(0.6mL、8mmol、Cambridge Isotope、98%D)を添加し、反応物を室温で1時間撹拌し、水(50mL)で希釈して、減圧下でTHFを除去した。残留物質をジクロロメタン(1×100mL)で抽出し、飽和塩化ナトリウム(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過および濃縮して18b(1.1g、99%)を褐色の固形物として得た。
18b(1.1g、2.55mmol)のTHF(40mL)中溶液に、酢酸(40mL)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、それをジクロロメタン(150mL)中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム(3×50mL)、水(100mL)、飽和塩化ナトリウム(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をAnalogix自動クロマトグラフィーシステムを用いて精製し、ジクロロメタン中のメタノール(0〜5%)で溶出した。生成物画分をプールし、蒸発させて19b(0.96g、91%)を淡黄色の固形物として得た。
19b(0.96g、2.33mmol)のTHF(20mL)中溶液に1NのNaOH(7mL、7mmol)を添加し、反応物を40℃で5時間撹拌した後、0℃まで冷却し、1NのHCl溶液でpH4〜5に調整した。得られた混合物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過および濃縮して、遊離酸(940mg、100%)を黄色の固形物として得た。遊離酸(460mg、1.15mmol)のTHF(20mL)中溶液に、HATU(880mg、2.31mmol)、次いでジイソプロピルエチルアミン(0.4mL、2.31mmol)を添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。エチルアミン塩酸塩(24)(188mg、2.31mmol)、次いでジイソプロピルエチルアミン(0.4mL、2.31mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物質を水(30mL)とジクロロメタン(30mL)との混合物中に溶解し、30分間撹拌し、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を水(2×100mL)、飽和塩化ナトリウム(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過および減圧下で濃縮した。残留物質をAnalogix自動クロマトグラフィーシステムを用いて精製し、ジクロロメタン中のメタノール(0〜5%)で溶出した。生成物画分をプールし、蒸発させて、88%eeのエナンチオマー純度の物質(380mg)を得た。当該物質をさらにキラル分取HPLC(20×250mm、10μmカラム、Daicel ChiralPak AD、80%イソプロパノール/20%ヘキサンで流速17mL/分で溶出)を用いて精製した。生成物画分をプールし、蒸発させて(105)(240mg、49%)をオフホワイトの固形物として得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.18 (t, J=7.3Hz, 3H), 3.23-3.34 (m, 2H), 3.35-3.3.55 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.62 (t, J=7Hz, 1H), 6.43 (bm, 1H), 6.85 (d, J= 2.7Hz, 1H), 7.18-7. 22 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.35, (s, 1H),7.47-7.51 (m, 2H).; 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 14.78, 34.49, 39.46, 53.92, 55.86, 115.81, 117.94, 124.78, 126.47, 128.49, 130.10, 130.74, 136.94, 137.15, 156.43, 157.97, 166.18, 170.30.; MS(ESI)[(M+H)+]C22H19D3ClN5O2:427; HPLC(方法:SorbTech C18AQ、2.1×50mm 3μmカラム−勾配方法5〜95%ACN+0.1%ギ酸で14分間、95%ACN+0.1%ギ酸で4分間保持;波長:254nm):保持時間:6.353分;純度98%;キラルHPLC(方法:25cm×4.6mm、10μmカラムChiralPak AD、無勾配法1.0mL/分で30分間40%ヘプタン+60%EtOH、波長:210nm):保持時間:4.650分、純度:96.91%ee。
(S)−2−(6−(4−クロロフェニル)−8−メトキシ−1−メチル−4H−ベンゾ[f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル)−N−(エチル−d5)アセトアミド(化合物101)
