JP2017214601A - Staphylococcus.aureus5型および8型莢膜多糖の結合体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、糖結合体(glycoconjugate)を形成するために細菌莢膜糖、特にStaphylococcus.aureus5型または8型莢膜多糖をキャリアへ結合体化する分野内にある。糖結合体は免疫化に有用である。
細菌の莢膜糖は、長年、莢膜を有する細菌に対するワクチンに用いられてきた。しかし、糖はT細胞非依存性抗原であるため免疫原性が低い。キャリアへの結合体化は、T細胞非依存性抗原をT細胞依存性抗原へと変換し、これにより記憶応答を増強し、防御免疫を発達させることができる。したがって、最も効果的な糖ワクチンは糖結合体に基づき、プロトタイプの結合体ワクチンはHaemophilus influenzae b型(「Hib」)に対するものであった[例えば、非特許文献1(参考文献97)の第14章を参照]。
本発明は、先行技術において開示されている結合体化法に代わって用いることのできる結合体化法に基づく。これら先行技術の方法とは異なり、本発明の方法は、多糖におけるヒドロキシル基またはカルボキシレート基を介した結合体化を伴わない。したがって本方法は、先行技術よりも、より天然の多糖に観察される形態に近い形態にこれらの基を残す。本方法は、これらの基を用いるのではなく、結合体化に用いるための多糖における反応性アルデヒド基の生成に関与する。その結果生じた結合体は、先行技術の結合体と比べて異なる、好ましくは改善された免疫学的特性を有することができる。
本発明は以下をも提供する。
(項目1) S.aureus5型または8型莢膜多糖とキャリア分子との結合体を調製するためのプロセスであって、(a)該莢膜多糖を解重合して多糖断片を得る工程と、(b)該断片における少なくとも1個の糖残基にアルデヒド基を導入するために、該断片を酸化して、酸化された糖残基を得る工程と、(c)該酸化された糖残基を、該アルデヒド基を介してキャリア分子とカップリングし、該結合体を得る工程とを含む、プロセス。
(項目2) S.aureus5型莢膜多糖を処理するためのプロセスであって、該莢膜多糖を解重合して、非還元末端にβ−D−FucNAc−(1→部分を有する多糖断片を得る工程を含む、プロセス。
(項目3) S.aureus8型莢膜多糖を処理するためのプロセスであって、該莢膜多糖を解重合して、非還元末端にα−D−FucNAc−(1→部分を有する多糖断片を得る工程を含む、プロセス。
(項目4) 前記解重合が、酢酸を用いた酸加水分解によって行われる、前述の項目のいずれかに記載のプロセス。
(項目5) 前記断片の平均分子量が、5kDa〜100kDaである、前述の項目のいずれかに記載のプロセス。
(項目6) 前記断片のO−アセチル化の程度が、10%〜90%である、前述の項目のいずれかに記載のプロセス。
(項目7) 工程(a)が項目2または項目3に記載の工程である、項目1および4〜6のいずれかに記載のプロセス。
(項目8) S.aureus5型莢膜多糖誘導体を提供するためのプロセスであって、非還元末端にβ−D−FucNAc−(1→部分を有するS.aureus5型莢膜多糖を酸化して、該β−D−FucNAc−(1→部分における2個の隣接するヒドロキシル基を2個のアルデヒド基に変換する工程を含む、プロセス。
(項目9) S.aureus8型莢膜多糖誘導体を提供するためのプロセスであって、非還元末端にα−D−FucNAc−(1→部分を有するS.aureus8型莢膜多糖を酸化して、該α−D−FucNAc−(1→部分における2個の隣接するヒドロキシル基を2個のアルデヒド基に変換する工程を含む、プロセス。
(項目10) 工程(b)が項目8または項目9に記載の工程である、項目7に記載のプロセス。
(項目11) カップリングさせられたS.aureus5型莢膜多糖を提供するためのプロセスであって、非還元末端にβ−D−FucNAc−(1→部分を有するS.aureus5型莢膜多糖をキャリア分子にカップリングする工程であって、該S.aureus5型莢膜多糖は2個の隣接するヒドロキシル基を2個のアルデヒド基に変換するために酸化されており、該カップリングは該アルデヒド基のうちの1個を介するカップリングである、工程を含む、プロセス。
(項目12) カップリングさせられたS.aureus8型莢膜多糖を提供するためのプロセスであって、非還元末端にα−D−FucNAc−(1→部分を有するS.aureus8型莢
膜多糖をキャリア分子にカップリングする工程であって、該S.aureus8型莢膜多糖は2個の隣接するヒドロキシル基を2個のアルデヒド基に変換するために酸化されており、該カップリングは該アルデヒド基のうちの1個を介するカップリングである、工程を含む、プロセス。
(項目13) 項目10に記載のプロセスであって、(a)S.aureus5型莢膜多糖を解重合して、非還元末端にβ−D−FucNAc−(1→部分を有する多糖断片を得る工程と、(b)該β−D−FucNAc−(1→部分における2個の隣接するヒドロキシル基を2個のアルデヒド基に変換するために、該断片を酸化する工程と、(c)該酸化された断片を、該アルデヒド基のうちの1個を介してキャリア分子とカップリングし、S.aureus5型莢膜多糖とキャリア分子との結合体を得る工程とを含む、該結合体を調製するためのプロセス。
(項目14) 項目10に記載のプロセスであって、(a)S.aureus8型莢膜多糖を解重合して、非還元末端にα−D−FucNAc−(1→部分を有する多糖断片を得る工程と、(b)該α−D−FucNAc−(1→部分における2個の隣接するヒドロキシル基を2個のアルデヒド基に変換するために、該断片を酸化する工程と、(c)該酸化された断片を、該アルデヒド基のうちの1個を介してキャリア分子とカップリングし、S.aureus8型莢膜多糖とキャリア分子との結合体を得る工程とを含む、該結合体を調製するためのプロセス。
