JP5930010B2

JP5930010B2 - Medicament containing heteroaromatic methyl cyclic amine derivative

Info

Publication number: JP5930010B2
Application number: JP2014250484A
Authority: JP
Inventors: 彩二村; 裕子荒木; 正人阿部; 太田　裕之; 裕之太田; 鈴木　亮; 亮鈴木; 大野沢
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-12-13
Filing date: 2014-12-11
Publication date: 2016-06-08
Anticipated expiration: 2034-12-11
Also published as: JP2015131803A

Description

本発明は、オレキシン（ＯＸ）受容体拮抗作用を有する化合物及びその医薬上許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物、特に、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬に関する。 The present invention relates to a compound having orexin (OX) receptor antagonistic activity and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition comprising them as active ingredients, particularly sleep disorders, depression, anxiety Disorder, panic disorder, schizophrenia, drug addiction, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, eating disorder, headache, migraine, pain, digestive disorders, epilepsy, inflammation, immune related diseases, endocrine related diseases, The present invention relates to a therapeutic or preventive drug for diseases such as hypertension.

オレキシンは、視床下部外側野に特異的に発現するプレプロオレキシンからスプライシングされる神経ペプチドである。これまでに、３３個のアミノ酸からなるＯＸ−Ａおよび２８個のアミノ酸からなるＯＸ−Ｂが同定されており、これらはいずれも睡眠・覚醒パターンの調節や摂食の調節に深く関与している。 Orexin is a neuropeptide spliced from preproorexin that is specifically expressed in the lateral hypothalamic area. So far, OX-A consisting of 33 amino acids and OX-B consisting of 28 amino acids have been identified, both of which are deeply involved in the regulation of sleep / wake patterns and the regulation of food intake. .

ＯＸ−ＡおよびＯＸ−Ｂは、いずれもＯＸ受容体に作用する。ＯＸ受容体は、これまでにＯＸ１およびＯＸ２受容体の２つのサブタイプがクローニングされており、いずれも主として脳内に発現する７回膜貫通Ｇタンパク質共役型受容体であることが知られている。ＯＸ１受容体は、Ｇタンパク質サブクラスのうちＧｑと特異的に共役しており、一方でＯＸ２受容体はＧｑおよびＧｉ／ｏに共役している（非特許文献１及び非特許文献２参照）。
ＯＸ受容体のサブタイプによって組織分布は異なっており、ＯＸ１受容体はノルアドレナリン作動性神経の起始核である青斑核、ＯＸ２受容体はヒスタミン神経の起始核である結節乳頭核に高密度に発現している（非特許文献３、非特許文献４及び非特許文献５参照）。セロトニン神経の起始核である縫線核や、ドパミン神経の起始核である腹側被蓋野にはＯＸ１受容体とＯＸ２受容体両方の発現がみられる（非特許文献３参照）。オレキシン神経は脳幹と視床下部のモノアミン神経系に投射し、それらの神経に対して興奮性の影響を与えており、さらにＲＥＭ睡眠の制御に関わる脳幹のアセチルコリン神経にもＯＸ２受容体の発現がみられ、これらの神経核の活性にも影響を及ぼしている（非特許文献３及び非特許文献４参照）。 Both OX-A and OX-B act on the OX receptor. The OX receptor has been cloned so far in two subtypes of OX1 and OX2 receptors, both of which are known to be 7-transmembrane G protein-coupled receptors that are mainly expressed in the brain. . The OX1 receptor is specifically conjugated to Gq in the G protein subclass, while the OX2 receptor is conjugated to Gq and Gi / o (see Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2).
The tissue distribution varies depending on the subtype of the OX receptor. The OX1 receptor has a high density in the locus coeruleus, the origin of noradrenergic nerves, and the OX2 receptor in the nodule papillary nucleus, the origin of histamine neurons. (See Non-Patent Document 3, Non-Patent Document 4 and Non-Patent Document 5). Expression of both the OX1 receptor and the OX2 receptor is observed in the raphe nucleus which is the origin nucleus of the serotonin nerve and the ventral tegmental area which is the origin nucleus of the dopamine nerve (see Non-Patent Document 3). Orexin neurons project to the brain stem and the monoamine nervous system in the hypothalamus and have an excitatory effect on those nerves. Furthermore, the expression of OX2 receptors is also seen in the acetylcholine neurons of the brain stem involved in REM sleep control. It also affects the activity of these nerve nuclei (see Non-Patent Document 3 and Non-Patent Document 4).

近年、ＯＸ１およびＯＸ２受容体と睡眠・覚醒調節との関連が注目されており、ＯＸ受容体拮抗作用を有する化合物の有用性が研究されている。ＯＸ−Ａをラットの脳室内に投与すると、自発運動量の亢進（非特許文献６及び非特許文献７参照）、常同行動の亢進（非特許文献７参照）、覚醒時間の延長（非特許文献６参照）などが認められる。ＯＸ−Ａの投与によるＲＥＭ睡眠時間の短縮作用は、ＯＸ受容体拮抗物質の前処置により完全に拮抗される（非特許文献８参照）。さらに、経口投与が可能なＯＸ１およびＯＸ２受容体を同程度に拮抗する物質の投与により、運動量の減少、入眠潜時の短縮、ｎｏｎ−ＲＥＭ睡眠量およびＲＥＭ睡眠の増加が報告されている（非特許文献９および非特許文献１０参照）。
ＯＸ受容体拮抗作用化合物として、特許文献１にはヘテロ芳香環誘導体が開示されているが、本願記載のヘテロ芳香環メチル環状アミン骨格を有する化合物についての開示はない。また、ＯＸ受容体拮抗作用化合物としては、例えば総説として非特許文献１１に記載の種々の構造を有する化合物が知られているが、本願記載のヘテロ芳香環メチル環状アミン骨格を有する化合物についての開示はない。 In recent years, attention has been focused on the relationship between OX1 and OX2 receptors and sleep / wake regulation, and the usefulness of compounds having OX receptor antagonistic activity has been studied. When OX-A is administered into the cerebral ventricles of rats, the amount of spontaneous exercise is increased (see Non-Patent Document 6 and Non-Patent Document 7), the normal behavior is increased (see Non-Patent Document 7), and the awakening time is extended (Non-Patent Document). 6). The action of shortening REM sleep time by administration of OX-A is completely antagonized by pretreatment with an OX receptor antagonist (see Non-Patent Document 8). Furthermore, administration of substances that antagonize OX1 and OX2 receptors to the same extent that can be administered orally has been reported to reduce exercise, shorten sleep onset latency, increase non-REM sleep and REM sleep (non-) (See Patent Document 9 and Non-Patent Document 10).
As an OX receptor antagonistic compound, Patent Document 1 discloses a heteroaromatic ring derivative, but there is no disclosure of a compound having a heteroaromatic methyl cyclic amine skeleton described in the present application. In addition, as OX receptor antagonistic compounds, for example, compounds having various structures described in Non-Patent Document 11 are known as a review, but disclosure of compounds having a heteroaromatic methyl cyclic amine skeleton described in the present application is disclosed. There is no.

ＷＯ２００３／００２５５９号公報WO2003 / 002559 Publication

Zhu Y et al., J. Pharmacol. Sci., 92, 259-266, 2003.Zhu Y et al., J. Pharmacol. Sci., 92, 259-266, 2003. Zeitzer JM et al., Trends Pharmacol. Sci., 27, 368-374, 2006.Zeitzer JM et al., Trends Pharmacol. Sci., 27, 368-374, 2006. Marcus JN et al., J. Comp. Neurol, 435, 6-25, 2001.Marcus JN et al., J. Comp. Neurol, 435, 6-25, 2001. Trivedi JP et al., FEBS Lett, 438, 71-75, 1998.Trivedi JP et al., FEBS Lett, 438, 71-75, 1998. Yamanaka A et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 290, 1237-1245, 2002.Yamanaka A et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 290, 1237-1245, 2002. Hagan JJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 10911-10916, 1999.Hagan JJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 10911-10916, 1999. Nakamura T et al., Brain Res., 873, 181-187, 2000.Nakamura T et al., Brain Res., 873, 181-187, 2000. Smith MI et al., Neurosci. Lett., 341, 256-258, 2003.Smith MI et al., Neurosci. Lett., 341, 256-258, 2003. Brisbare-Roch C et al., Nat. Med., 13, 150-155, 2007.Brisbare-Roch C et al., Nat. Med., 13, 150-155, 2007. Cox CD et al., J. Med. Chem., 53, 5320-5332, 2010.Cox CD et al., J. Med. Chem., 53, 5320-5332, 2010. John G et al., ChemMedChem., 5, 1197-1214, 2010.John G et al., ChemMedChem., 5, 1197-1214, 2010.

本発明の目的は、ＯＸ受容体拮抗作用を有する新規化合物を有効成分として含有することを特徴とする睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬を提供することにある。さらに詳しくは、優れたＯＸ受容体拮抗作用と共に優れた薬物動態及び安全性を示す新規化合物を有効成分として含有することを特徴とする医薬を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a sleep disorder, depression, anxiety disorder, panic disorder, schizophrenia, drug dependence, Alzheimer's disease, Parkinson, characterized by containing a novel compound having an OX receptor antagonistic action as an active ingredient It is to provide a therapeutic or prophylactic agent for diseases such as diseases, Huntington's chorea, eating disorders, headache, migraine, pain, digestive disorders, epilepsy, inflammation, immune-related diseases, endocrine-related diseases, and hypertension. More specifically, it is intended to provide a medicament characterized by containing a novel compound exhibiting excellent pharmacokinetics and safety as well as excellent OX receptor antagonism as an active ingredient.

本発明者らはオレキシン受容体に対し拮抗作用を有する新規な骨格の化合物につき鋭意検討した結果、下記に示す式で表されるある種のヘテロ芳香環メチル環状アミン誘導体に優れたＯＸ受容体拮抗作用があることを見出し、本発明を完成した。
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の態様（以下、「本発明化合物」という）は以下に示すものである。
（１）式（ＩＡ） As a result of intensive studies on a novel skeletal compound having an antagonistic action on the orexin receptor, the present inventors have demonstrated excellent OX receptor antagonism for certain heteroaromatic methyl cyclic amine derivatives represented by the following formulas: As a result, the present invention was completed.
Hereinafter, the present invention will be described in detail. The embodiment of the present invention (hereinafter referred to as “the compound of the present invention”) is shown below.
(1) Formula (IA)

（式中、
Ｘ¹及びＸ²は、同一に又は異なって窒素原子、又は式ＣＨを示し、
Ｙは、下記式群（ａ）のいずれかの構造を示し、

(Where
X ¹ and X ² are the same or different and represent a nitrogen atom or the formula CH;
Y represents any structure of the following formula group (a),

ｎは１又は２を示し、
Ｒ¹は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ_1-6アルキル基を示し、
Ｒ²は、トリアゾリル基、ピリジル基、又はピリミジニル基を示し、
Ｒ³は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ_1-6アルキル基（該Ｃ_1-6アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい）を示し、
Ｒ⁴は、水素原子、又はＣ_1-6アルキル基を示す）
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、片頭痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬。
（２）上記式（ＩA）において、
Ｒ²が、トリアゾリル基、又はピリミジニル基であり、
Ｒ³が、ハロゲン原子である（１）に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、片頭痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬。
（３）上記式（ＩA）において、
ｎが２である（１）又は（２）いずれかに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、片頭痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬。
（４）式（Ｉ）

n represents 1 or 2,
R ¹ represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a C _1-6 alkyl group,
R ² represents a triazolyl group, a pyridyl group, or a pyrimidinyl group;
R ³ represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a C _1-6 alkyl group (the C _1-6 alkyl group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms);
R ⁴ represents a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group)
A sleep disorder, depression, anxiety disorder, panic disorder, schizophrenia, drug dependence, Alzheimer's disease, Parkinson's disease characterized by containing a compound represented by the formula: , Huntington's disease, eating disorders, pain, migraine, digestive disorders, epilepsy, inflammation, immune related diseases, endocrine related diseases, hypertension and other therapeutic or preventive drugs.
(2) In the above formula (IA),
R ² is a triazolyl group or a pyrimidinyl group;
Sleep disorder, depression, anxiety disorder, panic disorder, schizophrenia characterized by containing as an active ingredient the compound according to (1), wherein R ³ is a halogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof , Drug dependence, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, eating disorders, pain, migraine, gastrointestinal diseases, epilepsy, inflammation, immune-related diseases, endocrine-related diseases, hypertension and the like.
(3) In the above formula (IA),
a sleep disorder, depression, anxiety disorder, panic disorder characterized by containing as an active ingredient the compound according to any one of (1) or (2), wherein n is 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Treatment of diseases such as schizophrenia, drug addiction, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, eating disorders, pain, migraine, gastrointestinal diseases, epilepsy, inflammation, immune related diseases, endocrine related diseases, hypertension or Preventive drugs.
(4) Formula (I)

（式中、
Ｘ¹及びＸ²は、同一に又は異なって窒素原子、又は式ＣＨを示し、
Ｙ¹及びＹ²は、いずれか一方が窒素原子、他方がＣＨを示し、
ｎは１又は２を示し、
Ｒ¹は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ_1-6アルキル基を示し、
Ｒ²は、トリアゾリル基、ピリジル基、又はピリミジニル基を示し、
Ｒ³は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ_1-6アルキル基（該Ｃ_1-6アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい）を示し、
Ｒ⁴は、水素原子、又はＣ_1-6アルキル基を示す）
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、片頭痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬。
（５）上記式（Ｉ）において、
Ｒ²が、トリアゾリル基、又はピリミジニル基であり、
Ｒ³が、ハロゲン原子である（４）に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、片頭痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬。
（６）上記式（Ｉ）において、
ｎが２である（４）又は（５）いずれかに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、片頭痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬。
（７）上記（１）に記載される下記化合物群及びその医薬上許容される塩から選ばれるいずれか１種又は２種以上の混合物を有効成分として含有することを特徴とする睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、片頭痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬。
（−）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−（２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−（２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（±）−２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
（±）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−３−イル）［５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
（±）−（２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（±）−（２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（±）−（２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−３−イル）［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−（２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−３−イル）［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
（−）−（２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン-３-イル）［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
（−）−（２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン-３-イル）［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
（−）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−（２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
（−）−（２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
（−）−［２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−［２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−［２−｛［５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−［２−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−［２−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル}−４−メチル−１，３−オキサジナン−３−イル｝［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−［（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３-トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−［２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル)フェニル］メタノン、
（±）−［２−｛［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン-３-イル］[５-メチル-２-(ピリミジン-２-イル)フェニル］メタノン、
（−）−［２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−［２−｛［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−［２−｛［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−［２−｛［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−［２−｛［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
及び（−）−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン。

(Where
X ¹ and X ² are the same or different and represent a nitrogen atom or the formula CH;
One of Y ¹ and Y ² represents a nitrogen atom and the other represents CH;
n represents 1 or 2,
R ¹ represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a C _1-6 alkyl group,
R ² represents a triazolyl group, a pyridyl group, or a pyrimidinyl group;
R ³ represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a C _1-6 alkyl group (the C _1-6 alkyl group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms);
R ⁴ represents a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group)
A sleep disorder, depression, anxiety disorder, panic disorder, schizophrenia, drug dependence, Alzheimer's disease, Parkinson's disease characterized by containing a compound represented by the formula: , Huntington's disease, eating disorders, pain, migraine, digestive disorders, epilepsy, inflammation, immune related diseases, endocrine related diseases, hypertension and other therapeutic or preventive drugs.
(5) In the above formula (I),
R ² is a triazolyl group or a pyrimidinyl group;
A sleep disorder, depression, anxiety disorder, panic disorder, schizophrenia characterized by containing, as an active ingredient, the compound according to (4), wherein R ³ is a halogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof , Drug dependence, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, eating disorders, pain, migraine, gastrointestinal diseases, epilepsy, inflammation, immune-related diseases, endocrine-related diseases, hypertension and the like.
(6) In the above formula (I),
Sleep disorder, depression, anxiety disorder, panic disorder characterized by containing as an active ingredient the compound according to any one of (4) and (5), wherein n is 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Treatment of diseases such as schizophrenia, drug addiction, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, eating disorders, pain, migraine, gastrointestinal diseases, epilepsy, inflammation, immune related diseases, endocrine related diseases, hypertension or Preventive drugs.
(7) Sleep disorder, depression characterized by containing, as an active ingredient, any one or a mixture of two or more selected from the following compound group described in (1) above and a pharmaceutically acceptable salt thereof: Disease, anxiety disorder, panic disorder, schizophrenia, drug addiction, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's chorea, eating disorder, pain, migraine, digestive disorders, epilepsy, inflammation, immune related diseases, endocrine related diseases Therapeutic or preventive drugs for diseases such as hypertension.
(-)-(2-{[3- (5-Fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -1,3-oxazolidine-3-yl) [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone,
(−)-(2-{[4- (5-Fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -1,3-oxazolidine-3-yl) [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone,
(-)-(2-{[3- (5-Fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -1,3-oxazinan-3-yl) [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone,
(-)-(2-{[4- (5-Fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -1,3-oxazinan-3-yl) [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone,
(−)-[(2S, 5S) -2-{[4- (5-fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -5-methyl-1,3-oxazolidine-3 -Yl] [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone,
(−)-[(2S, 5R) -2-{[4- (5-Fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -5-methyl-1,3-oxazolidine-3 -Yl] [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone,
[(2S, 4R) -2-{[3- (5-fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -4-methyl-1,3-oxazolidin-3-yl] [ 5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone,
(-)-[(2S, 4S) -2-{[3- (5-Fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -4-methyl-1,3-oxazolidine-3 -Yl] [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone,
(±) -2-{[3- (5-Fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -1,3-oxazolidin-3-yl] [5-methyl-2- ( Pyrimidin-2-yl) phenyl] methanone,
(±)-(2-{[3- (5-Fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -1,3-oxazolidine-3-yl) [5-fluoro-2- (Pyrimidin-2-yl) phenyl] methanone,
(±)-(2-{[3- (4-Fluorophenyl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -1,3-oxazolidine-3-yl) [5-methyl-2- (2H-1 , 2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone,
(±)-(2-{[4- (4-Fluorophenyl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -1,3-oxazolidine-3-yl) [5-methyl-2- (2H-1 , 2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone,
(±)-(2-{[4- (4-Fluorophenyl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -1,3-oxazolidine-3-yl) [5-methyl-2- (pyrimidine-2 -Yl) phenyl] methanone,
(-)-(2-{[3- (4-Fluorophenyl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -1,3-oxazolidine-3-yl) [6-methyl-3- (2H-1 , 2,3-triazol-2-yl) pyridin-2-yl] methanone,
(-)-(2-{[3- (4-Fluorophenyl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -1,3-oxazinan-3-yl) [6-methyl-3- (2H-1 , 2,3-triazol-2-yl) pyridin-2-yl] methanone,
(-)-(2-{[3- (4-Fluorophenyl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -1,3-oxazinan-3-yl) [6-methyl-3- (pyrimidine-2 -Yl) pyridin-2-yl] methanone,
(-)-(2-{[3- (5-Fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -1,3-oxazinan-3-yl) [5-fluoro-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone,
(-)-(2-{[3- (5-Fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -1,3-oxazinan-3-yl) [5-methyl-2- (Pyrimidin-2-yl) phenyl] methanone,
(-)-(2-{[4- (4-Fluorophenyl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -1,3-oxazinan-3-yl) [6-methyl-3- (2H-1 , 2,3-triazol-2-yl) pyridin-2-yl] methanone,
(-)-(2-{[4- (4-Fluorophenyl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -1,3-oxazinan-3-yl) [6-methyl-3- (pyrimidine-2 -Yl) pyridin-2-yl] methanone,
(-)-[2-{[3- (5-Fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -1,3-oxazinan-3-yl] [5-fluoro-2- (Pyrimidin-2-yl) phenyl] methanone,
(-)-[2-{[4- (4-Fluorophenyl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -1,3-oxazinan-3-yl] [5-methyl-2- (2H-1 , 2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone,
(−)-[2-{[5- (5-Fluoropyridin-2-yl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] methyl} -1,3-oxazinan-3-yl] [ 5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone,
(−)-[2-{[5- (4-Fluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] methyl} -1,3-oxazinan-3-yl] [5-methyl- 2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone,
(−)-[2-{[5- (4-Fluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] methyl} -1,3-oxazinan-3-yl] [6-methyl- 3- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) pyridin-2-yl] methanone,
[(2S, 4S) -2-{[4- (5-fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -4-methyl-1,3-oxazinan-3-yl} [ 5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone,
(−)-[(2S *, 5S *)-2-{[4- (5-fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -5-methyl-1,3-oxazinane -3-yl] [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone,
(−)-[2-{[3- (4-Fluorophenyl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -1,3-oxazinan-3-yl] [5-methyl-2- (pyrimidine-2 -Yl) phenyl] methanone,
(±)-[2-{[1- (5-Fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] methyl} -1,3-oxazinan-3-yl] [5-methyl-2- (Pyrimidin-2-yl) phenyl] methanone,
(−)-[2-{[4- (4-Fluorophenyl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -1,3-oxazinan-3-yl] [5-methyl-2- (pyrimidine-2 -Yl) phenyl] methanone,
(-)-[2-{[1- (5-Fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] methyl} -1,3-oxazinan-3-yl] [5-fluoro-2- (Pyrimidin-2-yl) phenyl] methanone,
(-)-[2-{[1- (5-Fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-3-yl] methyl} -1,3-oxazolidin-3-yl] [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone,
(-)-[2-{[1- (5-Fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] methyl} -1,3-oxazolidin-3-yl] [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone,
(-)-[2-{[1- (5-Fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] methyl} -1,3-oxazinan-3-yl] [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone,
And (−)-[(2S *, 5R *)-2-{[4- (5-fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -5-methyl-1,3- Oxazinan-3-yl] [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone.

