JP2017101068A - 血管新生および周皮細胞組成物を調節するための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国特許法第119条の下、2008年5月2日に出願された米国仮特許出願第60/050,168号、および2009年1月12日に出願された米国仮特許出願第61/144,131号の出願日の利益を主張し、この米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
血管新生は、新しい血管を形成するというプロセスであり、多くの正常な生理学的状態および異常な生理学的状態において非常に重要である。正常な生理学的条件下において、ヒトおよび動物は血管新生を特異的な状況および限定された状況で受ける。例えば、血管新生が、正常な場合には、創傷治癒、胎児および胚の発達、ならびに、黄体、子宮内膜および胎盤の形成において観測される。
ECDタンパク質;ALK1リガンドに結合し、かつ、ALK1へのこのALK1リガンドの結合を阻害する抗体(ここで、ALK1リガンドが、GDF5、GDF6、GDF7、BMP9およびBMP10からなる群から選択される);配列番号1のアミノ酸22〜アミノ酸118からなるALK1ポリペプチドに結合し、かつ、GDF5、GDF6、GDF7、BMP9およびBMP10からなる群から選択される少なくとも1つのALK1リガンドの結合を阻害する抗体;およびDANポリペプチドからなる群から選択される薬剤を含むことができる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
配列番号1のアミノ酸22〜アミノ酸118の配列に対して少なくとも97%同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むALK1−Fc融合タンパク質を含む医薬調製物であって、該ポリペプチドが免疫グロブリンのFc部分に融合され、該ALK1−Fc融合タンパク質が、1×10−7M未満のKDで、GDF5、GDF7およびBMP9に結合し、1×10−6よりも大きいKDでTGFβ−1に結合し、そして、該ALK1−Fc融合タンパク質の少なくとも90%が二量体形態で存在する医薬調製物。
(項目2)
前記ALK1−Fc融合タンパク質の前記Fc部分がヒトIgG1のFc部分である、項目1に記載の医薬調製物。
(項目3)
前記ALK1−Fc融合タンパク質が配列番号3のアミノ酸配列を含む、項目1に記載の医薬調製物。
(項目4)
前記ALK1−Fc融合タンパク質が哺乳動物細胞株における配列番号4の核酸の発現によって産生される、項目1に記載の医薬調製物。
(項目5)
前記ALK1−Fc融合タンパク質がチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞株における配列番号4の核酸の発現によって産生される、項目4に記載の医薬調製物。
(項目6)
眼への投与のために好適である医薬調製物である、項目1に記載の医薬調製物。
(項目7)
前記ALK1−Fc融合タンパク質の少なくとも95%が二量体形態で存在する、項目1〜6のいずれかに記載の医薬調製物。
(項目8)
前記ALK1−Fc融合タンパク質の少なくとも99%が二量体形態で存在する、項目1〜6のいずれかに記載の医薬調製物。
(項目9)
血管新生を阻害する必要性のある哺乳動物において血管新生を阻害するための方法であって、項目1に記載される医薬調製物の効果的な量を該哺乳動物に投与することを含む方法。
(項目10)
腫瘍を処置する必要性のある哺乳動物において腫瘍を処置するための方法であって、項目1に記載される医薬調製物の効果的な量を該哺乳動物に投与することを含む方法。
(項目11)
血管新生に関連する眼の障害を処置する必要性のある哺乳動物において該障害を処置する方法であって、項目1に記載される医薬調製物の効果的な量を該哺乳動物に投与することを含む方法。
(項目12)
関節リウマチを処置する必要性のある哺乳動物において関節リウマチを処置するための方法であって、項目1に記載される医薬調製物の効果的な量を該哺乳動物に投与することを含む方法。