19(400mg、1.01mmol)の遊離酸の溶液(105のステップ3に記載されるように1NのNaOH/THFで処理することにより調製)をTHF(20mL)中に溶解し、HATU(768mg、2.02mmol)、次いでジイソプロピルエチルアミン(0.34mL、2.02mmol)を添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。エチルアミン塩酸塩−d5(24a)(165mg、2.02mmol、Sigma Aldrich、99%D)を添加した後、直ちにジイソプロピルエチルアミン(0.34mL、2.02mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物質を水(30mL)とジクロロメタン(30mL)との混合物中に溶解し、30分間撹拌し、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を水(2×100mL)、飽和塩化ナトリウム(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過および減圧下で濃縮した。残留物質をAnalogix自動クロマトグラフィーシステムを用いて精製し、ジクロロメタン中のメタノール(0〜5%)で溶出した。生成物画分をプールし、蒸発させて、88%eeのエナンチオマー純度の物質(350mg)を得た。当該物質をさらにキラル分取HPLC(20×250mm、10μmカラム、Daicel ChiralPak AD、80%イソプロパノール/20%ヘキサンで流速17mL/分で溶出)を用いて精製した。生成物画分をプールし、蒸発させて(101)(210mg、48%)をオフホワイトの固形物として得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.61 (s, 3H), 3.29-3.36 (m, 1H), 3.47-3.54 (m, 1H), 3.80 (s, 3), 4.61 (t, J=7Hz, 1H), 6.35 (bm, 1H), 6.85- 6.86 (d, J= 2.9Hz, 1H), 7.17-7. 21 (m, 1H), 7.22-7.34 (m, 2H), 7.36, (s, 1H),7.43-7.5 (m, 2H).; 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 12.13, 39.49, 53.93, 55.87, 115.81, 117.94, 124.80, 126.46, 128.50, 130.11, 130.73, 136.95, 137.14, 150.46, 156.42, 157.98, 166.19, 170.32.; MS(ESI)[(M+H)+]C22H17D5ClN5O2:429; HPLC(方法:SorbTech C18AQ、2.1×50mm 3μmカラム−勾配方法5〜95%ACN+0.1%ギ酸で14分間、95%ACN+0.1%ギ酸で4分間保持;波長:254nm):保持時間:6.341分;純度98.6%;キラルHPLC(方法:25cm×4.6mm、10μmカラムChiralPak AD、無勾配法1.0mL/分で30分間40%ヘプタン+60%EtOH、波長:210nm):保持時間:4.650分、純度:99.14%ee。
(S)−2−(6−(4−クロロフェニル)−8−(メトキシ−d3)−1−(メチル−d3)−4H−ベンゾ[f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル)−N−エチルアセトアミド(化合物112)
0℃での17a(1.2g、3.07mmol)のTHF(50mL)中溶液にヒドラジン一水和物(0.44mL、9.3mmol)を添加した。反応物を0℃で4時間撹拌し、トリエチルアミン(1.3mL、9.3mmol)、次いでアセチルクロライド−d3(23a)(0.7mL、9.3mmol、Cambridge Isotopes、98%D)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、水(50mL)で希釈し、減圧下でTHFを除去した。得られた残留物をジクロロメタン(100mL)で抽出し、飽和塩化ナトリウム(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過および濃縮して粗製の標題化合物(18c)(1.5g、99%)を褐色の固形物として得た。
18c(1.5g、3.07mmol)のTHF(40mL)中溶液に酢酸(40mL)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得て、それをジクロロメタン(150mL)中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(3×50mL)、水(100mL)および飽和塩化ナトリウム(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物質をAnalogix自動クロマトグラフィーシステムを用いて精製し、ジクロロメタン中のメタノール(0〜5%)で溶出した。生成物画分をプールし、蒸発させて19c(1.1g、85%)を淡黄色の固形物として得た。
19c(1.1g、2.55mmol)のTHF(20mL)中溶液に1NのNaOH(7.7mL、7.7mmol)を添加した。反応物を40℃で5時間撹拌し、0℃まで冷却し、1NのHCl溶液でpH4〜5に調整した。得られた混合物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過および濃縮して、遊離酸(960mg、93%)を黄色の固形物として得た。遊離酸(480mg、1.17mmol)のTHF(20mL)中溶液に、HATU(880mg、2.34mmol)、次いでジイソプロピルエチルアミン(0.4mL、2.34mmol)を添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。エチルアミン塩酸塩(24)(190mg、2.34mmol)を添加した後、直ちにジイソプロピルエチルアミン(0.4mL、2.34mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物質を水(30mL)とジクロロメタン(30mL)との混合物中に溶解し、30分間撹拌し、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を水(2×100mL)、飽和塩化ナトリウム(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過および濃縮した。粗製の残留物をAnalogix自動クロマトグラフィーシステムを用いて精製し、ジクロロメタン中のメタノール(0〜5%)で溶出した。生成物画分をプールし、蒸発させて、92%eeのエナンチオマー純度の物質(390mg)を得た。