JP2017024990A

JP2017024990A - Oxazolidine and oxazinan derivative

Info

Publication number: JP2017024990A
Application number: JP2013257682A
Authority: JP
Inventors: 亮鈴木; Akira Suzuki; 正人阿部; Masato Abe; 有也尾形; Yuya OGATA; 一豪小西; Ichigo Konishi; 信隆服部; Nobutaka Hattori; 彩二村; Aya Futamura; 洋平松田; Yohei Matsuda
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-12-13
Filing date: 2013-12-13
Publication date: 2017-02-02
Also published as: WO2015087993A1; TW201609718A

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a novel compound useful for treatment or prevention of diseases such as sleep disorder, depression, anxiety disorder, panic disorder, schizophrenia, drug dependence, Alzheimer disease, Parkinson disease, Huntington chorea, eating disorder, headache, migraine, pain, digestive system disease, epilepsy, inflammation, immunity-associated diseases, endocrine related diseases, hypertension based on an orexin (OX) receptor antagonism, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.SOLUTION: There is provided a compound represented by the formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof.SELECTED DRAWING: None

Description

本発明は、オレキシン（ＯＸ）受容体拮抗作用を有する化合物及びその医薬上許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有する睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬に関する。 The present invention relates to a compound having an orexin (OX) receptor antagonistic action and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and sleep disorders, depressions, anxiety disorders, panic disorders, schizophrenia, drug dependence containing them as active ingredients The present invention relates to a therapeutic or prophylactic agent for diseases such as infectious diseases, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, eating disorders, headache, migraine, pain, digestive system diseases, epilepsy, inflammation, immune related diseases, endocrine related diseases, and hypertension.

オレキシンは、視床下部外側野に特異的に発現するプレプロオレキシンからスプライシングされる神経ペプチドである。これまでに、３３個のアミノ酸からなるＯＸ−Ａおよび２８個のアミノ酸からなるＯＸ−Ｂが同定されており、これらはいずれも睡眠・覚醒パターンの調節や摂食の調節に深く関与している。 Orexin is a neuropeptide spliced from preproorexin that is specifically expressed in the lateral hypothalamic area. So far, OX-A consisting of 33 amino acids and OX-B consisting of 28 amino acids have been identified, both of which are deeply involved in the regulation of sleep / wake patterns and the regulation of food intake. .

ＯＸ−ＡおよびＯＸ−Ｂは、いずれもＯＸ受容体に作用する。ＯＸ受容体は、これまでにＯＸ１およびＯＸ２受容体の２つのサブタイプがクローニングされており、いずれも主として脳内に発現する７回膜貫通Ｇタンパク質共役型受容体であることが知られている。ＯＸ１受容体は、Ｇタンパク質サブクラスのうちＧｑと特異的に共役しており、一方でＯＸ２受容体はＧｑおよびＧｉ／ｏに共役している（非特許文献１及び非特許文献２参照）。
ＯＸ受容体のサブタイプによって組織分布は異なっており、ＯＸ１受容体はノルアドレナリン作動性神経の起始核である青斑核、ＯＸ２受容体はヒスタミン神経の起始核である結節乳頭核に高密度に発現している（非特許文献３、非特許文献４及び非特許文献５参照）。セロトニン神経の起始核である縫線核や、ドパミン神経の起始核である腹側被蓋野にはＯＸ１受容体とＯＸ２受容体両方の発現がみられる（非特許文献３参照）。オレキシン神経は脳幹と視床下部のモノアミン神経系に投射し、それらの神経に対して興奮性の影響を与えており、さらにＲＥＭ睡眠の制御に関わる脳幹のアセチルコリン神経にもＯＸ２受容体の発現がみられ、これらの神経核の活性にも影響を及ぼしている（非特許文献３及び非特許文献４参照）。 Both OX-A and OX-B act on the OX receptor. The OX receptor has been cloned so far in two subtypes of OX1 and OX2 receptors, both of which are known to be 7-transmembrane G protein-coupled receptors that are mainly expressed in the brain. . The OX1 receptor is specifically conjugated to Gq in the G protein subclass, while the OX2 receptor is conjugated to Gq and Gi / o (see Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2).
The tissue distribution varies depending on the subtype of the OX receptor. The OX1 receptor has a high density in the locus coeruleus, the origin of noradrenergic nerves, and the OX2 receptor in the nodule papillary nucleus, the origin of histamine neurons. (See Non-Patent Document 3, Non-Patent Document 4 and Non-Patent Document 5). Expression of both the OX1 receptor and the OX2 receptor is observed in the raphe nucleus which is the origin nucleus of the serotonin nerve and the ventral tegmental area which is the origin nucleus of the dopamine nerve (see Non-Patent Document 3). Orexin neurons project to the brain stem and the monoamine nervous system in the hypothalamus and have an excitatory effect on those nerves. Furthermore, the expression of OX2 receptors is also seen in the acetylcholine neurons of the brain stem involved in REM sleep control. It also affects the activity of these nerve nuclei (see Non-Patent Document 3 and Non-Patent Document 4).

近年、ＯＸ１およびＯＸ２受容体と睡眠・覚醒調節との関連が注目されており、ＯＸ受容体拮抗作用を有する化合物の有用性が研究されている。ＯＸ−Ａをラットの脳室内に投与すると、自発運動量の亢進（非特許文献６及び非特許文献７参照）、常同行動の亢進（非特許文献７参照）、覚醒時間の延長（非特許文献６参照）などが認められる。ＯＸ−Ａの投与によるＲＥＭ睡眠時間の短縮作用は、ＯＸ受容体拮抗物質の前処置により完全に拮抗される（非特許文献８参照）。さらに、経口投与が可能なＯＸ１およびＯＸ２受容体を同程度に拮抗する物質の投与により、運動量の減少、入眠潜時の短縮、ｎｏｎ−ＲＥＭ睡眠量およびＲＥＭ睡眠の増加が報告されている（非特許文献９および非特許文献１０参照）。
ＯＸ受容体拮抗作用化合物として、特許文献１、２にはＮ−ヘテロアリール又はＯ−ヘテロアリール誘導体が開示されているが、本願記載のオキサゾリジン及びオキサジナン骨格を有する化合物についての開示はない。また、ＯＸ受容体拮抗作用化合物としては、例えば総説として非特許文献１１に記載の種々の構造を有する化合物が知られているが、本願記載のオキサゾリジン及びオキサジナン骨格を有する化合物についての開示はない。 In recent years, attention has been focused on the relationship between OX1 and OX2 receptors and sleep / wake regulation, and the usefulness of compounds having OX receptor antagonistic activity has been studied. When OX-A is administered into the cerebral ventricles of rats, the amount of spontaneous exercise is increased (see Non-Patent Document 6 and Non-Patent Document 7), the behavior is increased (see Non-Patent Document 7), and the awakening time is extended (Non-Patent Document) 6). The action of shortening REM sleep time by administration of OX-A is completely antagonized by pretreatment with an OX receptor antagonist (see Non-Patent Document 8). Furthermore, administration of substances that antagonize OX1 and OX2 receptors to the same extent that can be administered orally has been reported to reduce exercise, shorten sleep onset latency, increase non-REM sleep and REM sleep (non-) (See Patent Document 9 and Non-Patent Document 10).
As OX receptor antagonistic compounds, Patent Documents 1 and 2 disclose N-heteroaryl or O-heteroaryl derivatives, but there is no disclosure of compounds having an oxazolidine and oxazinane skeleton described in the present application. Further, as OX receptor antagonistic compounds, for example, compounds having various structures described in Non-Patent Document 11 are known as a review article, but there is no disclosure of compounds having oxazolidine and oxazinane skeletons described in the present application.

ＷＯ２００２／０８９８００号公報WO2002 / 089800 ＷＯ２００２／０９０３５５号公報WO2002 / 090355

Zhu Y et al., J. Pharmacol. Sci., 92, 259-266, 2003.Zhu Y et al., J. Pharmacol. Sci., 92, 259-266, 2003. Zeitzer JM et al., Trends Pharmacol. Sci., 27, 368-374, 2006.Zeitzer JM et al., Trends Pharmacol. Sci., 27, 368-374, 2006. Marcus JN et al., J. Comp. Neurol, 435, 6-25, 2001.Marcus JN et al., J. Comp. Neurol, 435, 6-25, 2001. Trivedi JP et al., FEBS Lett, 438, 71-75, 1998.Trivedi JP et al., FEBS Lett, 438, 71-75, 1998. Yamanaka A et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 290, 1237-1245, 2002.Yamanaka A et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 290, 1237-1245, 2002. Hagan JJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 10911-10916, 1999.Hagan JJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 10911-10916, 1999. Nakamura T et al., Brain Res., 873, 181-187, 2000.Nakamura T et al., Brain Res., 873, 181-187, 2000. Smith MI et al., Neurosci. Lett., 341, 256-258, 2003.Smith MI et al., Neurosci. Lett., 341, 256-258, 2003. Brisbare-Roch C et al., Nat. Med., 13, 150-155, 2007.Brisbare-Roch C et al., Nat. Med., 13, 150-155, 2007. Cox CD et al., J. Med. Chem., 53, 5320-5332, 2010.Cox CD et al., J. Med. Chem., 53, 5320-5332, 2010. John G et al., ChemMedChem., 5, 1197-1214, 2010.John G et al., ChemMedChem., 5, 1197-1214, 2010.

本発明の目的は、ＯＸ受容体拮抗作用を有する新規化合物を見出し、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬を提供することにある。さらに詳しくは、優れたＯＸ受容体拮抗作用と共に優れた薬物動態及び安全性を示す新規化合物を提供することにある。 The object of the present invention is to find a novel compound having an OX receptor antagonistic action, sleep disorder, depression, anxiety disorder, panic disorder, schizophrenia, drug dependence, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's chorea, feeding The object is to provide a therapeutic or prophylactic agent for diseases such as disorders, headaches, migraines, pain, digestive disorders, epilepsy, inflammation, immune-related diseases, endocrine-related diseases, and hypertension. More specifically, it is to provide a novel compound exhibiting excellent pharmacokinetics and safety as well as excellent OX receptor antagonism.

本発明者らはオレキシン受容体に対し拮抗作用を有する新規な骨格の化合物につき鋭意検討した結果、下記に示す式で表されるある種のオキサゾリジン及びオキサジナン誘導体に優れたＯＸ受容体拮抗作用があることを見出し、本発明を完成した。
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の態様（以下、「本発明化合物」という）は以下に示すものである。
（１）式（Ｉ） As a result of intensive studies on a novel skeletal compound having an antagonistic action on the orexin receptor, the present inventors have excellent OX receptor antagonistic action on certain oxazolidine and oxazinane derivatives represented by the formulas shown below. As a result, the present invention has been completed.
Hereinafter, the present invention will be described in detail. The embodiment of the present invention (hereinafter referred to as “the compound of the present invention”) is shown below.
(1) Formula (I)

（式中、
Ｘは、窒素原子、又は式ＣＨを示し、
Ｙは、式ＮＲ^N1、酸素原子、又はピラゾールを示し、
Ｒ¹は、Ｙが式ＮＲ^N1若しくは酸素原子の場合は、水素原子若しくはＣ_1-6アルキル基を示し、又はＹがピラゾールの場合はヒドロキシメチル基を示し、
Ｒ²は、トリアゾリル基、ピリミジニル基、又はＣ_1-6アルコキシ基を示し、
Ｒ³は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基（該Ｃ_1-6アルキル基はＣ_1-6アルコキシ基で置換されてもよい）、ハロＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロＣ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、又は式ＣＯＮＨＲ^N2を示し、
Ｒ⁴は水素原子又はＣ_1-6アルキル基を示し、
Ｒ^N1は、水素原子又はＣ_1-6アルキル基を示し、
Ｒ^N2は、Ｃ_1-6アルキル基を示し、
ｍは１又は２を示し、
ｎは１又は２を示し、
Ａはヘテロ芳香環を示す）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
（２）上記式（Ｉ）において
Ｙが、式ＮＲ^N1、又は酸素原子であり、
Ｒ¹が、水素原子又はＣ_1-6アルキル基で表される（１）記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（３）上記式（Ｉ）において
Ｒ²が、トリアゾリル基、ピリミジニル基であり、
ｍが１であり、
ｎが２で表される（１）又は（２）記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（４）上記（１）に記載される下記化合物群及びその医薬上許容される塩から選ばれるいずれか１種又は２種以上の混合物。
（±）−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［２−（｛［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［２−（｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
（２−｛［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［２−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［２−（｛［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［２−（｛［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
（２−｛［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［２−（｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［２−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
（２−エトキシ−５−メチルフェニル）［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
（３−エトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］［２−（｛メチル［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［２−（｛［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（メチル）アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−（ヒドロキシメチル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン。
（５）上記（１）〜（４）いずれか１つに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（６）上記（１）〜（４）いずれか１つに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、又は高血圧の疾患の治療又は予防薬。

