JP2017078080A - 濃度非依存応答性を示すcestシステム - Google Patents
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Abstract
【解決手段】レシオメトリックに基づくCEST画像化法におけるCEST剤のNMRで区別可能な立体異性体、ならびに濃度非依存CEST応答性作用剤として有用な溶液中で少なくとも2つのNMRで区別可能な立体異性体を示しているランタニド(III)錯体化合物、および診断用組成物、またはその非等価可動プロトンの使用による測定方法。式(I)で表されるペンダントアーム上にヒドロキシルプロトン交換基を付与されている大環状キレート配位子を含むランタニド(III)錯体化合物であるCEST剤。好ましくは、ランタニド(III)イオンが、イッテルビウム(III)又はユーロピウム(III)であるCEST剤。
【選択図】なし
Description
この式は、Balaban and Wardによって最初に開示された(上記式の詳細については、たとえば、Magn. Reson. Med. 2000;44:799-802を参照)。該アプローチは、それぞれ、上記式においてサイト1およびサイト2として示される、2つの異なる共鳴の選択的照射によって誘発されるST効果の間の比較比を用いる。それは、測定されたST量、そして投与されたCESTプローブの絶対濃度に依存しない評価された診断パラメーターを作成する。
(たとえば、Magn. Reson. Med. 2000;44:799-802、Invest. Radiol. 2004;39:235-243;Magn. Reson. Med. 2005;53:830-834およびJ. Am. Chem. Soc 2005;131:1380-1381を参照)。
上記課題にしたがって、本発明は、設定されたCESTに基づく濃度非依存応答手順ならびに別の濃度非依存応答性を示すCESTシステムを承諾する、磁気的に非等価な可動プロトンの代替源の同定に関する。
本明細書で開示する、濃度非依存性CEST MRI法を可能にする磁気的に非等価な可動プロトンの源は、常磁性CEST剤の少なくとも2つのNMRで区別可能な異性体に属する可動プロトンで表される。
[式中、
Rは、-CH(R2)-COOHである;
R1は、H、または-O-、-N-、-CO-、-NHCO-、-CONH-基から選ばれる基によって任意に中断され、1つ以上のハロゲン原子、ヒドロキシル(-OH)基、フェニルもしくは置換フェニル基によって、または-COOH、-NHR3もしくは-NR4R5(ここで、R3、R4およびR5は、互いに同一もしくは異なって、H、または1つ以上のヒドロキシルもしくはC1-C3アルコキシ基によって任意に置換される直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基から選ばれる)から選ばれる基によって任意に置換される直鎖もしくは分枝鎖のC1-C5アルキル鎖である;
R2は、H、または1つ以上のC1-C3アルコキシによって任意に置換されるC1-C5アルキル鎖、あるいはヒドロキシアルコキシ基である]
で示されるキレート配位子が好ましい。
a)式(I)のLn(III)キレート錯体またはその二量体もしくは多量体誘導体をヒトまたは動物患者に投与し、必要に応じて、好ましくはT2加重シーケンスを用いることによって、対象のヒトまたは動物の体器官、領域、体液または組織のMRI形態画像を記録すること;
b)投与されたランタニド錯体のNMRで区別可能な立体異性体に属する2つの磁気的に非等価な可動プロトンの共鳴周波数に精密に調整された周波数の範囲のZ-スペクトルを集め、そして、これらの2つの可動プロトンプールについて測定された飽和移動効果(ST)からレシオメトリック値を計算すること;
c)該ヒトまたは動物の体器官、領域、体液または組織の濃度非依存性画像を得ること;
(ここで、方法のステップCが、方法のステップb)において測定されたST効果から得られたレシオメトリック値マップを、あらかじめ記録された対象のヒトまたは動物の体器官、領域、体液または組織の形態画像上に重ね合わせることを含むのが好ましい);