(項目13)
血管新生を阻害する第2の薬剤を投与することをさらに含む、項目9〜12のいずれかに記載の方法。
(項目14)
周皮細胞被覆の増大を促進させる必要性のある哺乳動物の血管新生した組織において、周皮細胞被覆を増大させる方法であって、ALK1 ECDタンパク質の効果的な量を該哺乳動物に投与することを含む方法。
(項目15)
前記ALK1 ECDタンパク質がALK1−Fc融合タンパク質である、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記ALK1−Fc融合タンパク質が、配列番号1のアミノ酸22〜アミノ酸118の配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含み、ここで、該ポリペプチドが免疫グロブリンのFc部分に融合され、そして、該ALK1−Fc融合タンパク質が1×10−6よりも大きいKDでTGFβ−1に結合する、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記ALK1 ECDタンパク質が、GDF5、GDF6、GDF7、BMP9およびBMP10からなる群から選択される1つまたは複数のALK1リガンドに結合する、項目14に記載の方法。
(項目18)
前記ALK1 ECDポリペプチドが、配列番号1のアミノ酸34〜アミノ酸95に対応するアミノ酸の配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、項目14に記載の方法。
(項目19)
前記ALK1 ECDが、配列番号2のヌクレオチド100〜ヌクレオチド285に対して、または、同じアミノ酸配列をコードする、配列番号2のヌクレオチド100〜ヌクレオチド285の改変体に対して、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件のもとでハイブリダイゼーションする核酸によってコードされるアミノ酸配列を含む、項目14に記載の方法。
(項目20)
前記ALK1−Fc融合タンパク質が配列番号3の配列を有する、項目15に記載の方法。
(項目21)
前記ALK1−Fc融合タンパク質が、該ALK1−Fc融合タンパク質の少なくとも90%が二量体形態である医薬調製物で投与される、項目15に記載の方法。
(項目22)
前記ALK1 ECD融合タンパク質が眼に静脈内送達または局所送達される、項目14に記載の方法。
(項目23)
血管新生を阻害する第2の薬剤を投与することをさらに含む、項目14に記載の方法。
(項目24)
前記脈管形成した組織が、前記哺乳動物の眼、腫瘍、骨および関節からなる群から選択される、項目14に記載の方法。
(項目25)
前記哺乳動物が、網膜血管系における周皮細胞被覆の喪失によって特徴づけられる糖尿病性網膜症または他の網膜障害を有する、項目14に記載の方法。
(項目26)
前記哺乳動物が、黒色腫、肺腫瘍、多発性骨髄腫および乳ガンからなる群から選択される腫瘍を有する、項目14に記載の方法。
(項目27)
前記哺乳動物が膵臓腫瘍を有する、項目14に記載の方法。
(項目28)
前記哺乳動物が膵臓の内分泌組織の腫瘍を有する、項目27に記載の方法。
(項目29)
周皮細胞被覆の増大を促進させる必要性のある哺乳動物の脈管形成した組織において、周皮細胞被覆の増大を促進させる方法であって、配列番号1のアミノ酸22〜アミノ酸118からなるALK1ポリペプチドに結合し、かつ、GDF5、GDF6、GDF7、BMP9およびBMP10からなる群から選択される少なくとも1つのALK1リガンドの結合を阻害する抗体の効果的な量を該哺乳動物に投与することを含む方法。
(項目30)
前記抗体が5×10−8M未満のKDで前記ALK1ポリペプチドに結合する、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記抗体が1×10−10M未満のKDで前記ALK1ポリペプチドに結合する、項目29に記載の方法。
(項目32)