本発明のヘテロ芳香環メチル環状アミン誘導体は、ＯＸ受容体に対して親和性を示すと共に生理的リガンドによる受容体への刺激に対して拮抗作用を示すことが明らかになった。 It was revealed that the heteroaromatic methyl cyclic amine derivative of the present invention exhibits affinity for the OX receptor and antagonizes the stimulation of the receptor by a physiological ligand.

本明細書において用いる用語は、以下の意味である。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
「Ｃ_1-6アルキル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル基等を挙げることができる。
本明細書中における「睡眠障害」とは、入眠時、睡眠持続相又は覚醒時の障害であり、例えば、不眠症等を挙げることができる。また、不眠症の分類としては、入眠障害、中途覚醒、早朝覚醒、熟眠障害等を挙げることができる。 The terms used in the present specification have the following meanings.
The “halogen atom” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
The “C _1-6 alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec -Butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, neohexyl group and the like can be mentioned.
The “sleep disorder” in the present specification is a disorder at the time of falling asleep, a sleep continuation phase, or awakening, and examples thereof include insomnia. Examples of insomnia classification include sleep onset disorder, mid-wake awakening, early morning awakening, and deep sleep disorder.

本明細書中における「医薬上許容される塩」とは、薬剤的に許容することのできる酸付加塩を意味し、用いられる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸等の無機酸との塩、或いは、酢酸、安息香酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、マンデル酸、グルコン酸、ガラクタル酸、グルコヘプトン酸、グリコール酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸等の有機酸との塩が含まれる。遊離体から当該塩への変換は従来の方法で行うことができる。 As used herein, “pharmaceutically acceptable salt” means a pharmaceutically acceptable acid addition salt, and the acid used includes sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid. Salts with inorganic acids such as acetic acid, benzoic acid, oxalic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, malonic acid, mandelic acid, gluconic acid, galactaric acid, glucoheptonic acid, glycol Salts with organic acids such as acid, glutamic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid are included. Conversion from the educt to the salt can be performed by conventional methods.

本発明化合物において、好ましい態様を以下にあげる。
Ｒ¹は、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基である化合物が好ましく、フッ素原子又はメチル基である化合物がより好ましく、メチル基である化合物がさらに好ましい。
Ｒ²は、トリアゾリル基、又はピリミジニル基である化合物が好ましく、１，２，３−トリアゾール−２−イル基、又はピリミジン−２−イル基がより好ましい。
Ｒ³は、ハロゲン原子である化合物が好ましく、フッ素原子、又は塩素原子である化合物がより好ましく、フッ素原子である化合物がさらに好ましい。
Ｒ⁴は、水素原子又はメチル基である化合物が好ましい。
ｎは、２である化合物が好ましい。
なお、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。 Preferred embodiments of the compound of the present invention are listed below.
R ¹ is preferably a halogen atom or a C _1-6 alkyl group, more preferably a fluorine atom or a methyl group, and even more preferably a methyl group.
R ² is preferably a compound which is a triazolyl group or a pyrimidinyl group, more preferably a 1,2,3-triazol-2-yl group or a pyrimidin-2-yl group.
R ³ is preferably a halogen atom compound, more preferably a fluorine atom or a chlorine atom compound, and further preferably a fluorine atom compound.
R ⁴ is preferably a compound that is a hydrogen atom or a methyl group.
A compound in which n is 2 is preferable.
In addition, when this invention compound forms a hydrate or a solvate, they are also contained in the scope of the present invention. Similarly, pharmaceutically acceptable salts of hydrates or solvates of the compounds of the invention are also included within the scope of the invention.

本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ体等を全て含む。
本発明に係る化合物には、一つ以上の水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、ハロゲン原子が放射性同位元素や安定同位元素と置換された化合物も含まれる。これらの標識化合物は、代謝や薬物動態研究、受容体のリガンド等として生物学的分析等に有用である。
本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、皮膚貼付剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に規定する方法等）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢、体重、及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。
これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち、賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。
本発明の化合物は、成人患者に対して１回の投与量として０．００１〜５００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能である。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することができる。 The compounds of the present invention include all enantiomers, diastereomers, equilibrium compounds, mixtures of these in any proportion, racemates and the like.
The compounds according to the present invention also include compounds in which one or more hydrogen atoms, carbon atoms, nitrogen atoms, oxygen atoms and halogen atoms are substituted with radioactive isotopes or stable isotopes. These labeled compounds are useful for metabolic and pharmacokinetic studies, biological ligands, etc. as receptor ligands.
The compound according to the present invention can be administered orally or parenterally. The dosage forms are tablets, capsules, granules, powders, powders, troches, ointments, creams, skin patches, emulsions, suspensions, suppositories, injections, etc., all of which are conventional formulations It can be manufactured by technology (for example, the method prescribed in the 15th revision Japanese Pharmacopoeia). These dosage forms can be appropriately selected according to the patient's symptoms, age, weight, and purpose of treatment.
These formulations are pharmaceutically acceptable carriers for the compositions containing the compounds of the invention, ie excipients (eg crystalline cellulose, starch, lactose, mannitol), binders (eg hydroxypropylcellulose). , Polyvinylpyrrolidone), lubricants (for example, magnesium stearate, talc), disintegrants (for example, carboxymethyl cellulose calcium), and other various pharmacologically acceptable additives.
The compound of the present invention can be orally or parenterally administered to an adult patient in an amount of 0.001 to 500 mg once a day or divided into several times a day. The dose can be appropriately increased or decreased depending on the type of disease to be treated, the age, weight, symptoms, etc. of the patient.

本発明の化合物（Ｉ）の代表的な製造法を以下のスキームＡ及びＢに示す。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。なお、以下の製造法の例示において、化合物は反応に支障にならない塩を形成していてもよい。
スキームA A typical production method of the compound (I) of the present invention is shown in the following schemes A and B. The following method is an illustration of the production method of the compound of the present invention, and is not limited thereto. In the following examples of production methods, the compound may form a salt that does not hinder the reaction.
Scheme A

（式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｙ¹、Ｙ²、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は上記と同じである。Ａ¹は、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す。ｎは１又は２である。） (Wherein X ¹ , X ² , Y ¹ , Y ² , R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are the same as above. A ¹ is a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyl. An oxy group or a trifluoromethanesulfonyloxy group, n is 1 or 2)

工程Ａ−１：化合物（３）は、グリオキシル酸エチル（１）とアミン化合物（２）の縮合反応により得ることができる。工程Ａ−１における反応は塩基とモレキュラシーブ、無水硫酸銅等の脱水剤の存在下又は非存在下、溶媒中、アミン化合物又はその塩酸塩と反応させる条件で実施できる。本反応で用いられる塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸塩等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としてはテトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は０℃〜１００℃で行うことができる。 Step A-1: Compound (3) can be obtained by a condensation reaction of ethyl glyoxylate (1) and amine compound (2). The reaction in Step A-1 can be carried out in the presence or absence of a base, molecular sieve, anhydrous copper sulfate or other dehydrating agent under the conditions of reacting with an amine compound or its hydrochloride in a solvent. Examples of the base used in this reaction include organic amines such as pyridine, triethylamine and diisopropylethylamine, inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and sodium bicarbonate, and acetates such as sodium acetate and potassium acetate. Solvents used in this reaction include ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and acetonitrile, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, and aromatics such as toluene. Group hydrocarbon solvents, ethyl acetate, or a mixed solvent thereof. This reaction can be performed at 0 degreeC-100 degreeC.

工程Ａ−２：化合物（５）は、化合物（３）とカルボン酸（４）との縮合反応により得ることができる。工程Ａ−２における反応は一般的なカルボン酸のアミド化の方法により実施できる。例えば、カルボン酸をカルボン酸クロリドやカルボン酸ブロミド等のカルボン酸ハライドに導いた後に（３）と反応させる方法、カルボン酸を脱水縮合剤存在下、（３）と反応させる方法等が挙げられる。これらの反応は全て塩基の存在下又は非存在下、溶媒中で行うことができる。本反応で用いられるハロゲン化剤として、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン又はオキシ臭化リン等を挙げることができる。また、本反応で用いられる脱水縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート］（ＨＡＴＵ）、プロパンホスホニックアシッドアンハイドライド、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＤＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等が挙げられ、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。本反応で用いられる溶媒としては、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応で用いられる塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。本反応は通常０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜８０℃で行うことができる。 Step A-2: Compound (5) can be obtained by a condensation reaction between compound (3) and carboxylic acid (4). The reaction in Step A-2 can be carried out by a general method for amidation of carboxylic acid. For example, a method of reacting (3) after introducing a carboxylic acid to a carboxylic acid halide such as carboxylic acid chloride or carboxylic acid bromide, and a method of reacting (3) with a carboxylic acid in the presence of a dehydrating condensing agent. All of these reactions can be carried out in a solvent in the presence or absence of a base. Examples of the halogenating agent used in this reaction include thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus oxychloride and phosphorus oxybromide. Examples of the dehydrating condensing agent used in this reaction include 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide / hydrochloride (EDC / HCl) and [O- (7-azabenzotriazol-1-yl). -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate] (HATU), propanephosphonic acid anhydride, dicyclohexylcarbodiimide (DDC), diphenylphosphoryl azide (DPPA), carbonyldiimidazole (CDI) Activating agents such as 1-hydroxybenzotriazole and hydroxysuccinimide can be used as necessary. Examples of the solvent used in this reaction include ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and acetonitrile, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, and toluene. An aromatic hydrocarbon solvent, ethyl acetate, or a mixed solvent thereof can be used. Examples of the base used in this reaction include organic amines such as pyridine, triethylamine and diisopropylethylamine, and inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate and sodium bicarbonate. This reaction can be performed usually at 0 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 80 ° C.

工程Ａ−３：化合物（６）は、化合物（５）のエステルの還元反応により得ることができる。工程Ａ−３における反応はメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒又はトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、又はそれらの混合溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の還元剤と反応させる条件で実施できる。本反応は−８０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜２５℃で行うことができる。 Step A-3: Compound (6) can be obtained by the reduction reaction of the ester of Compound (5). The reaction in Step A-3 is carried out in an alcohol solvent such as methanol or ethanol, an ether solvent such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene, or a mixed solvent thereof, lithium aluminum hydride. The reaction can be carried out under the condition of reacting with a reducing agent such as diisobutylaluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride and the like. This reaction can be carried out at -80 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 25 ° C.

工程Ａ−４：化合物（７）は、化合物（６）のヒドロキシ基を、一般的な脱離基に変換することにより得ることができる。工程Ａ−４における反応としては例えばクロロ化、ブロモ化、ヨード化、メタンスルホニルオキシ化、ｐ−トルエンスルホニルオキシ化等が挙げられる。クロロ化反応の例としては、例えば塩化メタンスルホニル等を用いて脱離基とした後、塩素原子で置換する方法が挙げられる。更に四塩化炭素とトリフェニルホスフィンを用いる方法、塩化チオニルやオキシ塩化リンを用いる方法等が挙げられる。この際、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の塩化物を添加しても良い。ブロモ化反応の例としては、例えば四臭化炭素とトリフェニルホスフィンを用いる方法が挙げられる。ヨード化反応の例としては、例えばヨウ素、トリフェニルホスフィン及びイミダゾールを用いる方法が挙げられる。メタンスルホニルオキシ化、ｐ−トルエンスルホニルオキシ化は、それぞれ例えば塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル等を用いて行うことができる。これらの反応の際、適当な塩基を添加しても良い。添加する塩基の例としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類、又は例えば炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。反応溶媒としては、例えばテトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、又はそれらの混合溶媒中、反応は−８０℃付近〜溶媒の沸点付近の温度条件下にて行うことができる。 Step A-4: Compound (7) can be obtained by converting the hydroxy group of compound (6) into a general leaving group. Examples of the reaction in Step A-4 include chlorination, bromination, iodination, methanesulfonyloxylation, p-toluenesulfonyloxylation and the like. As an example of the chlorination reaction, for example, a method in which a leaving group is formed using methanesulfonyl chloride or the like and then substituted with a chlorine atom can be mentioned. Further examples include a method using carbon tetrachloride and triphenylphosphine, a method using thionyl chloride and phosphorus oxychloride. At this time, a chloride such as sodium chloride or potassium chloride may be added. Examples of the bromination reaction include a method using carbon tetrabromide and triphenylphosphine. Examples of the iodination reaction include a method using iodine, triphenylphosphine, and imidazole. Methanesulfonyloxylation and p-toluenesulfonyloxylation can be performed using, for example, methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, and the like. In these reactions, an appropriate base may be added. Examples of the base to be added include organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine, or inorganic bases such as potassium carbonate. Examples of the reaction solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and acetonitrile, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, acetonitrile, and mixtures thereof. In the solvent, the reaction can be carried out under a temperature condition from about −80 ° C. to the boiling point of the solvent.

工程Ａ−５：化合物（９）は、化合物（７）と化合物（８）との反応により得ることができる。工程Ａ−５における反応は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水、又はそれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド等の有機塩基存在下、−８０℃付近〜溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。
スキームＢ Step A-5: Compound (9) can be obtained by reacting compound (7) with compound (8). The reaction in Step A-5 is carried out by using an alcohol solvent such as methanol and ethanol, an ether solvent such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, an aprotic polar solvent such as N, N-dimethylformamide and acetonitrile, dichloromethane, chloroform and the like. In an organic base such as sodium hydride, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, etc. In the presence of an organic base such as an alkali metal or alkaline earth metal lower alkoxide, the reaction proceeds under a temperature condition from about -80 ° C to the boiling point of the solvent.
Scheme B

（式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｙ¹、Ｙ²、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴は上記と同じである。Ｒ⁵、Ｒ⁶はアルコキシ基、Ａ²はハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す。） (Wherein X ¹ , X ² , Y ¹ , Y ² , R ¹ , R ² , R ³ , and R ⁴ are the same as above, R ⁵ and R ⁶ are alkoxy groups, A ² is a halogen atom, A methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group or a trifluoromethanesulfonyloxy group is shown.)

工程Ｂ−１：化合物（１２）は、化合物（１０）と化合物（１１）との反応により得ることができる。工程Ｂ−１における反応は工程Ａ−５と同様の反応条件に従って実施できる。
工程Ｂ−２：化合物（１３）は、化合物（１２）より得ることができる。工程Ｂ−２における反応は、含水メタノールや含水エタノール等の含水アルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒アセトン等のケトン系溶媒、水又はそれらの混合溶媒中、塩酸、トリフルオロ酢酸、ｐ‐トルエンスルホン酸等の酸と反応させる条件で実施できる。本反応は０℃〜８０℃で行う事ができる。 Step B-1: Compound (12) can be obtained by reacting compound (10) with compound (11). The reaction in Step B-1 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-5.
Step B-2: Compound (13) can be obtained from compound (12). The reaction in Step B-2 is carried out by using a hydrous alcohol solvent such as hydrous methanol or hydrous ethanol, an ether solvent such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, a halogen solvent such as dichloromethane or chloroform, a ketone solvent such as acetone, water or It can carry out on the conditions made to react with acids, such as hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, in those mixed solvents. This reaction can be carried out at 0 ° C to 80 ° C.

工程Ｂ−３：化合物（１５）は、化合物（１３）と化合物（１４）の縮合反応により得ることができる。工程Ｂ−３における反応は工程Ａ−１と同様の反応条件に従って実施できる。
工程Ｂ−４：化合物（１６）は、化合物（４）と化合物（１５）の縮合反応により得ることができる。工程Ｂ−４における反応は工程Ａ−２と同様の反応条件に従って実施できる。
スキームＣ Step B-3: The compound (15) can be obtained by a condensation reaction of the compound (13) and the compound (14). The reaction in Step B-3 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-1.
Step B-4: The compound (16) can be obtained by a condensation reaction of the compound (4) and the compound (15). The reaction in Step B-4 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-2.
Scheme C

（式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は上記と同じである。Ｒ⁵、Ｒ⁶はアルコキシ基を示す。） (In the formula, X ¹ , X ² , R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are the same as above. R ⁵ and R ⁶ represent an alkoxy group.)

工程Ｃ−１：化合物（１９）は、化合物（１７）のアミドオキシム化反応により得ることができる。工程Ｃ−１における反応は、ニトリル体（１７）をメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒中、ヒドロキシルアミン（１８）又はその塩酸塩を反応させる条件で得ることができる。本反応は０℃〜１００℃で行うことができる。 Step C-1: Compound (19) can be obtained by an amide oximation reaction of compound (17). The reaction in Step C-1 can be obtained under the conditions in which the nitrile body (17) is reacted with hydroxylamine (18) or a hydrochloride thereof in an alcohol solvent such as methanol or ethanol. This reaction can be performed at 0 degreeC-100 degreeC.

工程Ｃ−２：化合物（２１）は、化合物（１９）と化合物（２０）のオキサジアゾール環化反応により得ることができる。工程Ｃ−２における反応は、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、アセトニトリル、又はそれらの混合溶媒中、カルボン酸（２０）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＤＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等の脱水縮合剤と反応させる条件で実施できる。本反応は通常０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜９０℃で行うことができる。 Step C-2: Compound (21) can be obtained by oxadiazole cyclization reaction of Compound (19) and Compound (20). The reaction in Step C-2 includes ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, and aromatic carbonization such as toluene. Carboxylic acid (20) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide / hydrochloride (EDC / HCl), dicyclohexylcarbodiimide (DDC) in a hydrogen-based solvent, ethyl acetate, acetonitrile, or a mixed solvent thereof The reaction can be carried out under conditions for reaction with a dehydration condensing agent such as carbonyldiimidazole (CDI). This reaction can be performed usually at 0 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 90 ° C.

工程Ｃ−３：化合物（２２）は、化合物（２１）の酸加水分解により得ることができる。工程Ｃ−３における反応は工程Ｂ−２と同様の反応条件に従って実施できる。 Step C-3: The compound (22) can be obtained by acid hydrolysis of the compound (21). The reaction in Step C-3 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step B-2.

