JP2017014239A - 修飾された単一ドメイン抗原結合分子及びその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】(i)1つ又は複数の標的(例えばTNFa)に結合する、1つ又は複数の単一抗原結合ドメインと、(ii)非ペプチドリンカーと、(iii)1つ又は複数のポリマー分子(例えばPEG)と、を含む、修飾された単一ドメイン抗原結合分子。例えばリンカー及びPEGポリマーが下記の式で表わされる修飾された単一ドメイン抗原結合分子。
【選択図】なし
Description
W1及びW2はそれぞれ独立して、結合又はNR1から選択され、Yは結合、0〜2個のRaで置換されたC1〜4アルキレン、又はピロリジン−2,5−ジオンであり、
XはO、結合であるか、又は存在せず、
Zは存在していないか、O、NR3、S、又は結合であり、
R1及びR3はそれぞれ独立して、水素又はC1〜6アルキルであり、
R2は存在していないか、又は1つ若しくは複数のポリマー部分であり、
Raはヒドロキシル、C1〜4アルキル又はC1〜4アルコキシから選択され、
mは0又は1であり、
nは0、1、2又は3であり、
pは0、1、2、3又は4である)。
(ここで各PEG分子は独立して、PEGモノマー、ポリマー、又はその誘導体である)。幾つかの実施の形態では、各PEG分子はmPEGモノマー、ポリマー、又はその誘導体である。
被験体、例えばヒト被験体又は動物被験体においてSDAB分子の少なくとも1つのPK/PDパラメータに関する試験値、例えば平均試験値を提示することと、
提示されたその試験値、例えば平均試験値を少なくとも1つの参照値と比較し、それによりSDAB分子を評価する又は選択する、比較することと、
を含む。
単一ドメイン抗原結合(SDAB)分子には、相補性決定領域が単一ドメインポリペプチドの一部である分子が含まれる。例としては、重鎖可変ドメイン、自然状態で軽鎖を欠いた結合分子、ナノボディ(商標)、従来の四鎖抗体から誘導される単一ドメイン、改変ドメイン、及び抗体から誘導されるもの以外の単一ドメインスカフォールドが挙げられるが、それらに限定されない。SDAB分子は当該技術分野のもののいずれであっても、又は任意の将来の単一ドメイン分子であってもよい。SDAB分子は、マウス、ヒト、ラクダ、ラマ、魚類、サメ、ヤギ、ウサギ及びウシを含むが、それらに限定されない任意の種から誘導することができる。この用語には、ラクダ科動物及びサメ以外の種由来の自然発生的な単一ドメイン抗体分子も含まれる。
腫瘍壊死因子アルファは、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎及び多発性硬化症等の炎症性障害に関連することが当該技術分野で知られている。TNFα及び受容体(CD120a及びCD120b)の両方が極めて詳細に研究されている。TNFαはその生物学的活性形態では三量体である。抗TNFα抗体を用いてTNFαの作用に拮抗するという戦略が幾つか開発されており、Remicade(商標)及びHumira(商標)等が現在市販されている。TNFαに対する抗体分子が知られている。TNFα結合型の単一ドメイン抗原結合分子の多くの例が、国際公開第2004/041862号、国際公開第2004/041865号、国際公開第2006/122786号(その内容の全体が引用することにより本明細書の一部をなす)に開示されている。単一ドメイン抗原結合分子の更なる例が、米国特許出願公開第2006/286066号、米国特許出願公開第2008/0260757号、国際公開第06/003388号、米国特許出願公開第05/0271663号、米国特許出願公開第06/0106203号(その内容の全体が引用することにより本明細書の一部をなす)に開示されている。他の実施形態では、TNFαに対する単一特異性、二重特異性、三重特異性及び他の多重特異性の単一ドメイン抗体及びPEGである。
SDAB分子は、組換え型、CDRグラフト化、ヒト化、ラクダ化、脱免疫化、及び/又はin vitroで生成した(例えばファージディスプレイによって選択された)1つ又は複数の単一ドメイン分子からなり得る。抗体及びSDAB分子を生成し、それらを組換えにより修飾する技法は当該技術分野で既知であり、以下で詳細に記載されている。