当該物質をさらにキラル分取HPLC(方法:Daicel ChiralPak AD 20×250mm、10μmカラム、80%イソプロパノール/20%ヘキサンで流速17mL/分で溶出)を用いて精製した。生成物画分をプールし、蒸発させて112(240mg、49%)をオフホワイトの固形物として得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.18 (m, 3H), 3.23-3.32 (m, 2H), 3.34-3.40 (m, 1H), 3.41-3.54 (m, 1H), 4.62 (t, J=7Hz, 1H), 6.39 (bm, 1H), 6.85 (d, J= 2.9Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.35, (s, 1H),7.46-7.5 (m, 2H).; 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 14.78, 34.49, 39.49, 53.93, 115.79, 117.94, 124.79, 126.45, 128.50, 130.11, 130.74, 136.95, 137.15, 156.43, 157.97, 166.19, 170.30.; MS(ESI)[(M+H)+]C22H16D6ClN5O2:430; HPLC(方法:SorbTech C18AQ、2.1×50mm 3μmカラム−勾配方法5〜95%ACN+0.1%ギ酸で14分間、95%ACN+0.1%ギ酸で4分間保持;波長:254nm):保持時間:6.314分;純度99.2%;キラルHPLC(方法:25cm×4.6mm、10μmカラムChiralPak AD、無勾配法1.0mL/分で30分間40%ヘプタン+60%EtOH、波長:210nm):保持時間:4.652分、純度:98.06%ee。
(S)−2−(6−(4−クロロフェニル)−8−(メトキシ−d3)−1−メチル−4H−ベンゾ[f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル)−N−(エチル−d5)アセトアミド(化合物113)
19a(500mg、1.25mmol)の遊離酸(化合物112のステップ3に記載されるように1NのNaOH/THFで処理することにより調製)のTHF(20mL)中溶液に、HATU(950mg、2.5mmol)、次いでジイソプロピルエチルアミン(0.42mL、2.5mmol)を添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。エチルアミン塩酸塩−d5(24a)(220mg、2.5mmol、Sigma Aldrich、99%D)、次いでジイソプロピルエチルアミン(0.42mL、2.5mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物質を水(30mL)とジクロロメタン(30mL)との混合物中に溶解し、30分間撹拌し、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を水(2×100mL)および飽和塩化ナトリウム(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過および減圧下で濃縮した。得られた残留物をAnalogix自動クロマトグラフィーシステムを用いて精製し、ジクロロメタン中のメタノール(0〜5%)で溶出した。生成物画分をプールし、蒸発させて、94%eeのエナンチオマー純度の物質(400mg)を得た。当該物質をさらにキラル分取HPLC(Daicel ChiralPak AD 20×250mm、10μmカラム、80%イソプロパノール/20%ヘキサンで流速17mL/分で溶出)を用いて精製した。生成物画分をプールし、蒸発させて113(280mg、51%)をオフホワイトの固形物として得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.61 (s, 3H), 3.29-3.36 (m, 1H), 3.47-3.54 (m, 1H), 4.61 (t, J=7Hz, 1H), 6.36 (bm, 1H), 6.85 (d, J= 2.9Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.36, (s, 1H),7.46-7.5 (m, 2H).; 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 12.13, 39.49, 115.79, 117.92, 124.81, 126.44, 128.49, 130.12, 130.73, 136.94, 137.15, 150.46, 156.43, 157.98, 166.19, 170.33.; MS(ESI)[(M+H)+]C22H14D8ClN5O2:432;HPLC(方法:SorbTech C18AQ、2.1×50mm 3μmカラム−勾配方法5〜95%ACN+0.1%ギ酸で14分間、95%ACN+0.1%ギ酸で4分間保持;波長:254nm):保持時間:6.301分;純度99.1%;キラルHPLC(方法:25cm×4.6mm、10μmカラムChiralpak AD、無勾配法1.0mL/分で30分間40%ヘプタン+60%EtOH、波長:210nm):保持時間:4.645分、純度:98.90%ee。
(S)−2−(6−(4−クロロフェニル)−8−メトキシ−1−(メチル−d3)−4H−ベンゾ[f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル)−N−(エチル−d5)アセトアミド(化合物116)