前記抗体がALK1リガンドへのALK1の結合を阻害し、ここで、該ALK1リガンドが、BMP9およびBMP10からなる群から選択される、項目29に記載の方法。
(項目33)
前記抗体が静脈内送達される、項目29に記載の方法。
(項目34)
血管新生を阻害する第2の薬剤を投与することをさらに含む、項目29に記載の方法。
(項目35)
前記脈管形成した組織が、前記哺乳動物の眼、腫瘍、骨および関節からなる群から選択される、項目29に記載の方法。
(項目36)
前記哺乳動物が、網膜血管系における周皮細胞被覆の喪失によって特徴づけられる糖尿病性網膜症または他の網膜障害を有する、項目29に記載の方法。
(項目37)
前記哺乳動物が、黒色腫、肺腫瘍、多発性骨髄腫および乳ガンからなる群から選択される腫瘍を有する、項目29に記載の方法。
(項目38)
前記哺乳動物が膵臓腫瘍を有する、項目29に記載の方法。
(項目39)
前記哺乳動物が膵臓の内分泌組織の腫瘍を有する、項目38に記載の方法。
(項目40)
腫瘍を哺乳動物において処置するための方法であって、
(a)ALK1 ECDタンパク質;
(b)ALK1リガンドに結合し、かつ、ALK1への該ALK1リガンドの結合を阻害する抗体であって、該ALK1リガンドが、GDF5、GDF6、GDF7、BMP9およびBMP10からなる群から選択される、抗体;
(c)配列番号1のアミノ酸22〜アミノ酸118からなるALK1ポリペプチドに結合し、かつ、GDF5、GDF6、GDF7、BMP9およびBMP10からなる群から選択される少なくとも1つのALK1リガンドの結合を阻害する抗体;および
(d)DANポリペプチド
からなる群から選択される薬剤の効果的な量を、腫瘍を有する哺乳動物に投与することを含み、
ここで、該腫瘍が、黒色腫、多発性骨髄腫、骨に関連する腫瘍、骨に転移している腫瘍、肺腫瘍、膵臓腫瘍および乳ガンからなる群から選択される、方法。
(項目41)
前記ALK−1 ECDタンパク質がALK1−Fc融合タンパク質である、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記ALK1−Fc融合タンパク質が、配列番号1のアミノ酸22〜アミノ酸118の配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含み、該ポリペプチドが免疫グロブリンのFc部分に融合され、そして、該ALK1−Fc融合タンパク質が1×10−6よりも大きいKDでTGFβ−1に結合する、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記ALK1 ECDタンパク質が、GDF5、GDF6、GDF7、BMP9およびBMP10からなる群から選択される1つまたは複数のALK1リガンドに結合する、項目40に記載の方法。
(項目44)
前記ALK1−Fc融合タンパク質が配列番号3の配列を有する、項目41に記載の方法。
(項目45)
前記ALK1 ECDポリペプチドが、配列番号1のアミノ酸34〜アミノ酸95に対応するアミノ酸の配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、項目40に記載の方法。
(項目46)
前記ALK1 ECDが、配列番号2のヌクレオチド100〜ヌクレオチド285に対して、または、同じコード配列を有する、配列番号2のヌクレオチド100〜ヌクレオチド285の改変体に対して、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件のもとでハイブリダイゼーションした核酸によってコードされるアミノ酸配列を含む、項目40に記載の方法。
(項目47)
(b)の抗体が5×10−8M未満のKDで前記ALK1ポリペプチドに結合する、項目40に記載の方法。
(項目48)
(b)の抗体が1×10−10M未満のKDで前記ALK1ポリペプチドに結合する、項目40に記載の方法。
(項目49)
(b)の抗体が、GDF5、GDF6およびGDF7からなる群から選択される少なくとも1つのALK1リガンドにより刺激される血管新生を阻害する、項目40に記載の方法。
(項目50)