を含む、ヒトまたは動物の体器官、領域、体液または組織の画像を得るための濃度非依存性CEST画像化法に関する。この点で、ステップb)において、2つの磁気的に非等価な可動プロトンの共鳴周波数は、既知でない場合、CEST画像化前に適当に記録されうる該錯体のNMRスペクトルから得られる。
i)式(I)のLn(III)キレート錯体またはその二量体もしくは多量体誘導体をヒトまたは動物患者に投与し、必要に応じて、対象のヒトまたは動物の体器官、領域、体液または組織のMRI形態画像を記録すること;
ii)投与されたランタニド錯体のNMRで区別可能な立体異性体に属する2つの磁気的に非等価な可動プロトンの共鳴周波数に精密に調整された周波数の範囲において、Z-スペクトルを集め、そして、これらの2つの可動プロトンプールについて測定された飽和移動(ST)効果からレシオメトリック値を計算すること;
iii)計算されたSTから、関心のあるヒトまたは動物の体器官、領域、体液または組織における対象のパラメーターの濃度非依存性マップ(またはレシオメトリックマップ)を得、必要に応じて、該マップを形態画像上に重ね合わせること;
(該測定は、インビトロ(エクスビボ)、あるいは好ましくはヒトまたは動物の体器官、領域、体液または組織においてインビボで行う);
を含む、CEST MRI技術を用いることによる、ヒトまたは動物の体器官、領域、体液または組織における診断対象の物理的または化学的パラメーターの測定方法に関する。
を有する(OH可動プロトンが丸で囲まれている)HPDO3AのLn(III)錯体は、典型的に、8つの異性体、さらに詳しくは、以下のスキーム1にて図式化される4つのジアステレオマーと4つのエナンチオンマーを示す。
化合物2
で示される、4-[2-ヒドロキシ-3-[4,7,10-トリス[カルボキシメチル-2-(1,1-ジメチルエトキシ)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデシ-1-イル]プロポキシ]安息香酸のYb(III)錯体(以下、化合物2)が示すpHへの応答性も評価した。
化合物3
で示される、1-(2-ヒドロキシエチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-4,7,10-三酢酸のYb3+ 錯体(以下、化合物3)によって表される。
化合物4
で示される1-[2,3-ジヒドロキシ-3-アミンプロピル]-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-4,7,10-三酢酸のYb(III)錯体(以下、化合物4)である。
化合物5
で示される1-[1,3,4-トリヒドロキシブタン-2-イル]-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-4,7,10-三酢酸のYb錯体(以下、化合物5)を調査した。
式(I)のキレート配位子は当業界で周知であるか、あるいは周知の手順または当業者に公知の合成経路にしたがって容易に製造することができる。
Micro2.5マイクロイメージングプローブを備えたBruker Avance 300分光計で、7 Tにて取得した画像において、CEST MRコントラスト増強を測定した。代表的なRAREスピンエコー系列(RAREファクター64)、エコー時間3.3 msおよびTR値5を用いた。10 mmの正方視野(FOV)をもつ64x64の収集マトリックスを用いた。全シーケンスに先行して、連続波パルス2秒およびRF強度24、12、6 μTからなる飽和スキームを行った。Development and validation of a smoothing-splines-based correction method for improving the analysis of CEST-MR images、Stancanello J Terreno E、Delli Castelli D、Cabella C、Uggeri F 1、Aime S.;CONTRAST MEDIA & MOLECULAR IMAGING Volume:3、Issue:4、Pages:136-149、2008;およびMethods for an improved detection of the MRI-CEST effect. Terreno E、Stancanello J、Longo D、Delli Castelli D、Milone L、Sanders HMHF、Kok MB、Uggeri F、Aime S;CONTRAST MEDIA & MOLECULAR 画像化;Volume:4;Issue:5;Pages:237-247、2009(これらは、全体として参照することにより本発明に援用される)に開示されたように、広範に作動するMATLABプラットホームにコンパイルされたソフトウェアを用いることによってレシオメトリック値を決定するために、Z-スペクトルを連続的に分析した。