19b(500mg、1.4mmol)の遊離酸(化合物113のステップ1に記載されるように1NのNaOH/THFで処理することにより調製)のTHF(20mL)中溶液に、HATU(1.06g、2.8mmol)、次いでジイソプロピルエチルアミン(0.48mL、2.8mmol)を添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。エチルアミン塩酸塩−d5(24a)(240mg、2.8mmol、Sigma Aldrich、99%D)、次いでジイソプロピルエチルアミン(0.48mL、2.5mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物質を水(30mL)とジクロロメタン(30mL)との混合物中に溶解し、30分間撹拌し、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を水(2×100mL)、飽和塩化ナトリウム(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過および濃縮した。得られた残留物をAnalogix自動クロマトグラフィーシステムを用いて精製し、ジクロロメタン中のメタノール(0〜5%)で溶出した。生成物画分をプールし、蒸発させて、88%eeのエナンチオマー純度の物質(400mg)を得た。当該物質をさらにキラル分取HPLC(Daicel ChiralPak AD、20×250mm、10μmカラム、80%イソプロパノール/20%ヘキサンで流速17mL/分で溶出)を用いて精製した。生成物画分をプールし、蒸発させて116(320mg、57%)をオフホワイトの固形物として得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.29-3.36 (m, 1H), 3.47-3.54 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 4.61 (t, J=7Hz, 1H), 6.35 (bm, 1H), 6.86 (d, J= 2.9Hz, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.36, (s, 1H),7.46-7.51 (m, 2H).; 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 39.47, 53.92, 55.87, 115.81, 117.94, 124.78, 126.48, 128.49, 130.11, 130.73, 136.94, 137.15, 156.43, 157.97, 162.61, 166.18, 170.33.; MS(ESI)[(M+H)+]C22H14D8ClN5O2:432;HPLC(方法:SorbTech C18AQ、2.1×50mm 3μmカラム−勾配方法5〜95%ACN+0.1%ギ酸で14分間、95%ACN+0.1%ギ酸で4分間保持;波長:254nm):保持時間:6.343分;純度98.6%;キラルHPLC(方法:25cm×4.6mm、10μmカラムChiralpak AD、無勾配法1.0mL/分で30分間40%ヘプタン+60%EtOH、波長:210nm):保持時間:4.643分、純度:97.87%ee。
(S)−2−(6−(4−クロロフェニル)−8−(メトキシ−d3)−1−(メチル−d3)−4H−ベンゾ[f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル)−N−エチルアセトアミド(化合物126)
19c(480mg、1.17mmol)の遊離酸(116のステップ1に記載されるように1NのNaOH/THFで処理することにより調製)のTHF(20mL)中溶液に、HATU(880mg、2.34mmol、2.0当量)、次いでジイソプロピルエチルアミン(0.4mL、2.34mmol)を加え、反応物を室温で3時間撹拌した。エチルアミン塩酸塩−d5(24a)(200mg、2.34mmol、Sigma Aldrich、99%D)、次いでジイソプロピルエチルアミン(0.4mL、2.34mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物質を水(30mL)とジクロロメタン(30mL)との混合物中に溶解し、30分間撹拌し、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を水(2×100mL)、飽和塩化ナトリウム(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過および濃縮した。得られた残留物をAnalogix自動クロマトグラフィーシステムを用いて精製し、ジクロロメタン中のメタノール(0〜5%)で溶出した。生成物画分をプールし、蒸発させて、92%eeのエナンチオマー純度の物質(380mg)を得た。当該物質をさらにキラル分取HPLC(Daicel ChiralPak AD、20×250mm、10μmカラム、80%イソプロパノール/20%ヘキサンで流速17mL/分で溶出)を用いて精製した。生成物画分をプールし、蒸発させて126(240mg、49%)をオフホワイトの固形物として得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.29-3.36 (m, 1H), 3.47-3.54 (m, 1H), 4.62 (t, J=7Hz, 1H), 6.41 (bs, 1H), 6.85 (d, J= 2.9Hz, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.36, (s, 1H),7.47-7.51 (m, 2H).; 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 39.46, 53.92, 115.78, 117.96, 124.81, 126.41, 128.52, 130.08, 130.75, 136.94, 137.14, 156.41, 157.97, 166.27, 170.35.; MS(ESI)[(M+H)+]C22H11D11ClN5O2:435;HPLC(方法:SorbTech C18AQ、2.1×50mm 3μmカラム−勾配方法5〜95%ACN+0.1%ギ酸で14分間、95%ACN+0.1%ギ酸で4分間保持;波長:254nm):保持時間:6.325分;純度98.6%;キラルHPLC(方法:25cm×4.6mm、10μmカラム Chiralpak AD、無勾配法1.0mL/分で30分間40%ヘプタン+60%EtOH、波長:210nm):保持時間:4.644分、純度:100%ee。