SDAB分子を、タンパク質を産生するように遺伝子操作した生存宿主細胞によって作製することができる。タンパク質を産生するように細胞を遺伝子操作する方法は当該技術分野で既知である。例えば、Ausabel et al., eds. (1990), Current Protocols in Molecular Biology(Wiley, New York)を参照されたい。かかる方法は、タンパク質をコードし、タンパク質の発現を可能にする核酸を生存宿主細胞に導入することを含む。それらの宿主細胞は培養液中で成長した細菌細胞、真菌細胞又は動物細胞であり得る。細菌宿主細胞としては、大腸菌細胞が挙げられるが、それに限定されない。好適な大腸菌株の例としては、HB101、DH5a、GM2929、JM109、KW251、NM538、NM539、及び外来DNAを切断しない任意の大腸菌株が挙げられる。使用することができる真菌宿主細胞としては、サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)、ピチア・パストリス(Pichiapastoris)及びアスペルギルス細胞が挙げられるが、それらに限定されない。使用することができる動物細胞株の幾つかの例は、CHO、VERO、BHK、HeLa、Cos、MDCK、293、3T3及びWI38である。新たな動物細胞株を、当業者に既知の方法を用いて(例えば形質転換、ウイルス感染、及び/又は選抜によって)樹立することができる。任意で、宿主細胞によってタンパク質を培地へと分泌させることができる。
分析、酵素免疫測定法(ELISA)、x線結晶構造解析、配列分析及びスキャニング突然変異誘発の1つによって測定することができる。
SDAB分子は、フレームワーク領域の1つにおいて少なくとも1つのアミノ酸位置が、自然発生的なドメイン、例えばVHドメインのアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を有し得る。
本明細書に記載のSDAB分子において、1つ又は複数のSDAB分子及び/又はタンパク質と、1つ又は複数の許容可能なポリマーとが、互いに直接連結することができ、及び/又は1つ若しくは複数の好適なリンカーを介して互いに連結することができる。
医薬タンパク質の半減期を増大するのに及び/又は免疫原性を低減するのに広く用いられる技法の1つは、好適な薬理学的に許容可能なポリマー、例えばポリ(エチレングリコール)(PEG)又はその誘導体(例えばメトキシポリ(エチレングリコール)すなわちmPEG)の付着を含む。一般的に、任意の好適な形態のPEG化、例えば当該技術分野において抗体及び抗体断片((単一)ドメイン抗体及びScFvを含むが、それらに限定されない)に使用されるPEG化を使用することができる。例えば、Chapman, Nat. Biotechnol., 54, 531-545 (2002)、Veronese and Harris, Adv. Drug Deliv. Rev. 54, 453-456 (2003)、Harris and Chess, Nat Rev. Drug. Discov., 2, (2003)、及び国際公開第04/060965号を参照する。タンパク質のPEG化のための様々な試薬が、例えばNOF America Corporationから市販されてもいる(例えばPEGの式Bに関するもの)。典型的には、部位特異的なPEG化が特にシステイン残基を介して用いられる(例えば、Yang et al., Protein Engineering, 16, 10, 761-770 (2003)を参照されたい)。例えばこのために、PEGをSDAB分子において自然発生するシステイン残基に付着することができ、PEGの付着のために1つ又は複数のシステイン残基が好適に導入されるように、SDAB分子を修飾することができる。さらに、いずれもタンパク質工学の技法を用いて、PEG化のために1つ若しくは複数のシステイン残基が好適に導入されるように、本明細書に記載のSDAB分子を修飾することができるか、又はPEG化のために1つ若しくは複数のシステイン残基を含むアミノ酸配列を本発明のSDAB分子のN末端及び/又はC末端に融合することができる。
(ここで各PEG分子は独立して、PEGモノマー、ポリマー、又はその誘導体である)。幾つかの実施形態では、各PEG分子はmPEGモノマー、ポリマー、又はその誘導体である。幾つかの実施形態では、修飾されたSDAB分子は、PEG分子に連結した式(I)のリンカーを含み、以下から選択される構造を有する:
(ここで、各PEG分子は独立して、PEGモノマー、ポリマー、又はその誘導体である)。幾つかの実施形態では、各PEG分子はmPEGモノマー、ポリマー、又はその誘導体である。
