JP2016537375A - 神経変性疾患または認知障害を治療するためのインドリルおよびインドリニルヒドロキサメートの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
式中、鎖線および実線は、単結合または二重結合を示し、Bは、R、C(O)R,CH2R、SO2R、SO3R、またはSO2NRR’であり、Cは、R、C(O)R、CH2R、SO2R、または、CH=CHC(O)NHOHであり、Xa、Xb、XcおよびXdは、それぞれ独立してR、ハロゲン基、ニトロ基、ニトロソ基、OR、または、CH=CHC(O)NHOHであり、RおよびR’は、それぞれ独立してH、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、または、ヘテロアリール基である。一例では、C、Xa、Xc、Xdは、それぞれ独立してHであり、Bは、SO2Rであり、Xbは、CH=CHC(O)NHOH、または、薬学的に許容できるその塩、異性体、プロドラッグ、または、溶媒和物を含む。
Tg2576トランスジェニックマウスは、若年性アルツハイマー病(AD)患者のいるスウェーデンの大家族から得たヒトAPPの695アミノ酸アイソフォームの導入遺伝子コードを担持する。これらのマウスは、突然変異体Aβの濃度が高く、アミロイド斑がかなり多数出現し、記憶障害を呈している。本発明の化合物がニューロン保護効果を有するか否かを検証すべく、Tg2576トランスジェニックマウスをテスト化合物(例えば化合物1)または賦形剤で処置し、脳の機能欠損および神経可塑性に対するテスト化合物の効果を恐怖条件付け文脈テスト、および、ウェスタンブロッティングにてそれぞれ測定した。
Tg2576トランスジェニックマウスは、若年性アルツハイマー病(AD)患者のいるスウェーデンの大家族から得たヒトAPPの695アミノ酸アイソフォームの導入遺伝子コードを担持する。これらのマウスは、突然変異体Aβの濃度が高く、アミロイド斑がかなり多数出現し、記憶障害を呈している。Tg2576マウスは、米国メイン州のジャクソン研究所から購入した。容量依存効果を調べるため、台湾のバイオラスコ社から6〜8週齢のC57BL/6Jマウスを購入した。動物は5匹ずつケージに入れ、室内を温度21±1℃、湿度70±5%に保ち、明12時間、暗12時間の明暗サイクルとし、点灯時間は午前6時とした。実験中、動物には食料および水を自由に摂取させた。上記サイクルの明の期間において行動テストを行った。すべての動物実験は、台北医学大学(台北、台湾、R.O.C.)の動物使用管理委員会によって規定された規則に従って実行された。
化合物1は、5%のエタノール、35%のポリエチレングリコール、および、60%の生理食塩水からなる溶媒中に濃度15mg/mlになるよう溶解された。恐怖条件付け文脈テストの訓練に先立ち、C57BL/6Jマウスを化合物1(50、100、200mg/kgを腹腔内投与)、または、賦形剤で一回処置した。その後、5か月齢および11か月齢のTg2576トランスジェニックマウスに、化合物1を経口投与(1日あたり50mg/kgを20日間)するか、または、賦形剤を投与した。
不要なストレスを排除すべく、訓練の2時間前にすべてのマウスをラボに移した。この検査には、米国ニューヨークのクールボーンインスツルメンツのTRUスキャンフォトビームトラッキングシステムが用いられた。行動訓練では、マウスをチャンバに入れ、2分後に、条件刺激(80dBの可聴音を30秒間)と無条件刺激(0.7mAの軽いフットショックを2秒間)とを対にして2分間隔で与えた。24時間後、訓練チャンバに均等に配置されているマウスの音−ショックに関連する記憶力を測定すべく、すくみ反応を検査した。検査日、3分間の恐怖条件付け文脈テストをマウスに行い、その後、条件刺激を3分間与えた。そのデータは、記録され、このシステムのシステムソフトウェア(TruScan2.02)によって計算された。
動物を抱水クロラール(400mg/kg)により深麻酔し、生理食塩水および4%のパラホルムアルデヒドで潅流した。海馬を集め、溶解緩衝液(ロシュ社の試薬、ライシス−M)にて溶解した。溶解物を氷上で5分間培養し、温度4℃、毎分回転数14,000r.p.m.で遠心分離した。上澄みをサイトゾルタンパク質の抽出物として集めた。タンパク質濃度を測定し、ブラッドフォードタンパク質アッセイキット(ピアースバイオテクノロジー)を用いて正規化した。正規化の後、30μgのタンパク質に対してウエスタンブロッティングを行った。増強化学発光(メルクミリポア)を用いて免疫活性を検査した。
図1は、正常なC57BL/6Jマウスの記憶形成の強化に対する化合物1の用量依存的な効果を示す。24時間の恐怖条件付け文脈テストの訓練の後のすくみ反応テストは、音−ショック対の記憶が著しく強化されたことを示した(それぞれ*p<0.05、**p<0.01;n=8、9、8および8)。本発明の化合物1は、正常なマウスであってもすくみ反応テストに有効であることが図1から明らかである。