(Where
X represents a nitrogen atom or the formula CH;
Y represents the formula NR ^N1 , an oxygen atom or pyrazole;
R ¹ represents a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group when Y is the formula NR ^N1 or an oxygen atom, or a hydroxymethyl group when Y is pyrazole;
R ² represents a triazolyl group, a pyrimidinyl group, or a C _1-6 alkoxy group,
R ³ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C _1-6 alkyl group (the C _1-6 alkyl group may be substituted with a C _1-6 alkoxy group), a halo C _1-6 alkyl group, Represents a C _3-8 cycloalkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a halo C _1-6 alkoxy group, a C _1-6 alkylsulfonyl group, or the formula CONHR ^{N 2} ;
R ⁴ represents a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group,
R ^N1 represents a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group,
R ^N2 represents a C _1-6 alkyl group,
m represents 1 or 2,
n represents 1 or 2,
A represents a heteroaromatic ring) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(2) In the above formula (I), Y is the formula NR ^N1 or an oxygen atom,
The compound according to (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ¹ is a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group.
(3) In the above formula (I), R ² is a triazolyl group or a pyrimidinyl group,
m is 1,
The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1) or (2), wherein n is 2.
(4) Any one or a mixture of two or more selected from the following compound group described in (1) above and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(±)-[5-Methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] [2-({[5- (trifluoromethyl) pyrazin-2-yl] amino} methyl ) -1,3-oxazinan-3-yl] methanone,
[5-Methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] [2-({[5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] amino} methyl) -1, 3-oxazinan-3-yl] methanone,
[6-Methyl-3- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) pyridin-2-yl] [2-({[5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] amino} methyl ) -1,3-oxazinan-3-yl] methanone,
[6-Methyl-3- (pyrimidin-2-yl) pyridin-2-yl] [2-({[5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] amino} methyl) -1,3-oxazinane- 3-yl] methanone,
[6-Methyl-3- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) pyridin-2-yl] [2-({[5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] amino} methyl ) -1,3-oxazinan-3-yl] methanone,
[6-Methyl-3- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) pyridin-2-yl] [2-({[5- (trifluoromethyl) pyrazin-2-yl] amino} methyl ) -1,3-oxazinan-3-yl] methanone,
[2-({[5- (Difluoromethyl) pyridin-2-yl] amino} methyl) -1,3-oxazinan-3-yl] [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazole -2-yl) phenyl] methanone,
[5-Methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] [2-({[4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] amino} methyl) -1, 3-oxazinan-3-yl] methanone,
(2-{[(5-Cyclopropylpyridin-2-yl) amino] methyl} -1,3-oxazinan-3-yl) [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazole-2 -Yl) phenyl] methanone,
[5-Methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] [2-({[5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] amino} methyl) -1, 3-oxazinan-3-yl] methanone,
[5-Methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] [2-({[6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] amino} methyl) -1, 3-oxazinan-3-yl] methanone,
[2-({[5- (Difluoromethoxy) pyridin-2-yl] amino} methyl) -1,3-oxazinan-3-yl] [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazole -2-yl) phenyl] methanone,
[2-({[5- (Difluoromethoxy) pyridin-2-yl] amino} methyl) -1,3-oxazinan-3-yl] [6-methyl-3- (2H-1,2,3-triazole -2-yl) pyridin-2-yl] methanone,
(2-{[(5-Cyclopropylpyridin-2-yl) amino] methyl} -1,3-oxazinan-3-yl) [6-methyl-3- (2H-1,2,3-triazole-2 -Yl) pyridin-2-yl] methanone,
[5-Methyl-2- (pyrimidin-2-yl) phenyl] [2-({[5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] amino} methyl) -1,3-oxazinan-3-yl] Methanone,
[5-Methyl-2- (pyrimidin-2-yl) phenyl] [2-({[5- (trifluoromethyl) pyrazin-2-yl] amino} methyl) -1,3-oxazinan-3-yl] Methanone,
[5-Methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] [2-({[4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] amino} methyl) -1, 3-oxazinan-3-yl] methanone,
[5-Methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] [2-({[5- (trifluoromethyl) pyrazin-2-yl] amino} methyl) -1, 3-oxazinan-3-yl] methanone,
[5-Methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] [2-({[6- (trifluoromethyl) pyrimidin-4-yl] amino} methyl) -1, 3-oxazinan-3-yl] methanone,
(2-ethoxy-5-methylphenyl) [2-({[5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] amino} methyl) -1,3-oxazinan-3-yl] methanone,
(3-ethoxy-6-methylpyridin-2-yl) [2-({[5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] amino} methyl) -1,3-oxazinan-3-yl] methanone,
[6-Methyl-3- (pyrimidin-2-yl) pyridin-2-yl] [2-({[5- (trifluoromethyl) pyrazin-2-yl] amino} methyl) -1,3-oxazinane- 3-yl] methanone,
[6-Methyl-3- (pyrimidin-2-yl) pyridin-2-yl] [2-({methyl [5- (trifluoromethyl) pyrazin-2-yl] amino} methyl) -1,3-oxazinane -3-yl] methanone,
[2-({[5- (Difluoromethyl) pyridin-2-yl] (methyl) amino} methyl) -1,3-oxazinan-3-yl] [5-methyl-2- (2H-1,2, 3-triazol-2-yl) phenyl] methanone,
(2-{[3- (5-Fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -1,3-oxazinan-3-yl) [5- (hydroxymethyl) -2- ( 2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone.
(5) A medicament comprising the compound according to any one of (1) to (4) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
(6) Sleep disorder, depression, anxiety disorder, panic disorder, schizophrenia, containing as an active ingredient the compound according to any one of (1) to (4) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Treatment or prevention of drug dependence, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, eating disorders, headache, migraine, pain, digestive disorders, epilepsy, inflammation, immune related diseases, endocrine related diseases, or hypertension diseases .

本発明のオキサゾリジノン及びオキサジナン誘導体はＯＸ受容体に対して親和性を示すと共に生理的リガンドによる受容体への刺激に対して拮抗作用を示すことが明らかになった。 It was revealed that the oxazolidinone and oxazinane derivatives of the present invention have an affinity for the OX receptor and antagonize the stimulation of the receptor by a physiological ligand.

本明細書において用いる用語は、以下の意味である。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
「Ｃ_1-6アルキル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル基等を挙げることができる。
「Ｃ_1-6アルコキシ基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基等を挙げることができる。
「Ｃ_3-6シクロアルキル基」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基を挙げることができる。
「Ｃ_1-6アルキルスルホニル基」とは、前記の「Ｃ_1-6アルキル基」で置換されたスルホニル基を意味し、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル基等を挙げることができる。
「ハロＣ_1-6アルキル基」とは、ハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜３個であり、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基等を挙げることができる。
「ハロＣ_1-6アルコキシ基」とは、ハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜３個であり、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等を挙げることができる。
「ヘテロ芳香環」とは１個以上の窒素原子と１〜５個の炭素原子からなる６員のヘテロ芳香環を意味し、例えばピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン等を挙げることができる。
本明細書中における「睡眠障害」とは、入眠時、睡眠持続相又は覚醒時の障害であり、例えば、不眠症等を挙げることができる。また、不眠症の分類としては、入眠障害、中途覚醒、早朝覚醒、熟眠障害等を挙げることができる。 The terms used in the present specification have the following meanings.
The “halogen atom” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
The “C _1-6 alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec -Butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, neohexyl group and the like can be mentioned.
The “C _1-6 alkoxy group” means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, Examples include sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, tert-pentyloxy, 1-ethylpropoxy, n-hexyloxy group, and the like.
_{Examples of the} “C _3-6 cycloalkyl group” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl groups.
“C _1-6 alkylsulfonyl group” means a sulfonyl group substituted with the above “C _1-6 alkyl group”, and includes methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl. , Isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl, isopentylsulfonyl, neopentylsulfonyl, tert-pentylsulfonyl, n-hexylsulfonyl group and the like.
The “halo C _1-6 alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a halogen atom, and the preferred number of substitution of halogen atoms is 1 to 3. Examples thereof include a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, and a trichloromethyl group.
The “halo C _1-6 alkoxy group” means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a halogen atom, and the preferred number of substitution of halogen atoms is 1 to 3. Examples thereof include a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, and a trifluoromethoxy group.
“Heteroaromatic ring” means a 6-membered heteroaromatic ring composed of one or more nitrogen atoms and 1 to 5 carbon atoms, and examples thereof include pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine and the like.
The “sleep disorder” in the present specification is a disorder at the time of falling asleep, a sleep continuation phase, or awakening, and examples thereof include insomnia. Examples of insomnia classification include sleep onset disorder, mid-wake awakening, early morning awakening, and deep sleep disorder.

本明細書中における「医薬上許容される塩」とは、薬剤的に許容することのできる酸付加塩を意味し、用いられる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸等の無機酸との塩、或いは、酢酸、安息香酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、マンデル酸、グルコン酸、ガラクタル酸、グルコヘプトン酸、グリコール酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸等の有機酸との塩が含まれる。遊離体から当該塩への変換は従来の方法で行うことができる。 As used herein, “pharmaceutically acceptable salt” means a pharmaceutically acceptable acid addition salt, and the acid used includes sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid. Salts with inorganic acids such as acetic acid, benzoic acid, oxalic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, malonic acid, mandelic acid, gluconic acid, galactaric acid, glucoheptonic acid, glycol Salts with organic acids such as acid, glutamic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid are included. Conversion from the educt to the salt can be performed by conventional methods.

本発明化合物において、好ましい態様を以下にあげる。
Ｘは、窒素原子又は式ＣＨである化合物が好ましい。
Ｙは、酸素原子又は式ＮＲ^N1である化合物が好ましく、式ＮＲ^N1である化合物がより好ましい。
式ＮＲ^N1は、水素原子、又はメチル基である化合物が好ましい。
Ｒ¹は、Ｃ_1-6アルキル基である化合物が好ましく、メチル基である化合物がより好ましい。
Ｒ²は、トリアゾリル基、又はピリミジニル基である化合物が好ましく、１，２，３−トリアゾール−２−イル基、又はピリミジン−２−イル基がより好ましい。
Ｒ³は、ハロＣ_1-6アルキル基、又はハロＣ_1-6アルコキシ基である化合物が好ましく、トリフルオロメチル基、又はジフルオロメトキシ基がより好ましい。
Ｒ⁴は、水素原子、又はメチル基である化合物が好ましい。
ｍは、１である化合物が好ましく、ｎは、２である化合物が好ましい。
Ａは、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、又はピリダジンである化合物が好ましく、ピリジン、又はピリミジンがより好ましい。
なお、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。 Preferred embodiments of the compound of the present invention are listed below.
X is preferably a nitrogen atom or a compound of the formula CH.
Y represents an oxygen atom or the compound is of formula NR ^N1 is preferably the compound is of formula NR ^N1 is more preferable.
The compound of formula NR ^N1 is preferably a hydrogen atom or a methyl group.
R ¹ is preferably a compound having a C _1-6 alkyl group, more preferably a compound having a methyl group.
R ² is preferably a compound which is a triazolyl group or a pyrimidinyl group, more preferably a 1,2,3-triazol-2-yl group or a pyrimidin-2-yl group.
R ³ is preferably a halo C _1-6 alkyl group or a halo C _1-6 alkoxy group, more preferably a trifluoromethyl group or a difluoromethoxy group.
R ⁴ is preferably a compound that is a hydrogen atom or a methyl group.
m is preferably a compound of 1, and n is preferably a compound of 2.
A is preferably a compound that is pyridine, pyrazine, pyrimidine, or pyridazine, more preferably pyridine or pyrimidine.
In addition, when this invention compound forms a hydrate or a solvate, they are also contained in the scope of the present invention. Similarly, pharmaceutically acceptable salts of hydrates or solvates of the compounds of the invention are also included within the scope of the invention.

本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ体等を全て含む。
本発明に係る化合物には、一つ以上の水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、ハロゲン原子が放射性同位元素や安定同位元素と置換された化合物も含まれる。これらの標識化合物は、代謝や薬物動態研究、受容体のリガンド等として生物学的分析等に有用である。
本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、皮膚貼付剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に規定する方法等）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢、体重、及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。
これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち、賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。
本発明の化合物は、成人患者に対して１回の投与量として０．００１〜５００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能である。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することができる。 The compounds of the present invention include all enantiomers, diastereomers, equilibrium compounds, mixtures of these in any proportion, racemates and the like.
The compounds according to the present invention also include compounds in which one or more hydrogen atoms, carbon atoms, nitrogen atoms, oxygen atoms and halogen atoms are substituted with radioactive isotopes or stable isotopes. These labeled compounds are useful for metabolic and pharmacokinetic studies, biological ligands, etc. as receptor ligands.
The compound according to the present invention can be administered orally or parenterally. The dosage forms are tablets, capsules, granules, powders, powders, troches, ointments, creams, skin patches, emulsions, suspensions, suppositories, injections, etc., all of which are conventional formulations It can be manufactured by technology (for example, the method prescribed in the 15th revision Japanese Pharmacopoeia). These dosage forms can be appropriately selected according to the patient's symptoms, age, weight, and purpose of treatment.
These formulations are pharmaceutically acceptable carriers for the compositions containing the compounds of the invention, ie excipients (eg crystalline cellulose, starch, lactose, mannitol), binders (eg hydroxypropylcellulose). , Polyvinylpyrrolidone), lubricants (for example, magnesium stearate, talc), disintegrants (for example, carboxymethyl cellulose calcium), and other various pharmacologically acceptable additives.
The compound of the present invention can be orally or parenterally administered to an adult patient in an amount of 0.001 to 500 mg once a day or divided into several times a day. The dose can be appropriately increased or decreased depending on the type of disease to be treated, the age, weight, symptoms, etc. of the patient.

本発明の化合物（Ｉ）の代表的な製造法を以下のスキームＡ〜Ｇに示す。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。なお、以下の製造法の例示において、化合物は反応に支障にならない塩を形成していてもよい。
スキームA The typical manufacturing method of the compound (I) of this invention is shown to the following scheme AG. The following method is an illustration of the production method of the compound of the present invention, and is not limited thereto. In the following examples of production methods, the compound may form a salt that does not hinder the reaction.
Scheme A

（式中、Ｘ¹は、水酸基、ハロゲン原子を示し、Ｘ²はハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｒ⁵はＣ_1-6アルコキシ基を示し、R⁶はトリアゾリル基、Ｃ_1-6アルコキシ基を示し、その他の記号は前記と同義である。） (In the formula, X ¹ represents a hydroxyl group or a halogen atom, X ² represents a halogen atom or a trifluoromethanesulfonyloxy group, R ⁵ represents a C _1-6 alkoxy group, R ⁶ represents a triazolyl group, C _{1- 6} represents an alkoxy group, and other symbols are as defined above.)

工程Ａ−１：化合物（２）は化合物（１）より得ることができる。工程Ａ−１における反応は含水メタノールや含水エタノール等の含水アルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒アセトン等のケトン系溶媒、水又はそれらの混合溶媒中、塩酸、トリフルオロ酢酸、ｐ‐トルエンスルホン酸等の酸と反応させる条件で実施できる。本反応は０℃〜８０℃で行う事ができる。 Step A-1: Compound (2) can be obtained from compound (1). The reaction in Step A-1 is a hydrous alcohol solvent such as hydrous methanol or hydrous ethanol, an ether solvent such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, a halogen solvent such as dichloromethane or chloroform, a ketone solvent such as acetone, water, or the like. The reaction can be carried out under the condition of reacting with an acid such as hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, or p-toluenesulfonic acid. This reaction can be carried out at 0 ° C to 80 ° C.

工程Ａ−２：化合物（４）は化合物（２）と化合物（３）の縮合、環化反応により得ることができる。工程Ａ−２における反応は塩基とモレキュラーシーブ、無水硫酸銅等の脱水剤の存在下又は非存在下、溶媒中、アミン化合物又はその塩酸塩とアルデヒドを反応させる条件で実施できる。本反応で用いられる塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸塩等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としてはテトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は０℃〜１００℃で行うことができる。 Step A-2: Compound (4) can be obtained by condensation and cyclization reaction of compound (2) and compound (3). The reaction in Step A-2 can be carried out in the presence or absence of a dehydrating agent such as a base, molecular sieve, anhydrous copper sulfate or the like, in a solvent, under the conditions for reacting the amine compound or its hydrochloride with an aldehyde. Examples of the base used in this reaction include organic amines such as pyridine, triethylamine and diisopropylethylamine, inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and sodium bicarbonate, and acetates such as sodium acetate and potassium acetate. Solvents used in this reaction include ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and acetonitrile, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, and aromatics such as toluene. Group hydrocarbon solvents, ethyl acetate or a mixed solvent thereof. This reaction can be performed at 0 degreeC-100 degreeC.