Bruker Avance 600分光計(12T)で溶液の磁化率の測定を介して、溶液の全常磁性濃度を決定した。
THF(100 ml)中の2-アリルオキシエタノール(112 g;1.1 mol)の溶液を、THF(250 ml)中の水素化ナトリウムの懸濁液(油中60 %)(88 g;2.2 mol)に機械攪拌しながら滴下した。室温にて20時間後、THF(150 ml)中のブロモ酢酸(138.9 g;1.0 mol)の溶液を滴下し、溶媒の自発還流を引き起こした。溶液を還流下で2時間維持し、次いで、エタノール(50 ml)で希釈し、30分後、懸濁液を濃縮した。残渣を水(400 ml)に溶解し、溶液をエチルエーテル(3 x 100 ml)、ジクロロメタン(2 x 100 ml)で洗浄した;水性相を37%塩酸でpH1に酸性化し、生成物をジクロロメタン(300 ml+4 50 ml)で抽出した。有機相を水(4 x 50 ml)、食塩水(40 ml)で洗浄し、液体残留物に蒸発させ、67 Paで減圧蒸留して、3,6-ジオキサ-8-ノネン酸(I)(119.5 g;0.746 mol)を無色液体で得た。収率75 %。p.eb67-Pa 98 -100℃。標記93.5 %。
3,6-ジオキサ-8-ノネン酸(I)(40.1 g;0.25 mol)、ジイソプロピルエチルアミン(42.6 ml;32.4 g;0.25 mol)およびO-(ベンジルトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート[HBTU](96.0 g;0.25 mol)を、ジメチルホルムアミド(200 ml)中の2,2’-ビス-アミノメチレン-1,3-ジアミノプロパン(7.2 g;0.050 mol)の懸濁液に加えた。5日後、溶液を蒸発させ、残渣(200 g)をエチルエーテル(4 x 400 ml、4 x 50 ml)で処理し;エーテル溶液を5% NaHCO3溶液(6 x 50 ml)、塩水で洗浄し、蒸発させて、残渣(84.6 g)を水(2 x 100 ml)で処理し、次いで、高真空下で乾燥して、12,12’-ビス[2-アザ-3-オキソ-5,8-ジオキサ-11-ウンデカニル]-1,13-ジエン-4,7,17,20-トリオキサ-9,15-ジオキソ-10,14-ジアザトリコサン(II)を固体残渣(34.5 g)で得た。
クロロホルム(500 ml)中のm-クロロ過安息香酸(70.5 %)(MCPBA)(36.9 g;0.150 mol)の溶液を水から分離し、クロロホルム(300 ml)中の12,12’-ビス[2-アザ-3-オキソ-5,8-ジオキサ-11-ウンデカニル]-1,13-ジエン-4,7,17,20-トリオキサ-9,15-ジオキソ-10,14-ジアザトリコサン(II)(17.5 g;0.025 mol)の溶液に攪拌しながら滴下した。室温にて2日後、m-クロロ過安息香酸およびm-クロロ安息香酸の両方が完全に除去されるまで、溶液を5% NaHCO3溶液で洗浄し、次いで、水および塩水で洗浄した。有機溶液を蒸発させ、残渣12,12’-ビス[2-アザ-3-オキソ-5,8-ジオキサ-10,11-オキシランウンデシル]-(1,2)(22,23)-ジオキソラン-4,7,17,20-トリオキサ-9,15-ジオキソ-10,14-ジアザトリコサン(III)をワックス状固体(20.0 g)で得た。