SDAB分子の配合物には、SDAB分子と、抗凍結剤として働くことができる化合物と、バッファーとが含まれる。配合物のpHは概して、pH5.5〜7.0である。幾つかの実施形態では、配合物を液体として保存する。他の実施形態では、配合物を液体として調製し、それから例えば凍結乾燥又は噴霧乾燥により乾燥させた後、保存する。乾燥した配合物を乾燥化合物として、例えばエアロゾル若しくは粉末として使用するか、又は例えば水、バッファー若しくは他の適切な液体を用いてその元の濃度若しくは別の濃度へと再構成することができる。
本願は本明細書に記載の配合物を含み、配合物の使用説明書を備える製造品も提供する。
SDAB−01二価ヒト化SDABポリペプチドを、4つのグリシン及び1つのセリンの6つの反復からなる30個のアミノ酸のフレキシブルリンカーを介した2つの同一のTNFα抗原結合ドメイン(配列番号1のアミノ酸1〜115)の遺伝子融合によって構築した。部位特異的なPEG化の準備をするために、遊離システインを3つのグリシンアミノ酸リンカーに続くC末端で遺伝子操作した(図1)。タンパク質をCHO哺乳動物発現系で産生し、プロテインA親和性捕捉により精製した。それからC末端システインをジチオスレイトール処理により還元し、活性化2×20kDa分岐PEG(図2)のマレイミド官能基と反応させた。最終生成物を遊離PEG及びごく一部の非PEG化タンパク質から更に精製するとともに、特性化した。
SDAB−01は、ヒトTNFαを発現する組換えチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞株にその細胞表面上で結合することがフローサイトメトリーによって実証されている。13アミノ酸の欠失が部位特異的な突然変異誘発によりヒトTNFαコード領域に導入され、タンパク質切断が低減し、TNFαの培地への放出が起こった。安定したCHO株をこの構築物を用いて生成した。細胞表面上のTNFαの発現は、特異的な抗ヒトTNFα抗体を用いるフローサイトメトリーにより実証された。SDAB−01を用いて、細胞株pW2128 CHO−TNF−D13を染色し、その後ビオチン化抗PEG抗体を用いて二次染色を行い、それからストレプトアビジン−PEを用いる三次染色によって検出し、細胞表面結合がもたらされることを実証した(図5)。
ヒトTNFα及びアカゲザルTNFαとの抗TNFα SDAB−01結合の詳細な特性化を、Biacore機器で表面プラズモン共鳴を用いて実施した。ビオチン化SDAB−01をストレプトアビジンセンサーチップ表面上に捕捉し、様々な濃度のヒトTNFα又はアカゲザルTNFαをこの実験で試験した。TNFαタンパク質を注入し、100μL/分で1.5分、会合させ、20分解離させた。速度定数及びKdを、Biaevaluationソフトウェアv4.1の1:1結合モデルを用いて全体的適合により決定した。速度定数で示されるデータは少なくとも2つの独立した実験による平均及び標準偏差である。Kdは会合速度及び解離速度(on and off rates)の平均から算出した。ヒトTNFα又はアカゲザルTNFαに対するSDAB−01の親和性を表1に示す。
ヒトTNFα又はアカゲザルTNFαを用いたL929細胞ベースの細胞毒性アッセイにおける、SDAB分子対照4及び非PEG化SDAB分子対照3と比較したSDAB−01の生体活性の評価。SDAB−01のTNFα(0.5ng/ml)の細胞毒性を中和する能力を細胞ベースの用量応答アッセイで評価した。SDAB−01及び非PEG化TNFα SDAB分子である対照3を同じ実験でアッセイした。用量応答曲線を図6に示し、EC50の結果を表2にまとめる。
本研究の目的は、SDAB−01と、ヒト、アカゲザル、ラット、マウス及びウサギを含む様々な種のTNFαとの間の結合速度及び平衡解離定数を研究して、有効性モデル、薬物動態モデル及び毒物学モデルに使用することができる、これらの異なる種間で結合親和性を比較する方法を理解することであった。Biacore機器を用いて、表面プラズモン共鳴によりリアルタイムで結合する反応速度を測定した。速度定数は直接測定し、平衡解離定数はBiacore評価ソフトウェアv4.1を用いて結合速度から誘導した。