工程Ａ−３：化合物（６）は化合物（４）と化合物（５）の縮合反応により得ることができる。工程Ａ−３における反応は一般的なカルボン酸のアミド化の方法により実施できる。例えばカルボン酸をカルボン酸クロリドやカルボン酸ブロミド等のカルボン酸ハライドに導いた後に（４）と反応させる方法、カルボン酸を脱水縮合剤存在下、（４）と反応させる方法等が挙げられる。これらの反応は全て塩基の存在下又は非存在下、溶媒中で行うことができる。本反応で用いられるハロゲン化剤として、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン又はオキシ臭化リン等を挙げることができる。また、本反応で用いられる脱水縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩、［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート］、プロパンホスホニックアシッドアンハイドライド、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）４−メチルモルホリニウムクロライド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホニルアジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。本反応で用いられる溶媒としては、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応で用いられる塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。本反応は通常０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜８０℃で行うことができる。 Step A-3: Compound (6) can be obtained by a condensation reaction of compound (4) and compound (5). The reaction in Step A-3 can be carried out by a general method for amidation of carboxylic acid. For example, a method of reacting (4) after introducing carboxylic acid to a carboxylic acid halide such as carboxylic acid chloride or carboxylic acid bromide, a method of reacting carboxylic acid with (4) in the presence of a dehydrating condensing agent, and the like. All of these reactions can be carried out in a solvent in the presence or absence of a base. Examples of the halogenating agent used in this reaction include thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus oxychloride and phosphorus oxybromide. Examples of the dehydrating condensing agent used in this reaction include 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide / hydrochloride, [O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate], propanephosphonic acid anhydride, 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) 4-methylmorpholinium Examples include chloride, dicyclohexylcarbodiimide, diphenylphosphonlazide, carbonyldiimidazole, and the like, and an activator such as 1-hydroxybenzotriazole or hydroxysuccinimide can be used as necessary. Examples of the solvent used in this reaction include ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and acetonitrile, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, and toluene. An aromatic hydrocarbon solvent, ethyl acetate, or a mixed solvent thereof can be used. Examples of the base used in this reaction include organic amines such as pyridine, triethylamine and diisopropylethylamine, and inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate and sodium bicarbonate. This reaction can be performed usually at 0 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 80 ° C.

工程Ａ−４：化合物（７）は化合物（６）より得ることができる。工程Ａ−４における反応はメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、酢酸エチル、水又はそれらの混合溶媒中、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基又はヒドラジンと反応させる条件で実施できる。本反応は０℃〜１００℃で行う事ができる。 Step A-4: Compound (7) can be obtained from compound (6). The reaction in Step A-4 is an alcohol solvent such as methanol or ethanol, an ether solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, a halogen solvent such as dichloromethane or chloroform, ethyl acetate, water or a mixed solvent thereof. The reaction can be carried out under the condition of reacting with an acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid or a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, sodium hydroxide or sodium hydrogencarbonate, or hydrazine. This reaction can be carried out at 0 ° C to 100 ° C.

工程Ａ−５：本発明化合物（Ｉ−ａ）は化合物（７）と化合物（８）の芳香族求核置換反応又はパラジウムを用いたクロスカップリング反応により得ることができる。工程Ａ−５における芳香族求核置換反応は塩基存在下、もしくは非存在下、溶媒中で実施できる。本反応で用いられる塩基としては水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等の金属低級アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は通常０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で行うことができる。また、工程Ａ−５におけるパラジウムを用いたクロスカップリング反応はパラジウム触媒、塩基存在下、アリールハライドとアミンを溶媒中で反応させて得ることができる。本反応で用いられる溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応で用いられる塩基としては炭酸カリウム、炭酸セシウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。本反応は通常０℃〜１５０℃で行うことができる。
スキームＢ Step A-5: Compound (Ia) of the present invention can be obtained by aromatic nucleophilic substitution reaction of compound (7) and compound (8) or cross-coupling reaction using palladium. The aromatic nucleophilic substitution reaction in Step A-5 can be carried out in a solvent in the presence or absence of a base. Examples of the base used in this reaction include inorganic bases such as sodium hydride, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, metal lower alkoxides such as sodium ethoxide and tert-butoxy potassium, and organic such as triethylamine and diisopropylethylamine. A base. Solvents used in this reaction include alcohol solvents such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and acetonitrile, dichloromethane , Halogen solvents such as chloroform, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, water, or a mixed solvent thereof. This reaction can be performed usually at 0 ° C to 150 ° C, preferably 20 ° C to 100 ° C. Further, the cross-coupling reaction using palladium in Step A-5 can be obtained by reacting an aryl halide and an amine in a solvent in the presence of a palladium catalyst and a base. Solvents used in this reaction include alcohol solvents such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and acetonitrile, and aromatics such as toluene. Group hydrocarbon solvent, water, or a mixed solvent thereof. Examples of the base used in this reaction include potassium carbonate, cesium carbonate, tert-butoxy sodium, lithium hexamethyldisilazide and the like. This reaction can be normally performed at 0 degreeC-150 degreeC.
Scheme B

（式中、記号は前記と同義である。）
本発明化合物（Ｉ−ａ）は別法としてスキームＢに示す方法でも製造することができる。 (In the formula, the symbols are as defined above.)
The compound (Ia) of the present invention can also be produced by a method shown in Scheme B as an alternative method.

工程Ｂ−１：化合物（１０）は化合物（８）と化合物（９）の芳香族求核置換反応又はパラジウムを用いたクロスカップリング反応により得ることができる。工程Ｂ−１における反応は工程Ａ−５と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｂ−２：化合物（１１）は化合物（１０）より得ることができる。工程Ｂ−２における反応は工程Ａ−１と同様の反応条件に従って行うことができる。 Step B-1: Compound (10) can be obtained by aromatic nucleophilic substitution reaction of compound (8) and compound (9) or cross-coupling reaction using palladium. The reaction in Step B-1 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-5.
Step B-2: Compound (11) can be obtained from compound (10). The reaction in Step B-2 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-1.

工程Ｂ−３：化合物（１２）は化合物（１１）と化合物（３）の縮合、環化反応により得ることができる。工程Ｂ−３における反応は工程Ａ−２と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｂ−４：本発明化合物（Ｉ−ａ）は化合物（１２）と化合物（５）の縮合反応により得ることができる。工程Ｂ−４における反応は工程Ａ−３と同様の反応条件に従って行うことができる。
スキームＣ Step B-3: Compound (12) can be obtained by condensation and cyclization reaction of Compound (11) and Compound (3). The reaction in Step B-3 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-2.
Step B-4: The compound (Ia) of the present invention can be obtained by a condensation reaction of the compound (12) and the compound (5). The reaction in Step B-4 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-3.
Scheme C

（式中、Ｘ³はアミノ基を示し、その他の記号は前記と同義である。）
本発明化合物（Ｉ−ａ）は別法としてスキームＣに示す方法でも製造することができる。 (Wherein X ³ represents an amino group, and other symbols are as defined above.)
The compound (Ia) of the present invention can also be produced by a method shown in Scheme C as an alternative method.

工程Ｃ−１：化合物（１４）は化合物（１３）と化合物（３）の縮合、環化反応により得ることができる。工程Ｃ−１における反応は工程Ａ−２と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｃ−２：化合物（１５）は化合物（１４）と化合物（５）の縮合反応により得ることができる。工程Ｃ−２における反応は工程Ａ−３と同様の反応条件に従って行うことができる。 Step C-1: Compound (14) can be obtained by condensation and cyclization reaction of Compound (13) and Compound (3). The reaction in Step C-1 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-2.
Step C-2: Compound (15) can be obtained by a condensation reaction of Compound (14) and Compound (5). The reaction in Step C-2 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-3.

工程Ｃ−３：化合物（１６）は化合物（１５）のエステル還元反応により得ることができる。工程Ｃ−３における反応はメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒又はトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、又はそれらの混合溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の還元剤と反応させる条件で実施できる。本反応は−８０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜２５℃で行うことができる。
工程Ｃ−４：化合物（１７）は化合物（１６）の水酸基の酸化反応により得ることができる。工程Ｃ−４における反応はジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジメチルスルホキシド又はアセトニトリル中、デスマーチン試薬、２−ヨードキシ安息香酸等の超原子価ヨウ素化合物、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム等のクロム酸塩、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、二酸化マンガン等の酸化剤と反応させる条件で実施できる。本反応は０℃〜１５０℃、好ましくは２５℃〜８０℃で行うことができる。 Step C-3: Compound (16) can be obtained by an ester reduction reaction of compound (15). The reaction in Step C-3 is performed in an alcohol solvent such as methanol or ethanol, an ether solvent such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene, or a mixed solvent thereof, lithium aluminum hydride. The reaction can be carried out under the condition of reacting with a reducing agent such as diisobutylaluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride and the like. This reaction can be carried out at -80 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 25 ° C.
Step C-4: The compound (17) can be obtained by an oxidation reaction of the hydroxyl group of the compound (16). The reaction in Step C-4 is carried out by using a halogen-based solvent such as dichloromethane or chloroform, dimethyl sulfoxide or acetonitrile, a desvalent reagent, a hypervalent iodine compound such as 2-iodoxybenzoic acid, pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, or the like. The reaction can be carried out under the condition of reacting with an oxidizing agent such as chromate, tetrapropylammonium perruthenate, manganese dioxide. This reaction can be carried out at 0 ° C to 150 ° C, preferably 25 ° C to 80 ° C.

工程Ｃ−５：本発明化合物（Ｉ−ａ）は化合物（１７）と化合物（１８）の還元的アミノ化反応により得ることができる。工程Ｃ−５における反応は酸、塩基の存在下又は非存在下、還元剤を用いて実施できる。本反応で用いられる還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。本反応で用いられる酸は酢酸、塩酸等が挙げられる。本反応で用いられる塩基はトリエチルアミン等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、水、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。反応は−８０℃付近〜溶媒の沸点付近の温度条件下にて行うことができる。
スキームＤ Step C-5: The compound (Ia) of the present invention can be obtained by reductive amination reaction between the compound (17) and the compound (18). The reaction in Step C-5 can be carried out using a reducing agent in the presence or absence of an acid or a base. Examples of the reducing agent used in this reaction include sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, and the like. Examples of the acid used in this reaction include acetic acid and hydrochloric acid. Examples of the base used in this reaction include triethylamine. Solvents used in this reaction include alcohol solvents such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and acetonitrile, water, and the like. The mixed solvent is mentioned. The reaction can be carried out under a temperature condition from about −80 ° C. to the boiling point of the solvent.
Scheme D

（式中、記号は前記と同義である。） (In the formula, the symbols are as defined above.)

工程Ｄ−１：化合物（２）は化合物（１）より得ることができる。工程Ｄ−１における反応は工程Ａ−１と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｄ−２：化合物（４）は化合物（２）と化合物（３）の縮合、環化反応により得ることができる。工程Ｄ−２における反応は工程Ａ−２と同様の反応条件に従って行うことができる。 Step D-1: The compound (2) can be obtained from the compound (1). The reaction in Step D-1 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-1.
Step D-2: Compound (4) can be obtained by condensation and cyclization reaction of compound (2) and compound (3). The reaction in Step D-2 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-2.

工程Ｄ−３：化合物（２０）は化合物（４）と化合物（１９）の縮合反応により得ることができる。工程Ｄ−３における反応は工程Ａ−３と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｄ−４：化合物（２２）は化合物（２０）と化合物（２１）のＳｔｉｌｌｅカップリング反応により得ることができる。工程Ｄ−４における反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はそれらの混合溶媒中、パラジウム触媒存在下、有機スズ化合物と反応させて得ることができる。Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応に関する包括的概観は、例えばAngew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4704などに見出し得る。 Step D-3: The compound (20) can be obtained by a condensation reaction of the compound (4) and the compound (19). The reaction in Step D-3 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-3.
Step D-4: The compound (22) can be obtained by a Stille coupling reaction between the compound (20) and the compound (21). The reaction in Step D-4 is N, N-dimethylformamide, an aprotic polar solvent such as acetonitrile, an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene, an ether solvent such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, or a mixture thereof. It can be obtained by reacting with an organotin compound in a solvent in the presence of a palladium catalyst. A comprehensive overview of Stille coupling reactions can be found, for example, in Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4704.

工程Ｄ−５：化合物（２３）は化合物（２２）より得ることができる。工程Ｄ−５における反応は工程Ａ−４と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｄ−６：本発明化合物（Ｉ−ｂ）は化合物（２３）と化合物（８）の芳香族求核置換反応又はパラジウムを用いたクロスカップリング反応により得ることができる。工程Ｄ−６における反応は工程Ａ−５と同様の反応条件に従って行うことができる。
スキームＥ Step D-5: Compound (23) can be obtained from compound (22). The reaction in Step D-5 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-4.
Step D-6: The compound (Ib) of the present invention can be obtained by an aromatic nucleophilic substitution reaction of the compound (23) and the compound (8) or a cross-coupling reaction using palladium. The reaction in Step D-6 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-5.
Scheme E

工程Ｅ−１：本発明化合物（Ｉ−ｃ）は化合物（２４）と化合物（２５）の反応により得ることができる。工程Ｅ−１における反応は溶媒中、塩基存在下、ホスホニウム塩を用いて実施できる。本反応で用いられるホスホニウム塩としてはヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム等が挙げられる。本反応で用いられる塩基としてはジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としてはテトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は０℃〜８０℃で行う事ができる。
スキームＦ Step E-1: The compound (Ic) of the present invention can be obtained by reacting the compound (24) with the compound (25). The reaction in Step E-1 can be carried out using a phosphonium salt in a solvent in the presence of a base. Examples of the phosphonium salt used in this reaction include bromotris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate, bromotris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, and the like. Examples of the base used in this reaction include diisopropylethylamine and triethylamine. Solvents used in this reaction include ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, or those solvents. A mixed solvent is mentioned. This reaction can be carried out at 0 ° C to 80 ° C.
Scheme F

工程Ｆ−１：化合物（２７）は化合物（２６）と化合物（８）の芳香族求核置換反応又はパラジウムを用いたクロスカップリング反応により得ることができる。工程Ｆ−１における反応は工程Ａ−５と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｆ−２：化合物（２８）は化合物（２７）より得ることができる。工程Ｆ−２における反応は工程Ａ−１と同様の反応条件に従って行うことができる。 Step F-1: Compound (27) can be obtained by aromatic nucleophilic substitution reaction of compound (26) and compound (8) or cross-coupling reaction using palladium. The reaction in Step F-1 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-5.
Step F-2: The compound (28) can be obtained from the compound (27). The reaction in Step F-2 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-1.

工程Ｆ−３：化合物（２９）は化合物（２８）と化合物（３）の縮合、環化反応により得ることができる。工程Ｆ−３における反応は工程Ａ−２と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｆ−４：本発明化合物（Ｉ−ｄ）は化合物（２９）と化合物（５）の縮合反応により得ることができる。工程Ｆ−４における反応は工程Ａ−３と同様の反応条件に従って行うことができる。
スキームＧ Step F-3: Compound (29) can be obtained by condensation and cyclization reaction of compound (28) and compound (3). The reaction in Step F-3 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-2.
Step F-4: The compound (Id) of the present invention can be obtained by a condensation reaction of the compound (29) and the compound (5). The reaction in Step F-4 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-3.
Scheme G

（式中、Ｘ⁴はハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｒ⁷はＣ_1-6アルキル基を示し、その他の記号は前記と同義である。） (Wherein X ⁴ represents a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, R ⁷ represents a C _1-6 alkyl group, and other symbols are as defined above. is there.)