(項目15) 前記カップリングが、前記アルデヒド基を前記キャリアにおけるアミン基と還元的アミノ化により反応させることによる、直接的なカップリングである、項目1および4〜7および10〜14のいずれかに記載のプロセス。
(項目16) 前記カップリングが、前記アルデヒド基をリンカーにおけるアミン基と還元的アミノ化により反応させることによる、該リンカーを介したカップリングである、項目1および4〜7および10〜14のいずれかに記載のプロセス。
(項目17) 前記リンカーが前記キャリア分子に連結させられている、項目16に記載のプロセス。
(項目18) 前記カップリングが、1:5から1:2の多糖:タンパク質比(w/w)をもたらす、項目1および4〜7および10〜17のいずれかに記載のプロセス。
(項目19) 前述の項目のいずれかに記載のプロセスによって得られたか、または得ることが可能である、結合体、断片、誘導体またはカップリングさせられた多糖。
(項目20) 項目19に記載の結合体またはカップリングさせられた多糖を含む、免疫原性組成物。
(項目21) clfA抗原、clfB抗原、sdrE2抗原、sdrC抗原、sasF抗原、emp抗原、sdrD抗原、spa抗原、esaC抗原、esxA抗原、esxB抗原、sta006抗原、isdC抗原、Hla抗原、sta011抗原、isdA抗原、isdB抗原およびsta073抗原からなる群より選択される1または複数のS.aureusタンパク質抗原をさらに含む、項目20に記載の組成物。
(項目22) 前記1または複数のS.aureusタンパク質抗原が、esxA抗原、esxB抗原、sta006抗原、Hla抗原、sta011抗原およびsta073抗原からなる群より選択される、項目21に記載の組成物。
(項目23) 以下の組合せ(1)〜(10):
(1)esxA抗原、esxB抗原、sta006抗原およびHla抗原、
(2)esxA抗原、esxB抗原、sta006抗原およびsta011抗原、
(3)esxA抗原、esxB抗原およびsta011抗原、
(4)esxA抗原、esxB抗原、Hla抗原、sta006抗原およびsta011抗原、
(5)esxA抗原、esxB抗原およびHla抗原、
(6)Hla抗原、sta006抗原およびsta011抗原、
(7)esxA抗原およびesxB抗原、
(8)esxA抗原、esxB抗原およびsta006抗原、
(9)esxA抗原、esxB抗原、sta011抗原およびsta073抗原、ならびに
(10)sta006抗原およびsta011抗原
のうちの1つに記載のS.aureusタンパク質抗原を含むものである、項目22に記載の組成物。
本発明は、S.aureus5型および8型莢膜多糖に基づく。5型および8型莢膜多糖の構造は、次の通りに参考文献14および15に記載された。
本発明は、通常はタンパク質であるキャリア分子の使用に関与する。一般に、糖のキャリアへの共有結合による結合体化は、糖をT細胞非依存性抗原からT細胞依存性抗原へと変換し、これにより免疫記憶をプライミングするため、糖の免疫原性を増強する。結合体化は、小児用ワクチンに特に有用であり[例えば、参考文献25]、周知の技法である[例えば、参考文献26〜34に概説されている]。
本発明のプロセスの工程(a)において、莢膜多糖が解重合されて多糖断片が得られる。結合体化に先立つ超音波処理による8型莢膜多糖の解重合が報告されている[3]。この著者らは、低分子量の8型は免疫原性を持たないと結論付けている。したがってこの著者らは高分子量の多糖を好んだが、驚くべきことに、本発明は、天然の莢膜多糖よりも分子量の低い多糖断片を活用する。
断片における少なくとも1個の糖残基へアルデヒド基を導入するため、プロセスの工程(b)において断片が酸化される。この工程は、2以上のアルデヒド基の糖残基への導入に関与し得る。特に、2個のアルデヒド基を導入することができる。例えば、工程(a)における解重合が、その非還元末端にβ−D−FucNAc−(1→部分を有する5型多糖断片を生じる場合、この部分における2個の隣接するヒドロキシル基を酸化して、2個のアルデヒド基をこの部分へと導入することができる。このようにして、β−D−FucNAc−(1→部分は、工程(b)の糖残基となり得る。同様に、解重合が、その非還元末端にα−D−FucNAc−(1→部分を有する8型多糖断片を生じる場合、この部分における2個の隣接するヒドロキシル基を酸化して、2個のアルデヒド基を導入することができる。このようにして、α−D−FucNAc−(1→部分は、工程(b)の糖残基となり得る。
プロセスの工程(c)における酸化された糖残基とキャリア分子とのカップリングは、直接的であっても、リンカーを介してもよい。必要に応じて任意の適切なリンカーを用いた、任意の適切な結合体化反応が用いられてよい。
上述の個々の結合体の提供に加え、本発明は、本発明の結合体、および1または複数のさらに別の抗原を含む組成物を提供する。組成物は通常、免疫原性組成物である。
−参考文献82、83、84、85等に開示されている調製物等、N.meningitidis血清型B由来の外膜小胞(OMV)調製物
−血清型C由来の参考文献86に開示されているオリゴ糖または参考文献87のオリゴ糖等、N.meningitidis血清型A、C、W135および/またはY由来の糖抗原
−Streptococcus pneumoniae由来の糖抗原[例えば、参考文献88〜90;参考文献97の第22および23章]