工程Ｃ−４：化合物（２３）は、化合物（１４）と化合物（２２）の縮合反応により得ることができる。工程Ｃ−４における反応は工程Ａ−１と同様の反応条件に従って実施できる。 Step C-4: The compound (23) can be obtained by a condensation reaction of the compound (14) and the compound (22). The reaction in Step C-4 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-1.

工程Ｃ−５：化合物（２４）は、化合物（４）と化合物（２３）の縮合反応により得ることができる。工程Ｃ−５における反応は工程Ａ−２と同様の反応条件に従って実施できる。
スキームＤ Step C-5: The compound (24) can be obtained by a condensation reaction of the compound (4) and the compound (23). The reaction in Step C-5 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-2.
Scheme D

（式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｒ¹、Ｒ³、及びＲ⁴は上記と同じである。Ｒ⁸はトリアゾリル基、ピリジル基、またはハロゲン原子、Ａ³はハロゲン原子を示す。） (In the formula, X ¹ , X ² , R ¹ , R ³ , and R ⁴ are the same as above. R ⁸ represents a triazolyl group, pyridyl group, or halogen atom, and A ³ represents a halogen atom.)

工程Ｄ−１：化合物（２７）は、化合物（２５）と化合物（２６）の求核反応又はカップリング反応により得ることができる。工程Ｄ−１における反応は、工程Ａ−５と同様の求核反応条件に従って実施できる。カップリング反応は、塩基の存在下、触媒及びリガンドを用いてアゾール化合物の窒素原子への芳香環置換を行う一般的方法により実施できる。例えば、Synlett, 2003, 15, 2428-2439.に記載の方法又はそれに準じた方法が挙げられる。本反応で用いられる触媒としては、銅（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）等の銅触媒が挙げられる。本反応で用いられるリガンドとしては、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、２−アミノピリジン、１，１０−フェナンスロリン、２−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム等が挙げられる。本反応で用いられる塩基としては炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は通常０℃〜１５０℃、好ましくは２５℃〜１００℃で行うことができる。 Step D-1: Compound (27) can be obtained by nucleophilic reaction or coupling reaction of compound (25) and compound (26). The reaction in Step D-1 can be carried out according to the same nucleophilic reaction conditions as in Step A-5. The coupling reaction can be performed by a general method in which an aromatic ring is substituted for a nitrogen atom of an azole compound using a catalyst and a ligand in the presence of a base. For example, the method described in Synlett, 2003, 15, 2428-2439. Examples of the catalyst used in this reaction include copper catalysts such as copper (0), copper (I) iodide, copper (I) chloride, and copper (I) oxide. Examples of the ligand used in this reaction include N, N′-dimethylethylenediamine, N, N′-dimethylcyclohexane-1,2-diamine, 2-aminopyridine, 1,10-phenanthroline, 2-hydroxybenzaldehyde oxime, and the like. Is mentioned. Examples of the base used in this reaction include potassium carbonate, potassium phosphate, potassium hydroxide, tert-butoxypotassium, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium acetate, sodium methoxide, tetrabutylammonium hydroxide and the like. . Solvents used in this reaction include alcohol solvents such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and acetonitrile, dichloromethane , Halogen solvents such as chloroform, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, water, or a mixed solvent thereof. This reaction can be carried out usually at 0 ° C to 150 ° C, preferably 25 ° C to 100 ° C.

工程Ｄ−２：化合物（２８）は、化合物（２７）の水酸基の酸化反応により得ることができる。工程Ｄ−２における反応はジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒中、デスマーチン試薬、２−ヨードキシ安息香酸等の超原子価ヨウ素化合物、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム等のクロム酸塩、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、二酸化マンガン等の酸化剤と反応させる条件で実施できる。本反応は０℃〜１５０℃、好ましくは２５℃〜８０℃で行うことができる。 Step D-2: The compound (28) can be obtained by an oxidation reaction of the hydroxyl group of the compound (27). The reaction in Step D-2 is carried out by using a halogen-based solvent such as dichloromethane or chloroform, an aprotic polar solvent such as dimethyl sulfoxide or acetonitrile, a desvalent reagent, a hypervalent iodine compound such as 2-iodoxybenzoic acid, or pyridinium chlorochromate. In addition, the reaction can be performed under the conditions of reacting with an oxidant such as chromate such as pyridinium dichromate, tetrapropylammonium perruthenate, and manganese dioxide. This reaction can be carried out at 0 ° C to 150 ° C, preferably 25 ° C to 80 ° C.

工程Ｄ−３：化合物（２９）は、化合物（１４）と化合物（２８）の縮合反応により得ることができる。工程Ｄ−３における反応は工程Ａ−１と同様の反応条件に従って実施できる。 Step D-3: The compound (29) can be obtained by a condensation reaction of the compound (14) and the compound (28). The reaction in Step D-3 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-1.

工程Ｄ−４：化合物（３１）は、化合物（２９）と化合物（３０）の縮合反応により得ることができる。工程Ｄ−４における反応は工程Ａ−２と同様の反応条件に従って実施できる。 Step D-4: The compound (31) can be obtained by a condensation reaction of the compound (29) and the compound (30). The reaction in Step D-4 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-2.

工程Ｄ−５：化合物（３３）は、化合物（３１）と化合物（３２）のカップリング反応により得ることができる。工程Ｄ−５における反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒又はそれらの混合溶媒中、有機スズ化合物を用いてＳｔｉｌｌｅカップリング反応の条件下反応させて得ることができる。Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応に関する包括的概観は、例えばAngew. Chem. Int. Ed., 43, 4704, (2004)などに見出し得る。
スキームＥ Step D-5: The compound (33) can be obtained by a coupling reaction of the compound (31) and the compound (32). The reaction in Step D-5 is carried out under the conditions of Stille coupling reaction using an organotin compound in an aprotic polar solvent such as N, N-dimethylformamide, an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene or a mixed solvent thereof. It can be obtained by the following reaction. A comprehensive overview of the Stille coupling reaction can be found, for example, in Angew. Chem. Int. Ed., 43, 4704, (2004).
Scheme E

（式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＡ³は上記と同じである。Ｒ⁷はカルボン酸の一般的な保護基、例えばJ． F． W． McOmie 著、Protective Groups in Organic Chemistry.、およびT． W． Greene 及びP．G．M．Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis.等に記載されている基を示し、例えばＣ_1-6アルキル基、ベンジル基等を示す。） (In the formula, X ¹ , X ² , R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and A ³ are the same as described above. R ⁷ is a common protecting group for carboxylic acid such as J.F.W. McOmie al, Protective groups in Organic Chemistry., and T. W. Greene and P.G.M.Wuts al, Protective groups in Organic Synthesis., etc. represents a group described in, for example, C _1-6 alkyl group, A benzyl group, etc.)

工程Ｅ−１：化合物（３４）は、化合物（２６）と化合物（３３）の求核反応又はカップリング反応により得ることができる。工程Ｅ−１における反応は工程Ｄ−１と同様の反応条件に従って実施できる。 Step E-1: Compound (34) can be obtained by nucleophilic reaction or coupling reaction of compound (26) and compound (33). The reaction in Step E-1 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step D-1.

工程Ｅ−２：化合物（３５）は、化合物（３４）のエステルの還元反応により得ることができる。工程Ｅ−２における反応はメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒又はトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒又はそれらの混合溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の還元剤と反応させる条件で実施できる。本反応は−８０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜２５℃で行うことができる。 Step E-2: The compound (35) can be obtained by the reduction reaction of the ester of the compound (34). The reaction in Step E-2 is performed in an alcohol solvent such as methanol or ethanol, an ether solvent such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene, or a mixed solvent thereof, lithium aluminum hydride, The reaction can be carried out under conditions for reaction with a reducing agent such as diisobutylaluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride and the like. This reaction can be carried out at -80 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 25 ° C.

工程Ｅ−３：化合物（３６）は、化合物（３５）の水酸基の酸化反応により得ることができる。工程Ｅ−３における反応は工程Ｄ−２と同様の反応条件に従って実施できる。 Step E-3: The compound (36) can be obtained by an oxidation reaction of the hydroxyl group of the compound (35). The reaction in Step E-3 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step D-2.

工程Ｅ−４：化合物（３８）は、化合物（３６）と化合物（３７）のウィッティヒ反応により得ることができる。工程Ｅ−４における反応は、メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリドをテトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、又はそれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等の塩基で処理した後、アルデヒドと反応させる条件で実施できる。本反応は０℃〜１２０℃で行うことができる。生成したエノールエーテルは塩酸、トリフルオロ酢酸、ｐ‐トルエンスルホン酸等の無機酸、有機酸、酢酸水銀等のルイス酸を用い加水分解する条件で実施できる。本反応は０℃〜８０℃で行う事ができる。 Step E-4: Compound (38) can be obtained by Wittig reaction of compound (36) and compound (37). In the reaction in Step E-4, methoxymethyltriphenylphosphonium chloride is mixed with sodium hydride, hydrogen in an ether solvent such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene, or a mixed solvent thereof. After treatment with a base such as potassium bromide, tert-butoxypotassium, sodium bis (trimethylsilyl) amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, etc., the reaction can be performed under the conditions of reacting with an aldehyde. This reaction can be carried out at 0 ° C to 120 ° C. The produced enol ether can be carried out under the condition of hydrolysis using an inorganic acid such as hydrochloric acid, trifluoroacetic acid or p-toluenesulfonic acid, an organic acid, or a Lewis acid such as mercury acetate. This reaction can be carried out at 0 ° C to 80 ° C.

工程Ｅ−５：化合物（３９）は、化合物（１４）と化合物（３８）縮合反応により得ることができる。工程Ｅ−５における反応は工程Ａ−１と同様の反応条件に従って実施できる。 Step E-5: Compound (39) can be obtained by the condensation reaction of Compound (14) and Compound (38). The reaction in Step E-5 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-1.

工程Ｅ−６：化合物（４０）は、化合物（４）と化合物（３９）の縮合反応により得ることができる。工程Ｅ−６における反応は工程Ａ−２と同様の反応条件に従って実施できる。
スキームＦ Step E-6: The compound (40) can be obtained by a condensation reaction of the compound (4) and the compound (39). The reaction in Step E-6 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-2.
Scheme F

（式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｙ¹、Ｙ²、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は上記と同じである。） (In the formula, X ¹ , X ² , Y ¹ , Y ² , R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are the same as above.)

工程Ｆ−１：化合物（９）は、化合物（６）と化合物（８）の光延反応により得ることができる。工程Ｆ−１における反応は、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒又はそれらの混合溶媒中、トリフェニルホスフィン/アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、シアノメチレントリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）等と反応させる条件で実施できる。本反応は０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜８０℃で行うことができる。
スキームＧ Step F-1: Compound (9) can be obtained by Mitsunobu reaction of compound (6) and compound (8). The reaction in Step F-1 is carried out in ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform or mixed solvents thereof, triphenylphosphine / diethyl azodicarboxylate (DEAD), cyanomethylene. It can be carried out under conditions for reaction with tributylphosphorane (CMBP) or the like. This reaction can be carried out at 0 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 80 ° C.
Scheme G

（式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｙ¹、Ｙ²、Ｒ¹、Ｒ³、及びＲ⁴は上記と同じである。Ａ⁴はハロゲン原子を示す。） (In the formula, X ¹ , X ² , Y ¹ , Y ² , R ¹ , R ³ , and R ⁴ are the same as above. A ⁴ represents a halogen atom.)

工程Ｇ−１：化合物（４２）は、化合物（１５）と化合物（４１）の縮合反応により得ることができる。工程Ｇ−１における反応は工程Ａ−２と同様の反応条件に従って実施できる。
工程Ｇ−２：化合物（４３）は、化合物（３２）と化合物（４２）のカップリング反応により得ることができる。工程Ｇ−２における反応は工程Ｄ−５と同様の反応条件に従って実施できる。
スキームH Step G-1: The compound (42) can be obtained by a condensation reaction of the compound (15) and the compound (41). The reaction in Step G-1 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-2.
Step G-2: The compound (43) can be obtained by a coupling reaction of the compound (32) and the compound (42). The reaction in Step G-2 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step D-5.
Scheme H

（式中、Ｘ¹、Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ⁴は上記と同じである。） (Wherein X ¹ , R ¹ , R ² and R ⁴ are the same as above)

工程Ｈ−１：化合物（４５）は、化合物（４４）を光学異性体分離することにより得ることができる。工程Ｈ−１は多糖誘導体キラルカラムやタンパク質結合型キラルカラム等を用いたＨＰＬＣにより直接分離できる。更に、酵素法、化学合成法を用いる方法、光学分割剤を反応させジアステレオマーを分離後、アルコールに変換する方法が挙げられる。酵素法を用いた方法では、化合物を溶媒に溶かし、酸アルケニルエステル存在下、リパーゼを加えてアルコールをアシル化することにより光学活性体を調製できる。リパーゼとしては微生物由来、動物由来のものを用いることができ、例えば、豚膵臓リパーゼ類、キャンディダ属、シュードモナス属、アスペルギルス属等由来を用いることができる。酸アルケニルエステルとしては酢酸ビニルエステル、プロピオン酸ビニルエステル、ヘキサン酸ビニルエステル等が挙げられる。反応溶媒としてはテトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は２０℃〜５０℃、好ましくは２５℃〜３５℃で行うことができる。 Step H-1: The compound (45) can be obtained by optically isolating the compound (44). Step H-1 can be directly separated by HPLC using a polysaccharide derivative chiral column, a protein-bound chiral column, or the like. Furthermore, a method using an enzymatic method or a chemical synthesis method, a method of reacting an optical resolving agent to separate diastereomers, and then converting them to alcohols can be mentioned. In the method using an enzymatic method, an optically active substance can be prepared by dissolving a compound in a solvent and acylating an alcohol by adding lipase in the presence of an acid alkenyl ester. As the lipase, those derived from microorganisms and animals can be used. For example, porcine pancreatic lipases, Candida, Pseudomonas, Aspergillus and the like can be used. Examples of the acid alkenyl ester include vinyl acetate, vinyl propionate, and vinyl hexanoate. Reaction solvents include ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aprotic polar solvents such as acetonitrile, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, water, or a mixture thereof. A solvent is mentioned. This reaction can be performed at 20 ° C to 50 ° C, preferably 25 ° C to 35 ° C.

化学法を用いた合成法では、不斉触媒とエステル剤を用いた不斉エステル化により光学活性体を調製できる。不斉触媒としては、光学活性ビスオキサゾリン-銅錯体等が挙げられる。光学活性ビスオキサゾリン触媒としては、（Ｒ，Ｒ）−２，２‘−イソプロピリデンビス（４−フェニル−２−オキサゾリン）や（Ｓ，Ｓ）−２，６−ビス（４−イソプロピル−２−オキサゾリン−２−イル）ピリジン等が挙げられ、銅触媒としては、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)や塩化銅(II)や臭化銅(II)等のハロゲン化銅が挙げられる。エステル剤としては塩化ベンゾイルや塩化アセチル等が挙げられる。反応溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は−３０℃〜６０℃、好ましくは−１０℃〜３０℃で行うことができる。 In the synthesis method using a chemical method, an optically active substance can be prepared by asymmetric esterification using an asymmetric catalyst and an ester agent. Examples of the asymmetric catalyst include an optically active bisoxazoline-copper complex. Examples of the optically active bisoxazoline catalyst include (R, R) -2,2′-isopropylidenebis (4-phenyl-2-oxazoline) and (S, S) -2,6-bis (4-isopropyl-2-). (Oxazolin-2-yl) pyridine and the like, and examples of the copper catalyst include copper halides such as copper (II) trifluoromethanesulfonate, copper (II) chloride and copper (II) bromide. Examples of the ester agent include benzoyl chloride and acetyl chloride. Reaction solvents include alcohol solvents such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aprotic polar solvents such as acetonitrile, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, and aromatic carbonization such as toluene. Examples thereof include a hydrogen solvent or a mixed solvent thereof. This reaction can be performed at -30 ° C to 60 ° C, preferably -10 ° C to 30 ° C.

ジアステレオマー分離法では、化合物に対し、（Ｓ）−５−アリル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタ−８−エンや（−）−Ｏ−アセチル−Ｄ−マンデル酸等のキラルカルボン酸を含む光学分割剤を反応させ、分別結晶やカラムクロマトグラフィーによりジアステレオマーを分離後、塩酸、トリフルオロ酢酸、ｐ‐トルエンスルホン酸等の酸、炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム等の塩基条件下光学分割剤を脱離させることにより光学活性体を調製できる。本反応は０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜３０℃で行うことができる。 In the diastereomer separation method, (S) -5-allyl-2-oxabicyclo [3.3.0] oct-8-ene, (−)-O-acetyl-D-mandelic acid, etc. After reacting with an optical resolution agent containing chiral carboxylic acid and separating diastereomers by fractional crystallization or column chromatography, acids such as hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, potassium carbonate, potassium phosphate, hydroxylation An optically active substance can be prepared by eliminating an optical resolution agent under basic conditions such as potassium. This reaction can be carried out at 0 ° C to 80 ° C, preferably 0 ° C to 30 ° C.

以下、参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference examples, examples, and test examples. However, the present invention is not limited to these examples, and may be changed without departing from the scope of the present invention.

以下の参考例及び実施例においてカラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＫＰ−Ｓｉｌ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅＫＰ−Ｓｉｌ、「ＨＰ−Ｓｉｌ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅＨＰ−Ｓｉｌ、「ＫＰＮＨ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅＫＰ−ＮＨを使用した。以下の参考例及び実施例の後処理操作の際の「ＩＳＯＬＵＴＥＰｈａｓｅＳｅｐａｒａｔｏｒ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＩＳＯＬＵＴＥＰｈａｓｅＳｅｐａｒａｔｏｒを使用した。 In the following Reference Examples and Examples, “KP-Sil” when purified using column chromatography is Biotage SNAPPartridge KP-Sil, “HP-Sil” is Biotage SNAPPartridge HP-Sil, “KPNH” Biotage SNAPCartridge KP-NH was used. Biotage's ISOLUTE Phase Separator was used for “ISOLUTE Phase Separator” in the post-processing operations of the following Reference Examples and Examples.

以下の参考例および実施例において、薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）による精製はＳｉｌｉｃａｇｅｌ６０Ｆ２５４（メルク社製）を使用した。 In the following Reference Examples and Examples, Silica gel 60F254 (manufactured by Merck) was used for purification by thin layer chromatography (PTLC).