工程Ｇ−１：本発明化合物（Ｉ−ｅ）は化合物（３０）のアルキル化反応により得ることができる。工程Ｇ−１における反応は一般的なアルキル化の方法により実施できる。本反応で用いられる塩基としては水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等の金属低級アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は通常０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で行うことができる。 Step G-1: The compound (Ie) of the present invention can be obtained by an alkylation reaction of the compound (30). The reaction in Step G-1 can be carried out by a general alkylation method. Examples of the base used in this reaction include inorganic bases such as sodium hydride, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, metal lower alkoxides such as sodium ethoxide and tert-butoxy potassium, and organic such as triethylamine and diisopropylethylamine. A base. Solvents used in this reaction include alcohol solvents such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and acetonitrile, dichloromethane , Halogen solvents such as chloroform, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, water, or a mixed solvent thereof. This reaction can be performed usually at 0 ° C to 150 ° C, preferably 20 ° C to 100 ° C.

以下、参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference examples, examples, and test examples. However, the present invention is not limited to these examples, and may be changed without departing from the scope of the present invention.

以下の参考例及び実施例においてカラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＫＰ−Ｓｉｌ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅＫＰ−Ｓｉｌ、「ＨＰ−Ｓｉｌ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅＨＰ−Ｓｉｌ、「ＳＮＡＰＵｌｔｒａ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅＳＮＡＰＵｌｔｒａ、「ＫＰ−ＮＨ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅＫＰ−ＮＨ、「Ｇｒａｃｅ」にはＧｒａｃｅ社ＲｅｖｅｌｅｒｉｓＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈＣａｒｔｒｉｄｇｅ、「ＧｒａｃｅＮＨ」にはＧｒａｃｅ社ＲｅｖｅｌｅｒｉｓＡｍｉｎｏＦｌａｓｈＣａｒｔｒｉｄｇｅを使用した。 In the following Reference Examples and Examples, "KP-Sil" when purified using column chromatography is Biotage's SNAPPartridge KP-Sil, "HP-Sil" is Biotage's SNAPPartridge HP-Sil, "SNAP Ultra. ”For Biotage SNAPPartridge SNAP Ultra,“ KP-NH ”for Biotage SNAPPartridge KP-NH,“ Grace ”for Grace Revelis Silica Flash Cartridge,“ Grace NH ”for Grace NH .

以下の参考例及び実施例の後処理操作の際の「フェーズセパレーター」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＩＳＯＬＵＴＥＰｈａｓｅＳｅｐａｒａｔｏｒを使用した。 Biotage's ISOLUTE Phase Separator was used as a “phase separator” in the post-treatment operations of the following Reference Examples and Examples.

以下の参考例および実施例において、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。
機械：Ｇｉｌｓｏｎ社ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅＨＰＬＣｓｙｓｔｅｍ
カラム：資生堂ＣａｐｃｅｌｐａｋＣ１８ＭＧII ５μｍ２０×１５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２２分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、２５分（Ａ液／Ｂ液＝１０／９０）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、
検出法：ＵＶ２５４ｎｍ In the following Reference Examples and Examples, purification by preparative high performance liquid chromatography (HPLC) was performed under the following conditions. However, in the case of a compound having a basic functional group, when trifluoroacetic acid is used in this operation, a neutralization operation for obtaining a free form may be performed.
Machine: Gilson preparative HPLC system
Column: Shiseido Capcelpak C18 MGII 5 μm 20 × 150 mm
Solvent: A solution; 0.1% trifluoroacetic acid-containing water, B solution; 0.1% trifluoroacetic acid-containing acetonitrile gradient: 0 minutes (A solution / B solution = 90/10), 22 minutes (A solution / B Liquid = 20/80), 25 minutes (A liquid / B liquid = 10/90)
Flow rate: 20 mL / min,
Detection method: UV 254 nm

以下の参考例および実施例において、高速液体クロマトグラフィーマススペクトル（ＬＣＭＳ）は以下の条件により測定した。
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社Ａｇｉｌｅｎｔ２９００及びＡｇｉｌｅｎｔ６１５０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＣＳＨＣ１８１．７μｍ２．１ｘ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１．２〜１．４分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２５４ｎｍ
イオン化法：電子衝撃イオン化法（ＥＳＩ：ＥｌｅｃｔｒｏｎＳｐｒａｙＩｏｎｉｚａｔｉｏｎ） In the following Reference Examples and Examples, high performance liquid chromatography mass spectrum (LCMS) was measured under the following conditions.
Measuring machine: Agilent Agilent 2900 and Agilent 6150
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7 μm 2.1 × 50 mm
Solvent: A liquid; 0.1% formic acid-containing water, B liquid; 0.1% formic acid-containing acetonitrile gradient: 0 minutes (A liquid / B liquid = 80/20), 1.2 to 1.4 minutes (A liquid / B liquid = 1/99)
Flow rate: 0.8 mL / min, detection method: UV 254 nm
Ionization method: Electron Impact Ionization (ESI: Electron Spray Ionization)

以下の参考例および実施例において、マススペクトル（ＭＳ）は以下の条件により測定した。
ＭＳ測定機器：島津社ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶあるいはｍｉｃｒｏｍａｓｓ社ＰｌａｔｆｏｒｍＬＣ In the following Reference Examples and Examples, mass spectra (MS) were measured under the following conditions.
MS measuring instrument: Shimadzu LCMS-2010EV or micromass Platform LC

以下の実施例において、ラセミ体の分析は以下の１７種類の条件のいずれかにより実施した。
条件１
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊２５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／エタノール＝０／１００
条件２
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊２５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／エタノール＝２０／８０
条件３
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊２５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／エタノール＝３０／７０
条件４
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊２５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／エタノール＝５０／５０
条件５
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊２５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／エタノール＝７０／３０
条件６
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＢ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／エタノール＝８０／２０
条件７
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＢ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／エタノール＝７０／３０
条件８
測定機械：Ｗａｔｅｒｓ社Ｗａｔｅｒｓ９９６及び２７９５
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝８０／２０
条件９
測定機械：Ｗａｔｅｒｓ社Ｗａｔｅｒｓ９９６及び２７９５
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝７０／３０
条件１０
測定機械：Ｗａｔｅｒｓ社Ｗａｔｅｒｓ９９６及び２７９５
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝６０／４０
条件１１
測定機械：Ｗａｔｅｒｓ社Ｗａｔｅｒｓ９９６及び２７９５
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝５０／５０
条件１２
測定機械：Ｗａｔｅｒｓ社Ｗａｔｅｒｓ９９６及び２７９５
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝４０／６０
条件１３
測定機械：Ｗａｔｅｒｓ社Ｗａｔｅｒｓ９９６及び２７９５
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＡ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝０／１００
条件１４
測定機械：Ｗａｔｅｒｓ社Ｗａｔｅｒｓ９９６及び２７９５
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＡ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝７０／３０
条件１５
測定機械：Ｗａｔｅｒｓ社ＳＦＣ３０
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：５．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ＣＯ₂／２−プロパノール＝７０／３０
条件１６
測定機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ社ＬＣ−３０ＡＤ、ＳＩＬ−３０ＡＣ、ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ、ＣＴＯ−２０ＡＣ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／エタノール＝５０／５０
条件１７
測定機器：Ａｇｉｌｅｎｔ社Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊２５０ｍｍ）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
移動層：ヘキサン／エタノール＝８０／２０ In the following examples, racemic analysis was performed under any of the following 17 conditions.
Condition 1
Measuring machine: Agilent 1100 Agilent
Column: CHIRALPAK AD-3 (Daicel, 4.6 mm * 250 mm)
Flow rate: 1.0 mL / min
Mobile phase: hexane / ethanol = 0/100
Condition 2
Measuring machine: Agilent 1100 Agilent
Column: CHIRALPAK AD-3 (Daicel, 4.6 mm * 250 mm)
Flow rate: 1.0 mL / min
Mobile phase: hexane / ethanol = 20/80
Condition 3
Measuring machine: Agilent 1100 Agilent
Column: CHIRALPAK AD-3 (Daicel, 4.6 mm * 250 mm)
Flow rate: 1.0 mL / min
Mobile phase: hexane / ethanol = 30/70
Condition 4
Measuring machine: Agilent 1100 Agilent
Column: CHIRALPAK AD-3 (Daicel, 4.6 mm * 250 mm)
Flow rate: 1.0 mL / min
Mobile phase: hexane / ethanol = 50/50
Condition 5
Measuring machine: Agilent 1100 Agilent
Column: CHIRALPAK AD-3 (Daicel, 4.6 mm * 250 mm)
Flow rate: 1.0 mL / min
Mobile phase: hexane / ethanol = 70/30
Condition 6
Measuring machine: Agilent 1100 Agilent
Column: CHIRALPAK IB-3 (Daicel, 4.6 mm * 150 mm)
Flow rate: 1.0 mL / min
Mobile phase: hexane / ethanol = 80/20
Condition 7
Measuring machine: Agilent 1100 Agilent
Column: CHIRALPAK IB-3 (Daicel, 4.6 mm * 150 mm)
Flow rate: 1.0 mL / min
Mobile phase: hexane / ethanol = 70/30
Condition 8
Measuring machine: Waters Waters 996 and 2795
Column: CHIRALPAK AD-3 (Daicel, 4.6 mm * 150 mm)
Flow rate: 1.0 mL / min
Mobile phase: hexane / 2-propanol = 80/20
Condition 9
Measuring machine: Waters Waters 996 and 2795
Column: CHIRALPAK AD-3 (Daicel, 4.6 mm * 150 mm)
Flow rate: 1.0 mL / min
Mobile phase: hexane / 2-propanol = 70/30
Condition 10
Measuring machine: Waters Waters 996 and 2795
Column: CHIRALPAK AD-3 (Daicel, 4.6 mm * 150 mm)
Flow rate: 1.0 mL / min
Mobile phase: hexane / 2-propanol = 60/40
Condition 11
Measuring machine: Waters Waters 996 and 2795
Column: CHIRALPAK AD-3 (Daicel, 4.6 mm * 150 mm)
Flow rate: 1.0 mL / min
Mobile phase: hexane / 2-propanol = 50/50
Condition 12
Measuring machine: Waters Waters 996 and 2795
Column: CHIRALPAK AD-3 (Daicel, 4.6 mm * 150 mm)
Flow rate: 1.0 mL / min
Mobile phase: hexane / 2-propanol = 40/60
Condition 13
Measuring machine: Waters Waters 996 and 2795
Column: CHIRALPAK IA-3 (Daicel, 4.6 mm * 150 mm)
Flow rate: 1.0 mL / min
Mobile phase: hexane / 2-propanol = 0/100
Condition 14
Measuring machine: Waters Waters 996 and 2795
Column: CHIRALPAK IA-3 (Daicel, 4.6 mm * 150 mm)
Flow rate: 1.0 mL / min
Mobile phase: hexane / 2-propanol = 70/30
Condition 15
Measuring machine: Waters SFC30
Column: CHIRALPAK AD-3 (Daicel, 4.6 mm * 150 mm)
Flow rate: 5.0 mL / min
Mobile phase: CO ₂ / 2-propanol = 70/30
Condition 16
Measuring instruments: SHIMADZU LC-30AD, SIL-30AC, SPD-M20A, CTO-20AC
Column: CHIRALPAK AD-3 (Daicel, 4.6 mm * 150 mm)
Flow rate: 1.0 ml / min
Mobile phase: hexane / ethanol = 50/50
Condition 17
Measuring instrument: Agilent Agilent 1100
Column: CHIRALPAK AD-3 (Daicel, 4.6 mm * 250 mm)
Flow rate: 1.0 ml / min
Moving bed: hexane / ethanol = 80/20

以下の参考例および実施例において、化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ１２．０１，ＡｄｖａｎｃｅｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＩｎｃ．）により命名した。 In the following Reference Examples and Examples, compound names were named by ACD / Name (ACD / Labs 12.01, Advanced Chemistry Development Inc.).

参考例及び実施例中、以下の用語及び試薬は下記のように表記した。
ＭｅＯＨ（メタノール）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＣＨＣｌ₃（クロロホルム）、ＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート］、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄［テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）］、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）、ｂｒｉｎｅ（飽和食塩水）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＢＭＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）、ＰｙＢｒｏＰ（ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム）、ｔｅｒｔ−ＢｕｔｙｌＸｐｈｏｓ（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）。 In the Reference Examples and Examples, the following terms and reagents are expressed as follows.
MeOH (methanol), THF (tetrahydrofuran), DMF (N, N-dimethylformamide), DMSO (dimethyl sulfoxide), MeCN (acetonitrile), EtOAc (ethyl acetate), CHCl ₃ (chloroform), HATU [O- (7- Azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate], Pd (PPh ₃ ) ₄ [tetrakistriphenylphosphine palladium (0)], Pd ₂ (dba ) ₃ (Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium), BINAP (2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl), brine (saturated saline), DIPEA (N, N-diisopropylethylamine) ), TEA (triethylamine), TBME (t rt- butyl methyl ether), PyBroP (hexafluorophosphate bromotris (pyrrolidino) phosphonium), tert-Butyl Xphos (2- di -tert- butylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropyl biphenyl).

参考例１（±）−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン Reference Example 1 (±)-[2- (hydroxymethyl) -1,3-oxazinan-3-yl] [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone

グリオキシル酸エチル（ポリマー型、４７％トルエン溶液）（１．０５ｍＬ、５．００ｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液に、活性化したモレキュラシーブ４Ａ（５．０ｇ）、３−アミノプロパノール（０．３９ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。セライト（登録商標）濾過によりモレキュラシーブ４Ａを濾別後、減圧下溶媒留去することにより無色油状物を得た。５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（０．５１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．５４ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）を滴下し、７５℃で５時間撹拌した。室温に放冷後、過剰の塩化チオニルを減圧下溶媒留去した。得られた残留物のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（１．３９ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）と上記反応で得られた無色油状物のクロロホルム（５ｍｌ）溶液を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ、ｈｅｘａｎｅ−ＥｔＯＡｃ系）で精製することにより（±）−エチル３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサジナン−２−カルボキシラート（０．８５ｇ）を得た。ここで得られた（±）−エチル３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサジナン−２−カルボキシラート（０．４７ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（０．５２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温に昇温後、１時間攪拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム（０．５２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を追加して１５時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層を減圧下溶媒留去後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ、ｈｅｘａｎｅ−ＥｔＯＡｃ系）で精製することにより表題化合物（０．３２ｇ）を得た（無色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 303 [M+H]+ To a chloroform (20 mL) solution of ethyl glyoxylate (polymer type, 47% toluene solution) (1.05 mL, 5.00 mol) was added activated molecular sieve 4A (5.0 g), 3-aminopropanol (0.39 mL, 5 mL). 0.000 mmol) and stirred at room temperature for 15 hours. The molecular sieve 4A was separated by filtration through Celite (registered trademark), and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a colorless oil. To a solution of 5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoic acid (0.51 g, 5.00 mmol) in chloroform (25 mL) was added thionyl chloride (0.54 mL, 7.50 mmol). ) Was added dropwise and stirred at 75 ° C. for 5 hours. After cooling to room temperature, excess thionyl chloride was evaporated under reduced pressure. To a chloroform (20 ml) solution of the obtained residue was added triethylamine (1.39 ml, 10.0 mmol) and a chloroform (5 ml) solution of the colorless oil obtained in the above reaction under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. did. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The extracted organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (HP-Sil, hexane-EtOAc system) to obtain (±) -ethyl 3- [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazole-2- Yl) benzoyl] -1,3-oxazinane-2-carboxylate (0.85 g). The (±) -ethyl 3- [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoyl] -1,3-oxazinane-2-carboxylate (0. Sodium borohydride (0.52 g, 13.7 mmol) was added to a methanol (7 ml) solution of 47 g, 1.37 mmol) under ice cooling. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 hour. Further, sodium borohydride (0.52 g, 13.7 mmol) was added and stirred for 15 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The extracted organic layer was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by column chromatography (HP-Sil, hexane-EtOAc system) to give the title compound (0.32 g) (colorless amorphous). quality).
MS (ESI pos.) M / z: 303 [M + H] +