−不活性化ウイルス等、A型肝炎ウイルス由来の抗原[例えば、91、92;参考文献97の第15章]
−表面および/またはコア抗原等、B型肝炎ウイルス由来の抗原[例えば、92、93;参考文献97の第16章]
−C型肝炎ウイルス由来の抗原[例えば、94]
−百日咳ホロ毒素(PT)等、Bordetella pertussis由来の抗原およびB.pertussis由来の線維状赤血球凝集素(FHA)。これは場合により、パータクチンおよび/または凝集原2および3とも組み合わせる[例えば、参考文献95および96;参考文献97の第21章]
−ジフテリアトキソイド等、ジフテリア抗原[例えば、参考文献97の第13章]
−破傷風トキソイド等、破傷風抗原[例えば、参考文献97の第27章]
−Haemophilus influenzae B由来の糖抗原[例えば、参考文献97の第14章]
−N.gonorrhoeae由来の抗原[例えば、75、76、77]
−Chlamydia pneumoniae由来の抗原[例えば、98、99、100、101、102、103、104]
−Chlamydia trachomatis由来の抗原[例えば、105]
−Porphyromonas gingivalis由来の抗原[例えば、106]
−IPV等、ポリオ抗原(複数可)[例えば、107、108;参考文献97の第24章]
−凍結乾燥した不活性化ウイルス[例えば、110、RabAvertTM]等、狂犬病抗原(複数可)[例えば、109]
−麻疹、ムンプスおよび/または風疹抗原[例えば、参考文献97の第19、20および26章]
−赤血球凝集素および/またはノイラミニダーゼ表面タンパク質等、インフルエンザ抗原(複数可)[例えば、参考文献97の第17および18章]
−Moraxella catarrhalis由来の抗原[例えば、111]
−Streptococcus pyogenes(A群連鎖球菌)由来の抗原[例えば、112、113、114]
−Streptococcus agalactiae(B群連鎖球菌)由来の抗原[例えば、56、115〜117]
−S.epidermidis由来の抗原[例えば、参考文献118、119および120に記載されているATCC−31432、SE−360およびSE−10株から得ることのできるI、IIおよび/またはIII型莢膜多糖]。
本発明は、(a)本発明の結合体と、(b)薬学的に許容されるキャリアとを含む薬学的組成物を提供する。通常、「薬学的に許容されるキャリア」は、組成物を受けた個体にとって有害な抗体の産生をそれ自体は誘導しない任意のキャリアを包含する。適切なキャリアは通常、タンパク質、多糖、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、重合したアミノ酸、アミノ酸コポリマー、ショ糖[130]、トレハロース[131]、ラクトースおよび脂質凝集体(油滴またはリポソーム等)等、大型のゆっくりと代謝される巨大分子である。このようなキャリアは、当業者にとって周知のものである。ワクチンは、水、生理食塩水、グリセロール等、希釈剤も含有することができる。さらに、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝物質その他等、補助物質が存在してよい。無菌の発熱物質不含リン酸緩衝生理食塩水が通常のキャリアである。薬学的に許容される賦形剤についての徹底的な考察は、参考文献132に記されている。
本発明におけるアジュバントとしての使用に適切なミネラル含有組成物は、アルミニウム塩およびカルシウム塩等、ミネラル塩を包含する。本発明は、水酸化物(例えば、オキシ水酸化物)、リン酸塩(例えば、ヒドロキシリン酸塩、オルトリン酸塩)、硫酸塩等、ミネラル塩[例えば、参考文献141の第8および9章を参照]または異なるミネラル化合物の混合物(例えば、リン酸塩アジュバントおよび水酸化物アジュバントの混合物、場合により過剰のリン酸塩を含む)を包含し、化合物は任意の適切な形態(例えば、ゲル、結晶、アモルファス等)を取り、塩(複数可)との吸着が通常である。ミネラル含有組成物は、金属塩の粒子として処方することもできる[142]。
本発明におけるアジュバントとしての使用に適切な油性エマルジョン組成物は、MF59(5%スクアレン、0.5%Tween80および0.5%Span85、マイクロフルダイザー(microfluidizer)を用いてサブミクロン粒子に処方)等、スクアレン−水エマルジョンを包含する[参考文献141の第10章、参考文献143〜145も参照されたい]。MF59は、FLUADTMインフルエンザウイルス三価サブユニットワクチンにおけるアジュバントとして用いられる。
サポニン処方物は、本発明におけるアジュバントとして用いることもできる。サポニンは、幅広い植物種の樹皮、葉、茎、根、さらには花に見出されるステロールグリコシドおよびトリテルペノイドグリコシドの異種群である。Quillaia saponaria Molinaの木の樹皮から単離されたサポニンが、アジュバントとして広く研究されてきた。サポニンはまた、Smilax ornata(サルサパリラ(sarsaprilla))、Gypsophilla paniculata(ブライズベール(brides veil))およびSaponaria officianalis(ソープルート(soap root))由来のものが市販されている。サポニンアジュバント処方物は、QS21等の精製された処方物およびISCOM等の脂質処方物を包含する。