以下の参考例および実施例において、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。
機械：Ｇｉｌｓｏｎ社ＴｒｉｌｕｔｉｏｎＬＣ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社ＳｕｎＦｉｒｅｐｒｅｐＣ１８ＯＢＤ５．０μｍ３０ｘ５０ｍｍ又はＹＭＣ社ＹＭＣ−ＡｃｔｕｓＴｒｉａｎｔ５．０μｍ５０ｘ３０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、１１分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、１２〜１３．５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）
流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ
検出法：ＵＶ２５４ｎｍ In the following Reference Examples and Examples, purification by preparative high performance liquid chromatography (HPLC) was performed under the following conditions. However, in the case of a compound having a basic functional group, when trifluoroacetic acid is used in this operation, a neutralization operation for obtaining a free form may be performed.
Machine: Gilson TritionLC
Column: Waters SunFire prep C18 OBD 5.0 μm 30 × 50 mm or YMC YMC-Actus Triant 5.0 μm 50 × 30 mm
Solvent: Solution A; 0.1% trifluoroacetic acid-containing water, Solution B; 0.1% trifluoroacetic acid-containing acetonitrile gradient: 0 minutes (A solution / B solution = 90/10), 11 minutes (A solution / B Liquid = 20/80), 12 to 13.5 minutes (liquid A / liquid B = 5/95)
Flow rate: 40 mL / min
Detection method: UV 254 nm

以下の参考例および実施例において、高速液体クロマトグラフィーマススペクトル（ＬＣＭＳ）は以下の２種類の条件により測定した。
条件１
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社Ａｇｉｌｅｎｔ２９００及びＡｇｉｌｅｎｔ６１５０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＣＳＨＣ１８１．７μｍ２．１ｘ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１．２〜１．４分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２５４ｎｍ
イオン化法：電子衝撃イオン化法（ＥＳＩ：ＥｌｅｃｔｒｏｎＳｐｒａｙＩｏｎｉｚａｔｉｏｎ）
条件２
測定機械：ＳＨＩＭＡＤＺＵ社ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ
カラム：ＳＨＩＭＡＤＺＵ社Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋＸＲ−ＯＤＳ２．２μｍ２．０ｍｍＩ．Ｄ．ｘ３０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、１分（Ａ液／Ｂ液＝６０／４０）、２分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、２．５分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）
流速：０．６ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２５４ｎｍ
イオン化法：電子衝撃イオン化法（ＥＳＩ：ＥｌｅｃｔｒｏｎＳｐｒａｙＩｏｎｉｚａｔｉｏｎ）及び大気圧化学イオン法（ＡＰＣＩ：ＡｔｏｍｏｓｐｈｅｒｉｃＰｒｅｓｓｕｒｅＣｈｅｍｉｃａｌＩｏｎｉｚａｔｉｏｎ） In the following Reference Examples and Examples, high performance liquid chromatography mass spectrum (LCMS) was measured under the following two conditions.
Condition 1
Measuring machine: Agilent Agilent 2900 and Agilent 6150
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7 μm 2.1 × 50 mm
Solvent: A liquid; 0.1% formic acid-containing water, B liquid; 0.1% formic acid-containing acetonitrile gradient: 0 minutes (A liquid / B liquid = 80/20), 1.2 to 1.4 minutes (A liquid / B liquid = 1/99)
Flow rate: 0.8 mL / min, detection method: UV 254 nm
Ionization method: Electron Impact Ionization (ESI: Electron Spray Ionization)
Condition 2
Measuring machine: SHIMADZU LCMS-2010EV
Column: SHIMADZU Shim-pack XR-ODS 2.2 μm 2.0 mm I.D. D. x30mm
Solvent: A solution; 0.1% formic acid-containing water, B solution; 0.1% formic acid-containing acetonitrile gradient: 0 minutes (A solution / B solution = 90/10), 1 minute (A solution / B solution = 60 / 40) 2 minutes (A liquid / B liquid = 0/100), 2.5 minutes (A liquid / B liquid = 0/100)
Flow rate: 0.6 mL / min, detection method: UV 254 nm
Ionization methods: Electron Impact Ionization (ESI) and Atmospheric Pressure Chemical Ionization (APCI)

以下の参考例および実施例において、マススペクトル（ＭＳ）は以下の条件により測定した。
ＭＳ測定機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ社ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶあるいはｍｉｃｒｏｍａｓｓ社ＰｌａｔｆｏｒｍＬＣ In the following Reference Examples and Examples, mass spectra (MS) were measured under the following conditions.
MS measuring instrument: SHIMADZU LCMS-2010EV or micromass Platform LC

以下の実施例において、ラセミ体の分析は以下の１３種類の条件のいずれかにより実施した。
条件１
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊２５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／エタノール＝３０／７０
条件２
測定機械：Ｗａｔｅｒｓ社Ｗａｔｅｒｓ２６９５及び２９９８
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＢ（ダイセル、４．６ｍｍ＊２５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／エタノール＝９０／１０
条件３
測定機械：Ｗａｔｅｒｓ社Ｗａｔｅｒｓ２６９５及び２９９８
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＢ（ダイセル、４．６ｍｍ＊２５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝３０／７０
条件４
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／エタノール＝２０／８０
条件５
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＢ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／エタノール＝５０／５０
条件６
測定機械：Ｗａｔｅｒｓ社Ｗａｔｅｒｓ９９６及び２７９５
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝０／１００
条件７
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＢ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／エタノール＝７０／３０
条件８
測定機械：Ｗａｔｅｒｓ社Ｗａｔｅｒｓ９９６及び２７９５
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＢ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝３０／７０
条件９
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／エタノール＝３０／７０
条件１０
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＢ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／エタノール＝９０／１０
条件１１
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＢ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／エタノール＝８０／２０
条件１２
測定機械：Ｗａｔｅｒｓ社Ｗａｔｅｒｓ９９６及び２７９５
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＤ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝５０／５０
条件１３
測定機械：Ｗａｔｅｒｓ社Ｗａｔｅｒｓ９９６及び２７９５
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＡ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝２０／８０ In the following examples, racemic analysis was performed under any of the following 13 conditions.
Condition 1
Measuring machine: Agilent 1100 Agilent
Column: CHIRALPAK AD-3 (Daicel, 4.6 mm * 250 mm)
Flow rate: 1.0 mL / min
Mobile phase: hexane / ethanol = 30/70
Condition 2
Measuring machine: Waters Waters 2695 and 2998
Column: CHIRALPAK IB (Daicel, 4.6 mm * 250 mm)
Flow rate: 1.0 mL / min
Mobile phase: hexane / ethanol = 90/10
Condition 3
Measuring machine: Waters Waters 2695 and 2998
Column: CHIRALPAK IB (Daicel, 4.6 mm * 250 mm)
Flow rate: 1.0 mL / min
Mobile phase: hexane / 2-propanol = 30/70
Condition 4
Measuring machine: Agilent 1100 Agilent
Column: CHIRALPAK AD-3 (Daicel, 4.6 mm * 150 mm)
Flow rate: 1.0 mL / min
Mobile phase: hexane / ethanol = 20/80
Condition 5
Measuring machine: Agilent 1100 Agilent
Column: CHIRALPAK IB-3 (Daicel, 4.6 mm * 150 mm)
Flow rate: 1.0 mL / min
Mobile phase: hexane / ethanol = 50/50
Condition 6
Measuring machine: Waters Waters 996 and 2795
Column: CHIRALPAK AD-3 (Daicel, 4.6 mm * 150 mm)
Flow rate: 1.0 mL / min
Mobile phase: hexane / 2-propanol = 0/100
Condition 7
Measuring machine: Agilent 1100 Agilent
Column: CHIRALPAK IB-3 (Daicel, 4.6 mm * 150 mm)
Flow rate: 1.0 mL / min
Mobile phase: hexane / ethanol = 70/30
Condition 8
Measuring machine: Waters Waters 996 and 2795
Column: CHIRALPAK IB-3 (Daicel, 4.6 mm * 150 mm)
Flow rate: 1.0 mL / min
Mobile phase: hexane / 2-propanol = 30/70
Condition 9
Measuring machine: Agilent 1100 Agilent
Column: CHIRALPAK AD-3 (Daicel, 4.6 mm * 150 mm)
Flow rate: 1.0 mL / min
Mobile phase: hexane / ethanol = 30/70
Condition 10
Measuring machine: Agilent 1100 Agilent
Column: CHIRALPAK IB-3 (Daicel, 4.6 mm * 150 mm)
Flow rate: 1.0 mL / min
Mobile phase: hexane / ethanol = 90/10
Condition 11
Measuring machine: Agilent 1100 Agilent
Column: CHIRALPAK IB-3 (Daicel, 4.6 mm * 150 mm)
Flow rate: 1.0 mL / min
Mobile phase: hexane / ethanol = 80/20
Condition 12
Measuring machine: Waters Waters 996 and 2795
Column: CHIRALPAK ID-3 (Daicel, 4.6 mm * 150 mm)
Flow rate: 1.0 mL / min
Mobile phase: hexane / 2-propanol = 50/50
Condition 13
Measuring machine: Waters Waters 996 and 2795
Column: CHIRALPAK IA-3 (Daicel, 4.6 mm * 150 mm)
Flow rate: 1.0 mL / min
Mobile phase: hexane / 2-propanol = 20/80

以下の実施例において、旋光度分析は以下の条件により測定した。
測定機械：日本分光社ＪＡＳＣＯＰ−２３００ In the following examples, the optical rotation analysis was measured under the following conditions.
Measuring machine: JASCO P-2300

以下の参考例および実施例において、マイクロウェーブ反応装置はＩｎｉｔｉａｔｏｒ（ＢｉｏｔａｇｅＡＢ）を用いて実施した。 In the following reference examples and examples, the microwave reaction apparatus was implemented using Initiator (Biotage AB).

以下の参考例および実施例において、化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ１２．０１，ＡｄｖａｎｃｅｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＩｎｃ．）により命名した。 In the following Reference Examples and Examples, compound names were named by ACD / Name (ACD / Labs 12.01, Advanced Chemistry Development Inc.).

参考例及び実施例中、以下の用語及び試薬は下記のように表記した。
Ｎａ₂ＳＯ₄（無水硫酸ナトリウム）、ＭｇＳＯ₄（無水硫酸マグネシウム）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（炭酸セシウム）、ＮａＨＣＯ₃（炭酸水素ナトリウム）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＣＨＣｌ₃（クロロホルム）、ＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート］、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＭｓＣｌ（塩化メタンスルホニル）、ＮａＢＨ₄（水素化ホウ素ナトリウム）、ＬｉＢＨ₄（水素化ホウ素リチウム）。 In the Reference Examples and Examples, the following terms and reagents are expressed as follows.
Na ₂ SO ₄ (anhydrous sodium sulfate), MgSO ₄ (anhydrous magnesium sulfate), Cs ₂ CO ₃ (cesium carbonate), NaHCO ₃ (sodium bicarbonate), TFA (trifluoroacetic acid), THF (tetrahydrofuran), DMF (N , N-dimethylformamide), NMP (N-methyl-2-pyrrolidone) EtOAc (ethyl acetate), CHCl ₃ (chloroform), HATU [O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate], DIPEA (N, N-diisopropylethylamine), TEA (triethylamine), MsCl (methanesulfonyl chloride), NaBH ₄ (sodium borohydride), LiBH ₄ (hydrogen) Lithium borohydride).

参考例１（±）−エチル３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサゾリジン−２−カルボキシラート Reference Example 1 (±) -ethyl 3- [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoyl] -1,3-oxazolidine-2-carboxylate

グリオキシル酸エチル（ポリマー型、４７％トルエン溶液）（１３．４ｍＬ、６３．５ｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃（２６０ｍＬ）溶液に、活性化したモレキュラシーブ４Ａ（２００ｇ）、２−アミノエタノール（４．０ｍＬ、６６．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。セライト（登録商標）濾過によりモレキュラシーブ４Ａを濾別後、減圧下溶媒を留去し、淡黄色油状物を得た。５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（２．７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃（１３０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（１．４ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を滴下し、７５℃で５時間撹拌した。室温に放冷後、溶媒と過剰の塩化チオニルを減圧下留去した。得られた残渣のＣＨＣｌ₃（１００ｍＬ）溶液に氷水冷却下、ＴＥＡ（３．７ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）と上記反応で得られた淡黄色油状物のＣＨＣｌ₃（３０ｍＬ）溶液を加え、室温まで昇温し３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ＣＨＣｌ₃で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ１５０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８８／１２〜０／１００）にて精製することにより表題化合物（３．６ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
ＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩＤｕａｌｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３３１［Ｍ＋Ｈ］⁺ To a solution of ethyl glyoxylate (polymer type, 47% toluene solution) (13.4 mL, 63.5 mol) in CHCl ₃ (260 mL), activated molecular sieve 4A (200 g), 2-aminoethanol (4.0 mL, 66. 1 mmol) was added and stirred at room temperature for 24 hours. After molecular sieve 4A was separated by filtration through Celite (registered trademark), the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a pale yellow oil. To a solution of 5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoic acid (2.7 g, 13.2 mmol) in CHCl ₃ (130 mL) was added thionyl chloride (1.4 mL, 19. 8 mmol) was added dropwise and the mixture was stirred at 75 ° C. for 5 hours. After cooling to room temperature, the solvent and excess thionyl chloride were distilled off under reduced pressure. To a solution of the obtained residue in CHCl ₃ (100 mL), with cooling with ice water, add TEA (3.7 mL, 26.4 mmol) and a CHCl ₃ (30 mL) solution of the pale yellow oil obtained in the above reaction, and warm to room temperature. Warmed and stirred for 3 hours. Water was added to the reaction mixture and extracted with CHCl ₃ . The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over Na ₂ SO ₄ , the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (HP-Sil 150 g, hexane / EtOAc = 88/12 to 0/100) to give the title compound (3.6 g) (pale yellow oil).
MS (ESI / APCI Dual pos.) M / z: 331 [M + H] ⁺

参考例２（±）−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン Reference Example 2 (±)-[2- (hydroxymethyl) -1,3-oxazolidine-3-yl] [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone

参考例１で得られた（±）−エチル３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサゾリジン−２−カルボキシラート（４．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液に、氷水冷却下ＮａＢＨ₄（４．６ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え１時間撹拌した。室温まで昇温後、１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ＣＨＣｌ₃で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ１００ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８８／１２〜０／１００）にて精製することにより表題化合物（３．６ｇ）を得た（無色油状物）。
ＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩＤｕａｌｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２８９［Ｍ＋Ｈ］⁺ (±) -Ethyl 3- [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoyl] -1,3-oxazolidine-2-carboxylate obtained in Reference Example 1 To a solution of 4.0 g, 12.1 mmol) in MeOH (60 mL), NaBH ₄ (4.6 g, 121 mmol) was added little by little while cooling with ice water, and the mixture was stirred for 1 hour. After raising the temperature to room temperature, the mixture was stirred for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with CHCl ₃ . The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over Na ₂ SO ₄ , the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (HP-Sil 100 g, hexane / EtOAc = 88/12 to 0/100) to give the title compound (3.6 g) (colorless oil).
MS (ESI / APCI Dual pos.) M / z: 289 [M + H] ⁺

参考例３（±）−エチル３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサジナン−２−カルボキシラート Reference Example 3 (±) -Ethyl 3- [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoyl] -1,3-oxazinane-2-carboxylate

グリオキシル酸エチル（ポリマー型、４７％トルエン溶液）（４．３ｍＬ、２０．４ｍｏｌ）、３−アミノプロパン−１−オール（１．６ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を用い、参考例１と同様の手法により表題化合物（１．３ｇ）を得た（無色固体）。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３６７［Ｍ＋Ｎａ］⁺ Ethyl glyoxylate (polymer type, 47% toluene solution) (4.3 mL, 20.4 mol), 3-aminopropan-1-ol (1.6 mL, 20.4 mmol), 5-methyl-2- (2H-1 , 2,3-Triazol-2-yl) benzoic acid (1.0 g, 4.9 mmol) was used to give the title compound (1.3 g) in the same manner as in Reference Example 1 (colorless solid).
MS (ESI pos.) M / z: 367 [M + Na] ⁺

参考例４（±）−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン Reference Example 4 (±)-[2- (hydroxymethyl) -1,3-oxazinan-3-yl] [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone

参考例３で得られた（±）−エチル３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサジナン−２−カルボキシラート（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＬｉＢＨ₄のＴＨＦ溶液（０．９７ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ＣＨＣｌ₃で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ２５ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８８／１２〜０／１００）にて精製することにより表題化合物（０．３４ｇ）を得た（無色油状物）。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３０３［Ｍ＋Ｈ］⁺ (±) -Ethyl 3- [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoyl] -1,3-oxazinane-2-carboxylate obtained in Reference Example 3 ( A THF solution (0.97 mL, 2.9 mmol) of LiBH ₄ was added to a THF (5 mL) solution of 0.50 g, 1.5 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture and extracted with CHCl ₃ . The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over Na ₂ SO ₄ , the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (HP-Sil 25 g, hexane / EtOAc = 88/12 to 0/100) to give the title compound (0.34 g) (colorless oil).
MS (ESI pos.) M / z: 303 [M + H] ⁺

参考例５エチル（２ＲＳ，５Ｓ）−５−メチル−３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサゾリジン−２−カルボキシラート Reference Example 5 Ethyl (2RS, 5S) -5-methyl-3- [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoyl] -1,3-oxazolidine-2-carboxy Rat

グリオキシル酸エチル（ポリマー型、４７％トルエン溶液）（０．５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オール（０．１８ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（０．２０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を用い、参考例１と同様の手法により表題化合物（０．１１ｇ）を得た（無色油状物）。
ＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩＤｕａｌｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３４５［Ｍ＋Ｈ］⁺ Ethyl glyoxylate (polymer type, 47% toluene solution) (0.5 mL, 2.4 mmol), (2S) -1-aminopropan-2-ol (0.18 mL, 2.4 mmol), 5-methyl-2- Using (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoic acid (0.20 g, 0.98 mmol), the title compound (0.11 g) was obtained in the same manner as in Reference Example 1 (colorless oil) object).
MS (ESI / APCI Dual pos.) M / z: 345 [M + H] ⁺

参考例６エチル（２ＲＳ，５Ｒ）−５−メチル−３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサゾリジン−２−カルボキシラート Reference Example 6 Ethyl (2RS, 5R) -5-methyl-3- [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoyl] -1,3-oxazolidine-2-carboxy Rat

グリオキシル酸エチル（ポリマー型、４７％トルエン溶液）（０．５０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オール（０．１８ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（０．２０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を用い、参考例１と同様の手法により表題化合物（０．１４ｇ）を得た（無色油状物）。
ＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩＤｕａｌｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３４５［Ｍ＋Ｈ］⁺ Ethyl glyoxylate (polymer type, 47% toluene solution) (0.50 mL, 2.4 mmol), (2R) -1-aminopropan-2-ol (0.18 mL, 2.4 mmol), 5-methyl-2- Using (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoic acid (0.20 g, 0.98 mmol), the title compound (0.14 g) was obtained in the same manner as in Reference Example 1 (colorless oil) object).
MS (ESI / APCI Dual pos.) M / z: 345 [M + H] ⁺

参考例７［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン Reference Example 7 [(2S, 4R) -2- (hydroxymethyl) -4-methyl-1,3-oxazolidin-3-yl] [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazole-2) -Yl) phenyl] methanone

グリオキシル酸エチル（ポリマー型、４７％トルエン溶液）（２．０ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（０．７３ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を用い、参考例１と同様の手法によりエチル（２ＲＳ，４Ｒ）−４−メチル−３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサゾリジン−２−カルボキシラートのジアステレオマー混合物を得た。得られたジアステレオマー混合物を薄層クロマトグラフィー（１ｍｍ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝６６／３４）にて精製することによりエチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサゾリジン−２−カルボキシラートを得た（無色油状物）。得られた無色油状物を原料にして、参考例４と同様の手法により表題化合物（０．０４１ｇ）を得た（無色油状物）。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３０３［Ｍ＋Ｈ］⁺ Ethyl glyoxylate (polymer type, 47% toluene solution) (2.0 mL, 9.5 mmol), (2R) -2-aminopropan-1-ol (0.73 mL, 9.5 mmol), 5-methyl-2- Using (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoic acid (1.0 g, 4.9 mmol) in the same manner as in Reference Example 1, ethyl (2RS, 4R) -4-methyl-3- A diastereomeric mixture of [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoyl] -1,3-oxazolidine-2-carboxylate was obtained. The resulting diastereomeric mixture was purified by thin layer chromatography (1 mm, hexane / EtOAc = 66/34) to give ethyl (2S, 4R) -4-methyl-3- [5-methyl-2- ( 2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoyl] -1,3-oxazolidine-2-carboxylate was obtained (colorless oil). The title compound (0.041 g) was obtained in the same manner as in Reference Example 4 using the obtained colorless oil as a starting material (colorless oil).
MS (ESI pos.) M / z: 303 [M + H] ⁺