参考例２（±）−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン Reference Example 2 (±)-[2- (hydroxymethyl) -1,3-oxazolidine-3-yl] [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone

２−アミノプロパノール（４．７９ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）を出発原料として参考例１と同様の方法により表題化合物（０．８４ｇ）を得た（無色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 289 [M+H]+ The title compound (0.84 g) was obtained in the same manner as in Reference Example 1 using 2-aminopropanol (4.79 g, 78.4 mmol) as a starting material (colorless amorphous).
MS (ESI pos.) M / z: 289 [M + H] +

参考例３（±）−３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサジナン−２−カルバルデヒド Reference Example 3 (±) -3- [5-Methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoyl] -1,3-oxazinane-2-carbaldehyde

参考例１で得られた（±）−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍｌ）溶液にデスマーチン試薬（０．２１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムを用いて３回抽出した。抽出した有機層はフェーズセパレーターを通し、減圧下溶媒留去することにより表題化合物（０．１０ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 301 [M+H]+ (±)-[2- (Hydroxymethyl) -1,3-oxazinan-3-yl] [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) obtained in Reference Example 1 ) Phenyl] methanone (0.10 g, 0.34 mmol) in chloroform (2 ml) was added Dess-Martin reagent (0.21 g, 0.51 mmol) and stirred at room temperature for 1 hour. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated aqueous sodium thiosulfate solution were added to the reaction solution, and the mixture was extracted 3 times with chloroform. The extracted organic layer was passed through a phase separator and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (0.10 g) (colorless solid).
MS (ESI pos.) M / z: 301 [M + H] +

参考例４（±）−２−（｛３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサゾリジン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン Reference Example 4 (±) -2-({3- [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoyl] -1,3-oxazolidine-2-yl} methyl) -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione

フタルイミドアセトアルデヒドジエチルアセタール（２．０ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（３．３７ｍｌ、４５．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、フェーズセパレーターを通し、減圧下溶媒留去することによりＮ−（２−オキソエチル）フタルイミド（１．４１ｇ）を得た。次に２−アミノエタノール（０．４４ｍｌ、７．４０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍｌ）溶液にモレキュラシーブ４Ａ（５．０ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。そこに先程得られたＮ−（２−オキソエチル）フタルイミド（１．４０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。セライト（登録商標）濾過によりモレキュラシーブ４Ａを濾別後、減圧下溶媒留去することにより無色油状物を得た。５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（０．７５ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．８１ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を滴下し、７５℃で５時間撹拌した。室温に放冷後、過剰の塩化チオニルを減圧下溶媒留去した。得られた残留物のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（２．０５ｍｌ、１４．８ｍｍｏｌ）と上記反応で得られた無色油状物のクロロホルム（５ｍｌ）溶液を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ、ｈｅｘａｎｅ−ＥｔＯＡｃ系）で精製することにより表題化合物（１．０３ｇ）を得た（白色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 418 [M+H]+ Trifluoroacetic acid (3.37 ml, 45.6 mmol) was added to a solution of phthalimidoacetaldehyde diethyl acetal (2.0 g, 7.60 mmol) in chloroform (40 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The extracted organic layer was washed with brine, passed through a phase separator, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain N- (2-oxoethyl) phthalimide (1.41 g). Next, molecular sieve 4A (5.0 g) was added to a chloroform (30 ml) solution of 2-aminoethanol (0.44 ml, 7.40 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. N- (2-oxoethyl) phthalimide (1.40 g, 7.40 mmol) obtained earlier was added thereto and stirred at room temperature for 15 hours. The molecular sieve 4A was separated by filtration through Celite (registered trademark), and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a colorless oil. To a solution of 5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoic acid (0.75 g, 3.70 mmol) in chloroform (25 mL) was added thionyl chloride (0.81 mL, 11.1 mmol). ) Was added dropwise and stirred at 75 ° C. for 5 hours. After cooling to room temperature, excess thionyl chloride was evaporated under reduced pressure. To a chloroform (20 ml) solution of the obtained residue was added triethylamine (2.05 ml, 14.8 mmol) and a chloroform (5 ml) solution of the colorless oil obtained in the above reaction under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. did. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The extracted organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (HP-Sil, hexane-EtOAc system) to give the title compound (1.03 g) (white solid).
MS (ESI pos.) M / z: 418 [M + H] +

参考例５〜１１を参考例４と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＭＳデータを表１に示す。 Reference Examples 5 to 11 were obtained in the same manner as Reference Example 4. Table 1 shows the structural formula, compound name, and MS data of the obtained compound.

参考例１２（±）−２−［（３−｛［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−１，３−オキサジナン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン Reference Example 12 (±) -2-[(3-{[6-Methyl-3- (pyrimidin-2-yl) pyridin-2-yl] carbonyl} -1,3-oxazinan-2-yl) methyl]- 1H-isoindole-1,3 (2H) -dione

参考例７で得られた（±）−２−（｛３−［（３−ヨード−６−メチルピリジン−２−イル）カルボニル］−１，３−オキサジナン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に２−（トリブチルスタンナニル)ピリミジン（０．９０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．２４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（０．０３９ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．６２ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下１３０℃で０．５時間加熱撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ１２ｇ、ｈｅｘａｎｅ−ＥｔＯＡｃ系）で精製することにより表題化合物（１．１４ｇ）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 444 [M+H]+ (±) -2-({3-[(3-iodo-6-methylpyridin-2-yl) carbonyl] -1,3-oxazinan-2-yl} methyl) -1H- obtained in Reference Example 7 To a solution of isoindole-1,3 (2H) -dione (1.0 g, 2.04 mmol) in DMF (20 ml) was added 2- (tributylstannanyl) pyrimidine (0.90 g, 2.44 mmol), Pd (PPh ₃ ). ₄ (0.24 g, 0.20 mmol), copper iodide (0.039 g, 0.20 mmol), and cesium fluoride (0.62 g, 4.07 mmol) were added and 0.5 hours at 130 ° C. under microwave irradiation. Stir with heating. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracted organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (KP-NH 12 g, hexane-EtOAc system) to obtain the title compound (1.14 g).
MS (ESI pos.) M / z: 444 [M + H] +

参考例１３（±）−２−（｛３−［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサジナン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン Reference Example 13 (±) -2-({3- [5-Methyl-2- (pyrimidin-2-yl) benzoyl] -1,3-oxazinan-2-yl} methyl) -1H-isoindole-1, 3 (2H) -dione

参考例８で得られた（±）−２−｛［３−（２−ヨード−５−メチルベンゾイル）−１，３−オキサジナン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（８．４７ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を出発原料として参考例１２と同様の方法により表題化合物（４．０７ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 443 [M+H]+ (±) -2-{[3- (2-Iodo-5-methylbenzoyl) -1,3-oxazinan-2-yl] methyl} -1H-isoindole-1,3 (obtained in Reference Example 8 The title compound (4.07 g) was obtained in the same manner as in Reference Example 12 using 2H) -dione (8.47 g, 17.3 mmol) as a starting material (colorless solid).
MS (ESI pos.) M / z: 443 [M + H] +

参考例１４−１、参考例１４−２２−｛［３−｛［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−１，３−オキサジナン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン Reference Example 14-1 and Reference Example 14-2 2-{[3-{[6-Methyl-3- (pyrimidin-2-yl) pyridin-2-yl] carbonyl} -1,3-oxazinan-2-yl ] Methyl} -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione

参考例１２で得られた（±）−２−［（３−｛［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−１，３−オキサジナン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．４８ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を前述のラセミ体分析条件（条件１１、Ｒｔ¹＝５．１０ｍｉｎ、Ｒｔ²＝９．３２ｍｉｎ）に基づきセミ分取カラムを用いて分割し、相対保持時間が長い（Ｒｔ¹＝９．３２ｍｉｎ）化合物を参考例１４−１、相対保持時間が短い（Ｒｔ²＝５．１０ｍｉｎ）化合物を参考例１４−２とした。
参考例１４−１ MS (ESI pos.) m/z : 444 [M+H]+ 無色固体、０．１８ｇ
参考例１４−２ MS (ESI pos.) m/z : 444 [M+H]+ 無色固体、０．１６ｇ (±) -2-[(3-{[6-Methyl-3- (pyrimidin-2-yl) pyridin-2-yl] carbonyl} -1,3-oxazinan-2-yl obtained in Reference Example 12 ) Methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (0.48 g, 1.08 mmol) under the above-mentioned racemic analysis conditions (condition 11, Rt ¹ = 5.10 min, Rt ² = 9. The compound was divided using a semi-preparative column on the basis of 32 min), and the compound having a long relative retention time (Rt ¹ = 9.32 min) was referred to Reference Example 14-1, and the relative retention time was short (Rt ² = 5.10 min). ) The compound was designated as Reference Example 14-2.
Reference Example 14-1 MS (ESI pos.) M / z: 444 [M + H] + colorless solid, 0.18 g
Reference Example 14-2 MS (ESI pos.) M / z: 444 [M + H] + colorless solid, 0.16 g

参考例１５（±）−［２−（アミノメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン Reference Example 15 (±)-[2- (aminomethyl) -1,3-oxazolidin-3-yl] [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone

参考例４で得られた（±）−２−（｛３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサゾリジン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍｌ）溶液にヒドラジン１水和物（０．２３ｍｌ、４．７９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５分、室温で１５時間攪拌した。析出した固体を濾別後、濾液を減圧下溶媒留去した。得られた残留物は酢酸エチルを用いて希釈し、析出した固体をさらに濾別後、濾液を減圧下溶媒留去することにより表題化合物（０．１４ｇ）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 288 [M+H]+ (±) -2-({3- [5-Methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoyl] -1,3-oxazolidine-2- (2) obtained in Reference Example 4 Yl} methyl) -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (0.20 g, 0.48 mmol) in ethanol (4 ml) was added hydrazine monohydrate (0.23 ml, 4.79 mmol). The mixture was stirred at 50 ° C. for 5 minutes and at room temperature for 15 hours. The precipitated solid was filtered off, and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was diluted with ethyl acetate, the precipitated solid was further filtered off, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the title compound (0.14 g).
MS (ESI pos.) M / z: 288 [M + H] +

参考例１６〜２２を参考例１５と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＭＳデータを表２に示す。 Reference Examples 16 to 22 were obtained in the same manner as Reference Example 15. Table 2 shows the structural formula, compound name, and MS data of the obtained compound.

参考例２３−１［２−（アミノメチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン Reference Example 23-1 [2- (aminomethyl) -1,3-oxazinan-3-yl] [6-methyl-3- (pyrimidin-2-yl) pyridin-2-yl] methanone

参考例１４−１で得られた２−｛［３−｛［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−１，３−オキサジナン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．０４０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のエタノール（０．４０ｍｌ）溶液にヒドラジン１水和物（０．０４４ｍｌ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去することで表題化合物（０．０２８ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 314 [M+H]+ 2-{[3-{[6-Methyl-3- (pyrimidin-2-yl) pyridin-2-yl] carbonyl} -1,3-oxazinan-2-yl] methyl obtained in Reference Example 14-1 } -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (0.040 g, 0.09 mmol) in ethanol (0.40 ml) was added hydrazine monohydrate (0.044 ml, 0.90 mmol), Stir at room temperature for 3 hours. The reaction solution was evaporated under reduced pressure to give the title compound (0.028 g) (colorless solid).
MS (ESI pos.) M / z: 314 [M + H] +

参考例２３−２［２−（アミノメチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン Reference Example 23-2 [2- (Aminomethyl) -1,3-oxazinan-3-yl] [6-methyl-3- (pyrimidin-2-yl) pyridin-2-yl] methanone

参考例１４−２で得られた２−｛［３−｛［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−１，３−オキサジナン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．０４２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を出発原料として参考例２３−１と同様の方法を用いて表題化合物（０．０３０ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 314 [M+H]+ 2-{[3-{[6-Methyl-3- (pyrimidin-2-yl) pyridin-2-yl] carbonyl} -1,3-oxazinan-2-yl] methyl obtained in Reference Example 14-2 } -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (0.042 g, 0.09 mmol) was used as a starting material to give the title compound (0.030 g) in the same manner as in Reference Example 23-1. (Colorless solid).
MS (ESI pos.) M / z: 314 [M + H] +

参考例２４Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン Reference Example 24 N- (2,2-diethoxyethyl) -4- (trifluoromethyl) pyridin-2-amine

２−ブロモ−４−トリフルオロピリジン（０．７０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液にアミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（０．４５ｍｌ、３．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（０．２８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．２９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６０ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２．５時間攪拌した。室温で放冷後、反応液を減圧下溶媒留去し、得られた残留物に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ、ｈｅｘａｎｅ−ＥｔＯＡｃ系）で精製することにより表題化合物（０．３０ｇ）を得た（黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 279 [M+H]+ To a solution of 2-bromo-4-trifluoropyridine (0.70 g, 3.10 mmol) in toluene (20 ml) was added aminoacetaldehyde diethyl acetal (0.45 ml, 3.10 mmol), Pd ₂ (dba) ₃ (0.28 g, 0.31 mmol), BINAP (0.29 g, 0.46 mmol) and sodium tert-butoxide (0.60 g, 6.19 mmol) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2.5 hours. After cooling at room temperature, the reaction mixture was evaporated under reduced pressure, water was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracted organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (Grace, hexane-EtOAc system) to give the title compound (0.30 g) (yellow oil).
MS (ESI pos.) M / z: 279 [M + H] +

参考例２５〜２８を参考例２４と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＭＳデータを表３に示す。 Reference Examples 25 to 28 were obtained in the same manner as Reference Example 24. Table 3 shows the structural formula, compound name, and MS data of the obtained compound.