(b)の抗体がALK1リガンドへのALK1の結合を阻害し、ここで、該ALK1リガンドが、BMP9およびBMP10からなる群から選択される、項目40に記載の方法。
(項目51)
(c)の抗体が、GDF5、GDF6およびGDF7からなる群から選択される少なくとも1つのALK1リガンドにより刺激される血管新生を阻害する、項目40に記載の方法。
(項目52)
(c)の抗体が、BMP9およびBMP10からなる群から選択される少なくとも1つのALK1リガンドにより刺激される血管新生を阻害する、項目40に記載の方法。
(項目53)
前記DANタンパク質がDAN−Fc融合タンパク質である、項目40に記載の方法。
(項目54)
前記DAN−Fc融合タンパク質が、配列番号10のアミノ酸21〜アミノ酸125の配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含み、該ポリペプチドが免疫グロブリンのFc部分に融合され、そして、該ALK1−Fc融合タンパク質が1×10−6よりも大きいKDでTGFβ−1に結合する、項目53に記載の方法。
(項目55)
前記DANタンパク質が、GDF5、GDF6およびGDF7からなる群から選択される1つまたは複数のALK1リガンドに結合する、項目40に記載の方法。
(項目56)
前記DANタンパク質が、配列番号10のアミノ酸17〜アミノ酸180に対応するアミノ酸の配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、項目40に記載の方法。
(項目57)
前記DANタンパク質が、配列番号11のヌクレオチド153〜ヌクレオチド467に対して、または、同じコード配列を有する、配列番号11のヌクレオチド153〜ヌクレオチド467の改変体に対して、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件のもとでハイブリダイゼーションする核酸によってコードされるアミノ酸配列を含む、項目40に記載の方法。
(項目58)
前記薬剤が静脈内送達される、項目40に記載の方法。
(項目59)
血管新生を阻害する第2の薬剤を投与することをさらに含む、項目40に記載の方法。
(項目60)
前記腫瘍が、黒色腫、肺腫瘍、多発性骨髄腫、膵臓腫瘍および乳ガンからなる群から選択される、項目10に記載の方法。
ALK1は、TGF−βスーパーファミリーのリガンドに対するI型細胞表面受容体であり、ACVRL1およびACVRLK1としてもまた知られている。ALK1は、TGF−β1、TGF−β3およびBMP−9に対する受容体として関わっている(Marchukら、Hum Mol Genet.2003;Brownら、J Biol Chem.2005 Jul 1;280(26):25111−8)。
天然に存在するALK1タンパク質は膜貫通タンパク質であり、タンパク質の一部が細胞の外側に配置され(細胞外部分)、タンパク質の一部が細胞の内側に配置される(細胞内部分)。本開示の様々な局面は、ALK1の細胞外ドメインの一部を含むポリペプチドを包含する。
Press、1987;ならびに、Sequence Analysis Primer、Gribskov,M.およびDevereux,J.編、M Stockton Press、New York、1991)。
特定の局面において、本開示は、本明細書中に開示されるフラグメント、機能的な改変体および融合タンパク質を含めて、ALK1ポリペプチド(例えば、ALK1 ECDポリペプチド)のいずれかをコードする単離された核酸および/または組換え核酸を提供する。例えば、配列番号2は、天然に存在するヒトALK1前駆体ポリペプチドをコードし、一方、配列番号4は、IgG1のFcドメインに融合されるALK1細胞外ドメインの前駆体をコードする。本発明の核酸は一本鎖または二本鎖であり得る。そのような核酸はDNA分子またはRNA分子であり得る。これらの核酸は、例えば、ALK1ポリペプチドを作製するための方法において使用することができ、または、(例えば、アンチセンス治療法、RNAi治療法または遺伝子治療法において)直接の治療剤として使用することができる。