代謝安定性の評価
ミクロソームアッセイ:
ヒト肝ミクロソーム(20mg/mL)をXenotech、LCC(Lenexa、KS)から入手する。β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元型(NADPH)、塩化マグネシウム(MgCl2)、およびジメチルスルホキシド(DMSO)をSigma−Aldrichから購入する。
試験化合物の7.5mM原液をDMSOで調製する。7.5mM原液をアセトニトリル(ACN)で12.5〜50μMに希釈する。20mg/mLのヒト肝ミクロソームを、3mMのMgCl2を含む0.1Mリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)中で0.625mg/mLに希釈する。希釈したミクロソームを、三つ組で96−ウェルディープウェルポリプロピレンプレートのウェルに添加する。12.5〜50μMの試験化合物の10μLのアリコートをミクロソームに添加し、混合物を10分間予熱する。予熱したNADPH溶液の添加によって反応を開始させる。最終反応容積は0.5mLであり、0.5mg/mLのヒト肝ミクロソーム、0.25〜1.0μMの試験化合物および2mMのNADPHの0.1Mリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)および3mMのMgCl2を含む。反応混合物を37℃でインキュベートし、50μLのアリコートを0、5、10、20および30分の時点で取り出し、内部標準と共に50μLの氷冷ACNを含む浅いウェルの96−ウェルプレートに添加して、反応を止める。プレートを4℃で20分間保存した後、沈殿させたタンパク質をペレット化するための遠心分離前に、100μLの水をプレートのウェルに添加する。上澄みを別の96−ウェルプレートに移し、Applied Bio−systems API 4000質量分析計を使用したLC−MS/MSによって親残留(parent remaining)量を分析する。式Iの化合物の非重水素化対照物および陽性対照の7−エトキシクマリン(1μM)についても同じ手順に従う。試験は三つ組で行う。
親残留率(ln)対インキュベーション時間の関係の線形回帰の傾きから試験化合物のインビトロでのt1/2を算出する。
インビトロでのt1/2=0.693/k
k=−[親残留率(ln)対インキュベーション時間の線形回帰の傾き]
Claims (17)
- 式I:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩
[式中、
Y1a、Y1bおよびY2はそれぞれ独立して水素および重水素から選択され;
R1およびR2はそれぞれメチルであり、独立して0〜3個の重水素で置換され;
R3はエチルであり、0〜5個の重水素で置換され;ならびに
R1およびR2がそれぞれCH3であり、R3がCH2CH3であり、かつY2が水素である場合、Y1aおよびY1bのうちの少なくとも1つが重水素である]。 - Y1aおよびY1bが同一である、請求項1に記載の化合物。
- Y1aおよびY1bが水素である、請求項2に記載の化合物。
- Y1aおよびY1bが重水素である、請求項2に記載の化合物。
- R1およびR2がそれぞれ独立してCH3およびCD3から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がCH2CH3、CH2CD3、CD2CH3およびCD2CD3から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がCH2CH3およびCD2CD3から選択される、請求項6に記載の化合物。
- 以下の表に記載の化合物:
またはその薬学的に許容される塩のいずれか1つから選択される、請求項3に記載の化合物。 - 以下の表に記載の化合物:
またはその薬学的に許容される塩のいずれか1つから選択される、請求項4に記載の化合物。 - 指定されている各重水素原子について、少なくとも6000(90%の重水素の取り込み)の同位体濃縮係数を有する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- 指定されている各重水素原子について、少なくとも6333.3(95%の重水素の取り込み)の同位体濃縮係数を有する、請求項10に記載の化合物。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物の有効量と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 新生物形成、炎症性疾患、自己免疫障害、肥満症、脂肪肝、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、動脈ステント閉塞、心不全、カヘキシー、移植片対宿主病、ブロモドメインに関連した感染症、寄生虫感染症、マラリア、トリパノソーマに罹患している対象、または男性の生殖能の低下を患っている対象を治療する方法であって、請求項12に記載の医薬組成物をそれを必要としている前記対象に投与するステップを含む、方法。
- 前記新生物形成が、癌または血液がんである、請求項13に記載の方法。
- 前記炎症性疾患が、慢性の炎症性疾患である、請求項13に記載の方法。
- 前記自己免疫障害が、慢性の自己免疫障害である、請求項13に記載の方法。
- コルチコステロイド、抗うつ剤、カルシウムチャネル遮断剤、抗けいれん剤、メチルセルジド、リチウム、ベータ遮断剤、非ステロイド性抗炎症薬および抗てんかん薬から選択される第2の治療剤を前記対象に同時投与する追加のステップを含む、請求項13に記載の方法。
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