参考例２９５−［（アセチルオキシ）メチル］−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸 Reference Example 29 5-[(Acetyloxy) methyl] -2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoic acid

５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（１．００ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１６ｍｌ）懸濁溶液に室温でＮ−ブロモスクシイミド（１．０５ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（０．０４０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２．５時間攪拌した。室温で放冷後、反応液を減圧下溶媒留去した。得られた残留物を四塩化炭素（１５ｍｌ）に懸濁させた後、析出物を濾別した。得られた析出物のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に酢酸カリウム（２．４１ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で３０分間攪拌した。室温で放冷後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルを用いて３回抽出した。抽出した有機層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をＨＰＬＣで精製することにより表題化合物（０．１５ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 262 [M+H]+ To a suspension of 5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoic acid (1.00 g, 4.92 mmol) in acetonitrile (16 ml) at room temperature was added N-bromosuccinimide ( 1.05 g, 5.91 mmol) and AIBN (0.040 g, 0.25 mmol) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 2.5 hours. After cooling at room temperature, the solvent of the reaction solution was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was suspended in carbon tetrachloride (15 ml), and the precipitate was filtered off. To a DMF (10 ml) solution of the obtained precipitate was added potassium acetate (2.41 g, 24.6 mmol), and the mixture was stirred at 90 ° C. for 30 minutes. After allowing to cool at room temperature, 1N hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The extracted organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by HPLC to give the title compound (0.15 g) (colorless solid).
MS (ESI pos.) M / z: 262 [M + H] +

参考例３０２−［１−（２，２−ジエトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−フルオロピリジン Reference Example 30 2- [1- (2,2-diethoxyethyl) -1H-pyrazol-3-yl] -5-fluoropyridine

５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（５．０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（３２．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（５．０ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）を８０℃で５時間撹拌した。室温に放冷後、水を加え、クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ、ｈｅｘａｎｅ−ＥｔＯＡｃ系）にて精製することにより表題化合物（５．８ｇ）を得た（無色油状）。
MS (ESI pos.) m/z : 280 [M+H]+ To a solution of 5-fluoro-2- (1H-pyrazol-3-yl) pyridine (5.0 g, 25.1 mmol) in DMF (125 mL) was added cesium carbonate (32.6 g, 100 mmol), 2-bromo-1,1- Diethoxyethane (5.0 mL, 32.6 mmol) was stirred at 80 ° C. for 5 hours. After allowing to cool to room temperature, water was added and the mixture was extracted with chloroform. The extracted organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (HP-Sil, hexane-EtOAc system) to give the title compound (5.8 g) (colorless oil).
MS (ESI pos.) M / z: 280 [M + H] +

参考例３１（±）−酢酸３−［（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）カルボニル］−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンジル Reference Example 31 (±) -acetic acid 3-[(2-{[3- (5-fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -1,3-oxazinan-3-yl) Carbonyl] -4- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzyl

参考例３０で得られた２−［１−（２，２−ジエトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−フルオロピリジン（５．８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０４ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（９．２６ｍｌ、１２５ｍｍｏｌ）加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層はｂｒｉｎｅで洗浄、フェーズセパレーターを通し、減圧下溶媒留去することによりアルデヒド中間体を得た。得られたアルデヒド中間体のクロロホルム（４４ｍｌ）溶液に３−アミノプロパノール（０．８５ｍｌ、１１．０ｍｍｏｌ）、モレキュラシーブ４Ａ（１０ｇ）を加え、室温で２日間攪拌した。セライト（登録商標）濾過によりモレキュラシーブ４Ａを濾別後、減圧下溶媒留去することにより黄色油状物を得た。参考例２９で得られた５−［（アセチルオキシ）メチル］−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（０．０５０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液に、オキサリルクロライド（０．０２０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．０００６ｍｌ、０．００８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下溶媒留去した。得られた残留物のクロロホルム（０．５ｍｌ）溶液に室温でトリエチルアミン（０．０５３ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ）と上記反応で得られた黄色油状物（０．０６０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１ｍｌ）溶液を加え、１時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて２回抽出した。抽出した有機層はフェーズセパレーターを通し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＧｒａｃｅＯＨ、ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ＝１００／０〜９０／１０）で精製することにより表題化合物（０．０６２ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 506 [M+H]+ A solution of 2- [1- (2,2-diethoxyethyl) -1H-pyrazol-3-yl] -5-fluoropyridine (5.8 g, 20.8 mmol) obtained in Reference Example 30 in chloroform (104 ml). Was added with trifluoroacetic acid (9.26 ml, 125 mmol) and stirred at room temperature for 15 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The extracted organic layer was washed with brine, passed through a phase separator, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an aldehyde intermediate. To a solution of the obtained aldehyde intermediate in chloroform (44 ml), 3-aminopropanol (0.85 ml, 11.0 mmol) and molecular sieve 4A (10 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. The molecular sieve 4A was separated by filtration through Celite (registered trademark), and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a yellow oil. 5-[(Acetyloxy) methyl] -2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoic acid (0.050 g, 0.19 mmol) obtained in Reference Example 29 in chloroform (1 mL) Oxalyl chloride (0.020 mL, 0.23 mmol) and DMF (0.0006 ml, 0.008 mmol) were added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the solvent of the reaction solution was distilled off under reduced pressure. A solution of the obtained residue in chloroform (0.5 ml) at room temperature with triethylamine (0.053 ml, 0.38 mmol) and the yellow oil obtained in the above reaction (0.060 g, 0.23 mmol) in chloroform (1 ml) The solution was added and stirred for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with chloroform. The extracted organic layer was passed through a phase separator and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (Grace OH, CHCl ₃ / MeOH = 100/0 to 90/10) to give the title compound (0.062 g) (pale yellow oil).
MS (ESI pos.) M / z: 506 [M + H] +

実施例１（±）−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］メタノン Example 1 (±)-[5-Methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] [2-({[5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] Amino} methyl) -1,3-oxazolidin-3-yl] methanone

参考例１５で得られた（±）−［２−（アミノメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（０．１４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．８ｍｌ）溶液に２−フルオロ−５−トリフルオロメチルピリジン（０．０６４ｍｌ、０．５３ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．０４４ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で４時間攪拌した。さらに炭酸水素ナトリウム（０．０２０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−５−トリフルオロメチルピリジン（０．０２９ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を追加して９０℃で５時間攪拌した。室温で放冷後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層はフェーズセパレーターを通し、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ、ｈｅｘａｎｅ−ＥｔＯＡｃ系）で精製することにより表題化合物（０．０８６ｇ）を得た（無色固体）。
LCMS retention time 0.95 min.
MS (ESI pos.) m/z : 433 [M+H]+ (±)-[2- (Aminomethyl) -1,3-oxazolidine-3-yl] [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) obtained in Reference Example 15 ) Phenyl] methanone (0.14 g, 0.48 mmol) in acetonitrile (4.8 ml) in 2-fluoro-5-trifluoromethylpyridine (0.064 ml, 0.53 mmol), sodium bicarbonate (0.044 g, 0.53 mmol) was added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 4 hours. Further, sodium hydrogen carbonate (0.020 g, 0.24 mmol) and 2-fluoro-5-trifluoromethylpyridine (0.029 ml, 0.24 mmol) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 5 hours. After allowing to cool at room temperature, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The extracted organic layer was passed through a phase separator and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (HP-Sil, hexane-EtOAc system) to give the title compound (0.086 g) (colorless solid).
LCMS retention time 0.95 min.
MS (ESI pos.) M / z: 433 [M + H] +

実施例２〜１６を実施例１と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＬＣＭＳデータを表４−１〜４−２に示す。 Examples 2 to 16 were obtained in the same manner as in Example 1. The structural formulas, compound names, and LCMS data of the obtained compounds are shown in Tables 4-1 to 4-2.

実施例１７（±）−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［２−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン Example 17 (±)-[5-Methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] [2-({[6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] Amino} methyl) -1,3-oxazinan-3-yl] methanone

参考例１６で得られた（±）−［２−（アミノメチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（０．０５０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン（０．０３０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（０．０１５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０１５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０３２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流して３時間攪拌した。室温で放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をＨＰＬＣにより精製、凍結乾燥することにより表題化合物（０．０３２ｇ）を得た（無色固体）。
LCMS retention time 1.09 min.
MS (ESI pos.) m/z : 447 [M+H]+ (±)-[2- (Aminomethyl) -1,3-oxazinan-3-yl] [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) obtained in Reference Example 16 ) Phenyl] methanone (0.050 g, 0.17 mmol) in toluene (5 ml) in 2-chloro-6-trifluoromethylpyridine (0.030 g, 0.17 mmol), Pd ₂ (dba) ₃ (0.015 g 0.02 mmol), BINAP (0.015 g, 0.02 mmol) and sodium tert-butoxide (0.032 g, 0.33 mmol) were added, and the mixture was heated to reflux and stirred for 3 hours. After allowing to cool at room temperature, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracted organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by HPLC and lyophilized to give the title compound (0.032 g) (colorless solid).
LCMS retention time 1.09 min.
MS (ESI pos.) M / z: 447 [M + H] +

実施例１８〜２５を実施例１７と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＬＣＭＳデータを表５に示す。 Examples 18 to 25 were obtained in the same manner as in Example 17. Table 5 shows the structural formula, compound name, and LCMS data of the obtained compound.

実施例２６（±）−（２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン Example 26 (±)-(2-{[(5-chloropyridin-2-yl) amino] methyl} -1,3-oxazinan-3-yl) [5-methyl-2- (2H-1,2, , 3-Triazol-2-yl) phenyl] methanone

参考例３で得られた（±）−３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサジナン−２−カルバルデヒド（０．０３４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．４ｍｌ）溶液に２−アミノ−５−クロロピリジン（０．０１７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０３２ｍｌ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。そこにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムを用いて３回抽出した。抽出した有機層はフェーズセパレーターを通し、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をＨＰＬＣにより精製することにより表題化合物（０．００６ｇ）を得た（黄色非晶質）。
LCMS retention time 0.88 min.
MS (ESI pos.) m/z : 413 [M+H]+ (±) -3- [5-Methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoyl] -1,3-oxazinane-2-carbaldehyde (0) obtained in Reference Example 3 0.034 g, 0.11 mmol) in chloroform (1.4 ml) was added 2-amino-5-chloropyridine (0.017 g, 0.14 mmol) and acetic acid (0.032 ml, 0.56 mmol). Stir for hours. Thereto was added sodium triacetoxyborohydride (0.036 g, 0.17 mmol), and the mixture was stirred overnight at room temperature. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with chloroform. The extracted organic layer was passed through a phase separator and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by HPLC to give the title compound (0.006 g) (yellow amorphous).
LCMS retention time 0.88 min.
MS (ESI pos.) M / z: 413 [M + H] +

実施例２７〜３４を実施例２６と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＬＣＭＳデータを表６に示す。 Examples 27 to 34 were obtained in the same manner as in Example 26. Table 6 shows the structural formula, compound name, and LCMS data of the obtained compound.

実施例３５（±）−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］｛２−［（ピリジン−２−イルアミノ）メチル］−１，３−オキサジナン−３−イル｝メタノン Example 35 (±)-[6-Methyl-3- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) pyridin-2-yl] {2-[(pyridin-2-ylamino) methyl] -1 , 3-Oxazinan-3-yl} methanone

参考例１７で得られた（±）−［２−（アミノメチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン（０．０１１ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（０．４ｍｌ）溶液にピリジン−Ｎ−オキシド（０．００４ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２２ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏＰ（０．０２２ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液をＤＭＳＯで希釈し、ＨＰＬＣで精製することにより表題化合物（０．００４ｇ）を得た（無色固体）。
LCMS retention time 0.63 min.
MS (ESI pos.) m/z : 380 [M+H]+ (±)-[2- (Aminomethyl) -1,3-oxazinan-3-yl] [6-methyl-3- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) obtained in Reference Example 17 ) Pyridin-2-yl] methanone (0.011 g, 0.036 mmol) in chloroform (0.4 ml) with pyridine-N-oxide (0.004 g, 0.043 mmol), DIPEA (0.022 ml, 0.13 mmol). ), PyBroP (0.022 g, 0.047 mmol) was added and stirred overnight at room temperature. The reaction solution was diluted with DMSO and purified by HPLC to obtain the title compound (0.004 g) (colorless solid).
LCMS retention time 0.63 min.
MS (ESI pos.) M / z: 380 [M + H] +

実施例３６（±）−［２−（｛［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン Example 36 (±)-[2-({[5- (Difluoromethoxy) pyridin-2-yl] amino} methyl) -1,3-oxazinan-3-yl] [6-methyl-3- (2H- 1,2,3-triazol-2-yl) pyridin-2-yl] methanone

参考例２５で得られたＮ−（２，２−ジエトキシエチル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（０．６２ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．６８ｍｌ、２２．４ｍｍｏｌ）加え、室温で１８．５時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去した。得られた残留物をクロロホルムで希釈後、炭酸カリウムを加え、室温で1.5時間攪拌した。炭酸カリウムを濾別後、濾液を減圧下溶媒留去した。得られた残留物のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に３−アミノプロパノール（０．２２ｍｌ、２．９２ｍｍｏｌ）、モレキュラシーブ４Ａ（０．２２ｇ）を加え、室温で２日間攪拌した。セライト（登録商標）濾過によりモレキュラシーブ４Ａを濾別後、減圧下溶媒留去することにより褐色油状物を得た。６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸（０．１３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．０６９ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を滴下し、加熱還流して１時間撹拌した。室温に放冷後、過剰の塩化チオニルを減圧下溶媒留去した。得られた残留物のクロロホルム（５ｍｌ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（０．１８ｍｌ、１．２７ｍｍｏｌ）と上記反応で得られた褐色油状物（０．１８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液を加え、室温で１８時間、加熱還流して５時間攪拌した。室温で放冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層はフェーズセパレーターを通し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＧｒａｃｅＮＨ、ｈｅｘａｎｅ−ＥｔＯＡｃ系）、ＨＰＬＣで精製、凍結乾燥することにより表題化合物（０．００７ｇ）を得た（淡黄色固体）。
LCMS retention time 0.68 min.
MS (ESI pos.) m/z : 446 [M+H]+ To a solution of N- (2,2-diethoxyethyl) -5- (difluoromethoxy) pyridin-2-amine (0.62 g, 2.24 mmol) obtained in Reference Example 25 in chloroform (10 ml) was added trifluoroacetic acid ( 1.68 ml, 22.4 mmol) was added and stirred at room temperature for 18.5 hours. The solvent of the reaction solution was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was diluted with chloroform, potassium carbonate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hr. After potassium carbonate was filtered off, the filtrate was evaporated under reduced pressure. To a solution of the obtained residue in chloroform (10 ml) were added 3-aminopropanol (0.22 ml, 2.92 mmol) and molecular sieve 4A (0.22 g), and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. The molecular sieve 4A was separated by filtration through Celite (registered trademark), and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a brown oil. To a solution of 6-methyl-3- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) pyridine-2-carboxylic acid (0.13 g, 0.64 mmol) in chloroform (5 mL) was added thionyl chloride (0.069 mL). 0.95 mmol) was added dropwise, and the mixture was heated to reflux and stirred for 1 hour. After cooling to room temperature, excess thionyl chloride was evaporated under reduced pressure. Chloroform (5 ml) of the brown oil (0.18 g, 0.70 mmol) obtained by the above reaction with triethylamine (0.18 ml, 1.27 mmol) under ice-cooling to a chloroform (5 ml) solution of the obtained residue The solution was added and heated at reflux for 18 hours at room temperature and stirred for 5 hours. After allowing to cool at room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The extracted organic layer was passed through a phase separator and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (Grace NH, hexane-EtOAc system), HPLC, and lyophilized to obtain the title compound (0.007 g) (pale yellow solid).
LCMS retention time 0.68 min.
MS (ESI pos.) M / z: 446 [M + H] +

実施例３７〜４２を実施例３６と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＬＣＭＳデータを表７に示す。 Examples 37 to 42 were obtained in the same manner as in Example 36. Table 7 shows the structural formula, compound name, and LCMS data of the obtained compound.