図4A:NMDA受容体のサブユニットであるNR2aおよびNR2bのタンパク質発現は、老化により低下し(左:3か月齢のマウスとの比較、*p=0.0226;右:*p=0.0477;**p=0.0012)、化合物1のチューブによる経口投与後に上昇した(左:#P=0.0231;右:#p=0.0492)。
図4B:活性型転写および翻訳マーカー、抗アポトーシスマーカーであるホスホERK(3か月齢の対照群と6か月齢の対照群との比較、*p=0.0165;3か月齢の対照群と12か月齢の対照群との比較、*p=0.0486;#p=0.0428)。
図4C:抗アポトーシスマーカーであるp21(*p=0.0175;#p=0.0145)。
図4D:アセチルヒストンH4(3か月齢の対照群と6か月齢の対照群との比較、***p=0.0007;3か月齢の対照群と12か月齢の対照群との比較、***p=0.0002;###p=0.0008)。
本実施例では、脊髄を損傷した動物モデルを用いて、本発明の化合物の効果を検証する。実施例1の手順と同様、動物に脊髄損傷を人工的に発症させた後、テスト化合物1または賦形剤で処置し、バッソ、ビーティーとブレスナハン(BBB)運動評価尺度により行動スコアを測定し、ニューロン保存を免疫組織化学(IHC)染色により測定し、抗アポトーシスをウエスタンブロット分析により測定した。
体重280〜330gのオスのSD(Sprague−Dawley)ラット(台湾、アカデミアシニカ)は、到着後、2匹ずつケージに入れられ、少なくとも5日間置かれた。これらのラットには食料および水を自由に摂取させ、部屋の中の明暗サイクルは12時間ずつとした。この研究は、台北大学の動物使用管理委員会によって規定され、動物実験委員会によって承認された規則に従い行われた。
行動テストおよび分析は、処置について知らない観察者によって行われた。バッソ、ビーティーとブレスナハン(BBB)運動評価尺度を用いて、運動機能を観察し、記録した。損傷後1日目、3日目、7日目に、オープンフィールドBBBスコアロコモータテストによって後肢の運動機能を評価した。
化合物1は、5%のエタノール、35%のポリエチレングリコール、および、60%の生理食塩水からなる溶媒中に濃度15mg/mlになるよう溶解された。脊髄損傷後、すべての実験動物は、化合物1(1日あたり30mg/kg)、または、賦形剤(5%のエタノール、35%のポリエチレングリコール、および、60%の生理食塩水)を静脈注射により7日間投与された。
半側切断脊髄損傷から7日目に、動物をイソフルランで深麻酔し、後左心室よりリン酸緩衝食塩水(PBS)で潅流後、冷たい4%のパラホルムアルデヒドが溶解されたpH7.4の0.15Mリン酸ナトリウム緩衝液で潅流した。脊髄を直ちに除去し、4℃の同じ固定液において8時間後方側固定し、15%および30%のスクロース内で2〜3日凍結保護した。脊髄を粉末ドライアイスで凍結させ、使用時までマイナス80℃で保存した。脊髄の片側切断の中心で、凍結・スライドミクロトームによって5マイクロメートルの切片にカットした。切片を免疫染色またはアポトーシス染色用に準備した。免疫組織化学染色のために、切片をリン酸緩衝食塩水で洗い、3%の正常ヤギ血清および0.3%のトリトンX−100を含むリン酸緩衝食塩水中で1時間培養した。切片は、抗NeuN(カリフォルニア州、テメキュアのケミコン社)を用い、4℃にて浮遊させた状態で培養した。ベクタステインエリートABCペルオキシダーゼ法(カリフォルニア州、バーリンゲーム、ベクターラボラトリーズ社)により、ジアミノベンジジン(DAB)をクロマゲンとして用いて、免疫活性を視覚化した。さらに、アポトーシス検出キット(マサチューセッツ州、ケンブリッジのオンコジーンリサーチプロダクツ社)を用いて、TUNEL(terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated deoxyuridine triphosphate nick-end labeling)法により脊髄損傷後のアポトーシスを検出した。製造業者の指示どおりにTUNEL染色を行った。クレノウ酵素の脱落により、TUNEL染色の陰性対照が生じ、一方で、他の免疫組織化学的研究の陰性対照切片を一次抗体なしで上記のように培養した。倍率400倍にて、上記抗体で染色した脊髄の片側切断の中心で6切片ごとに細胞を数えた。はっきりと染まって見える細胞のみを数えた。すべてのデータを、5つの連続的な細胞定量化の平均値±標準誤差として示した。
図5は、運動機能の回復に対する化合物1の効果をBBBスコアにより示す。化合物1を静脈注射された(1日あたり30mg/kgを7日間)ラットは、脊髄損傷後の7日目には、賦形剤が投与されたグループに比べ、BBBスコアの著しい回復を見せた(p=0.0147、各グループ共にn=6)。