参考例８［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン Reference Example 8 [(2S, 4S) -2- (hydroxymethyl) -4-methyl-1,3-oxazolidin-3-yl] [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazole-2) -Yl) phenyl] methanone

グリオキシル酸エチル（ポリマー型、４７％トルエン溶液）（２．０ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（０．７３ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を用い、参考例１と同様の手法によりエチル（２ＲＳ，４Ｓ）−４−メチル−３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサゾリジン−２−カルボキシラートのジアステレオマー混合物を得た。得られたジアステレオマー混合物を薄層クロマトグラフィー（１ｍｍ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝６６／３４）にて精製することによりエチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサゾリジン−２−カルボキシラートを得た（無色油状物）。得られた無色油状物を原料にして、参考例４と同様の手法により表題化合物（０．１９ｇ）を得た（無色固体）。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３０３［Ｍ＋Ｈ］⁺ Ethyl glyoxylate (polymer type, 47% toluene solution) (2.0 mL, 9.5 mmol), (2S) -2-aminopropan-1-ol (0.73 mL, 9.5 mmol), 5-methyl-2- Using (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoic acid (1.0 g, 4.9 mmol) in the same manner as in Reference Example 1, ethyl (2RS, 4S) -4-methyl-3- A diastereomeric mixture of [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoyl] -1,3-oxazolidine-2-carboxylate was obtained. The obtained diastereomeric mixture was purified by thin layer chromatography (1 mm, hexane / EtOAc = 66/34) to give ethyl (2S, 4S) -4-methyl-3- [5-methyl-2- ( 2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoyl] -1,3-oxazolidine-2-carboxylate was obtained (colorless oil). The title compound (0.19 g) was obtained in the same manner as in Reference Example 4 using the obtained colorless oil as a starting material (colorless solid).
MS (ESI pos.) M / z: 303 [M + H] ⁺

参考例９５−フルオロ−２−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン Reference Example 9 5-Fluoro-2- [1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl] pyridine

１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１００．５ｇ、０．３６ｍｏｌ）、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（５６．５ｇ、０．３３ｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（３８．０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）−トルエン（３００ｍＬ）混合溶液に２ＭＮａ₂ＣＯ₃水溶液（０．４９Ｌ、０．９９ｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。室温で放冷後、反応混合物に水、ＥｔＯＡｃを加え室温で３０分撹拌し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別したところにＮＨシリカゲル（４００ｇ）を加えて１５時間撹拌した。これを酸性シリカゲルで濾過（ｎ−ｈｅｘａｎｅ：ＡｃＯＥｔ＝１：１→ＡｃＯＥｔで溶出）し、減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物（１００ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２４８［Ｍ＋Ｈ］⁺ 1- (Tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (100.5 g, 0 .36 mol), 2-bromo-5-fluoropyridine (56.5 g, 0.33 mol) and Pd (PPh ₃ ) ₄ (38.0 g, 32.6 mmol) in an ethanol (300 mL) -toluene (300 mL) mixed solution. 2M Na ₂ CO ₃ aqueous solution (0.49 L, 0.99 mol) was added, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. After allowing to cool at room temperature, water and EtOAc were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over MgSO ₄ , NH silica gel (400 g) was added to the place where the desiccant was filtered, and the mixture was stirred for 15 hours. This was filtered through acidic silica gel (eluted with n-hexane: AcOEt = 1: 1 → AcOEt), and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (100 g) (pale yellow oil).
MS (ESI pos.) M / z: 248 [M + H] ⁺

参考例１０５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン Reference Example 10 5-Fluoro-2- (1H-pyrazol-3-yl) pyridine

参考例９で得られた５−フルオロ−２−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン（８１．２ｇ、０．３３ｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液に４ＭＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液（０．２５Ｌ、０．９６ｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣にＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。室温まで放冷後、氷冷し、析出物を濾取、乾燥することにより表題化合物の塩酸塩（無色固体)を得た。得られた塩酸塩に水（７００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）を加え、３０分撹拌した後、分液した。得られた有機層を１．２Ｍ塩酸（１００ｍＬ）を用いて３回抽出した。水層を合わせ、８ＭＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ＝１２に調整後、ＣＨＣｌ₃を用いて抽出した。抽出した有機層をＩＳＯＬＵＴＥＰｈａｓｅＳｅｐａｒａｔｏｒに通し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテル（３００ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。室温で放冷後、氷冷し、析出物を濾取、乾燥することにより表題化合物（４４．９ｇ）を得た（淡桃色固体）。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：１６４［Ｍ＋Ｈ］⁺ 5-Fluoro-2- [1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl] pyridine (81.2 g, 0.33 mol) obtained in Reference Example 9 in methanol (250 mL) ) 4M HCl-EtOAc solution (0.25 L, 0.96 mol) was added to the solution and stirred at room temperature for 16 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, EtOAc (500 mL) was added to the residue, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The mixture was allowed to cool to room temperature and then ice-cooled. The precipitate was collected by filtration and dried to give the hydrochloride of the title compound (colorless solid). Water (700 mL) and EtOAc (350 mL) were added to the obtained hydrochloride, and the mixture was stirred for 30 minutes and then separated. The resulting organic layer was extracted 3 times with 1.2 M hydrochloric acid (100 mL). The aqueous layers were combined, adjusted to pH = 12 using 8M NaOH aqueous solution, and then extracted using CHCl ₃ . The extracted organic layer was passed through an ISOLUTE Phase Separator, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Diisopropyl ether (300 mL) was added to the obtained residue, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The mixture was allowed to cool at room temperature and then ice-cooled, and the precipitate was collected by filtration and dried to give the title compound (44.9 g) (pale pink solid).
MS (ESI pos.) M / z: 164 [M + H] ⁺

参考例１１５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン Reference Example 11 5-Fluoro-2- (1H-pyrazol-4-yl) pyridine

ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（１５．４ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−５−フルオロピリジン（８．４ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（５．５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）、２ＭＮａ₂ＣＯ₃水溶液（７１．６ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間撹拌した後、室温で７２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にＥｔＯＡｃを少量加え、濾取、乾燥することにより、表題化合物（４．９ｇ）を得た（無色固体）。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：１６４［Ｍ＋Ｈ］⁺ tert-Butyl 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole-1-carboxylate (15.4 g, 52.5 mmol) and 2- To a solution of bromo-5-fluoropyridine (8.4 g, 47.7 mmol) in 1,4-dioxane (100 mL) was added Pd (PPh ₃ ) ₄ (5.5 g, 4.77 mmol), 2M Na ₂ CO ₃ aqueous solution (71 0.6 mL, 0.14 mol) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 3 hours, and then stirred at room temperature for 72 hours. Water was added to the reaction mixture and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over MgSO ₄ , the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. A small amount of EtOAc was added to the resulting residue, which was collected by filtration and dried to obtain the title compound (4.9 g) (colorless solid).
MS (ESI pos.) M / z: 164 [M + H] ⁺

参考例１２２−［１−（２，２−ジエトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−フルオロピリジン Reference Example 12 2- [1- (2,2-diethoxyethyl) -1H-pyrazol-3-yl] -5-fluoropyridine

参考例１０で得られた５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（１１．７ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１９５ｍＬ）溶液にＣｓ₂ＣＯ₃（５７．３ｇ、０．１８ｍｏｌ）、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（１１．５ｍＬ、７６．２ｍｍｏｌ）を８０℃で１８時間撹拌した。室温に放冷後、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ５０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８８／１２〜３５／６５）にて精製することにより表題化合物（８．２ｇ）を得た（無色油状）。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２８０［Ｍ＋Ｈ］⁺ To a solution of 5-fluoro-2- (1H-pyrazol-3-yl) pyridine (11.7 g, 58.6 mmol) obtained in Reference Example 10 in DMF (195 mL), Cs ₂ CO ₃ (57.3 g, 0. 18 mol), 2-bromo-1,1-diethoxyethane (11.5 mL, 76.2 mmol) was stirred at 80 ° C. for 18 hours. After allowing to cool to room temperature, water was added and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over MgSO ₄ , the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (HP-Sil 50 g, hexane / EtOAc = 88/12 to 35/65) to obtain the title compound (8.2 g) (colorless oil).
MS (ESI pos.) M / z: 280 [M + H] ⁺

参考例１３〜１５は、参考例１２と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、及びＭＳデータを表１に示す。 Reference Examples 13 to 15 were obtained by the same method as Reference Example 12. The structural formula, compound name, and MS data of the obtained compound are shown in Table 1.

参考例１６エチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)ベンゾイル）−１，３−オキサジナン−２−カルボキシラート Reference Example 16 Ethyl (2S, 4S) -4-methyl-3- [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoyl) -1,3-oxazinane-2-carboxy Rat

（３Ｒ）−３−アミノブタン酸（１．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に氷浴冷却下０．９ｍｏｌ／Ｌのボラン−ＴＨＦ溶液（３２．３ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、室温下２０分撹拌した。８０℃に昇温し、さらに６時間加熱撹拌した。氷浴冷却下メタノールを加えて３０分撹拌し、その後減圧下濃縮した。得られた（３Ｒ）−３−アミノブタン−１−オールとグリオキシル酸エチル（ポリマー型、４７％トルエン溶液）（２．０ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（０．５０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を用い、参考例１と同様の手法によりジアステレオマー混合物を得た（無色油状物）。得られたジアステレオマー混合物をカラムクロマトグラフィー（HＰ−Ｓｉｌ１０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝９０／１０〜０／１００）にて精製することにより低極性化合物の表題化合物（０．３７ｇ）を得た（無色油状物）。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３５９［Ｍ＋Ｈ］⁺ A solution of (3R) -3-aminobutanoic acid (1.0 g, 9.7 mmol) in THF (10 mL) was added with 0.9 mol / L borane-THF solution (32.3 mL, 29.1 mmol) for 1 hour under ice bath cooling. The mixture was added dropwise and stirred at room temperature for 20 minutes. The temperature was raised to 80 ° C., and the mixture was further heated and stirred for 6 hours. Methanol was added while cooling in an ice bath, and the mixture was stirred for 30 minutes and then concentrated under reduced pressure. The obtained (3R) -3-aminobutan-1-ol and ethyl glyoxylate (polymer type, 47% toluene solution) (2.0 mL, 9.7 mmol), 5-methyl-2- (2H-1,2, Using 3-triazol-2-yl) benzoic acid (0.50 g, 2.5 mmol), a mixture of diastereomers was obtained in the same manner as in Reference Example 1 (colorless oil). The obtained diastereomer mixture was purified by column chromatography (HP-Sil 10 g, hexane / EtOAc = 90/10 to 0/100) to obtain the title compound (0.37 g) as a low polarity compound ( Colorless oil).
MS (ESI pos.) M / z: 359 [M + H] ⁺

参考例１７［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン Reference Example 17 [(2S, 4S) -2- (hydroxymethyl) -4-methyl-1,3-oxazinan-3-yl] [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazole-2) -Yl) phenyl] methanone

参考例１６で得られたエチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)ベンゾイル）−１，３−オキサジナン−２−カルボキシラート（０．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用い、参考例２と同様の手法により表題化合物（０．０６８ｇ）を得た（無色固体）。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３１７［Ｍ＋Ｈ］⁺ Ethyl (2S, 4S) -4-methyl-3- [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoyl) -1,3-oxazinane obtained in Reference Example 16 The title compound (0.068 g) was obtained in the same manner as in Reference Example 2 using 2-carboxylate (0.37 g, 1.0 mmol) (colorless solid).
MS (ESI pos.) M / z: 317 [M + H] ⁺

参考例１８エチル（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−メチル−３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサジナン−２−カルボキシラート Reference Example 18 Ethyl (2RS, 5RS) -5-methyl-3- [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoyl] -1,3-oxazinane-2-carboxy Rat

３−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（０．１０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、グリオキシル酸エチル（ポリマー型、４７％トルエン溶液）（２．０ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を用い、参考例１と同様の手法により表題化合物（０．１３ｇ）を得た（無色油状物）。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３５９［Ｍ＋Ｈ］⁺ 3-Amino-2-methylpropan-1-ol (0.10 g, 1.1 mmol), ethyl glyoxylate (polymer type, 47% toluene solution) (2.0 mL, 9.7 mmol), 5-methyl-2- Using (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoic acid (0.5 g, 2.5 mmol), the title compound (0.13 g) was obtained in the same manner as in Reference Example 1 (colorless oil) object).
MS (ESI pos.) M / z: 359 [M + H] ⁺

参考例１９Ｎ−ヒドロキシ−３，３−ジメトキシプロパンイミドアミド Reference Example 19 N-hydroxy-3,3-dimethoxypropanimidamide

ヒドロキシルアミン１塩酸塩（３．２ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）溶液にＮａＨＣＯ₃（３．８ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した後、３，３−ジメトキシプロパンニトリル（５．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液を滴下した。８０℃で１５時間撹拌した。室温に放冷して生成した塩を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（HＰ−Ｓｉｌ１００ｇ、ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ＝９９／１〜９０／１０）にて精製することにより表題化合物（４．５ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：１７１［Ｍ＋Ｎａ］⁺ To a solution of hydroxylamine monohydrochloride (3.2 g, 45.6 mmol) in MeOH (70 mL) was added NaHCO ₃ (3.8 g, 45.6 mmol), stirred at room temperature for 30 minutes, and then 3,3-dimethoxypropanenitrile. A solution of (5.0 g, 43.4 mmol) in MeOH (30 mL) was added dropwise. Stir at 80 ° C. for 15 hours. The salt formed upon cooling to room temperature was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (HP-Sil 100 g, CHCl ₃ / MeOH = 99/1 to 90/10) to obtain the title compound (4.5 g) (pale yellow oil).
MS (ESI pos.) M / z: 171 [M + Na] ⁺

参考例２０２−［３−（２，２−ジメトキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−フルオロピリジン Reference Example 20 2- [3- (2,2-dimethoxyethyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -5-fluoropyridine

参考例１９で得られたＮ-ヒドロキシ−３，３−ジメトキシプロパンイミドアミド（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、４０℃で１時間撹拌した５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）とカルボニルジイミダゾール（１．３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に加え３０分撹拌した。反応液を９０℃に昇温し、１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（HＰ−Ｓｉｌ２５ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝７５／２５〜０／１００）にて精製し、表題化合物（１．２ｇ）を得た（無色固体）。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２５４［Ｍ＋Ｈ］⁺ A solution of N-hydroxy-3,3-dimethoxypropanimidamide (1.0 g, 6.8 mmol) obtained in Reference Example 19 in DMF (3 mL) was stirred at 40 ° C. for 1 hour. To a solution of carboxylic acid (1.0 g, 7.1 mmol) and carbonyldiimidazole (1.3 g, 8.1 mmol) in DMF (4 mL) was added and stirred for 30 minutes. The reaction solution was heated to 90 ° C. and stirred for 15 hours. Water was added to the reaction mixture and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with water and a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over Na ₂ SO ₄ , the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (HP-Sil 25 g, hexane / EtOAc = 75 / 25-0 / 100) to obtain the title compound (1.2 g) (colorless solid).
MS (ESI pos.) M / z: 254 [M + H] ⁺

参考例２１３−（２，２−ジメトキシエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール Reference Example 21 3- (2,2-dimethoxyethyl) -5- (4-fluorophenyl) -1,2,4-oxadiazole

参考例１９で得られたＮ−ヒドロキシ−３，３−ジメトキシプロパンイミドアミド（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）と４−フルオロ安息香酸（０．９９ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を原料に参考例２０と同様の手法により表題化合物（１．４ｇ）を得た（無色油状物）。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２５３［Ｍ＋Ｈ］＋ Using N-hydroxy-3,3-dimethoxypropanimidamide (1.0 g, 6.8 mmol) obtained in Reference Example 19 and 4-fluorobenzoic acid (0.99 g, 7.1 mmol) as raw materials, The title compound (1.4 g) was obtained by a similar method (colorless oil).
MS (ESI pos.) M / z: 253 [M + H] +

参考例２２２−［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノール Reference Example 22 2- [1- (5-Fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] ethanol

２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノール（１．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）及び２，５−ジフルオロピリジン（０．８９ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４５ｍＬ）溶液にＣｓ₂ＣＯ₃（９．７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。室温に放冷後、反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ２５ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝９０／１０〜３０／７０）にて精製し、表題化合物（０．６３ｇ）を得た（無色固体）。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２０８［Ｍ＋Ｈ］＋ To a solution of 2- (1H-pyrazol-4-yl) ethanol (1.0 g, 8.9 mmol) and 2,5-difluoropyridine (0.89 mL, 9.8 mmol) in acetonitrile (45 mL) was added Cs ₂ CO ₃ (9 0.7 g, 17.8 mmol) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 3 hours. After cooling to room temperature, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over Na ₂ SO ₄ , the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (HP-Sil 25 g, hexane / EtOAc = 90 / 10-30 / 70) to obtain the title compound (0.63 g) (colorless solid).
MS (ESI pos.) M / z: 208 [M + H] +

参考例２３（±）−（２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）（２−ヨード−５−メチルフェニル）メタノン Reference Example 23 (±)-(2-{[3- (4-Fluorophenyl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -1,3-oxazinan-3-yl) (2-iodo-5-methyl Phenyl) methanone

参考例１４で得られた１−（２，２−ジエトキシエチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃（３ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．４２ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、３５℃で６時間撹拌した。ＴＦＡ（０．１４ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を追加して加え、３５℃で６時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物にＮａＨＣＯ₃水溶液を加え、ＣＨＣｌ₃を用いて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別した。減圧下溶媒を留去し無色油状物を得た。得られた無色油状物のＣＨＣｌ₃（３ｍＬ）溶液に、活性化したモレキュラーシーブ４Ａ（０．６０ｇ）、３−アミノプロパン−１−オール（０．０４４ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。セライト（登録商標）濾過によりモレキュラーシーブ４Ａを濾別後、減圧下溶媒を留去し、淡黄色油状物を得た。２−ヨード−５−メチルベンゾイルクロリド（０．１９ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃（５ｍＬ）溶液に氷水冷却下、ＴＥＡ（０．２０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）と上記反応で得られた淡黄色油状物のＣＨＣｌ₃（２ｍＬ）溶液を加え、室温まで昇温し１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ＣＨＣｌ₃で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ５０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜０／１００）にて精製することにより表題化合物（０．１９ｇ）を得た（薄黄色油状物）。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５０６［Ｍ＋Ｈ］＋ To a solution of 1- (2,2-diethoxyethyl) -3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole (0.16 g, 0.57 mmol) obtained in Reference Example 14 in CHCl ₃ (3 mL) was added TFA (3 mL). 0.42 mL, 5.7 mmol) was added, and the mixture was stirred at 35 ° C. for 6 hours. Additional TFA (0.14 mL, 0.19 mmol) was added and stirred at 35 ° C. for 6 hours. After allowing to cool to room temperature, an aqueous NaHCO ₃ solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with CHCl ₃ . The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over Na ₂ SO ₄ , and then the desiccant was filtered off. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a colorless oil. Activated molecular sieve 4A (0.60 g) and 3-aminopropan-1-ol (0.044 mL, 0.57 mmol) were added to a solution of the obtained colorless oil in CHCl ₃ (3 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Stir for hours. After the molecular sieve 4A was separated by filtration through Celite (registered trademark), the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a pale yellow oil. A pale yellow oil obtained by the above reaction with TEA (0.20 mL, 1.4 mmol) under cooling with ice water in a solution of 2-iodo-5-methylbenzoyl chloride (0.19 g, 0.69 mmol) in CHCl ₃ (5 mL). CHCl ₃ (2 mL) solution was added, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 15 hours. Water was added to the reaction mixture and extracted with CHCl ₃ . The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over Na ₂ SO ₄ , the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (HP-Sil 50 g, hexane / EtOAc = 80/20 to 0/100) to give the title compound (0.19 g) (pale yellow oil).
MS (ESI pos.) M / z: 506 [M + H] +