実施例４３−１、実施例４３−２［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン Example 43-1, Example 43-2 [5-Methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] [2-({[5- (trifluoromethyl) pyridine- 2-yl] amino} methyl) -1,3-oxazinan-3-yl] methanone

実施例２で得られた（±）−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン（０．００６ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を前述のラセミ体分析条件（条件１、Ｒｔ¹＝６．６０ｍｉｎ、Ｒｔ²＝８．１８ｍｉｎ）に基づきセミ分取カラムを用いて分割し、相対保持時間が短い（Ｒｔ¹＝６．６０ｍｉｎ）化合物を実施例４３−１、相対保持時間が長い（Ｒｔ²＝８．１８ｍｉｎ）化合物を実施例４３−２とした。
実施例４３−１ LCMS retention time 1.03 min. MS (ESI pos.) m/z : 447 [M+H]+無色固体、０．００３ｇ
実施例４３−２ LCMS retention time 1.03 min. MS (ESI pos.) m/z : 447 [M+H]+無色固体、０．００３ｇ (±)-[5-Methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] [2-({[5- (trifluoromethyl) pyridine-] obtained in Example 2 2-yl] amino} methyl) -1,3-oxazinan-3-yl] methanone (0.006 g, 0.013 mmol) was analyzed for the racemic analysis described above (condition 1, Rt ¹ = 6.60 min, Rt ² = 8.18 min), and the compound was divided using a semi-preparative column, and the compound having a short relative retention time (Rt ¹ = 6.60 min) was obtained in Example 43-1 and the relative retention time was long (Rt ² = 8). .18 min) was determined as Example 43-2.
Example 43-1 LCMS retention time 1.03 min. MS (ESI pos.) M / z: 447 [M + H] + colorless solid, 0.003 g
Example 43-2 LCMS retention time 1.03 min. MS (ESI pos.) M / z: 447 [M + H] + colorless solid, 0.003 g

実施例４４〜５５を実施例４３と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＬＣＭＳデータ、ラセミ体分析データを表８−１〜８−２に示す。 Examples 44 to 55 were obtained in the same manner as in Example 43. The structural formulas, compound names, LCMS data, and racemic analysis data of the obtained compounds are shown in Tables 8-1 to 8-2.

実施例５６−１、実施例５６−２［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン Example 56-1, Example 56-2 [5-Methyl-2- (pyrimidin-2-yl) phenyl] [2-({[5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] amino} methyl) -1,3-oxazinan-3-yl] methanone

参考例１９で得られた（±）−［２−（アミノメチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン（０．１７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．４ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（０．２３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（０．２０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で５時間攪拌した。反応液を濾過して炭酸カリウムを濾別し、濾液をＨＰＬＣで精製後、カラムクロマトグラフィー（ＧｒａｃｅＮＨ、ｈｅｘａｎｅ−ＥｔＯＡｃ系）、（ＧｒａｃｅＯＨ、ｈｅｘａｎｅ−ＥｔＯＡｃ系）で精製することにより（±）−［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン（０．０４１ｇ）を得た。得られた（±）−［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン（０．０４１ｇ）を前述のラセミ体分析条件（条件３、Ｒｔ¹＝５．６９ｍｉｎ、Ｒｔ²＝９．７７ｍｉｎ）に基づきセミ分取カラムを用いて分割し、相対保持時間が短い（Ｒｔ¹＝５．６９ｍｉｎ）化合物を実施例５６−１、相対保持時間が長い（Ｒｔ²＝９．７７ｍｉｎ）化合物を実施例５６−２とした。
実施例５６−１ LCMS retention time 0.92 min. MS (ESI pos.) m/z : 459 [M+H]+無色固体、０．０１９ｇ
実施例５６−２ LCMS retention time 0.92 min. MS (ESI pos.) m/z : 459 [M+H]+無色固体、０．０１９ｇ (±)-[2- (Aminomethyl) -1,3-oxazinan-3-yl] [5-methyl-2- (pyrimidin-2-yl) phenyl] methanone (0.17 g) obtained in Reference Example 19 , 0.55 mmol) in DMF (3.4 ml) was added potassium carbonate (0.23 g, 1.64 mmol) and 2-chloro-5-trifluoromethylpyrimidine (0.20 g, 1.09 mmol) at 100 ° C. For 5 hours. The reaction solution was filtered to remove potassium carbonate, and the filtrate was purified by HPLC and then purified by column chromatography (Grace NH, hexane-EtOAc system), (Grace OH, hexane-EtOAc system) (±). -[5-Methyl-2- (pyrimidin-2-yl) phenyl] [2-({[5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] amino} methyl) -1,3-oxazinan-3-yl ] Methanone (0.041 g) was obtained. The obtained (±)-[5-methyl-2- (pyrimidin-2-yl) phenyl] [2-({[5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] amino} methyl) -1,3 -Oxazinan-3-yl] methanone (0.041 g) was resolved using a semi-preparative column based on the racemic analysis conditions described above (condition 3, Rt ¹ = 5.69 min, Rt ² = 9.77 min). A compound having a short relative retention time (Rt ¹ = 5.69 min) was designated as Example 56-1, and a compound having a long relative retention time (Rt ² = 9.77 min) was designated as Example 56-2.
Example 56-1 LCMS retention time 0.92 min. MS (ESI pos.) M / z: 459 [M + H] + colorless solid, 0.019 g
Example 56-2 LCMS retention time 0.92 min. MS (ESI pos.) M / z: 459 [M + H] + colorless solid, 0.019 g

実施例５７〜６０を実施例５６と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＬＣＭＳデータ、ラセミ体分析データを表９に示す。 Examples 57 to 60 were obtained in the same manner as in Example 56. Table 9 shows the structural formula, compound name, LCMS data, and racemic analysis data of the obtained compound.

実施例６１−１、実施例６１−２（２−エトキシ−５−メチルフェニル）［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン Example 61-1, Example 61-2 (2-Ethoxy-5-methylphenyl) [2-({[5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] amino} methyl) -1,3-oxazinane -3-yl] methanone

参考例２１で得られた（±）−［２−（アミノメチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］（２−エトキシ−５−メチルフェニル）メタノン（０．０８８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のトルエン（０．６３ｍｌ）溶液にＰｄ₂（ｄｂａ）₃（０．０１４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、
ｔｅｒｔ−ＢｕｔｙｌＸｐｈｏｓ（０．０２７ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６１ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、2−ブロモ−５−トリフルオロピリジン（０．０７８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１時間攪拌した。室温で放冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムを用いて抽出し、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＧｒａｃｅＮＨ、ｈｅｘａｎｅ−ＥｔＯＡｃ系）で精製することにより（±）−（２−エトキシ−５−メチルフェニル）［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン（０．０３３ｇ）を得た。得られた（±）−（２−エトキシ−５−メチルフェニル）［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン（０．０３３ｇ）を前述のラセミ体分析条件（条件８、Ｒｔ¹＝５．２７ｍｉｎ、Ｒｔ²＝７．０６ｍｉｎ）に基づきセミ分取カラムを用いて分割し、相対保持時間が短い（Ｒｔ¹＝５．２７ｍｉｎ）化合物を実施例６１−１、相対保持時間が長い（Ｒｔ²＝７．０６ｍｉｎ）化合物を実施例６１−２とした。
実施例６１−１ LCMS retention time 1.06 min. MS (ESI pos.) m/z : 424 [M+H]+無色固体、０．００７ｇ
実施例６１−２ LCMS retention time 1.06 min. MS (ESI pos.) m/z : 424 [M+H]+無色固体、０．００９ｇ (±)-[2- (aminomethyl) -1,3-oxazinan-3-yl] (2-ethoxy-5-methylphenyl) methanone (0.088 g, 0.32 mmol) obtained in Reference Example 21 Pd ₂ (dba) ₃ (0.014 g, 0.02 mmol) in a toluene (0.63 ml) solution,
Add tert-Butyl Xphos (0.027 g, 0.06 mmol), sodium tert-butoxide (0.061 g, 0.63 mmol), 2-bromo-5-trifluoropyridine (0.078 g, 0.35 mmol), and add 110 Stir at 1 ° C. for 1 hour. After allowing to cool at room temperature, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, the mixture was extracted with chloroform, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (Grace NH, hexane-EtOAc system) to obtain (±)-(2-ethoxy-5-methylphenyl) [2-({[5- (trifluoromethyl) Pyridin-2-yl] amino} methyl) -1,3-oxazinan-3-yl] methanone (0.033 g) was obtained. The obtained (±)-(2-ethoxy-5-methylphenyl) [2-({[5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] amino} methyl) -1,3-oxazinan-3-yl ] Methanone (0.033 g) was divided using a semi-preparative column based on the aforementioned racemic analysis conditions (condition 8, Rt ¹ = 5.27 min, Rt ² = 7.06 min), and the relative retention time was The short compound (Rt ¹ = 5.27 min) was designated as Example 61-1, and the compound having a long relative retention time (Rt ² = 7.06 min) was designated as Example 61-2.
Example 61-1 LCMS retention time 1.06 min. MS (ESI pos.) M / z: 424 [M + H] + colorless solid, 0.007 g
Example 61-2 LCMS retention time 1.06 min. MS (ESI pos.) M / z: 424 [M + H] + colorless solid, 0.009 g

実施例６２を実施例６１と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＬＣＭＳデータ、ラセミ体分析データを表１０に示す。 Example 62 was obtained in a similar manner to Example 61. Table 10 shows the structural formula, compound name, LCMS data, and racemic analysis data of the obtained compound.

実施例６３−１［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン Example 63-1 [6-Methyl-3- (pyrimidin-2-yl) pyridin-2-yl] [2-({[5- (trifluoromethyl) pyrazin-2-yl] amino} methyl) -1 , 3-Oxazinan-3-yl] methanone

参考例２３−２で得られた［２−（アミノメチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン（０．０３０ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（０．０３９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（０．０１８ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。室温で放冷後、反応液を濾過して炭酸カリウムを濾別し、濾液をＨＰＬＣで精製することにより表題化合物（０．０１２ｇ）を得た（黄色固体）。
LCMS retention time 0.81 min.
MS (ESI pos.) m/z : 460 [M+H]+ [2- (Aminomethyl) -1,3-oxazinan-3-yl] [6-methyl-3- (pyrimidin-2-yl) pyridin-2-yl] methanone (0) obtained in Reference Example 23-2 0.030 g, 0.094 mmol) in DMF (0.6 ml) with potassium carbonate (0.039 g, 0.28 mmol) and 2-chloro-5- (trifluoromethyl) pyrazine (0.018 ml, 0.14 mmol). In addition, the mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hours. After allowing to cool at room temperature, the reaction mixture was filtered to remove potassium carbonate, and the filtrate was purified by HPLC to give the title compound (0.012 g) (yellow solid).
LCMS retention time 0.81 min.
MS (ESI pos.) M / z: 460 [M + H] +

実施例６３−２［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン Example 63-2 [6-Methyl-3- (pyrimidin-2-yl) pyridin-2-yl] [2-({[5- (trifluoromethyl) pyrazin-2-yl] amino} methyl) -1 , 3-Oxazinan-3-yl] methanone

参考例２３−１で得られた［２−（アミノメチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン（０．０２８ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を出発原料として実施例６３−１と同様の方法により表題化合物（０．０１０ｇ）を得た（黄色固体）。
LCMS retention time 0.81 min.
MS (ESI pos.) m/z : 460 [M+H]+ [2- (Aminomethyl) -1,3-oxazinan-3-yl] [6-methyl-3- (pyrimidin-2-yl) pyridin-2-yl] methanone (0) obtained in Reference Example 23-1 (028 g, 0.090 mmol) as a starting material to give the title compound (0.010 g) in the same manner as in Example 63-1 (yellow solid).
LCMS retention time 0.81 min.
MS (ESI pos.) M / z: 460 [M + H] +

実施例６４［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］［２−（｛メチル［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン Example 64 [6-Methyl-3- (pyrimidin-2-yl) pyridin-2-yl] [2-({methyl [5- (trifluoromethyl) pyrazin-2-yl] amino} methyl) -1, 3-Oxazinan-3-yl] methanone

実施例６３−２で得られた［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン（０．００５ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（０．０００５ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．０００８ｍｌ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液にメタノールを加え、反応を終了させた後、ＨＰＬＣで精製することにより表題化合物（０．００４ｇ）を得た（無色固体）。
LCMS retention time 0.88 min.
MS (ESI pos.) m/z : 474 [M+H]+ [6-Methyl-3- (pyrimidin-2-yl) pyridin-2-yl] [2-({[5- (trifluoromethyl) pyrazin-2-yl] amino} obtained in Example 63-2 Methyl) -1,3-oxazinan-3-yl] methanone (0.005 g, 0.011 mmol) in DMF (0.2 ml) was added sodium hydride (0.0005 g, 0.012 mmol), methyl iodide (0 .0008 ml, 0.013 mmol) was added and stirred for 1 hour. Methanol was added to the reaction solution to terminate the reaction, and then purified by HPLC to obtain the title compound (0.004 g) (colorless solid).
LCMS retention time 0.88 min.
MS (ESI pos.) M / z: 474 [M + H] +

実施例６５〜６７を実施例６４と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＬＣＭＳデータを表１１に示す。 Examples 65 to 67 were obtained in the same manner as in Example 64. Table 11 shows the structural formula, compound name, and LCMS data of the obtained compound.