ビロソームおよびウイルス様粒子(VLP)を本発明におけるアジュバントとして用いることもできる。これらの構造は一般に、場合によりリン脂質と組み合わされたか処方された、ウイルス由来の1または複数のタンパク質を含有する。これらは一般に、非病原性かつ非複製性であり、一般に、天然のウイルスゲノムを何ら含有しない。ウイルスタンパク質は、組換えにより産生、あるいはウイルス全体から単離することができる。ビロソームまたはVLPにおける使用に適切なこれらのウイルスタンパク質は、インフルエンザウイルス(HAまたはNA等)、B型肝炎ウイルス(コアまたはカプシドタンパク質等)、E型肝炎ウイルス、麻疹ウイルス、シンドビスウイルス、ロタウイルス、***ウイルス、レトロウイルス、ノーウォークウイルス、ヒトパピローマウイルス、HIV、RNA−ファージ、Qβ−ファージ(コートタンパク質等)、GA−ファージ、fr−ファージ、AP205ファージおよびTy(レトロトランスポゾンTyタンパク質p1等)に由来するタンパク質を包含する。VLPについては、参考文献155〜160においてさらに考察されている。ビロソームについては、例えば、参考文献161においてさらに考察されている。
本発明における使用に適切なアジュバントは、腸内細菌リポ多糖(LPS)の非毒性誘導体、リピドA誘導体、免疫賦活性オリゴヌクレオチドならびにADPリボシル化毒素およびそれらの解毒化された誘導体等、細菌または微生物の誘導体を包含する。
本発明におけるアジュバントとしての使用に適切なヒト免疫調節物質は、インターロイキン(例えば、IL−1、IL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−12[194]等)[195]、インターフェロン(例えば、インターフェロン−γ)、マクロファージコロニー刺激因子および腫瘍壊死因子等、サイトカインを包含する。
生体接着物質および粘膜付着物質も、本発明におけるアジュバントとして用いることができる。適切な生体接着物質は、エステル化ヒアルロン酸マイクロスフェア[196]、またはポリ(アクリル酸)、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、多糖およびカルボキシメチルセルロースの架橋された誘導体等の粘膜付着物質を包含する。キトサンおよびその誘導体も、本発明におけるアジュバントとして用いることができる[197]。
微粒子も、本発明におけるアジュバントとして用いることができる。生分解性かつ非毒性(例えば、ポリ(α−ヒドロキシ酸)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリカプロラクトン等、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)が好ましい)材料から形成された微粒子(すなわち、直径約100nm〜約150μm、より好ましくは直径約200nm〜約30μm、最も好ましくは直径約500nm〜約10μmの粒子)が好ましく、これは場合により、負電荷表面(例えば、SDSにより)または正電荷表面(例えば、CTAB等、カチオン性界面活性剤により)を有するよう処理される。
アジュバントとしての使用に適切なリポソーム処方物の例は、参考文献198〜200に記載されている。
本発明における使用に適切なアジュバントは、ポリオキシエチレンエーテルおよびポリオキシエチレンエステルを包含する[201]。このような処方物は、オクトキシノールと組み合わせたポリオキシエチレンソルビタンエステルサーファクタント[202]および少なくとも1つのオクトキシノール等の追加的な非イオン性サーファクタントと組み合わせたポリオキシエチレンアルキルエーテルまたはエステルサーファクタント[203]をさらに包含する。好ましいポリオキシエチレンエーテルは、次の群から選択される:ポリオキシエチレン−9−ラウリルエーテル(ラウレス9)、ポリオキシエチレン−9−ステアリル(steoryl)エーテル、ポリオキシエチレン(polyoxytheylene)−8−ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン−4−ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン−35−ラウリルエーテルおよびポリオキシエチレン−23−ラウリルエーテル。
PCPP処方物は、例えば、参考文献204および205に記載されている。
本発明におけるアジュバントとしての使用に適切なムラミルペプチドの例として、N−アセチル−ムラミル−L−スレオニル−D−イソグルタミン(thr−MDP)、N−アセチル−ノルムラミル(normuramyl)−L−アラニル−D−イソグルタミン(nor−MDP)およびN−アセチルムラミル−L−アラニル−D−イソグルタミニル−L−アラニン−2−(1’−2’−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ヒドロキシホスホリルオキシ)−エチルアミン(MTP−PE)が挙げられる。
本発明におけるアジュバントとしての使用に適切なイミダゾキノロン化合物の例として、参考文献206および207にさらに記載されているイミキモド(Imiquamod)およびそのホモログ(例えば、「Resiquimod 3M」)が挙げられる。
本発明におけるアジュバントとしての使用に非常に適切なチオセミカルバゾン化合物ならびに化合物を処方、製造およびスクリーニングする方法の例として、参考文献208に記載されているものが挙げられる。チオセミカルバゾンは、ヒト末梢血単核球のTNF−α等、サイトカイン産生への刺激に特に効果的である。
本発明におけるアジュバントとしての使用に非常に適切なトリプタントリン化合物ならびに化合物を処方、製造およびスクリーニングする方法の例として、参考文献209に記載されているものが挙げられる。トリプタントリン化合物は、ヒト末梢血単核球のTNF−α等、サイトカイン産生への刺激に特に効果的である。