参考例２４（±）−（２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）（２−ヨード−５−メチルフェニル）メタノン Reference Example 24 (±)-(2-{[4- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -1,3-oxazinan-3-yl) (2-iodo-5-methyl Phenyl) methanone

参考例１５で得られた１−（２，２−ジエトキシエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を原料に参考例２３と同様の手法により表題化合物（１．２ｇ）を得た（無色油状物）。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５０６［Ｍ＋Ｈ］＋ The same procedure as in Reference Example 23 using 1- (2,2-diethoxyethyl) -4- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole (1.0 g, 3.6 mmol) obtained in Reference Example 15 as a raw material Gave the title compound (1.2 g) (colorless oil).
MS (ESI pos.) M / z: 506 [M + H] +

参考例２５（±）−（２−｛［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）（２−ヨード−５−メチルフェニル）メタノン Reference Example 25 (±)-(2-{[1- (5-fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] methyl} -1,3-oxazinan-3-yl) (2-iodo -5-methylphenyl) methanone

参考例２２で得られた２−［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノール（０．２１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）溶液に２−ヨードキシ安息香酸（０．５０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去し、無色油状物を得た。得られた無色油状物を原料に参考例２３と同様の方法より表題化合物（０．１６ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋ To a solution of 2- [1- (5-fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] ethanol (0.21 g, 1.0 mmol) obtained in Reference Example 22 in dimethyl sulfoxide (5 mL), 2 -Iodoxybenzoic acid (0.50 g, 1.1 mmol) was added and stirred at room temperature for 15 hours. Water was added to the reaction mixture and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with water and a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over Na ₂ SO ₄ , the desiccant was filtered off, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give a colorless oil. The title compound (0.16 g) was obtained in the same manner as in Reference Example 23 using the obtained colorless oil as a starting material (pale yellow oil).
MS (ESI pos.) M / z: 507 [M + H] +

参考例２６（±）−（５−フルオロ−２−ヨードフェニル）（２−｛［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）メタノン Reference Example 26 (±)-(5-Fluoro-2-iodophenyl) (2-{[1- (5-fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] methyl} -1,3- Oxazinan-3-yl) methanone

参考例２２で得られた２−［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノール（０．２１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と５−フルオロ−２−ヨード安息香酸（０．１６ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を用い、参考例２５と同様の手法により表題化合物（０．１５ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５１１［Ｍ＋Ｈ］⁺ 2- [1- (5-Fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] ethanol (0.21 g, 1.0 mmol) obtained in Reference Example 22 and 5-fluoro-2-iodobenzoate The title compound (0.15 g) was obtained in the same manner as in Reference Example 25 using acid (0.16 g, 0.60 mmol) (pale yellow oil).
MS (ESI pos.) M / z: 511 [M + H] ⁺

参考例２７エチル−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート Reference Example 27 Ethyl-1- (5-fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazole-3-carboxylate

エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（２５．０ｇ、１７８．４ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−５−フルオロピリジン（４７．１ｇ、２６７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液にヨウ化銅（Ｉ）（８．５ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２８．１ｍＬ、１７８．４ｍｍｏｌ）及びＣｓ₂ＣＯ₃（１１６．２ｇ、３５６．８ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で７時間撹拌した。室温に放冷後、反応混合物に水、ＥｔＯＡｃを加え、セライト（登録商標）濾過した。濾液から有機層を取り出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ５０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０〜０／１００）にて精製した。得られた固体をｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝４／１中で撹拌洗浄後、濾取し、表題化合物（２９．０ｇ）を得た（無色固体）。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２３６［Ｍ＋Ｈ］＋ Copper (I) iodide in a solution of ethyl-1H-pyrazole-3-carboxylate (25.0 g, 178.4 mmol) and 2-bromo-5-fluoropyridine (47.1 g, 267.6 mmol) in DMF (300 mL) (8.5 g, 44.6 mmol), rac-trans-N, N′-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (28.1 mL, 178.4 mmol) and Cs ₂ CO ₃ (116.2 g, 356.8 mmol) And stirred at 90 ° C. for 7 hours. After allowing to cool to room temperature, water and EtOAc were added to the reaction mixture, and the mixture was filtered through Celite (registered trademark). The organic layer was taken out from the filtrate, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over Na ₂ SO ₄ , the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (HP-Sil 50 g, hexane / EtOAc = 70/30 to 0/100). The obtained solid was stirred and washed in hexane / EtOAc = 4/1, and then collected by filtration to obtain the title compound (29.0 g) (colorless solid).
MS (ESI pos.) M / z: 236 [M + H] +

参考例２８［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール Reference Example 28 [1- (5-Fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-3-yl] methanol

参考例２７で得られたエチル−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１０．０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０１ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液、１０５．２ｍＬ、１０６．３ｍｍｏｌ）を−７８℃冷却下加え、滴下後０℃に昇温し、２時間撹拌した。反応混合物に酒石酸カリウムナトリウム（ロッシェル塩）の水溶液を氷冷下加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去し表題化合物（８．０ｇ）を得た（無色固体）。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：１９４［Ｍ＋Ｈ］＋ Diisobutylaluminum hydride was added to a solution of ethyl-1- (5-fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazole-3-carboxylate (10.0 g, 42.5 mmol) obtained in Reference Example 27 in THF (50 mL). (1.01 mol / L toluene solution, 105.2 mL, 106.3 mmol) was added while cooling at −78 ° C. After dropwise addition, the temperature was raised to 0 ° C. and stirred for 2 hours. An aqueous solution of potassium sodium tartrate (Rochelle salt) was added to the reaction mixture under ice-cooling, and the mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over MgSO ₄ , the desiccant was filtered off, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (8.0 g) (colorless solid).
MS (ESI pos.) M / z: 194 [M + H] +

参考例２９１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド Reference Example 29 1- (5-Fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazole-3-carbaldehyde

参考例２８で得られた［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール（８．０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃（１００ｍＬ）懸濁液に８５％二酸化マンガン（２９．６ｇ、０．３４ｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）濾過し、固体をＣＨＣｌ₃で洗浄後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄、濾取し、表題化合物（５．３ｇ）を得た（薄褐色固体）。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：１９２［Ｍ＋Ｈ］＋ To a suspension of [1- (5-fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-3-yl] methanol (8.0 g, 34.0 mmol) obtained in Reference Example 28 in CHCl ₃ (100 mL), 85 was added. % Manganese dioxide (29.6 g, 0.34 mol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hr. The reaction mixture was filtered through Celite (registered trademark), the solid was washed with CHCl ₃ , and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was washed with diethyl ether and collected by filtration to give the title compound (5.3 g) (light brown solid).
MS (ESI pos.) M / z: 192 [M + H] +

参考例３０［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアルデヒド Reference Example 30 [1- (5-Fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-3-yl] acetaldehyde

メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（５．４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にｎ-ブチルリチウム（２．６ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液、６．３ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を−７８℃冷却下加え、３０分撹拌した。０℃に昇温し、参考例２９で得られた１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（１．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）とヘキサメチルリン酸トリアミド（０．５ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加え３時間撹拌後、室温まで昇温し１５時間撹拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃと飽和塩化ナトリウム水溶液を氷浴冷却下加え撹拌し、有機層を分離した。ＭｇＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去し褐色油状物を得た。得られた褐色油状物に塩酸水溶液（１．２ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ）を加え、加熱還流して２時間撹拌した。室温で放冷後、反応混合物に水を加えＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ２５ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜２０／８０）にて精製することにより表題化合物（１．０ｇ）を得た（薄黄色油状物）。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２０６［Ｍ＋Ｈ］＋ N-Butyllithium (2.6 mol / L hexane solution, 6.3 mL, 16.5 mmol) was added to a THF (50 mL) solution of methoxymethyltriphenylphosphonium chloride (5.4 g, 15.7 mmol) at −78 ° C. with cooling. And stirred for 30 minutes. The temperature was raised to 0 ° C., and 1- (5-fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazole-3-carbaldehyde (1.5 g, 7.9 mmol) obtained in Reference Example 29 and hexamethylphosphoric triamide were obtained. (0.5 mL) in THF (50 mL) was added and stirred for 3 hours, then warmed to room temperature and stirred for 15 hours. EtOAc and saturated aqueous sodium chloride solution were added to the reaction mixture with cooling in an ice bath and the mixture was stirred, and the organic layer was separated. After drying over MgSO ₄ , the desiccant was filtered off and the solvent was removed under reduced pressure to give a brown oil. An aqueous hydrochloric acid solution (1.2 mol / L, 10 mL) was added to the obtained brown oil, and the mixture was heated to reflux and stirred for 2 hours. After allowing to cool at room temperature, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over MgSO ₄ , the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (HP-Sil 25 g, hexane / EtOAc = 80/20 to 20/80) to give the title compound (1.0 g) (light yellow oil).
MS (ESI pos.) M / z: 206 [M + H] +

参考例３１［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン Reference Example 31 [2- (hydroxymethyl) -1,3-oxazinan-3-yl] [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone

参考例４で得られた（±）−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（１．７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のトルエン（２９ｍＬ）溶液にパラトルエンスルホン酸ピリジニウム（０．１４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−５−アリル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタ−８−エン（１．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、油浴温度７０℃で撹拌した。室温まで放冷し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を加えＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ１６０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝７５／２５〜４０／６０）にて精製することにより２種類のジアステレオマー混合物のうち低極性化合物（０．８９ｇ）を得た（無色固体）。得られた無色固体ジアステレオマーのＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液にトシル酸１水和物（０．０７５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を加えＣＨＣｌ₃で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ１０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝７５／２５〜０／１００）、（ＫＰ−ＮＨ１０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝７５／２５〜０／１００）にて精製することにより表題化合物（０．５８ｇ、９４％ｅｅ）を得た（無色油状物）。光学純度は前述のラセミ体分析条件（条件１０、Ｒｔ¹＝１０．２ｍｉｎ、Ｒｔ²＝１１．６ｍｉｎ）に基づき分析し、相対保持時間が短い（Ｒｔ¹＝１０．２ｍｉｎ）化合物を過剰に得た。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋ (±)-[2- (Hydroxymethyl) -1,3-oxazinan-3-yl] [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) obtained in Reference Example 4 ) Phenyl] methanone (1.7 g, 5.7 mmol) in toluene (29 mL) and pyridinium paratoluenesulfonate (0.14 g, 0.57 mmol) and (S) -5-allyl-2-oxabicyclo [3. 3.0] oct-8-ene (1.0 g, 6.9 mmol) was added and stirred at an oil bath temperature of 70 ° C. The mixture was allowed to cool to room temperature, saturated aqueous NaHCO ₃ solution was added, and the mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was washed with water and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over Na ₂ SO ₄ , the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (HP-Sil 160 g, hexane / EtOAc = 75/25 to 40/60) to obtain a low-polarity compound (0.89 g) out of two diastereomeric mixtures. Obtained (colorless solid). Tosylic acid monohydrate (0.075 g, 0.4 mmol) was added to a solution of the obtained colorless solid diastereomer in MeOH (40 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. A saturated aqueous NaHCO ₃ solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with CHCl ₃ . The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over Na ₂ SO ₄ , the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue is purified by column chromatography (HP-Sil 10 g, hexane / EtOAc = 75 / 25-0 / 100), (KP-NH 10 g, hexane / EtOAc = 75 / 25-0 / 100). Gave the title compound (0.58 g, 94% ee) (colorless oil). The optical purity was analyzed based on the racemic analysis conditions described above (condition 10, Rt ¹ = 10.2 min, Rt ² = 11.6 min), and a compound having a short relative retention time (Rt ¹ = 10.2 min) Obtained in excess.
MS (ESI pos.) M / z: 303 [M + H] +

表題化合物は以下に示す別法によっても合成可能である。
参考例４で得られた（±）−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（１．０ｍｇ、０．００３３ｍｍｏｌ）、酢酸ビニル（０．０５ｍＬ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（１ｍＬ）溶液にブタ膵臓由来リパーゼ（９．５ｍｇ、商品名ＬｉｐａｓｅｆｒｏｍｐｏｒｃｉｎｅｐａｎｃｒｅａｓＴｙｐｅＩＩ、ＳＩＧＭＡ社製）を加え、３５℃でスクリューバイアル中、２５０ｒｐｍで２４時間振盪撹拌した。反応液をエキクロディスク１３ＣＲ（日本ポール社製）で濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を前述のラセミ体分析条件１０にてＨＰＬＣ分析したところ酢酸｛３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサジナン−２−イル｝メチル（５４．５％、８１．２％ｅｅ、Ｒｔ¹＝７．３ｍｉｎ、Ｒｔ²＝８．９ｍｉｎのうち保持時間の長い化合物が過剰、無色油状物）と表題化合物（４５．５％、＞９９．９％ｅｅ、Ｒｔ¹＝１０．２ｍｉｎ、Ｒｔ²＝１１．６ｍｉｎのうち保持時間の短い化合物が過剰、無色油状物）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋ The title compound can also be synthesized by another method shown below.
(±)-[2- (Hydroxymethyl) -1,3-oxazinan-3-yl] [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) obtained in Reference Example 4 ) Phenyl] methanone (1.0 mg, 0.0033 mmol), vinyl acetate (0.05 mL), t-butyl methyl ether (1 mL) solution in porcine pancreatic lipase (9.5 mg, trade name Lipase from porcine pancreas Type II, (Manufactured by SIGMA) was added and stirred at 35 ° C. in a screw vial at 250 rpm for 24 hours. The reaction solution was filtered through Excrodisc 13CR (manufactured by Nippon Pole). The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to HPLC analysis under the aforementioned racemic analysis condition 10. As a result, acetic acid {3- [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl ) Benzoyl] -1,3-oxazinan-2-yl} methyl (54.5%, 81.2% ee, Rt ¹ = 7.3 min, Rt ² = 8.9 min) Excess, colorless oil) and title compound (45.5%,> 99.9% ee, Rt ¹ = 10.2 min, Rt ² = 11.6 min, compound with short retention time, excess, colorless oil )
MS (ESI pos.) M / z: 303 [M + H] +

表題化合物は以下に示す別法によっても合成可能である。
トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)（０．０１３ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）と（Ｒ，Ｒ）−２，２‘−イソプロピリデンビス（４−フェニル−２−オキサゾリン）（０．０１２ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）に参考例４で得られた（±）−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（０．３６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル（０．０６９ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加えＣＨＣｌ₃で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ１０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝７５／２５〜０／１００）にて精製することにより、安息香酸｛３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサジナン−２−イル｝メチル（０．１６ｇ、５５％ｅｅ）を得た（無色油状物）。光学純度は前述のラセミ体分析条件（条件１０、Ｒｔ¹＝６．９ｍｉｎ、Ｒｔ²＝７．９ｍｉｎ）に基づき分析し、相対保持時間が短い（Ｒｔ¹＝６．９ｍｉｎ）化合物を過剰に得た。得られた無色油状物（０．０２０ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（０．５ｍＬ）に炭酸カリウム（０．０１０ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加えＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ１０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝７５／２５〜０／１００）にて精製することにより表題化合物（０．０１１ｇ、５５％ｅｅ）を得た（無色油状物）。光学純度は前述のラセミ体分析条件（条件１０、Ｒｔ¹＝１０．２ｍｉｎ、Ｒｔ²＝１１．６ｍｉｎ）に基づき分析し、相対保持時間が短い（Ｒｔ¹＝１０．２ｍｉｎ）化合物を過剰に得た。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋ The title compound can also be synthesized by another method shown below.
Copper (II) trifluoromethanesulfonate (0.013 g, 0.040 mmol) and (R, R) -2,2′-isopropylidenebis (4-phenyl-2-oxazoline) (0.012 g, 0.040 mmol) (±)-[2- (hydroxymethyl) -1,3-oxazinan-3-yl] [5-methyl-2- (2H-1, 2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone (0.36 g, 1.2 mmol), potassium carbonate (0.16 g, 1.2 mmol), benzoyl chloride (0.069 g, 0.59 mmol) was added at room temperature. Stir for 3 hours. Water was added to the reaction mixture and extracted with CHCl ₃ . The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over Na ₂ SO ₄ , the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (HP-Sil 10 g, hexane / EtOAc = 75 / 25-0 / 100) to give benzoic acid {3- [5-methyl-2- (2H-1, 2,3-triazol-2-yl) benzoyl] -1,3-oxazinan-2-yl} methyl (0.16 g, 55% ee) was obtained (colorless oil). The optical purity was analyzed based on the racemic analysis conditions described above (condition 10, Rt ¹ = 6.9 min, Rt ² = 7.9 min), and a compound having a short relative retention time (Rt ¹ = 6.9 min) was obtained. Obtained in excess. Potassium carbonate (0.010 g, 0.074 mmol) was added to a MeOH solution (0.5 mL) of the obtained colorless oil (0.020 g, 0.049 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over Na ₂ SO ₄ , the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (HP-Sil 10 g, hexane / EtOAc = 75 / 25-0 / 100) to give the title compound (0.011 g, 55% ee) (colorless oil ). The optical purity was analyzed based on the racemic analysis conditions described above (condition 10, Rt ¹ = 10.2 min, Rt ² = 11.6 min), and a compound having a short relative retention time (Rt ¹ = 10.2 min) Obtained in excess.
MS (ESI pos.) M / z: 303 [M + H] +

参考例３２［２−（クロロメチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン Reference Example 32 [2- (Chloromethyl) -1,3-oxazinan-3-yl] [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone

参考例３１で得られた［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（１．８ｇ、５．８ｍｍｏｌ、８６．３％ｅｅ）及びＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃（３０ｍＬ）溶液に、氷水冷却下、ＭｓＣｌ（０．５４ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温まで昇温し、３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ＣＨＣｌ₃で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ１０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８８／１２〜０／１００）にて精製した。得られた残渣にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、氷浴冷却下３０分撹拌後、固体を濾取し、表題化合物（０．８１ｇ、８４．２％ｅｅ）を得た（無色固体）。光学純度は前述のラセミ体分析条件（条件１２、Ｒｔ¹＝７．７ｍｉｎ、Ｒｔ²＝１１．９ｍｉｎ）に基づき分析し、相対保持時間が長い（Ｒｔ²＝１１．９ｍｉｎ）化合物を過剰に含む化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋ [2- (Hydroxymethyl) -1,3-oxazinan-3-yl] [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone obtained in Reference Example 31 (1.8 g, 5.8 mmol, 86.3% ee) and TEA (1.2 mL, 8.7 mmol) in CHCl ₃ (30 mL) were added with MsCl (0.54 mL, 7.0 mmol) under ice water cooling. added. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 3 hours. Water was added to the reaction mixture and extracted with CHCl ₃ . The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over Na ₂ SO ₄ , the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (HP-Sil 10 g, hexane / EtOAc = 88/12 to 0/100). EtOAc (10 mL) was added to the obtained residue, and the mixture was stirred for 30 minutes while cooling with an ice bath. The solid was collected by filtration to give the title compound (0.81 g, 84.2% ee) (colorless solid). The optical purity was analyzed based on the racemic analysis conditions described above (condition 12, Rt ¹ = 7.7 min, Rt ² = 11.9 min), and a compound having a long relative retention time (Rt ² = 11.9 min) was obtained. An excess compound was obtained.
MS (ESI pos.) M / z: 321 [M + H] +

参考例３３エチル（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−メチル−３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサジナン−２−カルボキシラート Reference Example 33 Ethyl (2RS, 5SR) -5-methyl-3- [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoyl] -1,3-oxazinane-2-carboxy Rat

参考例１８で得られたエチル（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−メチル−３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサジナン−２−カルボキシラート（２．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（７．４ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で７時間撹拌した。室温に放冷後、反応混合物に水を加え減圧下溶媒を濃縮し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ１２０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝９０／１０〜３０／７０）にて精製することにより表題化合物（０．７２ｇ）を得た（無色油状物）。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋ Ethyl (2RS, 5RS) -5-methyl-3- [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoyl] -1,3-oxazinane obtained in Reference Example 18 To a solution of 2-carboxylate (2.1 g, 6.0 mmol) in ethanol (60 mL) was added potassium carbonate (7.4 g, 53.8 mmol), and the mixture was stirred at 75 ° C. for 7 hours. After allowing to cool to room temperature, water was added to the reaction mixture, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was washed with water and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over Na ₂ SO ₄ , the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (HP-Sil 120 g, hexane / EtOAc = 90 / 10-30 / 70) to give the title compound (0.72 g) (colorless oil).
MS (ESI pos.) M / z: 359 [M + H] +