アセトニトリル(50 ml)中の12,12’-ビス[2-アザ-3-オキソ-5,8-ジオキサ-10,11-オキシランウンデシル]-(1,2)(22,23)-ジオキシラン-4,7,17,20-トリオキサ-9,15-ジオキソ-10,14-ジアザトリコサン(III)(3.6 g;0.0047 mol)、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-三酢酸の1,1-ジメチルエチル トリス-エステル(10.3 g;0.020mol)およびジイソプロピルエチルアミン(4.0 ml;0.047 mol)の溶液を50℃にて10日間加熱した。溶液を蒸発させて、1,23-ビス[4,7,10-トリス(1,1-ジメチルエチルアセテート)[1,4,7,10-テトラアザシクロデカン-(1)-イル]]-12,12’-ビス[11[4,7,10-トリス(1,1-ジメチルエチルアセテート)[1,4,7,10-テトラアザシクロデカン-(1)-イル]]-2-アザ-3-オキソ-5,8-ジオキシ-10-ヒドロキシウンデカニル]-2,22-ジヒドロキシ-4,7,17,20-テトラオキシ-9,15-ジオキソ-10,14-ジアザトリコサン(IV)を得た。粗残渣を氷浴で冷却した;攪拌しながら、トリフルオロ酢酸(20 ml)を加えた;ついで、トリスイソプロピルシラン(100 mcl)の溶液を加えた。5日後、エチルエーテル(200 ml)を加え、沈殿をろ過し、乾燥した(13.4 g)。固体を水(15 ml)に溶解し、溶離液(勾配:0〜100 % v/v)としてメタノール/水を用いるAmberchrome CG161(2.6 x 55 cm)(AKTA FPLC)上のクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、所望生成物(V)を白色固体で得た(4.4 g)。
水(25 ml)中の塩化イッテルビウム・六水和物(3.92 mol)の溶液を、攪拌している水(100 ml)中の配位子(3.5 g;0.98 mmol;配位子の正確なモル量は、錯適定によって決定された)の溶液に加え、2N水酸化ナトリウム(11.4 ml)で、pH7まで溶液を非常にゆっくりと中和した。過剰の配位子が、<0.2 %であり、pHが一定である場合、溶液をSephadex G10カラムによって脱塩し、溶液を凍結乾燥した後、所望の錯体、1,23-ビス[4,7,10-トリアセテート[1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-(1)-イル]]-12,12’-ビス[11[4,7,10-トリアセテート)-[1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-(1)-イル]]2-アザ-3-オキソ-5,8-ジオキシ-10-ヒドロキシウンデカニル]2,22-ジヒドロキシ-4,7,17,20-テトラオキシ-9,15-ジオキソ-10,14-ジアザトリコサン・イッテルビウム錯体(1:4)(VI)(2.3 g)を得た。
以下に主なステップを詳述するスキーム3に図式化された一般的合成手順を用いることによって、化合物3に対応するイッテルビウムキレート錯体を製造した。
スキーム3
MS [M+H]+ 計算値:642.46 実測値:643.64。
THP部分を除去するために、中間体VIII(15 g;21.5 mmol)を水(30 ml)、THF(60 ml)および酢酸(120 ml)に溶解し、室温にて24時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、トリイソプロピルシラン(120 μl)およびTFA(40 ml)を0℃にて滴下した。室温にて3日後、ジエチルエーテル(200 ml)で粗生成物を沈殿させ、ろ過し、Amberchrom CG161樹脂および0.2% TFA水溶液を用いる液体クロマトグラフィーによって精製した。次いで、所望生成物含有画分をあわせ、凍結乾燥し、1N HCl(60 ml)で酸性化し、再度凍結乾燥した(7.3 g;収率80 %)。
MS [M+H]+ 計算値:390.21 実測値:391.53。
配位子付加法(J. Med. Chem. 2006、49、4926を参照)により、水溶液中のMeCl3(Me=Yb、Eu、TmまたはDy)を用いて、pH6.5にて錯体形成反応を行った。IXの水溶液に、0.1 N NaOHでpHを6.5に維持しながら、等モル量の水性MeCl3溶液をゆっくりと加えた。pHが一定になるまで、混合物を室温にて攪拌した。キシレノールオレンジアッセイ(Contrast Med. Mol. Imaging 2006、1、184を参照)を用いてモニターし、金属がわずかに過剰に達したとき、少し過剰の配位子を加えた(<2 %)。次いで、サイズ排除クロマトグラフィーにより錯体を脱塩し、凍結乾燥した。