本発明は、本発明の薬学的組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物において免疫応答を生じさせるための方法も提供する。免疫応答は好ましくは防御的であり、好ましくは抗体に関与する。この方法は、追加免疫応答を生じさせることができる。
前述の通り、1または複数のさらに別のS.aureus抗原が本発明の組成物に包含され得る。抗原は、タンパク質または糖抗原であり得る。S.aureusタンパク質抗原は、本発明の結合体のためのキャリアタンパク質または他の結合体のためのキャリアタンパク質として、あるいは非結合体化タンパク質抗原として用いることができる。S.aureus糖抗原は、他の結合体のための糖として、あるいは非結合体化糖抗原として用いることができる。
(1)esxA抗原、esxB抗原、sta006抗原およびHla抗原。esxAおよびesxB抗原は、下に考察する通りハイブリッドポリペプチドとして有用に組み合わせることができる(例えば、esxB抗原がesxA抗原の下流にあるEsxABハイブリッド)。Hla抗原は、例えばH35L変異等、解毒化変異体であり得る。
(2)esxA抗原、esxB抗原、sta006抗原およびsta011抗原。esxAおよびesxB抗原は、下に考察する通りハイブリッドポリペプチド、例えばEsxABハイブリッドとして組み合わせることができる。
(3)esxA抗原、esxB抗原およびsta011抗原。esxAおよびesxB抗原は、下に考察する通りハイブリッドポリペプチド、例えばEsxABハイブリッドとして有用に組み合わせることができる。
(4)esxA抗原、esxB抗原、Hla抗原、sta006抗原およびsta011抗原。esxAおよびesxB抗原は、下に考察する通りハイブリッドポリペプチドとして組み合わせてもよい(例えば、EsxABハイブリッド)。Hla抗原は、例えばH35L変異等、解毒化変異体となることができる。
(5)esxA抗原、esxB抗原およびHla抗原。esxAおよびesxB抗原は、下に考察する通りハイブリッドポリペプチドとして有用に組み合わせることができる(例えば、EsxABハイブリッド)。Hla抗原は、例えばH35L変異等、解毒化変異体となることができる。
(6)Hla抗原、sta006抗原およびsta011抗原。Hla抗原は、例えばH35L変異等、解毒化変異体となることができる。
(7)esxA抗原およびesxB抗原。esxAおよびesxB抗原は、下に考察する通りハイブリッドポリペプチド、例えばEsxABハイブリッドとして有用に組み合わせることができる。
(8)esxA抗原、esxB抗原およびsta006抗原。esxAおよびesxB抗原は、下に考察する通りハイブリッドポリペプチド、例えばEsxABハイブリッドとして有用に組み合わせることができる。
(9)esxA抗原、esxB抗原、sta011抗原およびsta073抗原。esxAおよびesxB抗原は、下に考察する通りハイブリッドポリペプチド、例えばEsxABハイブリッドとして組み合わせることができる。
(10)sta006抗原およびsta011抗原。
「clfA」抗原は、「凝集因子A」と注釈が付けられている。NCTC8325株において、clfAはSAOUHSC_00812であり、アミノ酸配列の配列番号1(GI:88194572)を有する。Newman株においてはnwmn_0756(GI:151220968)である。
「clfB」抗原は、「凝集因子B」と注釈が付けられている。NCTC8325株において、clfBはSAOUHSC_02963であり、アミノ酸配列の配列番号3(GI:88196585)を有する。Newman株においてはnwmn_2529(GI:151222741)である。
「sdrE2」抗原は、「Ser−Aspリッチフィブリノーゲン/骨シアロタンパク質結合タンパク質SdrE」と注釈が付けられている。Newman株においてsdrE2はNWMN_0525であり、アミノ酸配列の配列番号8(GI:151220737)を有する。
「sdrC」抗原は、「sdrCタンパク質」と注釈が付けられている。NCTC8325株においてsdrCはSAOUHSC_00544であり、アミノ酸配列の配列番号10(GI:88194324)を有する。
「sasF」抗原は、「sasFタンパク質」と注釈が付けられている。NCTC8325株において、sasFはSAOUHSC_02982であり、アミノ酸配列の配列番号12(GI:88196601)を有する。
「emp」抗原は、「細胞外マトリックスおよび血漿結合タンパク質」と注釈が付けられている。NCTC8325株においてempはSAOUHSC_00816であり、アミノ酸配列、配列番号13(GI:88194575)を有する。Newman株において、これはnwmn_0758(GI:151220970)である。
「sdrD」抗原は、「sdrDタンパク質」と注釈が付けられている。NCTC8325株において、sdrDはSAOUHSC_00545であり、アミノ酸配列の配列番号18(GI:88194325)を有する。