参考例３４［（２ＲＳ，５ＳＲ）−２−(ヒドロキシメチル)−５−メチル−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)フェニル]メタノン Reference Example 34 [(2RS, 5SR) -2- (hydroxymethyl) -5-methyl-1,3-oxazinan-3-yl] [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazole-2) -Yl) phenyl] methanone

参考例３３で得られたエチル（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−メチル−３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)ベンゾイル）−１，３−オキサジナン−２−カルボキシラート（０．７２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例２と同様の手法により表題化合物（０．５９ｇ）を得た（無色油状物）。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３１７［Ｍ＋Ｈ］＋ Ethyl (2RS, 5SR) -5-methyl-3- [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoyl) -1,3-oxazinane obtained in Reference Example 33 The title compound (0.59 g) was obtained in the same manner as in Reference Example 2 using 2-carboxylate (0.72 g, 2.0 mmol) as a starting material (colorless oil).
MS (ESI pos.) M / z: 317 [M + H] +

参考例３５（２ＲＳ，５ＳＲ）−［２−（クロロメチル）−５−メチル−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン Reference Example 35 (2RS, 5SR)-[2- (chloromethyl) -5-methyl-1,3-oxazinan-3-yl] [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazole-2) -Yl) phenyl] methanone

参考例３４で得られた［（２ＲＳ，５ＳＲ）−２−(ヒドロキシメチル)−５−メチル−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)フェニル]メタノン（０．５９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例３２と同様の手法により表題化合物（０．５２ｇ）を得た（無色油状物）。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋ [(2RS, 5SR) -2- (hydroxymethyl) -5-methyl-1,3-oxazinan-3-yl] [5-methyl-2- (2H-1,2,3) obtained in Reference Example 34 The title compound (0.52 g) was obtained in the same manner as in Reference Example 32 using -triazol-2-yl) phenyl] methanone (0.59 g, 1.9 mmol) as a starting material (colorless oil).
MS (ESI pos.) M / z: 335 [M + H] +

実施例１（−）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン Example 1 (-)-(2-{[3- (5-Fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -1,3-oxazolidine-3-yl) [5-methyl -2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone

参考例２で得られた［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（１．７ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃（３０ｍＬ）溶液に、氷水冷却下、ＭｓＣｌ（０．５５ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。氷水冷却下、水を加え、ＣＨＣｌ₃で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ５０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８８／１２〜０／１００）にて精製することにより｛３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサゾリジン−２−イル｝メチルメタンスルホナートを得た（淡黄色油状物）。得られた淡黄色油状物のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（１．３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（４．８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加え、油浴温度９０℃で２４時間撹拌した。室温まで放冷し、水を加えた後、ＥｔＯＡｃで抽出し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ１５０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８８／１２〜０／１００）で精製し表題化合物のラセミ混合物（１．２ｇ）を得た（淡黄色油状物）。得られたラセミ混合物を前述のラセミ体分析条件（条件１、Ｒｔ¹＝３．６ｍｉｎ、Ｒｔ²＝７．０ｍｉｎ）に基づきセミ分取カラムを用いて分割し、相対保持時間が短い（Ｒｔ¹＝３．６ｍｉｎ）表題化合物（０．３９ｇ）を得た（無色固体）。
ＬＣＭＳｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ０．９０ｍｉｎ．
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４３４［Ｍ＋Ｈ］⁺
［α］_D ²⁵ ＝ −７１．０（ｃ＝０．０９９４，ＣＨＣｌ₃）

[2- (Hydroxymethyl) -1,3-oxazolidine-3-yl] [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone obtained in Reference Example 2 MsCl (0.55 mL, 7.1 mmol) was added to a CHCl ₃ (30 mL) solution of (1.7 g, 5.9 mmol) and TEA (1.2 mL, 8.8 mmol) under ice water cooling, and the mixture was stirred for 1 hour. . Water was added under ice water cooling, and the mixture was extracted with CHCl ₃ . The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over Na ₂ SO ₄ , the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (HP-Sil 50 g, hexane / EtOAc = 88/12 to 0/100) to give {3- [5-methyl-2- (2H-1,2,3). -Triazol-2-yl) benzoyl] -1,3-oxazolidine-2-yl} methyl methanesulfonate was obtained (pale yellow oil). To a solution of the obtained pale yellow oil in DMF (30 mL), 5-fluoro-2- (1H-pyrazol-3-yl) pyridine (1.3 g, 8.1 mmol), Cs ₂ CO ₃ (4.8 g, 14 0.7 mmol) was added, and the mixture was stirred at an oil bath temperature of 90 ° C. for 24 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with EtOAc. The solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (HP-Sil 150 g, hexane / EtOAc = 88/12 to 0/100) to obtain a racemic mixture (1.2 g) of the title compound (pale yellow oil). The obtained racemic mixture was divided using a semi-preparative column based on the aforementioned racemic analysis conditions (condition 1, Rt ¹ = 3.6 min, Rt ² = 7.0 min), and the relative retention time was short ( Rt ¹ = 3.6 min) The title compound (0.39 g) was obtained (colorless solid).
LCMS retention time 0.90 min.
MS (ESI pos.) M / z: 434 [M + H] ⁺
[Α] _D ²⁵ = −71.0 (c = 0.0994, CHCl ₃ )

実施例２〜４は、実施例１と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＬＣＭＳデータ、及び比旋光度を表２に示す。 Examples 2 to 4 were obtained by the same method as in Example 1. Table 2 shows the structural formula, compound name, LCMS data, and specific rotation of the obtained compound.

実施例５（−）−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン Example 5 (−)-[(2S, 5S) -2-{[4- (5-fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -5-methyl-1,3- Oxazolidin-3-yl] [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone

参考例５で得られたエチル（２ＲＳ，５Ｓ）−５−メチル−３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサゾリジン−２−カルボキシラート（０．１１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例２と同様の手法により［２−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンのジアステレオマー混合物を得た（無色油状物）。得られたジアステレオマー混合物を薄層クロマトグラフィー（１ｍｍ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０）にて精製することにより［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンを得た（無色油状物）。得られた［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（３０．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．０２１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃（０．８ｍＬ）溶液に、氷水冷却下、ＭｓＣｌ（０．０１１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。氷水冷却下、水を加え、ＣＨＣｌ₃で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣のＮＭＰ（０．５ｍＬ）溶液に５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（０．０３３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（０．０６５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。１２０℃にてマイクロウェーブ照射下１時間反応させた。放冷後、水を加えＣＨＣｌ₃で抽出し、ＩＳＯＬＵＴＥＰｈａｓｅＳｅｐａｒａｔｏｒに通し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＨＰＬＣにて精製することにより表題化合物（０．０２０ｇ）を得た（無色油状物）。
ＬＣＭＳｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ０．９２ｍｉｎ．
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４４８［Ｍ＋Ｈ］⁺
［α］_D ²⁵ ＝ −８０．４（ｃ＝０．０８２８，ＣＨＣｌ₃） Ethyl (2RS, 5S) -5-methyl-3- [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoyl] -1,3-oxazolidine obtained in Reference Example 5 2-Carboxylate (0.11 g, 0.33 mmol) as a starting material, [2- (hydroxymethyl) -5-methyl-1,3-oxazolidin-3-yl] [ A diastereomeric mixture of 5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone was obtained (colorless oil). The resulting diastereomeric mixture was purified by thin layer chromatography (1 mm, hexane / EtOAc = 50/50) to obtain [(2S, 5S) -2- (hydroxymethyl) -5-methyl-1,3. -Oxazolidin-3-yl] [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone was obtained (colorless oil). The obtained [(2S, 5S) -2- (hydroxymethyl) -5-methyl-1,3-oxazolidin-3-yl] [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazole-2) -Il) phenyl] methanone (30.2 mg, 0.10 mmol) and TEA (0.021 mL, 0.15 mmol) in CHCl ₃ (0.8 mL) under ice water cooling and MsCl (0.011 mL, 0. 1 mL). 15 mmol) was added and stirred for 1 hour. Water was added under ice water cooling, and the mixture was extracted with CHCl ₃ . The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over Na ₂ SO ₄ , the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. To a solution of the obtained residue in NMP (0.5 mL), 5-fluoro-2- (1H-pyrazol-4-yl) pyridine (0.033 g, 0.20 mmol), Cs ₂ CO ₃ (0.065 g, .0. 20 mmol) was added. The reaction was performed at 120 ° C. for 1 hour under microwave irradiation. After allowing to cool, water was added and the mixture was extracted with CHCl ₃ , passed through an ISOLUTE Phase Separator, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by HPLC to give the title compound (0.020 g) (colorless oil).
LCMS retention time 0.92 min.
MS (ESI pos.) M / z: 448 [M + H] ⁺
[Α] _D ²⁵ = −80.4 (c = 0.0828, CHCl ₃ )

実施例６〜１０は、実施例５と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＬＣＭＳデータ、及び比旋光度を表３に示す。 Examples 6 to 10 were obtained in the same manner as in Example 5. Table 3 shows the structural formula, compound name, LCMS data, and specific rotation of the obtained compound.

実施例１１（±）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−３−イル）［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン Example 11 (±)-(2-{[3- (5-Fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -1,3-oxazolidine-3-yl) [2- ( 2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone

参考例１２で得られた２−［１−（２，２−ジエトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−フルオロピリジン（４．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃（７２ｍＬ）溶液にＴＦＡ（６．４ｍＬ、８５．９ｍｍｏｌ）を加え、３５℃で６時間撹拌した。ＴＦＡ（６．４ｍＬ、８５．９ｍｍｏｌ）を追加して加え、３５℃で３時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物にＮａＨＣＯ₃水溶液を加え、ＣＨＣｌ₃を用いて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別した。減圧下溶媒を留去し、［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアルデヒドを得た（無色油状物）。［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアルデヒドのＣＨＣｌ₃（３６ｍＬ）溶液に、活性化したモレキュラシーブ４Ａ（２９ｇ）、２−アミノエタノール（１．１ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４８時間撹拌した。セライト（登録商標）濾過によりモレキュラシーブ４Ａを濾別後、減圧下溶媒を留去し、無色油状物を得た。得られた無色油状物（０．１０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．１６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え室温で４８時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（４０．８ｍｇ）を得た（無色固体）。
ＬＣＭＳｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ０．８３ｍｉｎ．
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４２０［Ｍ＋Ｈ］⁺ Of CHCl ₃ obtained in Reference Example 12 2- [1- (2,2-diethoxyethyl)-1H-pyrazol-3-yl] -5-fluoro pyridine (4.0g, 14.3mmol) (72mL) TFA (6.4 mL, 85.9 mmol) was added to the solution and stirred at 35 ° C. for 6 hours. Additional TFA (6.4 mL, 85.9 mmol) was added and stirred at 35 ° C. for 3 hours. After allowing to cool to room temperature, an aqueous NaHCO ₃ solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with CHCl ₃ . The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over MgSO ₄ , and then the desiccant was filtered off. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain [3- (5-fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] acetaldehyde (colorless oil). To a solution of [3- (5-fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] acetaldehyde in CHCl ₃ (36 mL) was added activated molecular sieve 4A (29 g), 2-aminoethanol (1.1 mL, 14.3 mmol) was added and stirred at room temperature for 48 hours. After molecular sieve 4A was filtered off through Celite (registered trademark), the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a colorless oil. A solution of the resulting colorless oil (0.10 g, 0.40 mmol) and 2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoic acid (76 mg, 0.40 mmol) in DMF (0.4 mL) Were added DIPEA (0.21 mL, 1.2 mmol) and HATU (0.16 g, 0.48 mmol) and stirred at room temperature for 48 hours. The reaction mixture was purified by HPLC to give the title compound (40.8 mg) (colorless solid).
LCMS retention time 0.83 min.
MS (ESI pos.) M / z: 420 [M + H] ⁺

実施例１２〜３８は、実施例１１と同様の手法により得た。実施例２６〜３２及び実施例３４〜３８は、実施例１と同様の手法により光学分割した。得られた化合物の構造式、化合物名、ＬＣＭＳデータ、及び比旋光度を表４−１〜４−４に示す。 Examples 12 to 38 were obtained by the same method as in Example 11. Examples 26 to 32 and Examples 34 to 38 were optically divided by the same method as in Example 1. The structural formula, compound name, LCMS data, and specific rotation of the obtained compound are shown in Tables 4-1 to 4-4.

実施例３９［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル}−４−メチル−１，３−オキサジナン−３−イル｝［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２-イル)フェニル]メタノン Example 39 [(2S, 4S) -2-{[4- (5-fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -4-methyl-1,3-oxazinane-3- Yl} [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone

参考例１７で得られた［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（０．０７０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）溶液に、参考例１１で得られた５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（０．０４０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、シアノメチレントリブチルホスホラン（０．０８７ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加して１００℃で３時間加熱撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ１２ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜０／１００）（ＨＰ−Ｓｉｌ１０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜０／１００）にて精製し、表題化合物（０．１１ｇ）を得た（無色油状物）。
ＬＣＭＳｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ０．９６ｍｉｎ．
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４６２［Ｍ＋Ｈ］⁺ [(2S, 4S) -2- (hydroxymethyl) -4-methyl-1,3-oxazinan-3-yl] [5-methyl-2- (2H-1,2,3) obtained in Reference Example 17 -Triazol-2-yl) phenyl] methanone (0.070 g, 0.22 mmol) in a toluene (1 mL) solution of 5-fluoro-2- (1H-pyrazol-4-yl) pyridine obtained in Reference Example 11 (0.040 g, 0.24 mmol) and cyanomethylenetributylphosphorane (0.087 mL, 0.33 mmol) were added, and the mixture was heated and stirred at 100 ° C. for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to column chromatography (KP-NH 12 g, hexane / EtOAc = 80/20 to 0/100) (HP-Sil 10 g, hexane / EtOAc = 80/20 to 0 / 100) to give the title compound (0.11 g) (colorless oil).
LCMS retention time 0.96 min.
MS (ESI pos.) M / z: 462 [M + H] ⁺

実施例４０（−）−［（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３-トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン Example 40 (-)-[(2S *, 5S *)-2-{[4- (5-fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -5-methyl-1, 3-oxazinan-3-yl] [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone

参考例１８で得られたエチル（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−メチル−３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)ベンゾイル）−１，３−オキサジナン−２−カルボキシラート（０．１３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例２と同様の手法により［（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−(ヒドロキシメチル)−５−メチル−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)フェニル]メタノン（０．０９８ｇ）を得た（無色油状物）。得られた無色油状物（０．０９８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、参考例１１で得られた５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（０．０５６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を原料に、実施例３９と同様の手法により表題化合物のラセミ混合物（０．１１ｇ）を得た。得られたラセミ混合物を前述のラセミ体分析条件（条件７、Ｒｔ¹＝４．３ｍｉｎ、Ｒｔ²＝４．８ｍｉｎ）に基づきセミ分取カラムを用いて分割し、相対保持時間が短い（Ｒｔ¹＝４．３ｍｉｎ）表題化合物（０．０４４ｇ）を得た（無色油状物）。
ＬＣＭＳｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ０．９４ｍｉｎ．
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４６２［Ｍ＋Ｈ］⁺
［α］_D ²³ ＝ −４４．１（ｃ＝０．０７０４，ＣＨＣｌ₃） Ethyl (2RS, 5RS) -5-methyl-3- [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoyl) -1,3-oxazinane obtained in Reference Example 18 2- (carboxylate) (0.13 g, 0.36 mmol) was used as a starting material in the same manner as in Reference Example 2 [(2RS, 5RS) -2- (hydroxymethyl) -5-methyl-1,3-oxazinane. -3-yl] [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone (0.098 g) was obtained (colorless oil). The obtained colorless oil (0.098 g, 0.31 mmol) and 5-fluoro-2- (1H-pyrazol-4-yl) pyridine (0.056 g, 0.34 mmol) obtained in Reference Example 11 were used as raw materials. In the same manner as in Example 39, a racemic mixture (0.11 g) of the title compound was obtained. The obtained racemic mixture was divided using a semi-preparative column based on the aforementioned racemic analysis conditions (condition 7, Rt ¹ = 4.3 min, Rt ² = 4.8 min), and the relative retention time was short ( Rt ¹ = 4.3 min) The title compound (0.044 g) was obtained (colorless oil).
LCMS retention time 0.94 min.
MS (ESI pos.) M / z: 462 [M + H] ⁺
[Α] _D ²³ = −44.1 (c = 0.0704, CHCl ₃ )

実施例４１（−）−［２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル)フェニル]メタノン Example 41 (-)-[2-{[3- (4-Fluorophenyl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -1,3-oxazinan-3-yl] [5-methyl-2- ( Pyrimidin-2-yl) phenyl] methanone

参考例２３で得られた（±）−（２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）（２−ヨード−５−メチルフェニル）メタノン（０．１９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び２−（トリブチルスタンナニル)ピリミジン（０．１５ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．０４４ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（０．００７０ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．１２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下１３０℃で０．５時間加熱撹拌した。反応混合物にフッ化カリウム水溶液を加え、ＣＨＣｌ₃で抽出した。有機層をフッ化カリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、乾燥剤をろ別後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（HＰ−Ｓｉｌ１０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜０／１００）（ＫＰ−ＮＨ１２ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜０／１００）にて精製し、表題化合物のラセミ混合物（０．０９９ｇ）を得た（無色油状物）。得られたラセミ混合物を前述のラセミ体分析条件（条件４、Ｒｔ¹＝３．９ｍｉｎ、Ｒｔ²＝１３．７ｍｉｎ）に基づきセミ分取カラムを用いて分割し、相対保持時間が短い（Ｒｔ¹＝３．９ｍｉｎ）表題化合物（０．０３６ｇ）を得た（無色油状物）。
ＬＣＭＳｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ１．０ｍｉｎ．
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４５８［Ｍ＋Ｈ］⁺
［α］_D ²³ ＝ −３４．１（ｃ＝０．０９１４，ＣＨＣｌ₃） (±)-(2-{[3- (4-Fluorophenyl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -1,3-oxazinan-3-yl) (2-iodo) obtained in Reference Example 23 In a solution of (5-methylphenyl) methanone (0.19 g, 0.38 mmol) and 2- (tributylstannanyl) pyrimidine (0.15 mL, 0.46 mmol) in toluene (4 mL), Pd (PPh ₃ ) ₄ (0. 044 g, 0.04 mmol), copper iodide (0.0070 g, 0.040 mmol), and cesium fluoride (0.12 g, 0.76 mmol) were added, and the mixture was heated and stirred at 130 ° C. for 0.5 hours under microwave irradiation. To the reaction mixture was added aqueous potassium fluoride solution, and the mixture was extracted with CHCl ₃ . The organic layer was washed with an aqueous potassium fluoride solution, water, and a saturated aqueous sodium chloride solution. The organic layer was dried over Na ₂ SO ₄ and the desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (HP-Sil 10 g, hexane / EtOAc = 80 / 20-0 / 100) (KP-NH 12 g, hexane / EtOAc = 80 / 20-0 / 100) A racemic mixture (0.099 g) of the compound was obtained (colorless oil). The obtained racemic mixture was divided using a semi-preparative column based on the aforementioned racemic analysis conditions (condition 4, Rt ¹ = 3.9 min, Rt ² = 13.7 min), and the relative retention time was short ( Rt ¹ = 3.9 min) The title compound (0.036 g) was obtained (colorless oil).
LCMS retention time 1.0 min.
MS (ESI pos.) M / z: 458 [M + H] ⁺
[Α] _D ²³ = −34.1 (c = 0.0914, CHCl ₃ )

実施例４２〜４４は、実施例４１と同様の手法により得た。実施例４２〜４４の構造式、化合物名、ＬＣＭＳデータ、及び比旋光度を表５に示す。 Examples 42 to 44 were obtained in the same manner as in Example 41. Table 5 shows the structural formulas, compound names, LCMS data, and specific rotation of Examples 42 to 44.