以下に主なステップを詳述するスキーム4に図式化された合成手順を用いることによって、化合物4に対応するイッテルビウムキレート錯体を製造した。
スキーム4
アセトニトリル(50 ml)中の2,3-エポキシプロパノール(12.0 g;0.20 mol)、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-三酢酸の1,1-ジメチルエチル トリス-エステル(10.3 g;0.020mol)(XI)およびジイソプロピルエチルアミン(8.0 ml;0.09 mol)の溶液を、50℃にて3日間加熱した。溶液を蒸発させて、1-[2,3-ジヒドロキシプロピル]-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-4,7,10-トリス(1,1-ジメチルエチルアセテート)(XII)を得た。粗生成物をジクロロメタン(100 ml)に溶解し、氷浴で冷却し、次いで、攪拌しながらトリフルオロ酢酸(15 ml)を加えた;ジクロロメタンを蒸発させ、トリフルオロ酢酸(90 ml)およびトリイソプロピルシラン(200 μl)を加えた。1日後、エチルエーテル(200 ml)を加え、沈殿をろ過し、乾燥した(16.5 g)。固体を水(30 ml)に溶解し、水を溶離液として用い、アンバーライトXAD 1600(5 x 12 cm)(AKTA FPLC)で精製した。純粋な画分を凍結乾燥した後、所望の配位子(XIII)を白色固体で得た(10.6 g)。
NMR(13C)スペクトルは、キレート配位子の構造と一致する。
次いで、回収した配位子の錯適定(0.1N 硫酸亜鉛およびムレキシド、pH2にて)を行って、その完全な錯形成に必要な酸化ランタニドの量を評価した。
得られた標記化合物(41.9%)は、配位子の錯形成後に除去される溶媒およびトリフルオロ酢酸の残留する存在が確認される。
水(30 ml)中の1-[2,3-ジヒドロキシプロピル]-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-4,7,10-三酢酸(XII)(4.4 g;4.43 mmol;錯適定によって計算)の溶液に、攪拌しながら酸化金属(2.21 mmol)を加え、溶液を90℃に加熱した。酸化物が溶解したら、溶液を冷却し、ミリポア0.45 μmでろ過し、pH7になるまでリライト3ASFBをゆっくりと加えた;樹脂をろ過し、溶液を凍結乾燥して、[2,3-ジヒドロキシプロピル]-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-4,7,10-トリアセテート・メタレート(XIV)を得た。
標記錯体は、エバンス試験によって測定した(DM Corsi、C. P. Iglesias、H. van Bekkum、JA Peters 、Magnetic Resonance in Chemistry、39、11、pages 723-726、2001)。
pHに対するYb(III)HPDO3Aの応答性
14個のキャピラリーを含むファントムを用いて、pHに対するYb(III)HPDO3Aの応答性をインビトロで調査した。キャピラリーのうち、11個は、5.19〜8.75の範囲で異なるpHを有する濃度24 mMのYbHPDO3Aの溶液を含み(キャピラリー 1-11)、3個は、pH7.31にて、3〜24 mMの範囲のYbHPDO3Aの溶液を含むものである。20℃および37℃にてCEST MRI実験を行った。それぞれ72および99 ppmで照射されたファントムのMR画像を記録し、図3に示した。さらに詳しくは、図3c)は、72 ppmでのヒドロキシルプロトンの照射(20℃;照射パワーパルス24 μT)により得られたSTマップを示し、図3d)は、99 ppmでのヒドロキシルプロトンの照射(20℃;照射パワーパルス24 μT)により得られたSTマップを示す。
試験のための細胞株として、間葉系幹細胞を選択した。実験に用いる細胞をマウス骨髄細胞から抽出し、次いで、20% FBS(ウシ胎仔血清)を加えたαMEM培地中で培養した。初代培養にて、細胞にプリモシン(primocin)を加える。集密が約70%になったとき、0.25トリプシン−EDTAで細胞をはがし、PBSで洗浄し、次いで、0.15 M YbHPDO3Aの溶液に再懸濁した。細胞の一部を37℃にて3時間インキュベートし、一部を電気穿孔した。細胞をPBSで洗浄し、MRI実験用に調製した。