本開示の別の局面が、ALK1ポリペプチドの細胞外部分と反応し得る抗体、好ましくは、ALK1ポリペプチドと特異的に反応し得る抗体に関連する。好ましい実施形態において、そのような抗体は、リガンド(例えば、GDF5、GDF6、GDF7、BMP−9またはBMP−10など)に対するALK1結合を妨害することができる。すなわち、ALK1のリガンドに対する抗体は、関連したタンパク質のプロセシングされた成熟型形態に結合するにちがいないことが理解される。本開示はまた、GDF5、GDF6、GDF7、BMP9および/またはBMP10に結合し、かつ、そのようなリガンドに対するALK1結合を阻害する抗体を提供する。好ましい抗体は、抗血管新生活性を、バイオアッセイにおいて、例えば、CAMアッセイまたは角膜マイクロポケットアッセイ(上記参照)などにおいて示す。
本出願はさらに、操作されたFc領域または変化型Fc領域を有する抗体、ALK1−Fc融合タンパク質およびDAN−Fc融合タンパク質を提供する。そのような抗体およびFc融合タンパク質は、例えば、エフェクター機能を調節することにおいて、例えば、抗原依存的細胞毒性(ADCC)および補体依存的細胞毒性(CDC)などを調節することにおいて有用であり得る。加えて、修飾は、抗体およびFc融合タンパク質の安定性を改善することができる。抗体およびFc融合タンパク質のアミノ酸配列改変体が、適切なヌクレオチド変化をDNAに導入することによって、または、ペプチド合成によって調製される。そのような改変体は、例えば、本明細書中に開示される抗体およびFc融合タンパク質のアミノ酸配列の内部からの残基の欠失、ならびに/または、本明細書中に開示される抗体およびFc融合タンパク質のアミノ酸配列の内部への残基の挿入、ならびに/または、本明細書中に開示される抗体およびFc融合タンパク質のアミノ酸配列の内部における残基の置換を含む。最終的な構築物が所望の特性を有するという条件で、欠失、挿入および置換の任意の組合せが、最終的な構築物に到達するために行われる。アミノ酸変化はまた、抗体およびFc融合タンパク質の翻訳後プロセスを変化させることがある(例えば、グリコシル化部位の数または位置を変化させることなど)。
本開示は、ALK1 ECDポリペプチド(例えば、ALK1−Fc融合タンパク質など)、DANタンパク質(例えば、DAN−Fc融合タンパク質など)、または、本明細書中に開示される抗体(例えば、GDF5、GDF6、GDF7、BMP9、BMP10またはALK1のECDに対する抗体など)、または、前記のいずれかの核酸アンタゴニスト(例えば、アンチセンスまたはsiRNA)(これらは以降、まとめて、「治療剤」として示される)の効果的な量を対象に投与することによって、血管新生を哺乳動物において阻害し、および/または、周皮細胞被覆を哺乳動物において増大させる方法を提供する。示されるデータは、本明細書中に開示される抗血管新生治療剤が、哺乳動物の眼における血管新生を阻害するために使用され得ることを示している。これらの治療剤はまた、骨および関節における血管新生、ならびに、腫瘍における血管新生、特に、骨および関節に関連する腫瘍における血管新生を阻害することにおいて有用であることが予想される。
本明細書中に記載される治療剤は医薬組成物に配合することができる。本開示に従って使用される医薬組成物は、1つまたは複数の生理学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤を使用して従来の様式で配合することができる。そのような配合物は一般に、ほとんどの規制要件に従って、パイロジェン非含有である。
出願人らは、最小のリンカーを間に有してヒトFcドメインに融合されるヒトALK1の細胞外ドメインを有するか、または、最小のリンカーを間に有してマウスFcドメインに融合されるマウスALK1の細胞外ドメインを有する可溶性のALK1融合タンパク質を構築した。これらの構築物はそれぞれ、hALK1−FcおよびmALK1−Fcとして示される。
(i)ミツバチのメリチン(HBML):