「spa」抗原は、「プロテインA」または「SpA」と注釈が付けられている。NCTC8325株においてspaはSAOUHSC_00069であり、アミノ酸配列、配列番号21(GI:88193885)を有する。Newman株において、これはnwmn_0055(GI:151220267)である。あらゆるS.aureus株は十分に特徴付けられたビルレンス因子であるspaの構造遺伝子を発現し、その細胞壁アンカー型表面タンパク質産物はE、D、A、BおよびCと命名された5個の高度に相同な免疫グロブリン結合ドメインを有する[230]。これらのドメインは、アミノ酸レベルでほぼ80%の同一性を提示し、56〜61残基の長さであり、縦列反復として組織化されている[231]。SpAは、N末端シグナルペプチドおよびC末端ソーティングシグナルを有する前駆体タンパク質として合成される[232、233]。細胞壁アンカー型spaは、ブドウ球菌表面上に非常に大量に提示される[234、235]。その各免疫グロブリン結合ドメインは、3個のヘリックス束へとアセンブルする逆平行α−ヘリックスで構成され、免疫グロブリンG(IgG)のFcドメイン[236、237]、IgMのVH3重鎖(Fab)(すなわち、B細胞受容体)[238]、フォンヴィルブランド因子のA1ドメイン[239]および/またはTNF−α受容体I(TNFRI)[240](気道上皮表面上に提示される)と結合することができる。
「esaC」抗原は、「esaC」と注釈が付けられている。NCTC8325株において、esaCはSAOUHSC_00264であり、アミノ酸配列の配列番号23(GI:88194069)を有する。
「esxA」抗原は、「タンパク質」と注釈が付けられている。NCTC8325株において、esxAはSAOUHSC_00257であり、アミノ酸配列の配列番号24(GI:88194063)を有する。
「esxB」抗原は、「esxB」と注釈が付けられている。NCTC8325株において、esxBはSAOUHSC_00265であり、アミノ酸配列の配列番号25(GI:88194070)を有する。
「sta006」抗原は、「フェリクローム結合タンパク質」と注釈が付けられ、文献[242]において「FhuD2」とも言われた。NCTC8325株においてsta006はSAOUHSC_02554であり、アミノ酸配列、配列番号26(GI:88196199)を有する。Newman株において、これはnwmn_2185(GI:151222397)である。
「isdC」抗原は、「タンパク質」と注釈が付けられている。NCTC8325株において、isdCはSAOUHSC_01082であり、アミノ酸配列の配列番号27(GI:88194830)を有する。
「Hla」抗原は、「アルファ毒素」または単に「溶血素」としても公知の「アルファ−溶血素前駆体」である。NCTC8325株においてHlaはSAOUHSC_01121であり、アミノ酸配列、配列番号28(GI:88194865)を有する。Newman株において、これはnwmn_1073(GI:151221285)である。Hlaは、ポア形成および溶血活性を有する、S.aureusの多くの株によって産生される重要なビルレンス決定基である。抗Hla抗体は、動物モデルにおいて毒素の有害な影響を中和することができ、Hlaは肺炎からの防御に特に有用である。
「sta011」抗原は、「リポタンパク質」と注釈が付けられている。NCTC8325株においてsta011はSAOUHSC_00052であり、アミノ酸配列、配列番号39(GI:88193872)を有する。
「isdA」抗原は、「IsdAタンパク質」と注釈が付けられている。NCTC8325株において、isdAはSAOUHSC_01081であり、アミノ酸配列の配列番号43(GI:88194829)を有する。Newman株においてはnwmn_1041(GI:151221253)である。
「isdB」抗原は、「ニューロフィラメントタンパク質isdB」と注釈が付けられている。NCTC8325株においてisdBはSAOUHSC_01079であり、アミノ酸配列、配列番号45(GI:88194828)を有する。IsdBは、そのままでワクチン抗原として使用することを提案された[250]が、これは肺炎を防止することができないだろう。
「sta073」抗原は、「二機能性自己溶菌酵素前駆体」と注釈が付けられている。NCTC8325株においてsta073はSAOUHSC_00994であり、アミノ酸配列、配列番号46(GI:88194750)を有する。Newman株において、これはnwmn_0922(GI:151221134)である。プロテオミクス分析は、このタンパク質が分泌されるかまたは表面に露出していることを明らかにした。
本発明に用いられるS.aureusタンパク質抗原は、それぞれ別個のポリペプチドとして組成物中に存在することができる。しかし2以上の抗原が用いられる場合、これらは別個のポリペプチドとして存在している必要はない。その代わりに、少なくとも2個の(例えば、2、3、4、5個以上の)抗原が、単一のポリペプチド鎖(「ハイブリッド」ポリペプチド)として発現されてよい。ハイブリッドポリペプチドは、2点の主要な利点をもたらす。第一の利点は、そのままでは不安定あるいは発現が低くなり得るポリペプチドを、その問題を克服する適切なハイブリッドパートナーを付加することによって補助できることである。第二の利点は、どちらも抗原として有用な2個のポリペプチドの産生に単一の発現および精製のみが必要とされるため、商業的製造が単純化されることである。
本発明の実施は、他に断りがなければ、当業者の技能範囲内である従来の化学、生化学、分子生物学、免疫学および薬理学的方法を利用する。このような技法は、文献において十分に説明されている。例えば、参考文献252〜259等を参照されたい。
参考文献2(下を参照)において用いられている方法と同様にカルボジイミド化学およびアジピン酸ジヒドラジンリンカーを用いて、精製S.aureus5型莢膜多糖をCRM197と結合体化した。この方法において、莢膜多糖は、EDCを用いて誘導体化CRM197と結合体化される(図1)。反応は、莢膜多糖のカルボキシル基に関与する。カルボジイミド(EDC)は、カルボキシル基を活性化して誘導体化キャリアタンパク質(CRMadh)由来の−NH2基と結合させ、アミド結合を形成する。誘導体化CRMadhは、同じカルボジイミド化学を用いて調製される。