黒色腫の動物モデルにおけるpHの評価のためのYb(III)HPDO3Aの使用
黒色腫の動物モデルにおいて、1.2mmol/KgのYbHPDO3Aの静脈内注射で、インビボ測定を行った。6〜10週齢の雌性C57Bl6マウス(Charles River Laboratories、カルコ、イタリア)の左わき腹に、ATCC(マナッサス、バージニア州、アメリカ合衆国)から入手し、10% FBS、2 mMグルタミン、100 U/mlペニシリンおよび100 μg/mlストレプトマイシンを補足したDMEM培地(ダルベッコ変法イーグル培地)中で培養した約1×106個のB16マウス黒色腫細胞を含む単独懸濁液0.2 mlの皮下接種を行った。
温度に対するYb(III)HPDO3Aの応答特性
pH7.31のYb(III)HPDO3A(24mM)の溶液を用いて試験した。それぞれ20および37℃で記録した溶液のZスペクトルは、溶液中のNMRで区別可能なYb(III)HPDO3Aジアステレオ異性体のヒドロキシルプロトンの化学シフトは、温度に対して非常に感度が高いことを示した。事実、図4の、パネルb)に示すように、20℃から37℃に変わると、錯体の2つの異なる立体異性体に対応する共鳴周波数は、それぞれ99から88 ppmに、72から64.3 ppmに変わる。プロトン化学シフトは、CEST剤の濃度に依存しないので、Z-スペクトルを集めるだけで、環境の温度を正確に決定すること、そして、適切なインビトロ較正を用いてpHを決定することが可能になる。
0.26〜8.4 mMの範囲の異なる濃度、pH7.4および298Kにて、血清中のYbHPDO3A四量体の溶液を含むファントムを用いて試験を行った。単量体について前述したように操作することにより、温度における(四量体錯体の立体異性体の)OH可動プロトンの化学シフトの依存性を試験した。図10に示す、得られたレシオメトリック曲線から、実施例7において単量体で得られた結果が実質的に確認される。しかしながら、予想通り、そして図10のパネルb)から明らかなように、四量体錯体の分子当たりの感度は大きく増加した(対応する単量体と比較して)。
試験用細胞株として、マウスマクロファージ細胞(J774)を選択した。この化合物を用いて得られたレシオメトリック曲線の感度の範囲を、まず、細胞内pHの範囲で適切に調節した。
インキュベートされた細胞について観察されたST効果から、pH値6.8を得た。
pHに対する化合物4の応答性
濃度20 mMおよび5.08〜7.4の範囲の異なるpHを有するイッテルビウム錯体の溶液を含む6個のキャピラリーを含むファントムを用いることにより、pHに対する化合物4の応答性をインビトロで審査した。CEST MRI実験を20℃にて行った。それぞれ75および100 ppmにて照射された(照射パワー24 μT)ファントムから集めたZ-スペクトルを図19に示す。
pHの関数として得られたレシオメトリックST曲線を図20に示す。
Claims (17)
- レシオメトリックに基づくCEST画像化法における、CEST剤のNMRで区別可能な立体異性体の使用。
- レシオメトリックに基づくCEST画像化法における、CEST剤がペンダントアーム上にヒドロキシルプロトン交換基を付与されている大環状キレート配位子を含むランタニド(III)錯体化合物である請求項1に記載の使用。
- ランタニド(III)錯体のランタニド(III)金属イオンが、プラセオジム(III)、ネオジム(III)、ジスプロシウム(III)、エルビウム(III)、テルビウム(III)、ホルミウム(III)、ツリウム(III)、イッテルビウム(III)およびユーロピウム(III)(ここで、およびイッテルビウム(III))から選ばれる請求項2に記載の使用。
- ランタニド(III)イオンが、イッテルビウム(III)またはユーロピウム(III)である請求項3に記載の使用。
- 錯体の大環状キレート配位子が、式(I):
[式中、
Rは、-CH(R2)-COOHである;