実施例６８（±）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−（ヒドロキシメチル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン Example 68 (±)-(2-{[3- (5-Fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -1,3-oxazinan-3-yl) [5- ( Hydroxymethyl) -2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone

参考例３１で得られた（±）−酢酸３−［（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）カルボニル］−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンジル（０．０６２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍｌ）溶液に２Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．０９２ｍｌ、０．１８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて２回抽出した。抽出した有機層はフェーズセパレーターを通し、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をＨＰＬＣで精製することにより表題化合物（０．０３９ｇ）を得た（無色非晶質）。
LCMS retention time 0.70 min.
MS (ESI pos.) m/z : 464 [M+H]+ (±) -Acetic acid 3-[(2-{[3- (5-fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -1,3-oxazinane-obtained in Reference Example 31 3-yl) carbonyl] -4- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzyl (0.062 g, 0.12 mmol) in ethanol (1 ml) and 2M aqueous potassium hydroxide (0.092 ml). 0.184 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with chloroform. The extracted organic layer was passed through a phase separator and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by HPLC to give the title compound (0.039 g) (colorless amorphous).
LCMS retention time 0.70 min.
MS (ESI pos.) M / z: 464 [M + H] +

実施例６９−１、実施例６９−２（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−（ヒドロキシメチル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン Example 69-1, Example 69-2 (2-{[3- (5-fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -1,3-oxazinan-3-yl) [5- (Hydroxymethyl) -2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone

実施例６８で得られた（±）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−（ヒドロキシメチル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（０．０４５ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を前述のラセミ体分析条件（条件１６、Ｒｔ¹＝５．２１ｍｉｎ、Ｒｔ²＝７．９２ｍｉｎ）に基づきセミ分取カラムを用いて分割し、相対保持時間が短い（Ｒｔ¹＝５．２１ｍｉｎ）化合物を実施例６９−１、相対保持時間が長い（Ｒｔ²＝７．９２ｍｉｎ）化合物を実施例６９−２とした。
実施例６９−１ LCMS retention time 0.74 min. MS (ESI pos.) m/z : 464 [M+H]+無色固体、０．０１８ｇ
実施例６９−２ LCMS retention time 0.74 min. MS (ESI pos.) m/z : 464 [M+H]+無色固体、０．０２１ｇ (±)-(2-{[3- (5-Fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -1,3-oxazinan-3-yl) obtained in Example 68 [5- (Hydroxymethyl) -2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone (0.045 g, 0.097 mmol) was subjected to the racemic analysis conditions described above (condition 16, Rt ¹ = 5.21 min, Rt ² = 7.92 min), using a semi-preparative column to resolve the compound with a short relative retention time (Rt ¹ = 5.21 min) Example 69-1, relative retention The compound having a long time (Rt ² = 7.92 min) was determined as Example 69-2.
Example 69-1 LCMS retention time 0.74 min. MS (ESI pos.) M / z: 464 [M + H] + colorless solid, 0.018 g
Example 69-2 LCMS retention time 0.74 min. MS (ESI pos.) M / z: 464 [M + H] + colorless solid, 0.021 g

試験例（オレキシン拮抗活性の測定）
試験化合物のヒトオレキシン１型受容体（ｈＯＸ１Ｒ）、オレキシン２型受容体（ｈＯＸ２Ｒ）に対する拮抗活性は文献（ＴｏｓｈｉｋａｔｓｕＯｋｕｍｕｒａｅｔａｌ．，ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ２８０，９７６−９８１，２００１）に記載された方法を改変して行った。ｈＯＸ１Ｒ、ｈＯＸ２Ｒを強制発現させたＣｈｉｎｅｓｅｈａｍｓｔｅｒｏｖａｒｙ（ＣＨＯ）細胞を９６ｗｅｌｌのＢｌａｃｋｃｌｅａｒｂｏｔｔｏｍプレート（Ｎｕｎｃ）の各ウェルに２４，０００個となるように播種し、０．１ｍＭＭＥＭ非必須アミノ酸、０．５ｍｇ／ｍｌＧ４１８、１０％牛胎児血清を含むＨａｍ’ｓＦ−１２培地（以上インビトロジェン）で、３７℃、５％ＣＯ₂の条件下で１６時間培養した。培地を除去後、０．５μＭＦｌｕｏ−３ＡＭエステル（同仁）を含むアッセイ用緩衝液（２５ｍＭＨＥＰＥＳ（同仁）、Ｈａｎｋｓ’ ｂａｌａｎｃｅｄｓａｌｔｓｏｌｕｔｉｏｎ（インビトロジェン）、０．１％牛血清アルブミン、２．５ｍＭプロベネシド、２００μｇ／ｍｌＡｍａｒａｎｔｈ（以上Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｐＨ７．４）を１００μＬ添加し６０分間、３７℃、５％ＣＯ₂にインキュベートした。Ｆｌｕｏ−３ＡＭエステルを含むアッセイ用緩衝液を除去したのち、試験化合物は１０ｍＭとなるようにジメチルスルホキシドで溶解してアッセイ用緩衝液で希釈後、１５０μＬを添加し、３０分間インキュベートした。
リガンドであるヒトオレキシン−Ａの２アミノ酸を置換したペプチド（Ｐｙｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−ＮＨ２；ペプチド研究所）はｈＯＸ１Ｒに対しては終濃度５００ｐＭ、ｈＯＸ２Ｒに対しては１ｎＭとなるようにアッセイ用緩衝液で希釈し、このリガンド溶液５０μＬを添加して反応を開始した。反応はＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＤｒｕｇＳｃｒｅｅｎｉｎｇＳｙｓｔｅｍ（ＦＤＳＳ；浜松ホトニクス社製）を用いて各ｗｅｌｌの蛍光値を１秒毎に３分間測定し、最大蛍光値を細胞内Ｃａ²⁺濃度の指標として拮抗活性を求めた。試験化合物の拮抗活性は希釈緩衝液のみを添加したウェルの蛍光値を１００％、リガンドおよび化合物を含まない緩衝液を添加したウェルの蛍光値を０％として算出し、種々の濃度の試験化合物を添加した際の蛍光値から、５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀値）を求めた。本発明化合物のＩＣ₅₀値を表１２に示す。 Test example (measurement of orexin antagonistic activity)
The antagonistic activity of test compounds against human orexin type 1 receptor (hOX1R) and orexin type 2 receptor (hOX2R) has been described in the literature (Toshikata Okumura et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 280, 976-981, 2001). The method was modified. Chinese hamster ovary (CHO) cells forcibly expressing hOX1R and hOX2R were seeded in each well of a 96-well Black clear bottom plate (Nunc) at 24,000 cells, 0.1 mM MEM non-essential amino acids, 0. The cells were cultured in Ham's F-12 medium (Invitrogen) containing 5 mg / ml G418, 10% fetal calf serum for 16 hours under conditions of 37 ° C. and 5% CO ₂ . After removing the medium, assay buffer containing 25 μM Fluo-3AM ester (Dojin) (25 mM HEPES (Dojin), Hanks' balanced salt solution (Invitrogen), 0.1% bovine serum albumin, 2.5 mM probenecid, 100 μL of 200 μg / ml Amaranth (above Sigma-Aldrich), pH 7.4) was added and incubated for 60 minutes at 37 ° C., 5% CO ₂ . After removing the assay buffer containing Fluo-3AM ester, the test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide to 10 mM, diluted with assay buffer, 150 μL was added, and the mixture was incubated for 30 minutes.
Peptide (Pyr-Pro-Leu-Pro-Asp-Ala-Cys-Arg-Gln-Lys-Thr-Ala-Ser-Cys-Arg-Leu-Tyr-Glu) substituted with 2 amino acids of human orexin-A which is a ligand -Leu-Leu-His-Gly-Ala-Gly-Asn-His-Ala-Ala-Gly-Ile-Leu-Thr-Leu-NH2 (Peptide Institute) is a final concentration of 500 pM for hOX1R, hOX2R The reaction was started by diluting with an assay buffer to 1 nM and adding 50 μL of this ligand solution. For the reaction, the fluorescence value of each well was measured for 3 minutes every second using a Functional Drug Screening System (FDSS; manufactured by Hamamatsu Photonics), and the antagonistic activity was determined using the maximum fluorescence value as an index of intracellular Ca ²⁺ concentration. . The antagonistic activity of the test compound was calculated by setting the fluorescence value of the well to which only the dilution buffer was added to 100% and the fluorescence value of the well to which the buffer solution containing no ligand and compound was added to 0%. The 50% inhibitory concentration (IC ₅₀ value) was determined from the fluorescence value upon addition. The IC ₅₀ values of the compounds of the present invention are shown in Table 12.

本発明化合物は、ＯＸ受容体拮抗作用を有することが示された。従って、本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、ＯＸ受容体拮抗作用によって調節される病気、例えば、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の治療又は予防薬として使用することが可能である。 The compound of the present invention was shown to have OX receptor antagonistic action. Therefore, the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a disease modulated by OX receptor antagonism, such as sleep disorder, depression, anxiety disorder, panic disorder, schizophrenia, drug dependence, Alzheimer's disease , Parkinson's disease, Huntington's disease, eating disorders, headache, migraine, pain, digestive disorders, epilepsy, inflammation, immune related diseases, endocrine related diseases, hypertension, etc. .

Claims

式（Ｉ）

（式中、
Ｘは、窒素原子、又は式ＣＨを示し、
Ｙは、式ＮＲ^N1、酸素原子、又はピラゾールを示し、
Ｒ¹は、ＹがＮＲ^N1若しくは酸素原子の場合は、水素原子若しくはＣ_1-6アルキル基を示し、又はＹがピラゾールの場合はヒドロキシメチル基を示し、
Ｒ²は、トリアゾリル基、ピリミジニル基、又はＣ_1-6アルコキシ基を示し、
Ｒ³は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基（該Ｃ_1-6アルキル基はＣ_1-6アルコキシ基で置換されてもよい）、ハロＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロＣ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、又は式ＣＯＮＨＲ^N2を示し、
Ｒ⁴は水素原子又はＣ_1-6アルキル基を示し、
Ｒ^N1は、水素原子又はＣ_1-6アルキル基を示し、
Ｒ^N2は、Ｃ_1-6アルキル基を示し、
ｍは１又は２を示し、
ｎは１又は２を示し、
Ａはヘテロ芳香環を示す）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。 Formula (I)

(Where
X represents a nitrogen atom or the formula CH;
Y represents the formula NR ^N1 , an oxygen atom or pyrazole;
R ¹ represents a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group when Y is NR ^N1 or an oxygen atom, or a hydroxymethyl group when Y is pyrazole;
R ² represents a triazolyl group, a pyrimidinyl group, or a C _1-6 alkoxy group,
R ³ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C _1-6 alkyl group (the C _1-6 alkyl group may be substituted with a C _1-6 alkoxy group), a halo C _1-6 alkyl group, Represents a C _3-8 cycloalkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a halo C _1-6 alkoxy group, a C _1-6 alkylsulfonyl group, or the formula CONHR ^{N 2} ;
R ⁴ represents a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group,
R ^N1 represents a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group,
R ^N2 represents a C _1-6 alkyl group,
m represents 1 or 2,
n represents 1 or 2,
A represents a heteroaromatic ring) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

上記式（Ｉ）において
Ｙが、式ＮＲ^N1、又は酸素原子を示し、
Ｒ¹が、水素原子又はＣ_1-6アルキル基で表される請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 In the above formula (I), Y represents the formula NR ^N1 or an oxygen atom,
The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ¹ is a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group.

上記式（Ｉ）において
Ｒ²が、トリアゾリル基、ピリミジニル基であり、
ｍが１であり、
ｎが２で表される請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 In the above formula (I), R ² is a triazolyl group or a pyrimidinyl group,
m is 1,
The compound according to claim 1 or 2, wherein n is 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

請求項１に記載される下記化合物群及びその医薬上許容される塩から選ばれるいずれか１種又は２種以上の混合物。
（±）−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［２−（｛［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［２−（｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
（２−｛［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［２−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［２−（｛［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［２−（｛［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
（２−｛［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［２−（｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［２−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
（２−エトキシ−５−メチルフェニル）［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
（３−エトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］［２−（｛メチル［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］メタノン、
［２−（｛［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（メチル）アミノ｝メチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−（ヒドロキシメチル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン。 Any 1 type, or 2 or more types of mixtures chosen from the following compound group described in Claim 1, and its pharmaceutically acceptable salt.
(±)-[5-Methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] [2-({[5- (trifluoromethyl) pyrazin-2-yl] amino} methyl ) -1,3-oxazinan-3-yl] methanone,
[5-Methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] [2-({[5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] amino} methyl) -1, 3-oxazinan-3-yl] methanone,
[6-Methyl-3- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) pyridin-2-yl] [2-({[5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] amino} methyl ) -1,3-oxazinan-3-yl] methanone,
[6-Methyl-3- (pyrimidin-2-yl) pyridin-2-yl] [2-({[5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] amino} methyl) -1,3-oxazinane- 3-yl] methanone,
[6-Methyl-3- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) pyridin-2-yl] [2-({[5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] amino} methyl ) -1,3-oxazinan-3-yl] methanone,
[6-Methyl-3- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) pyridin-2-yl] [2-({[5- (trifluoromethyl) pyrazin-2-yl] amino} methyl ) -1,3-oxazinan-3-yl] methanone,
[2-({[5- (Difluoromethyl) pyridin-2-yl] amino} methyl) -1,3-oxazinan-3-yl] [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazole -2-yl) phenyl] methanone,
[5-Methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] [2-({[4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] amino} methyl) -1, 3-oxazinan-3-yl] methanone,
(2-{[(5-Cyclopropylpyridin-2-yl) amino] methyl} -1,3-oxazinan-3-yl) [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazole-2 -Yl) phenyl] methanone,
[5-Methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] [2-({[5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] amino} methyl) -1, 3-oxazinan-3-yl] methanone,
[5-Methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] [2-({[6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] amino} methyl) -1, 3-oxazinan-3-yl] methanone,
[2-({[5- (Difluoromethoxy) pyridin-2-yl] amino} methyl) -1,3-oxazinan-3-yl] [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazole -2-yl) phenyl] methanone,
[2-({[5- (Difluoromethoxy) pyridin-2-yl] amino} methyl) -1,3-oxazinan-3-yl] [6-methyl-3- (2H-1,2,3-triazole -2-yl) pyridin-2-yl] methanone,
(2-{[(5-Cyclopropylpyridin-2-yl) amino] methyl} -1,3-oxazinan-3-yl) [6-methyl-3- (2H-1,2,3-triazole-2 -Yl) pyridin-2-yl] methanone,
[5-Methyl-2- (pyrimidin-2-yl) phenyl] [2-({[5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] amino} methyl) -1,3-oxazinan-3-yl] Methanone,
[5-Methyl-2- (pyrimidin-2-yl) phenyl] [2-({[5- (trifluoromethyl) pyrazin-2-yl] amino} methyl) -1,3-oxazinan-3-yl] Methanone,
[5-Methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] [2-({[4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] amino} methyl) -1, 3-oxazinan-3-yl] methanone,
[5-Methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] [2-({[5- (trifluoromethyl) pyrazin-2-yl] amino} methyl) -1, 3-oxazinan-3-yl] methanone,
[5-Methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] [2-({[6- (trifluoromethyl) pyrimidin-4-yl] amino} methyl) -1, 3-oxazinan-3-yl] methanone,
(2-ethoxy-5-methylphenyl) [2-({[5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] amino} methyl) -1,3-oxazinan-3-yl] methanone,
(3-ethoxy-6-methylpyridin-2-yl) [2-({[5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] amino} methyl) -1,3-oxazinan-3-yl] methanone,
[6-Methyl-3- (pyrimidin-2-yl) pyridin-2-yl] [2-({[5- (trifluoromethyl) pyrazin-2-yl] amino} methyl) -1,3-oxazinane- 3-yl] methanone,
[6-Methyl-3- (pyrimidin-2-yl) pyridin-2-yl] [2-({methyl [5- (trifluoromethyl) pyrazin-2-yl] amino} methyl) -1,3-oxazinane -3-yl] methanone,
[2-({[5- (Difluoromethyl) pyridin-2-yl] (methyl) amino} methyl) -1,3-oxazinan-3-yl] [5-methyl-2- (2H-1,2, 3-triazol-2-yl) phenyl] methanone,
(2-{[3- (5-Fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -1,3-oxazinan-3-yl) [5- (hydroxymethyl) -2- ( 2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone.

請求項１〜４いずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬。 The pharmaceutical which contains the compound of any one of Claims 1-4, or its pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient.

請求項１〜４いずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、又は高血圧の疾患の治療又は予防薬。 Sleep disorder, depression, anxiety disorder, panic disorder, schizophrenia, drug dependence, Alzheimer's disease containing the compound according to any one of claims 1 to 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient , Parkinson's disease, Huntington's disease, eating disorders, headache, migraine, pain, gastrointestinal disease, epilepsy, inflammation, immune related diseases, endocrine related diseases, or hypertensive diseases.