ALK1はTGFβファミリーのメンバーに対するI型受容体である。TGFβファミリーの様々なメンバーを、Biacore(商標)システムを使用して、ヒトALK1−Fc融合タンパク質に対する結合について試験した。TGFβ自身、GDF8、GDF11、BMP2およびBMP4はすべてが、hALK1−Fc融合タンパク質に対する実質的な結合を示すことができなかった。BMP2およびBMP4が、限定された結合を示した。GDF5、GDF7およびBMP9が、およそ5×10−8M、5×10−8Mおよび1×10−10MのKD値による結合をそれぞれ示した。GDF5およびGDF7のGDF6に対する類似性に基づいて、GDF6は、類似した親和性により結合することが予想される。BMP10はBMP9に非常に近縁であり、これもまた、類似した親和性により結合することが予想される。
Smad1/5/8媒介のシグナル伝達に対して応答性である4つの連続するコンセンサスSBE部位の制御下にあるルシフェラーゼレポーター構築物(SBE4−luc)を使用して、本発明者らは、BMP−9媒介による活性を、HMVEC細胞において、hALK1−Fc薬物または中和するALK1特異的モノクローナル抗体の存在下および非存在下で測定した。HMVEC細胞をrhBMP−9(50ng/ml)により刺激し、これにより、この場合にはSBE4−luc調節の転写アップレギュレーションにおける増大によって立証されるSmad1/5/8媒介の転写活性化を誘導した。添加されたとき、hALK1−Fc化合物(10μg/ml)または抗体(10μg/ml)は、この転写応答を、それぞれがほぼ60%減少させた。このことは、ALK1−Fcの存在がBMP9のシグナル伝達を著しく低下させること、および、そのうえ、BMP9のシグナル伝達がALK1活性に関連づけられることを示している。
VEGFおよびFGFは、血管新生を刺激することが広く知られている。CAM(ヒヨコ絨毛尿膜)アッセイシステムを使用して、GDF7の抗血管新生効果を評価した。図6に示されるように、GDF7は、VEGFの効力と類似する効力により血管新生を刺激する。類似する結果がGDF5およびGDF6に関して認められた。
マウス角膜マイクロポケットアッセイを使用して、マウスの眼における血管新生に対するALK1−Fcの効果を評価した。hALK1−Fcは、腹腔内投与されたとき、眼の血管新生を有意に阻害した。図9に示されるように、hALK1−Fcは、眼の血管新生を、抗VEGFと同じ程度に阻害した。hALK1−Fcおよび抗VEGFは同一の重量/重量の適用量で使用された。類似するデータが、VEGFにより含浸されたMatrigelプラグが眼以外の場所に埋め込まれたときに得られた。
マウスのコラーゲン誘導による関節炎モデルは、関節リウマチの広く受け入れられているモデルである。本研究では、10匹のマウスからなる群を、ビヒクル、抗VEGF(ベバシズマブ−陰性コントロールとして、これは、ベバシズマブがマウスVEGFを阻害しないからである)、あるいは、1mg/kg、10mg/kgまたは25mg/kgでの用量のmALK1−Fc(「RAP−041」)により処理した。21日目でのコラーゲンブーストの後、関節炎スコア(図10を参照のこと)および足の腫れがすべての群において着実に増大し、38日目前後でピークに達した。mALK1−Fc(「RAP−041」)により処理されたマウスは、特に最大用量(25mg/kg)において、両方の特徴についての低下したスコアを示した。だが、低下は統計学的有意差を達成しなかった。それにもかかわらず、用量に関連づけられる傾向が明らかである。
DANは、BMP活性を阻害する分泌型シスチンノットタンパク質のファミリーのメンバーである。DANは、GDF5に結合し、かつ、GDF5に拮抗することが知られている。本発明者らは、DANはまた、BMP9に対してではなく、GDF7に対して強固に結合することを明らかにする。したがって、本発明者らは、DANは、ALK1に対する骨および関節に局在化する一連のリガンドを阻害すると結論し、また、DANは、骨および関節に関連づけられる血管新生の強力なアンタゴニストであることが予想されると結論する。したがって、DANは、骨のガン、例えば、多発性骨髄腫および骨転移物、ならびに、関節リウマチおよび変形性関節炎を処置することにおいて有用であり得る。