R1は、H、または-O-、-N-、-CO-、-NHCO-、-CONH-基から選ばれる基によって任意に中断され、1つ以上のハロゲン原子、ヒドロキシル(-OH)基、フェニルもしくは置換フェニル基によって、または-COOH、-NHR3もしくは-NR4R5(ここで、R3、R4およびR5は、互いに同一もしくは異なって、1つ以上のヒドロキシルもしくはC1-C3アルコキシ基によって任意に置換される直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基から選ばれる)から選ばれる基によって任意に置換される直鎖もしくは分枝鎖のC1-C5アルキル鎖である;
R2は、H、または1つ以上のC1-C3アルコキシによって任意に置換されるC1-C5アルキル鎖、あるいはヒドロキシアルコキシ基である]
で示される化合物であるか、またはその二量体もしくは多量体誘導体である請求項2〜4のいずれか1つに記載の使用。 - 式(I)の化合物において、R2がHであり、R1が-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2-O-CH3、-CH(CH2OH)2、-CH2-CH(OH)-CH2OH、-CH2-O-CH2-C6H5、-CH2-O-CH2-(C6H5-COOH)、-CH2-O-CH2-(C6H5-NO2)から選ばれる基である請求項5に記載のランタニド(III)錯体化合物の使用。
- 式(I)の化合物において、R2がH、R1が-CH3であり、ランタニド金属イオンがイッテルビウム(III)またはユーロピウム(III)から選ばれる請求項5または6のいずれか1つに記載の使用。
- CEST剤が、1-[1,3,4-トリヒドロキシブタン-2-イル]-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-4,7,10-三酢酸のランタニド(III)キレート錯体である請求項1〜4のいずれか1つに記載の使用。
- 濃度非依存性CEST造影剤としての、請求項5または6のいずれか1つに定義する式(I)のランタニド(III)錯体化合物、またはその二量体もしくは多量体誘導体、あるいは請求項8に記載のランタニド(III)キレート錯体の使用。
- 診断対象の物理的または化学的パラメーターの濃度非依存性マップを得るための、CEST応答剤としての請求項9に記載のランタニド(III)錯体化合物の使用。
- CEST剤のNMRで区別可能な立体異性体に属する磁気的に非等価な交換可能なプロトンを利用することを含むレシオメトリックに基づくCEST画像化法。
- CEST剤が、請求項2〜8のいずれか1つに定義するLn(III)錯体化合物を含む請求項11に記載のレシオメトリックに基づくCEST画像化法。
- 濃度非依存性インビボCEST画像化を提供するための請求項11または12に記載のレシオメトリックに基づくCEST画像化法。
- ヒトまたは動物の体器官、体液または組織における診断対象の物理的または化学的パラメーターの濃度非依存性インビボマップを得るための、請求項11または12に記載のレシオメトリックに基づくCEST画像化法。
- i)必要に応じて、対象のヒトまたは動物の体器官、領域、体液または組織のMRI形態画像を記録すること;
ii)前投与されたランタニド錯体のNMRで区別可能な立体異性体に属する2つの磁気的に非等価な可動プロトンの共鳴周波数に精密に調整された周波数の範囲において、Z-スペクトルを集め、そして、これらの2つの可動プロトンプールについて測定された飽和移動(ST)効果からレシオメトリック値を計算すること;
iii)計算されたST値から、関心のあるヒトまたは動物の体器官、領域、体液または組織における対象のパラメーターの濃度非依存性マップを得、必要に応じて、該マップを形態画像上に重ね合わせること;
を含む、CEST MRI技術を用いることによる、式(I)のLn(III)キレート錯体またはその二量体もしくは多量体誘導体を前投与されたヒトまたは動物患者における診断対象の物理的または化学的パラメーターの測定方法。 - HPDO3A四量体、その塩およびその常磁性金属イオンとのキレート錯体。
- (Yb3+)4HPDO3A四量体および適当な生理的に許容しうる添加剤および/または担体を含む診断用組成物。
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