Claims (17)
- 被験体の神経変性疾患または認知障害を治療するための方法であって、以下の式(I)を有する化合物を治療上有効な量で前記被験体に投与するステップを含み、
式中、鎖線および実線は、単結合または二重結合を示し、Bは、R、C(O)R,CH2R、SO2R、SO3R、またはSO2NRR’であり、Cは、R、C(O)R、CH2R、SO2R、または、CH=CHC(O)NHOHであり、Xa、Xb、XcおよびXdは、それぞれ独立してR、ハロゲン基、ニトロ基、ニトロソ基、OR、または、CH=CHC(O)NHOHであり、RおよびR’は、それぞれ独立してH、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、または、ヘテロアリール基であり、
一例では、C、Xa、Xc、Xdは、それぞれ独立してHであり、Bは、SO2Rであり、Xbは、CH=CHC(O)NHOH、または、薬学的に許容できるその塩である、
方法。 - Bは、SO2Rであり、Cは、Hであり、Xa、Xb、および、Xcは、それぞれ独立してCH=CHC(O)NHOHであり、Xdは、水素であり、Rは、フェニル基またはFで置換されるフェニル基である、
請求項1に記載の方法。 - 前記式(I)を有する化合物は、以下の化合物から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記式(I)を有する化合物は、3−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミドである、
請求項1に記載の方法。 - 前記式(I)を有する化合物は、約1〜100mg/kg被験体に投与される、
請求項1に記載の方法。 - 前記式(I)を有する化合物は、約1〜50mg/kg被験体に投与される、
請求項1に記載の方法。 - 前記神経変性疾患または認知障害は、ハンチントン病、ウィルソン病、線條体黒質変成症、大脳皮質基底核神経節変性症、トゥレット症候群、進行性核上麻痺、進行性球麻痺、家族性痙性対麻痺、脊髄筋委縮症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、歯状核赤核萎縮症、オリーブ橋小脳萎縮症、傍腫瘍性小脳変性症、ドーパミン毒性、フリードライヒ運動失調症、糖尿病、末梢神経障害、網膜神経変性、脳アミロイド症、ピック萎縮、レット症候群、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、エイズに関連する認知症、リー病、びまん性レビー小体病、てんかん、多系統萎縮症、ギランバレー症候群、リポフスチン沈着症などのリソソーム貯蔵障害、ダウン症候群の末期変性段階、アルパース病、中枢神経系変性によるめまい、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、発育遅延、学習障害、ダウン症、または、酸化ストレスである、
請求項1に記載の方法。 - 前記神経変性疾患または認知障害は、ハンチントン病、パーキンソン病、認知症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、または、アルツハイマー病である、
請求項1に記載の方法。 - 前記被験体は、ヒトである、
請求項1に記載の方法。 - ニューロン損傷の症状を改善すべく、追加の薬剤を投与するステップをさらに含む、
請求項1に記載の方法。 - 前記追加の薬剤は、請求項1に記載の前記化合物を投与する前に、同時に、および/または後に、投与され得る、
請求項10に記載の方法。 - 前記追加の薬剤は、活性酸素スカベンジャー(ROC)、抗凝血剤、ニューロンエンハンサ、または、ニューロン保護薬である、
請求項10に記載の方法。 - 前記活性酸素スカベンジャーは、カタラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)、α‐フェニル‐N‐tert‐ブチルニトロン(PBN)、ビタミンE、ビタミンC、ポリフェノール化合物、または、カロチノイドである、
請求項12に記載の方法。 - 前記抗凝血剤は、ビタミンK、ワルファリン、アセノクマロール、ヘパリン、アスピリン、クロピドグレル、または、ジピリダモールである、
請求項12に記載の方法。 - 請求項1に記載の前記式(I)を有する化合物は、前記被験体に経口または非経口投与される、
請求項1に記載の方法。 - 被験体の虚血性および出血性卒中、脊髄損傷、脳神経損傷、または、末梢神経損傷を治療する方法であって、請求項1に記載の前記式(I)を有する化合物を、治療上有効な量で前記被験体に投与するステップを含む、方法。
- 脊髄損傷、または、末梢神経損傷の治療に用いられる、請求項16に記載の方法。
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