SDAB−01はヒトTNFα及びサルTNFαに対する高い中和効力を示す。CDC及びADCCの両方が、Fc媒介性のエフェクター機能である。代替的な補体カスケードにおいて第1のタンパク質であるC1qが2つ以上のIgG分子上でFc領域のCH2ドメインと結合する場合、CDCが生じ得る。このことが下流の補体経路成分を誘発し、最終的に細胞の表面上に膜傷害複合体の形成をもたらし、細胞が溶解する。ADCCは、細胞表面上でTNFαに結合した抗TNFα抗体のFc領域と、NK細胞、単球、マクロファージ及び好中球等の免疫エフェクター細胞上で発現したFcγRとの間の相互作用によって標的細胞の死滅を誘発し得る。本研究の目的は、SDAB−01によるCDC活性及びADCC活性に関して試験し、それを抗TNFα抗体対照1及び抗TNFα抗体対照2、抗TNFα抗体対照3と比較することであった。抗体対照1及び抗体対照2はヒトIgG1 Fcを有し、そのためエフェクター機能を有し得る。抗体対照3及びSDAB−01はFc領域を欠いている。
これらのin vivo研究の目的は、ネズミ気嚢モデルにおいて様々な用量のSDAB−01の組換えヒトTNFαにより誘導される細胞浸潤を低減する能力を評価することであった。
SDAB−01の治療効果を関節リウマチのTNFαトランスジェニックマウスモデルで評価した。このモデルでは、TNFαトランスジェニックマウスは、4週齢〜7週齢で100%の発生率で慢性多発性関節炎を発症する。この疾患はヒトTNFαの過剰発現に依拠する。様々な処理用量(10mg/kg、3mg/kg、1mg/kg、0.3mg/kg、0.1mg/kg、0.03mg/kg)のSDAB−01の効果を治療投与計画で研究した。100%のマウスが疾患の徴候を示した場合に、動物を無作為に群に割り当てた。群に割り当てた後、SDAB−01、抗TNFα抗体対照2、対照抗体又はビヒクルによる処理を開始し、1週間に2回、7週間継続した。全ての動物に、疾患症状の視覚的兆候に関して盲検で1週間ごとスコアリングを行った。研究の終了時に、後肢を摘出し、処理して、疾患の指標に関して顕微鏡によって評価した。
SDAB−01及び抗破傷風毒素(対照)抗体は、標準的な方法によってPfizerで調製された。インフリキシマブ(Remicade(c)、抗TNFα抗体、ロット番号7HD98016)を、MedWorld Pharmacy(カタログ番号NDC 57894−030−01)から購入した。
0.5 関節炎の発症(軽度の関節腫脹)。
1 軽度の関節炎(関節の歪み)。
1.5 上記のような指の変形を伴い、屈曲に対する強度が弱い。
2 中度の関節炎(重度の腫脹、関節変形、屈曲に対する強度がない)。
2.5 上記のような肢の指の変形。
3 重度の関節炎(屈曲及び重度の運動障害で検出される関節強直)。
0 検出可能な病変なし
1 滑膜の過形成及び多形核浸潤の存在
2 パンヌス及び線維組織の形成、並びに局所的な軟骨下(正:subchondral)骨侵食
3 軟骨破壊及び骨侵食
4 広範な軟骨破壊及び骨侵食。
実験1では、様々な用量のSDAB−01の有効性を関節リウマチの治療的なTNFαトランスジェニックネズミモデルで評価した。マウスを関節炎の兆候に関して1週間に2回モニタリングした。100%のマウスが疾患の兆候を示した場合、全ての動物を処理群に無作為に割り当てた。異型のTg197マウスをそれぞれ8匹のマウスの群に分けた。1週間に2回のSDAB−01(10mg/kg、3mg/kg、1mg/kg、0.3mg/kg、0.1mg/kg)、対照抗体(10mg/kg)、インフリキシマブ(10mg/kg、3mg/kg)又はビヒクル(ヒスチジン/スクロースバッファー、10mL/kg)による処理を開始した。処理を7週間継続し、関節の形態の肉眼的変化(関節炎スコア)及び各動物の平均体重を週ごとに記録した。CO2を用いて安楽死させた後、血清を回収し、各動物の2つの後肢を組織学的評価のために処理した。
実験2では、1週間に2回、10mg/kg、3mg/kg、1mg/kg、0.3mg/kg及び0.1mg/kgのSDAB−01による処理の効果を反復し、1週間に2回、0.03mg/kgのSDAB−01、並びに1週間に2回、10mg/kg及び3mg/kgのインフリキシマブを含んでいた。SDAB−01(10mg/kg、3mg/kg、1mg/kg、0.3mg/kg、0.1mg/kg及び0.03mg/kg)の投与は体重減少を改善することにより顕著な効果を示した(図19)。しかしながら、ビヒクル処理群と比較して10mg/kg、3mg/kg及び1mg/kgの用量しか疾患の進行を抑えるのに成功しなかった(図20)。SDAB−01(0.3mg/kg)又はインフリキシマブ(3mg/kg)による処理によって、ビヒクル処理群又は対照抗体処理群のいずれかと比較して、臨床評価の中程度であるが有意ではない改善がもたらされた。