腫瘍は、どのような組織の場合とも同様に、基本的な栄養要求および酸素要求を有する。小さい腫瘍は十分な量を隣接血管からの拡散によって獲得することができるが、腫瘍が大きさにおいて増大するにつれて、腫瘍は、既存の毛細血管を補充し、かつ、維持することによって栄養分を確保しなければならない。腫瘍成長を血管の阻害によって制限するALK1−Fcタンパク質の能力を試験するために、本発明者らは様々な濃度のmALK1−Fcを黒色腫外植片CAMアッセイにおいて試験した。上記で記載されるCAMアッセイの場合と同様に、小さい窓をそれぞれの卵の表面に作製し、その窓を介して、5×105個のB16黒色腫細胞を植え付けた。その後、卵を、1週間の期間、0.02mg/mlのmALK1−Fc、0.2mg/mlのmALK1−Fcにより毎日処理したか、または、非処理のままにした。実験が終了したとき、腫瘍を注意深く取り出し、重量測定し、デジタル画像を得た。mALK1−Fcにより処理されたCAMに由来する腫瘍は、非処理のCAM腫瘍と比較されたとき、サイズにおける有意な減少を示した。腫瘍重量の定量により、0.02mg/mlのmALK1−Fcまたは0.2mg/mlのmALK1−Fcのどちらかにより毎日処理された腫瘍の重量が、非処理のCAMと比較して、65%および85%の減少を示したことが明らかにされた(図6E)。結論として、脈管形成および腫瘍成長が、ALK1−Fcを加えたとき、用量応答的な様式で有意に抑制された。このことは、ALK1−Fcが強力な抗血管新生剤であることを示している。
腫瘍の進行に対するALK1−Fcの効果をさらに確認するために、肺ガンのマウスモデルを試験した。蛍光標識されたマウスLewis肺ガン細胞(LL/2−luc)を尾静脈からアルビノBlack6マウスに投与した。同じ日に、マウスは、腹腔内投与されるPBSコントロール(n=7)または10mg/kgのmALK1−Fc(n=7)のどちからによる処理を開始した。生存中の蛍光画像化では、肺に局在化する腫瘍の実質的な発達がコントロールマウスにおいて示され、マウスが埋め込み後22日目までに瀕死になり、屠殺されなければならなかった程度に達した。それに反して、ALK1−Fcにより処理されたマウスは肺腫瘍の実質的に遅れた成長を示し、22日目現在で100%の生存を示した。図12を参照のこと。
SV40ラージT抗原は、マウスにおける自然発生的な同所性腫瘍の形成を刺激するためにマウスにおける様々な異なる組織において発現され得るガン遺伝子である。これらの腫瘍は、天然において生じる腫瘍に対して、一般に使用される異種移植片モデルよりも大きい類似点を有し得る。RIP1−Tag2マウスにおいて、マウスが、T抗原をインスリンプロモーターの制御下で発現するように遺伝子改変され、その結果、マウスが膵臓の内分泌組織において特異的に腫瘍を発達させるようにされる。本発明者らは、RIP1−Tag2腫瘍に対するALK1−Fcの効果を試験した。
mALK1−Fcは、エストロゲン受容体陽性(ER+)腫瘍細胞およびエストロゲン受容体陰性(ER−)腫瘍細胞の両方に由来する乳ガン腫瘍細胞株の成長を遅らせることにおいて効果的であった。
本明細書中において言及されるすべての刊行物および特許は、それぞれの個々の刊行物または特許が、参照によって組み込まれることが具体的かつ個々に示されていたかのように、本明細書によりそれらの全体が参照によって組み込まれる。矛盾する場合には、本明細書中における何らかの定義を含めて、本出願明細書が優先する。
当該発明の具体的な実施形態が本明細書中において明示的に開示されるが、上記の詳細な説明は例示的であり、限定的ではない。発明の多くの変化が、本明細書および下記の請求項を検討したとき、当業者には明らかになる。発明の完全な範囲は、請求項を均等物のそれらの完全な範囲と一緒に参照することによって、また、本明細書をそのような変化と一緒に参照することによって決定されなければならない。
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