CRM197の溶液に、終濃度10〜12mg/mlとなるよう100mM MES pH6.0バッファーを添加した。次に、3.5mg/mlのADH(アジピン酸ジヒドラジド)および0.15(EDC/CRM、w/w)を添加し、穏やかな撹拌下、1時間RTにて反応を維持した。次に、6〜8kDaメンブレン(SpectraPor)を用いて、先ず200mM NaCl、10mM MES pH7.3バッファーに対し、次に5mM MES pH7.0バッファーに対して混合物を透析した。MicroBCA、SDS−Page(3〜8%)、HPLCおよびMSによって産物を特徴付けた。CRMadhは、ADHの6〜8リンカーにより誘導体化されることが判明した。
50mM MESバッファーpH6.04中、2mg/mLの莢膜多糖濃度で結合体化反応を行った。莢膜多糖の溶液に終濃度4.0mg/mlとなるよう誘導体化キャリアタンパク質、CRMadhを添加した。溶液をRTにて3時間維持した。反応混合液中の多糖:タンパク質比は1:2(重量/重量)であり、多糖:EDC比は1:6.66(当量/当量)であり、多糖:スルホNHS比は1:0.53(当量/当量)であった。
精製莢膜多糖を2mg/mLとなるよう蒸留水に溶解した。終濃度2%(v/v)となるよう酢酸を添加し、反応を90℃、3時間(またはロットBの場合は一晩)維持した。次に、溶液を1M NaOHで中和し、解重合した多糖をゲル濾過カラムにおいて(10mM NaPi、10mM NaCl、pH7.2移動相バッファーによるS300 SephacrylTMレジン(G&E Healthcare)を用いたAktaTMシステム(G&E Healthcare)において行う)精製した。215nmにて糖を検出した(図3)。1kDaメンブレン(SpectraPor)を用いて、プールした画分を蒸留水に対して透析し、凍結乾燥した。
III 400MHz分光計において全NMRスペクトルを50℃で記録(recoded)した。1D 1Hスペクトルを、4,000Hzのスペクトル幅にわたり、32kデータポイントを収集する標準ワンパルス(one−pulse)実験を用いて収集した。トランスミッタを残留HDO周波数(4.79ppm)に設定した。全リサイクル時間を用いた定量的な様式でスペクトルを得て、各シグナルの完全なリカバリーを確実にした(5×Longitudinal Relaxation Time T1)。0.2Hzラインブロードニング関数(line broadening function)を適用した後、スペクトルをフーリエ変換した。DQF−COSYパルスシーケンスにより2D(1H,1H)スカラー相関スペクトルを記録した。F2ドメインにおいて4096個のデータポイントを収集し、F1ドメインにおいて256個を収集した。
解重合された莢膜多糖を2mg/mLとなるよう蒸留水に溶解した。多糖:NaIO4比が1:1(重量/重量)となるようNaIO4を添加し、室温で1〜2時間、暗所にて反応を維持した。次に、1kDaメンブレン(SpectraPor)を用いて溶液を蒸留水に対して透析し、再度凍結乾燥した。
酸化された莢膜多糖を10mg/mL濃度となるよう200mM NaPi、1M NaCl、pH7.2バッファーに溶解した。溶液に多糖:タンパク質比が4:1(重量/重量)となるようCRM197を添加し、糖:NaBCNH3比が2:1(重量/重量)となるようNaBH3CN(Aldrich)を添加した。溶液を37℃で2日間維持した。SDS−PAGEを用いて結合体の形成を確認した(5型結合体に関して図5aを参照)。結合体化の後、ゲル濾過クロマトグラフィー(10mM NaPi、10mM NaCl、pH7.2移動相バッファーにより、S300 SephacrylTMレジン(G&E Healthcare)を用いたAktaTMシステム(G&E Healthcare)において行う)により結合体を精製した。215nm、254nmおよび280nmにて結合体を検出した(5型結合体に関して図5bを参照)。さらなる使用まで結合体溶液を−20℃で保存した。HPAEC−PAD分析により結合体における全糖を決定し、MicroBCAアッセイによりタンパク質含量を決定した(5型結合体に関して表3a、8型結合体に関して表3bを参照)。
他の研究において、精製莢膜多糖の解重合に対して異なる条件を試験した。多糖を2mg/mLとなるよう蒸留水に溶解した。終濃度2%または5%(v/v)となるよう酢酸を添加し、反応を90℃で30分間、3時間、5時間または6時間維持した。次に溶液を中和し、上述のゲル濾過カラムにおいて精製した。215nmにて糖を検出し、プールした(図6)。
全般的なアッセイのプロトコール:後述される計画に従ってマウスを免疫化し、S.aureusの細菌懸濁物の静脈内注射によってチャレンジした。S.aureusの培養物を遠心分離し、2回洗浄し、チャレンジ前にPBSに希釈した。所望の接種にはさらなる希釈が必要とされ、これは寒天プレーティングおよびコロニー形成によって実験的に立証された。器官採取のためマウスを安楽死させ、その腎臓を取り出して1%Triton
X−100中でホモジナイズした。次に、アリコートを希釈し、寒天培地上にプレーティングし、3連でCFUを決定した。組織学のため、腎臓組織を室温、10%ホルマリン中で24時間インキュベートした。組織をパラフィンに包埋し、薄切片を作製し、ヘマトキシリン/エオシン染色して顕微鏡で検査した。
群2−5型莢膜多糖単独
群3−5型莢膜多糖とアラム
群4−5型莢膜多糖−CRMadh結合体(ロット1)
群5−5型莢膜多糖−CRMadh結合体(ロット1)とアラム。