ジチオスレイトール(DTT)を中和画分に添加し、SDAB分子のカルボキシ末端のシステイン間で形成される潜在的なジスルフィド架橋を還元した。10mMの最終濃度のDTT及び4℃で一晩のインキュベーションが最適であることが見出された。還元を分析用のサイズ排除クロマトグラフィ(SEC)により評価した。それから、25mlの還元型のSDAB分子を75mlのダルベッコPBS(D−PBS)に添加し、D−PBSで平衡状態にしたSup75 10/300 GLカラムに注入した。
SDAB分子をビオチン化するために、10mMのストック溶液の5×モル過剰のビオチンを還元型のSDAB分子に添加した。ビオチンSDAB分子混合物を穏やかにかき混ぜながら室温で1時間インキュベートし、それから4℃で保存した。
薬物動態パラメータ
であった。抗体(2.19〜2.52のlog力価)をサルSAN1(IV処理群)及びサル5(SC処理群)での投与後1008時間及び1536時間で検出した。抗体(1.71のlog力価)をサルSAN4(SC処理群)での投与後1536時間で検出した。全ての投与前サンプルが陰性であることから、これらの動物はSDAB−01に対する免疫応答を有していると考えられた。循環レベルのSDAB−01は抗SDAB−01抗体の検出を妨げる可能性があることに留意されたい。
TNFα SDAB分子の分岐2×20kDa PEG構築物、TNFα SDAB分子の分岐4×10kDa PEG構築物、及びTNFα SDAB分子の直鎖1×40kDa PEG構築物の血清PKプロファイルを2mg/kg又は3mg/kg(タンパク質含有量ベースで)の単回IV投与後のB6CBAF1/Jマウス、スプラーグドーリーラット、及びカニクイザルで検査した。血清濃度を特異的ELISA(マウス及びサル)又はガンマ線計測(ラット)のいずれかを用いて決定した。
C5分=IV投与後、最初のサンプリング時点である5分での濃度。
CL=血清濃度ベースの総身体クリアランス。
Vdss=定常状態での分布体積。
t1/2=排除半減期。
AUC0〜∞=時間0〜無限大での濃度時間曲線下面積。
AUClast=時間0〜定量可能な濃度が見られるサンプリング時間での濃度時間曲線下面積。
TNFα SDAB分子の分岐2×20kDa PEG構築物及びTNFα SDAB分子の直鎖1×40kDa PEG構築物の生体分布を、0.3mg/kg(タンパク質含有量ベースで)の125Iで標識した試験物質の単回IV投与後にB6CBAF1/Jマウスにおいて7日間(168時間)にわたって検査した。血清及び組織での放射性当量(RE)濃度を、ガンマ線計測を用いて決定し、血清及び組織での暴露量(AUC0〜168hr)及び組織対血清(T/S)AUC比を算出した。
3つのTNFα SDAB分子40kDa PEGコンジュゲートの異なるPKプロファイルに対する潜在的原因を調べるために、更なる生物物理学的分析を実施した。
本明細書で引用される参考文献は全て、それぞれ個々の刊行物又は特許又は特許出願が、あらゆる目的で引用することによりその全体が本明細書の一部をなすものとなるように具体的にかつ個々に示されていた場合と同じ程度に、あらゆる目的で引用することによりその全体が本明細書の一部をなす。
Claims (31)
- 修飾された単一ドメイン抗原結合分子であって、
(i)1つ又は複数の標的に結合する、1つ又は複数の単一抗原結合ドメインと、
(ii)非ペプチドリンカーと、
(iii)1つ又は複数のポリマー分子と、
を含み、該非ペプチドリンカーが式(I)の部分である、修飾された単一ドメイン抗原結合分子:
(式中、
W1及びW2はそれぞれ独立して、結合又はNR1から選択され、
Yは結合、0〜2個のRaで置換されたC1〜4アルキレン、又はピロリジン−2,5−ジオンであり、
XはO、結合であるか、又は存在せず、
ZはO、NR3、S、又は結合であり、
R1及びR3はそれぞれ独立して、水素又はC1〜6アルキルであり、
R2は存在していないか、又は1つ若しくは複数のポリマー部分であり、
Raはヒドロキシル、C1〜4アルキル又はC1〜4アルコキシから選択され、
mは0又は1であり、
nは0、1、2又は3であり、
pは0、1、2、3又は4である)。 - 1つ又は複数のポリマー分子がポリ(エチレングリコール)(PEG)モノマー又はその誘導体を含む、請求項1に記載の修飾された単一ドメイン抗原結合分子。