実施例４５（−）−［２−｛［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン Example 45 (-)-[2-{[1- (5-Fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-3-yl] methyl} -1,3-oxazolidin-3-yl] [5-methyl -2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone

参考例３０で得られた［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアルデヒド（０．８０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１１と同様の手法によりラセミ体混合物（０．０６３ｇ）を得た（薄黄色固体）。得られたラセミ混合物（０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を前述のラセミ体分析条件（条件９、
Ｒｔ¹＝４．６ｍｉｎ、Ｒｔ²＝１３．８ｍｉｎ）に基づきセミ分取カラムを用いて分割し、相対保持時間が短い（Ｒｔ¹＝４．６ｍｉｎ）表題化合物（０．０１７ｇ）を得た（無色固体）。
ＬＣＭＳｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ１．０ｍｉｎ．
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４３４［Ｍ＋Ｈ］⁺
［α］_D ²³ ＝ −１０４．０（ｃ＝０．０５６６，ＣＨＣｌ₃） [1- (5-Fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-3-yl] acetaldehyde (0.80 g, 3.9 mmol) obtained in Reference Example 30 was used in the same manner as in Example 11. A racemic mixture (0.063 g) was obtained (light yellow solid). The obtained racemic mixture (0.050 g, 0.12 mmol) was subjected to the aforementioned racemic analysis conditions (condition 9,
The title compound (0.017 g) was separated using a semi-preparative column based on Rt ¹ = 4.6 min, Rt ² = 13.8 min, and the relative retention time was short (Rt ¹ = 4.6 min). Obtained (colorless solid).
LCMS retention time 1.0 min.
MS (ESI pos.) M / z: 434 [M + H] ⁺
[Α] _D ²³ = −104.0 (c = 0.0566, CHCl ₃ )

実施例４６（−）−［２−｛［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル]メタノン Example 46 (-)-[2-{[1- (5-Fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] methyl} -1,3-oxazolidin-3-yl] [5-methyl -2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone

参考例２２で得られた２−［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]エタノール（０．３０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を原料に参考例２５と同様の方法により表題化合物のラセミ混合物（０．０３９ｇ）を得た（無色油状物）。得られたラセミ混合物を前述のラセミ体分析条件（条件２、Ｒｔ¹＝１６．３ｍｉｎ、Ｒｔ²＝１９．２ｍｉｎ）に基づきセミ分取カラムを用いて分割し、相対保持時間が短い（Ｒｔ¹＝１６．３ｍｉｎ）表題化合物（０．００７６ｇ）を得た（無色固体）。
ＬＣＭＳｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ０．９７ｍｉｎ．
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４３４［Ｍ＋Ｈ］⁺
［α］_D ²³ ＝ −８０．９（ｃ＝０．０４７８，ＣＨＣｌ₃） Using 2- [1- (5-fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] ethanol (0.30 g, 1.5 mmol) obtained in Reference Example 22 as a starting material, the same as Reference Example 25 The method gave a racemic mixture (0.039 g) of the title compound (colorless oil). The obtained racemic mixture was divided using a semi-preparative column based on the aforementioned racemic analysis conditions (condition 2, Rt ¹ = 16.3 min, Rt ² = 19.2 min), and the relative retention time was short ( Rt ¹ = 16.3 min) The title compound (0.0076 g) was obtained (colorless solid).
LCMS retention time 0.97 min.
MS (ESI pos.) M / z: 434 [M + H] ⁺
[Α] _D ²³ = −80.9 (c = 0.0478, CHCl ₃ )

実施例４７（−）−［２−｛［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン Example 47 (-)-[2-{[1- (5-Fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] methyl} -1,3-oxazinan-3-yl] [5-methyl -2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone

参考例２２で得られた２−［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]エタノール（０．３０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を原料に参考例２５と同様の方法により表題化合物のラセミ混合物（０．１９ｇ）を得た（無色固体）。得られたラセミ混合物（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を前述のラセミ体分析条件（条件１１、Ｒｔ¹＝９．９ｍｉｎ、Ｒｔ²＝１１．５ｍｉｎ）に基づきセミ分取カラムを用いて分割し、相対保持時間が短い（Ｒｔ¹＝９．９ｍｉｎ）表題化合物（０．００９５ｇ）を得た（無色固体）。
ＬＣＭＳｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ０．９７ｍｉｎ．
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４４８［Ｍ＋Ｈ］⁺
［α］_D ²³ ＝ −２１．４（ｃ＝０．１０９，ＣＨＣｌ₃） Using 2- [1- (5-fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] ethanol (0.30 g, 1.5 mmol) obtained in Reference Example 22 as a starting material, the same as Reference Example 25 The method gave a racemic mixture (0.19 g) of the title compound (colorless solid). The obtained racemic mixture (0.20 g, 0.45 mmol) was analyzed using a semi-preparative column based on the aforementioned racemic analysis conditions (condition 11, Rt ¹ = 9.9 min, Rt ² = 11.5 min). Splitting to give the title compound (0.0095 g) with a short relative retention time (Rt ¹ = 9.9 min) (colorless solid).
LCMS retention time 0.97 min.
MS (ESI pos.) M / z: 448 [M + H] ⁺
[Α] _D ²³ = -21.4 (c = 0.109, CHCl ₃ )

実施例４８（−）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン Example 48 (-)-(2-{[3- (5-Fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -1,3-oxazinan-3-yl) [5-methyl -2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone

参考例１０で得られた５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（０．３６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（５５％、０．１２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、３０分室温で撹拌した。参考例３２で得られた［２−（クロロメチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（０．７９ｇ、２．５ｍｍｏｌ、８４．２％ｅｅ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を滴下して加えた。９０℃で１時間撹拌した。室温に放冷後、反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ４０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０〜０／１００）にて精製した。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を加え、氷浴冷却下１時間撹拌後、濾取し、表題化合物（０．６０ｇ、＞９９．９％ｅｅ、実施例３と同様の立体化学を有す）を得た（無色固体）。光学純度は前述のラセミ体分析条件（条件９、Ｒｔ¹＝４．３ｍｉｎ、Ｒｔ²＝６．７ｍｉｎ）に基づき分析し、相対保持時間が短い（Ｒｔ¹＝４．３ｍｉｎ）化合物を過剰に得た。
ＬＣＭＳｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ０．９０ｍｉｎ．
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４４８［Ｍ＋Ｈ］⁺ To a solution of 5-fluoro-2- (1H-pyrazol-3-yl) pyridine (0.36 g, 2.2 mmol) obtained in Reference Example 10 in DMF (9 mL) was added sodium hydride (55%, 0.12 g, 2.7 mmol) was added and stirred at room temperature for 30 minutes. [2- (Chloromethyl) -1,3-oxazinan-3-yl] [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone obtained in Reference Example 32 A solution of (0.79 g, 2.5 mmol, 84.2% ee) in DMF (3 mL) was added dropwise. Stir at 90 ° C. for 1 hour. After cooling to room temperature, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was washed with water and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over Na ₂ SO ₄ , the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (HP-Sil 40 g, hexane / EtOAc = 70/30 to 0/100). EtOH (10 mL) was added, and the mixture was stirred for 1 hour under cooling in an ice bath and collected by filtration to obtain the title compound (0.60 g,> 99.9% ee, having the same stereochemistry as in Example 3) ( Colorless solid). The optical purity was analyzed based on the racemic analysis conditions described above (condition 9, Rt ¹ = 4.3 min, Rt ² = 6.7 min), and a compound having a short relative retention time (Rt ¹ = 4.3 min) was obtained. Obtained in excess.
LCMS retention time 0.90 min.
MS (ESI pos.) M / z: 448 [M + H] ⁺

実施例４９（−）−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン Example 49 (-)-[(2S *, 5R *)-2-{[4- (5-fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -5-methyl-1, 3-oxazinan-3-yl] [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone

参考例３５で得られた（２ＲＳ，５ＳＲ）−［２−（クロロメチル）−５−メチル−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（０．５２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、参考例１１で得られた５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（０．２３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を用い、実施例４８と同様の手法により表題化合物（０．４４ｇ）を得た。得られたラセミ混合物（０．０７０ｇ）を前述のラセミ体分析条件（条件１３、Ｒｔ¹＝６．６ｍｉｎ、Ｒｔ²＝１２．４ｍｉｎ）に基づきセミ分取カラムを用いて分割し、相対保持時間が短い（Ｒｔ¹＝６．６ｍｉｎ）表題化合物（０．０３０ｇ）を得た（無色油状物）。
ＬＣＭＳｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ０．９５ｍｉｎ．
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４６２［Ｍ＋Ｈ］⁺
［α］_D ²⁵ ＝ −１４．１（ｃ＝０．０８７０，ＣＨＣｌ₃） (2RS, 5SR)-[2- (Chloromethyl) -5-methyl-1,3-oxazinan-3-yl] [5-methyl-2- (2H-1,2,3) obtained in Reference Example 35 -Triazol-2-yl) phenyl] methanone (0.52 g, 1.5 mmol), 5-fluoro-2- (1H-pyrazol-4-yl) pyridine obtained in Reference Example 11 (0.23 g, 1. 4 mmol) and the title compound (0.44 g) was obtained in the same manner as in Example 48. The obtained racemic mixture (0.070 g) was divided using a semi-preparative column based on the aforementioned racemic analysis conditions (condition 13, Rt ¹ = 6.6 min, Rt ² = 12.4 min), and the relative The retention time was short (Rt ¹ = 6.6 min) to give the title compound (0.030 g) (colorless oil).
LCMS retention time 0.95 min.
MS (ESI pos.) M / z: 462 [M + H] ⁺
[Α] _D ²⁵ = −14.1 (c = 0.0870, CHCl ₃ )

試験例（オレキシン拮抗活性の測定）
試験化合物のヒトオレキシン１型受容体（ｈＯＸ１Ｒ）、オレキシン２型受容体（ｈＯＸ２Ｒ）に対する拮抗活性は文献（ＴｏｓｈｉｋａｔｓｕＯｋｕｍｕｒａｅｔａｌ．，ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ２８０，９７６−９８１，２００１）に記載された方法を改変して行った。ｈＯＸ１Ｒ、ｈＯＸ２Ｒを強制発現させたＣｈｉｎｅｓｅｈａｍｓｔｅｒｏｖａｒｙ（ＣＨＯ）細胞を９６ｗｅｌｌのＢｌａｃｋｃｌｅａｒｂｏｔｔｏｍプレート（Ｎｕｎｃ）の各ウェルに２０，０００個となるように播種し、０．１ｍＭＭＥＭ非必須アミノ酸、０．５ｍｇ／ｍｌＧ４１８、１０％牛胎児血清を含むＨａｍ’ｓＦ−１２培地（以上インビトロジェン）で、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で１６時間培養した。培地を除去後、０．５μＭＦｌｕｏ−３ＡＭエステル（同仁）を含むアッセイ用緩衝液（２５ｍＭＨＥＰＥＳ（同仁）、Ｈａｎｋｓ’ ｂａｌａｎｃｅｄｓａｌｔｓｏｌｕｔｉｏｎ（インビトロジェン）、０．１％牛血清アルブミン、２．５ｍＭプロベネシド、２００μｇ／ｍｌＡｍａｒａｎｔｈ（以上Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｐＨ７．４）を１００μＬ添加し６０分間、３７℃、５％ＣＯ２にインキュベートした。Ｆｌｕｏ−３ＡＭエステルを含むアッセイ用緩衝液を除去したのち、試験化合物は１０ｍＭとなるようにジメチルスルホキシドで溶解してアッセイ用緩衝液で希釈後、１５０μＬを添加し、３０分間インキュベートした。
リガンドであるヒトオレキシン−Ａの２アミノ酸を置換したペプチド（Ｐｙｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−ＮＨ２；ペプチド研究所）はｈＯＸ１Ｒに対しては終濃度３００ｐＭ、ｈＯＸ２Ｒに対しては３ｎＭとなるようにアッセイ用緩衝液で希釈し、このリガンド溶液５０μＬを添加して反応を開始した。反応はＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＤｒｕｇＳｃｒｅｅｎｉｎｇＳｙｓｔｅｍ（ＦＤＳＳ；浜松ホトニクス社製）を用いて各ｗｅｌｌの蛍光値を１秒毎に３分間測定し、最大蛍光値を細胞内Ｃａ２＋濃度の指標として拮抗活性を求めた。試験化合物の拮抗活性は希釈緩衝液のみを添加したウェルの蛍光値を１００％、リガンドおよび化合物を含まない緩衝液を添加したウェルの蛍光値を０％として算出し、種々の濃度の試験化合物を添加した際の蛍光値から、５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀値）を求めた。
本発明化合物のＩＣ₅₀値を表６に示す。 Test example (measurement of orexin antagonistic activity)
The antagonistic activity of test compounds against human orexin type 1 receptor (hOX1R) and orexin type 2 receptor (hOX2R) has been described in the literature (Toshikata Okumura et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 280, 976-981, 2001). The method was modified. Chinese hamster ovary (CHO) cells forcibly expressing hOX1R and hOX2R were seeded in each well of a 96-well Black clear bottom plate (Nunc) at 20,000 cells, 0.1 mM MEM non-essential amino acids, 0. The cells were cultured in Ham's F-12 medium (Invitrogen) containing 5 mg / ml G418, 10% fetal calf serum for 16 hours under conditions of 37 ° C. and 5% CO 2. After removing the medium, assay buffer containing 25 μM Fluo-3AM ester (Dojin) (25 mM HEPES (Dojin), Hanks' balanced salt solution (Invitrogen), 0.1% bovine serum albumin, 2.5 mM probenecid, 100 μL of 200 μg / ml Amaranth (above Sigma-Aldrich), pH 7.4) was added and incubated for 60 minutes at 37 ° C., 5% CO 2. After removing the assay buffer containing Fluo-3AM ester, the test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide to 10 mM, diluted with assay buffer, 150 μL was added, and the mixture was incubated for 30 minutes.
Peptide (Pyr-Pro-Leu-Pro-Asp-Ala-Cys-Arg-Gln-Lys-Thr-Ala-Ser-Cys-Arg-Leu-Tyr-Glu) substituted with 2 amino acids of human orexin-A which is a ligand -Leu-Leu-His-Gly-Ala-Gly-Asn-His-Ala-Ala-Gly-Ile-Leu-Thr-Leu-NH2; Each was diluted with an assay buffer so as to be 3 nM, and 50 μL of this ligand solution was added to initiate the reaction. For the reaction, the fluorescence value of each well was measured for 3 minutes every second using a Functional Drug Screening System (FDSS; manufactured by Hamamatsu Photonics), and the antagonistic activity was determined using the maximum fluorescence value as an index of intracellular Ca 2+ concentration. The antagonistic activity of the test compound was calculated by setting the fluorescence value of the well to which only the dilution buffer was added to 100% and the fluorescence value of the well to which the buffer solution containing no ligand and compound was added to 0%. The 50% inhibitory concentration (IC ₅₀ value) was determined from the fluorescence value upon addition.
The IC ₅₀ values of the compounds of the present invention are shown in Table 6.

本発明化合物は、ＯＸ受容体拮抗作用を有することが示された。従って、本発明化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬は、ＯＸ受容体拮抗作用によって調節される病気、例えば、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の治療又は予防薬として使用することが可能である。 The compound of the present invention was shown to have OX receptor antagonistic action. Accordingly, a medicament comprising the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is a disease regulated by OX receptor antagonism, such as sleep disorder, depression, anxiety disorder, panic Disorders, schizophrenia, drug addiction, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, eating disorders, headache, migraine, pain, digestive disorders, epilepsy, inflammation, immune related diseases, endocrine related diseases, high blood pressure, etc. It can be used as a therapeutic or prophylactic agent.

Claims

式（Ｉ）

（式中、
Ｘ¹及びＸ²は、同一に又は異なって窒素原子、又は式ＣＨを示し、
Ｙ¹及びＹ²は、いずれか一方が窒素原子、他方がＣＨを示し、
ｎは２を示し、
Ｒ¹は、ハロゲン原子、又はＣ_1-6アルキル基を示し、
Ｒ²は、トリアゾリル基、又はピリミジニル基を示し、
Ｒ³は、ハロゲン原子を示し、
Ｒ⁴は、水素原子を示す）
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有し、さらに結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、タルク及びカルボキシメチルセルロースカルシウムからなる群より選ばれる一つ又は二つ以上の薬理学的に許容されるキャリアーを含む、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、片頭痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧の疾患の治療又は予防に用いる錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤又はトローチ剤である経口用製剤。 Formula (I)

(Where
X ¹ and X ² are the same or different and represent a nitrogen atom or the formula CH;
One of Y ¹ and Y ² represents a nitrogen atom and the other represents CH;
n represents 2,
R ¹ represents a halogen atom or a C _1-6 alkyl group,
R ² represents a triazolyl group or a pyrimidinyl group;
R ³ represents a halogen atom,
R ⁴ represents a hydrogen atom)
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and further comprising crystalline cellulose, starch, lactose, mannitol, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, magnesium stearate, talc and carboxymethylcellulose calcium Sleep disorder, depression, anxiety disorder, panic disorder, schizophrenia, drug addiction, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's chorea, including one or more pharmacologically acceptable carriers selected from , Tablets, capsules, granules, powders, powders or lozenges for the treatment or prevention of eating disorders, pain, migraine, gastrointestinal diseases, epilepsy, inflammation, immune related diseases, endocrine related diseases, hypertension diseases some oral made by agents.

有効成分として含有する請求項１に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩の投与量が１回当たり０．００１〜５００ｍｇである請求項１に記載の経口用製剤。 A compound according to claim 1 which comprises, as an active ingredient, or oral made agent according to claim 1 dosage is 0.001~500mg per a pharmaceutically acceptable salt thereof.

有効成分が、（−）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、又はその医薬上許容される塩である請求項１又は２に記載の経口用製剤。 The active ingredient is (−)-(2-{[3- (5-fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -1,3-oxazinan-3-yl) [5- methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone, or oral made agent according to claim 1 or 2, a pharmaceutically acceptable salt thereof.

有効成分が、（−）−（２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、又はその医薬上許容される塩である請求項１又は２に記載の経口用製剤。 The active ingredient is (-)-(2-{[3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -1,3-oxazinan-3-yl) [6-methyl-3- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) pyridin-2-yl] methanone, or oral made agent according to claim 1 or 2, a pharmaceutically acceptable salt thereof.

有効成分が、（−）−（２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、又はその医薬上許容される塩である請求項１又は２に記載の経口用製剤。 The active ingredient is (-)-(2-{[3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -1,3-oxazinan-3-yl) [6-methyl-3- (pyrimidin-2-yl) pyridin-2-yl] methanone, or oral made agent according to claim 1 or 2, a pharmaceutically acceptable salt thereof.

有効成分が、（−）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、又はその医薬上許容される塩である請求項１又は２に記載の経口用製剤。 The active ingredient is (−)-(2-{[3- (5-fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -1,3-oxazinan-3-yl) [5- fluoro-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone, or oral made agent according to claim 1 or 2, a pharmaceutically acceptable salt thereof.

有効成分が、（−）−［２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、又はその医薬上許容される塩である請求項１又は２に記載の経口用製剤。 The active ingredient is (−)-[2-{[3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl} -1,3-oxazinan-3-yl] [5-methyl-2- (pyrimidin-2-yl) phenyl] methanone, or oral made agent according to claim 1 or 2, a pharmaceutically acceptable salt thereof.