3週齢のCD1マウスを、注射容積200μl中の5μg用量の抗原を用いた腹腔内注射により1、14および28日目に免疫化した。マウスから0、27および37日目に採血し、38日目にS.aureusでチャレンジした。42日目に器官を採取した。次のスキームに従い8匹のマウス群において免疫化を行った。
群2−5型莢膜多糖とアラム
群3−5型莢膜多糖−CRMadh結合体(ロット2)とアラム
群4−5型莢膜多糖−CRMadh結合体(ロットA’)とアラム。
3週齢のCD1マウスを、注射容積200μl中の5μg用量(またはロットAの場合は0.5μg用量)の抗原を用いた腹腔内注射により1、14および28日目に免疫化した。0、27および37日目にマウスから採血し、38日目にS.aureus(液体または固体培地において増殖)でチャレンジした。42日目に器官を採取した。次のスキームに従い8匹のマウス群において免疫化を行った。
群2−5型莢膜多糖とアラム
群3−5型莢膜多糖−CRMadh結合体(ロット2)とアラム
群4−5型莢膜多糖−CRMadh結合体(ロット3)とアラム
群5−5型莢膜多糖−CRMadh結合体(ロットA’)とアラム
群6−5型莢膜多糖−CRM結合体(ロットA)とアラム
群7−5型莢膜多糖−CRM結合体(ロットB)とアラム。
3週齢のCD1マウスを、注射容積200μl中の1μg用量の抗原を用いた腹腔内注射により1および14日目に免疫化した。0、13および27日目にマウスから採血し、28日目にS.aureusでチャレンジした。32日目に器官を採取した。次のスキームに従い8または9匹のマウス群において免疫化を行った。
群2−8型莢膜多糖−CRM結合体(ロットα)とMF59
群3−アラム単独
群4−MF59単独。
全般的なアッセイのプロトコール:後述される計画に従ってマウスを免疫化し、S.aureusの細菌懸濁物の腹腔内注射によりチャレンジした。S.aureusの培養物を遠心分離し、2回洗浄し、チャレンジ前にPBSに希釈した。所望の接種にはさらなる希釈が必要とされ、これは寒天プレーティングおよびコロニー形成によって実験的に立証された。動物を14日間モニターし、致死性の疾患を記録した。
群2−5型莢膜多糖−CRM結合体(ロットC)とアラム
群3−5型莢膜多糖−CRMadh結合体(ロット3)とアラム。
CD1マウスを、注射容積200μl中の2μg(糖)および10μ(タンパク質、必要に応じて存在)用量の抗原を用いた腹腔内注射により免疫化した。5×108CFUの5型S.aureusによるチャレンジ前に、次のスキームに従い12匹のマウス群において免疫化を行った。
群2−5型莢膜多糖−CRM結合体(ロットD)とアラム
群3−5型莢膜多糖−CRMadh結合体(ロット4)とアラム
群4−5型莢膜多糖−CRM結合体(ロットD)とEsxAB、Sta006およびSta011タンパク質ならびにアラム
群5−5型莢膜多糖−CRM結合体(ロットD)とHlaH35L、Sta006およびSta011タンパク質ならびにアラム。
CD1マウスを、注射容積200μl中の2μg(5型多糖)、1μg(8型多糖、必要に応じて存在)および10μ(タンパク質、必要に応じて存在)用量の抗原を用いた腹腔内注射により免疫化した。5×108CFUの5型S.aureusによるチャレンジ前に、次のスキームに従い12匹のマウス群において免疫化を行った。
群2−5型莢膜多糖−CRM結合体(ロットE)とEsxAB、Sta006およびSta011タンパク質ならびにアラム
群3−5型莢膜多糖−CRM結合体(ロットE)および8型莢膜多糖−CRM結合体(ロットβ)とEsxAB、Sta006およびSta011タンパク質ならびにアラム
群4−5型莢膜多糖−CRM結合体(ロットE)および8型莢膜多糖−CRM結合体(ロットβ)とEsxAB、Sta011およびSta073タンパク質ならびにアラム。
CD1マウスを、注射容積200μl中の2μg(5型莢膜多糖)、1μg(8型莢膜多糖、必要に応じて存在)および10μ(タンパク質、必要に応じて存在)用量の抗原を用いた腹腔内注射により免疫化した。5×108CFUの5型S.aureusによるチャレンジ前に、次のスキームに従い12匹のマウス群において免疫化を行った。
群2−5型莢膜多糖−CRM結合体(ロットE)および8型莢膜多糖−CRM結合体(ロットγ第一の用量、ロットδ第二の用量)とEsxAB、Sta006およびSta011タンパク質ならびにアラム
群3−5型莢膜多糖−CRM結合体(ロットE)および8型莢膜多糖−CRM結合体(ロットγ第一の用量、ロットδ第二の用量)とアラム
群4−5型莢膜多糖−CRM結合体(ロットE)および8型莢膜多糖−CRM結合体(ロットγ第一の用量、ロットδ第二の用量)とEsxABタンパク質およびアラム
群5−5型莢膜多糖−CRM結合体(ロットE)および8型莢膜多糖−CRM結合体(ロットγ第一の用量、ロットδ第二の用量)とSta006タンパク質およびアラム
群6−5型莢膜多糖−CRM結合体(ロットE)および8型莢膜多糖−CRM結合体(ロットγ第一の用量、ロットδ第二の用量)とSta011タンパク質およびアラム
群7−5型莢膜多糖−CRM結合体(ロットE)および8型莢膜多糖−CRM結合体(ロットγ第一の用量、ロットδ第二の用量)とSta006およびSta011タンパク質ならびにアラム
群8−5型莢膜多糖−CRM結合体(ロットE)とHlaH35L、Sta006およびSta011タンパク質ならびにアラム
群9−5型莢膜多糖−CRM結合体(ロットE)とHlaH35Lタンパク質およびアラム。
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- 図面に記載の発明。
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