- PEGポリマー分子が分岐しており、該PEGモノマーがメトキシポリ(エチレングリコール)(mPEG)又はその誘導体である、請求項2に記載の修飾された単一ドメイン抗原結合分子。
- PEGポリマー分子が式(a)〜式(h)からなる群から選択される分岐PEGポリマー分子である、請求項3に記載の修飾された単一ドメイン抗原結合分子:
- 各PEGポリマー部分が独立して、1KDa〜100KDaの分子量を有する、請求項2〜4のいずれか一項に記載の修飾された単一ドメイン抗原結合分子。
- 各PEGポリマー部分が独立して、10KDa〜50KDaの分子量を有する、請求項5に記載の修飾された単一ドメイン抗原結合分子。
- 各PEGポリマー部分が独立して、10KDa、20KDa、30KDa、40KDa及び50KDaからなる群から選択される分子量を有する、請求項5に記載の修飾された単一ドメイン抗原結合分子。
- リンカー及びPEGポリマー分子が以下からなる群から選択される構造を有する、請求項5に記載の修飾された単一ドメイン抗原結合分子:
- リンカー及びPEGポリマー分子が以下の式で表される、請求項8に記載の修飾された単一ドメイン抗原結合分子:
- 前記単一抗原結合ドメインの少なくとも1つがヒトTNFαに結合する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の修飾された単一ドメイン抗原結合分子。
- 一価、二価又は三価である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の修飾された単一ドメイン抗原結合分子。
- 単一特異性、二重特異性又は三重特異性である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の修飾された単一ドメイン抗原結合分子。
- 前記単一抗原結合ドメインの1つ又は複数が、CDRグラフト化、ヒト化、ラクダ化、脱免疫化、又はファージディスプレイによって選択されている、請求項1〜12のいずれか一項に記載の修飾された単一ドメイン抗原結合分子。
- N末端からC末端へと以下の順序で:抗TNFα単一抗原結合ドメイン−(任意でペプチドリンカー)−抗TNFα単一抗原結合ドメイン−非ペプチドリンカー−1つ又は複数のポリマー分子を含む一本鎖融合ポリペプチドである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の修飾された単一ドメイン抗原結合分子。
- 前記単一抗原結合ドメインの1つ又は複数が、図2に示されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列に対して少なくとも85%同一なアミノ酸配列を含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の修飾された単一ドメイン抗原結合分子。
- 前記単一抗原結合ドメインの1つ又は複数が、以下のアミノ酸配列:DYWMY(CDR1)、EINTNGLITKYPDSVKG(CDR2)及びSPSGFN(CDR3)を有する3つのCDRを含むか、又は1つのアミノ酸置換が存在するという点で前記CDRの1つとは異なるCDRを有する、請求項14又は15に記載の修飾された単一ドメイン抗原結合分子。
- 前記ペプチドリンカーが、(Gly)3−Ser又は(Gly)4−Ser(配列番号8)の少なくとも1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回又はそれ以上の反復を含む、請求項14〜16のいずれか一項に記載の修飾された単一ドメイン抗原結合分子。
- 以下の構造で表される、請求項17に記載の修飾された単一ドメイン抗原結合分子:
- 請求項1〜18のいずれか一項に記載の修飾された単一ドメイン抗原結合分子と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- サイトカイン阻害剤、成長因子阻害剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、代謝阻害剤、酵素阻害剤、細胞毒性剤、又は細胞増殖抑制剤の1つ又は複数から選ばれる第2の作用物質を更に含む、請求項19に記載の医薬組成物。
- 被験体において炎症状態又は自己免疫状態を改善する方法であって、該被験体に、該TNFα関連障害の症状の1つ又は複数が軽減するような量で請求項1〜18のいずれか一項に記載の修飾された単一ドメイン抗原結合分子を投与することを含む、被験体において炎症状態又は自己免疫状態を改善する方法。
- 第2の作用物質を該修飾された単一ドメイン抗原結合分子と併せて投与することを更に含み、前記第2の作用物質がサイトカイン阻害剤、成長因子阻害剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、代謝阻害剤、酵素阻害剤、細胞毒性剤、又は細胞増殖抑制剤の1つ又は複数から選ばれる、請求項21に記載の方法。
- TNFα関連障害が、関節リウマチ(RA)、関節炎状態、乾癬性関節炎、多関節型若年性特発性関節炎(JIA)、強直性脊椎炎(AS)、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、又は多発性硬化症の1つ又は複数から選ばれる、請求項21又は22に記載の方法。
- 修飾された単一ドメイン抗原結合分子又は第2の作用物質を皮下注射、血管注射、筋肉注射又は腹腔内注射により又は吸入により該被験体に投与する、請求項23に記載の方法。
- 修飾された単一ドメイン抗原結合分子を評価する方法であって、
請求項1〜18のいずれか一項に記載の修飾されたSDAB分子を被験体に投与することと、
該修飾されたSDAB分子の1つ又は複数の薬物動態/薬力学(PK/PD)パラメータを評価することと、
を含む、修飾された単一ドメイン抗原結合分子を評価する方法。 - 修飾された単一ドメイン抗原結合分子を評価する又は選択する方法であって、
被験体において請求項1〜18のいずれか一項に記載の修飾されたSDAB分子の少なくとも1つのPK/PDパラメータに関する試験値を被験体に提示することと、
提示された該試験値を少なくとも1つの参照値と比較し、それにより該修飾されたSDAB分子を評価する又は選択する、比較することと、
を含む、修飾された単一ドメイン抗原結合分子を評価する又は選択する方法。 - 修飾されたSDAB分子を含有するサンプルを準備することと、
捕捉検出アッセイで該サンプルを試験することと、
を更に含む、請求項25又は26に記載の方法。 - 評価されるPK/PDパラメータが、該修飾されたSDAB分子のin vivo濃度(例えば血液、血清、血漿及び/又は組織中の濃度);該修飾されたSDAB分子のクリアランス(CL);該修飾されたSDAB分子の定常状態の体積分布(Vdss);該修飾されたSDAB分子の半減期(t1/2);該修飾されたSDAB分子のバイオアベイラビリティ;該修飾されたSDAB分子の用量で正規化した最大血中濃度、最大血清濃度若しくは最大血漿濃度;該修飾されたSDAB分子の用量で正規化した曝露量;又は該修飾されたSDAB分子の組織対血清比の1つ又は複数から選ばれる、請求項25〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 修飾された単一ドメイン結合分子を評価する捕捉検出アッセイであって、固体支持体に固定化された標的と、結合した修飾された単一ドメイン抗原結合分子−標的複合体を検出するための該修飾された単一ドメイン抗原結合分子のタンパク質部分又はポリマー部分に結合する試薬とを準備することを含む、修飾された単一ドメイン結合分子を評価する捕捉検出アッセイ。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の修飾された単一ドメイン結合分子を含有するデバイス、シリンジ又はバイアルを含み、任意で使用説明書を含む、キット又は製造物。
- 修飾された単一ドメイン結合分子を製造する方法であって、
単一ドメイン結合分子を準備することと、
該単一ドメイン結合分子を式(I)の非ペプチドリンカーに、少なくとも1つの化学結合が形成される条件下で接触させることと、
を含む、修飾された単一ドメイン結合分子を製造する方法:
W1及びW2はそれぞれ独立して、結合又はNR1から選択され、
Yは結合、0〜2個のRaで置換されたC1〜4アルキレン、又はピロリジン−2,5−ジオンであり、
XはO、結合であるか、又は存在せず、
ZはO、NR3、S、又は結合であり、
R1及びR3はそれぞれ独立して、水素又はC1〜6アルキルであり、
R2は存在していないか、又は1つ若しくは複数のポリマー部分であり、
Raはヒドロキシル、C1〜4アルキル又はC1〜4アルコキシから選択され、
mは0又は1であり、
nは0、1、2又は3であり、
pは0、1、2、3又は4である)。
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