JP2016531884A - 組合せ物 - Google Patents
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Abstract
Description
(i)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20リアーゼ阻害化合物と、
(ii)AKT阻害化合物と、
(iii)任意の付加的な抗新生物薬と
を含む組合せ物を提供する。
(i)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20リアーゼ阻害化合物と、
(ii)構造(II)
の化合物またはその薬学的に許容される塩(本明細書ではまとめて「化合物B」と称する)と、
(iii)任意の付加的な抗新生物薬と
を含む組合せ物を提供する。
(i)構造(I)
の17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20リアーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル(本明細書ではまとめて「化合物A」と称する)と、
(ii)構造(II)
の化合物またはその薬学的に許容される塩と、
(iii)任意の付加的な抗新生物薬と
を含む組合せ物を提供する。
(i)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20リアーゼ阻害化合物と、
(ii)AKT阻害化合物と
を含む組合せ物を提供する。
(i)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20リアーゼ阻害化合物と、
(ii)構造(II)
の化合物またはその薬学的に許容される塩と
を含む組合せ物を提供する。
(i)構造(I)
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、
(ii)構造(II)
の化合物またはその薬学的に許容される塩と
を含む組合せ物を提供する。
組合せ物が指定された期間内に投与され、
組合せ物が所定期間にわたって投与される、
方法を提供する。
組合せ物における化合物が逐次投与される、
方法を提供する。
組合せ物が指定された期間内に投与され、
組合せ物が所定期間にわたって投与される、
方法を提供する。
組合せ物における化合物が逐次投与される、
方法を提供する。
によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、適当には構造(III)
によって表される酢酸エステルである)と、
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩(適当には塩酸塩)、(化合物Bは構造II
(II)
によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩である)と
の併用によってがんを治療する方法に関する。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルによって表される。便宜上、考えられる化合物および塩もしくはエステルの群をまとめて化合物Aと呼び、化合物Aへの言及は、代替的には化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルのいずれかを指す。
の化合物またはその薬学的に許容される塩によって表される。便宜上、考えられる化合物およびその塩の群をまとめて化合物Bと呼び、化合物Bへの言及は、代替的には化合物またはその薬学的に許容される塩のいずれかを指す。
化合物A、ならびに薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および/または担体と、
化合物B、ならびに薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および/または担体と
を含むキットオブパーツが提供される。
化合物A、ならびに薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および/または担体と、
化合物B、ならびに薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および/または担体と
を含み、前記成分が逐次投与、個別投与および/または同時投与に適した形態で提供される。
化合物A、ならびに薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および/または担体を含む第1の容器と、
化合物B、ならびに薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および/または担体を含む第2の容器と、
前記第1の容器および第2の容器を含むための容器手段と
を含む。
を有する8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3(2H)−オンによって置き換えられる。
を有するN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩によって置き換えられる。
1.オルテロネルおよびその薬学的に許容される塩。The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 129 (3-5): 115-28 (2012)。
オルテロネルは、以下の化学構造および化学名を有する。
2.ガレテロンおよびその薬学的に許容される塩。“New treatments for castration-resistant prostate cancer: highlights from the 44th annual meeting of the American society of clinical oncology”, My 30-June 3, 2008, Chicago, IL. Rev Urol 10 (4): 294-6。
ガレテロンは、以下の化学構造および化学名を有する。
3.CFG920
4.VT−464
適当には、両化合物が少なくとも1日間指定された期間以内に投与され−この場合、継続時間は少なくとも1日となり;適当には、治療の経過中、両化合物が少なくとも3日間連続で指定された期間内に投与され−この場合、継続時間は少なくとも3日となり;適当には、治療の経過中、両化合物が少なくとも5日間連続で指定された期間以内に投与され−この場合、継続時間は少なくとも5日間となり;適当には、治療の経過中、両化合物が少なくとも7日間連続で指定された期間内に投与され−この場合、継続時間は少なくとも7日となり;適当には、治療の経過中、両化合物が少なくとも14日間連続で指定された期間内に投与され−この場合、継続時間は少なくとも14日となり;適当には、治療の経過中、両化合物が少なくとも30日間連続で指定された期間内に投与され−この場合、継続時間は少なくとも30日となる。一連の治療中、両化合物が30日間にわたって指定された期間内に投与される場合、治療が慢性治療とみなされ、変化させる事象、例えば、がんの状態の再評価または患者の状態の変化がプロトコルの修正を是認するまで、続く。
適当には、一連の治療中、成分(適当には化合物Aおよび化合物B)が、7日間のうち1〜4日間の指定された期間内に投与され、7日の期間の他の日に、CYP17A1阻害化合物(適当には化合物A)が単独で投与される。適当には、この7日間のプロトコルが、2サイクルまたは14日間;適当には4サイクルまたは28日間;適当には連続投与で繰り返される。
適当には、本発明の一成分(適当には化合物Aおよび化合物Bの一方)が1〜30日間連続で投与され、任意の休薬日が続き、その後本発明の他方の成分(適当には化合物Aおよび化合物Bの他方)が1〜30日間連続で投与される。適当には、化合物Aおよび化合物Bの一方が2〜21日間連続で投与され、任意の休薬日が続き、その後化合物Aおよび化合物Bの他方が2〜21日間連続で投与される。適当には、化合物Aおよび化合物Bの一方が2〜14日間連続で投与され、1〜14日間の休薬日が続き、その後化合物Aおよび化合物Bの他方が2〜14日間連続で投与される。適当には、化合物Aおよび化合物Bの一方が3〜7日間連続で投与され、3〜10日間の休薬日が続き、その後化合物Aおよび化合物Bの他方が3〜7日間連続で投与される。
本発明の組合せ物は、AKTおよび/または17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20リアーゼ(CYP17A1)の阻害が有益である障害で有用であると考えられる。
このようなHDAC阻害剤の例としては以下が挙げられる:
1.ボリノスタットおよびその薬学的に許容される塩。Marks et al., Nature Biotechnology 25, 84 to 90 (2007); Stenger, Community Oncology 4, 384-386 (2007)。
ボリノスタットは、以下の化学構造および化学名を有する。
2.ロミデプシンおよびその薬学的に許容される塩。Vinodhkumar et al., Biomedicine & Pharmacotherapy 62 (2008) 85-93。
ロミデプシンは、以下の化学構造および化学名を有する。
3.パノビノスタットおよびその薬学的に許容される塩。Drugs of the Future 32(4): 315-322 (2007)。
パノビノスタットは、以下の化学構造および化学名を有する。
4.バルプロ酸およびその薬学的に許容される塩。Gottlicher, et al., EMBO J. 20(24): 6969-6978 (2001)。
バルプロ酸は、以下の化学構造および化学名を有する。
5.モセチノスタット(MGCD0103)およびその薬学的に許容される塩。Balasubramanian et al., Cancer Letters 280: 21 1-221 (2009)。
モセチノスタットは、以下の化学構造および化学名を有する。
前記HDAC阻害剤のさらなる例は、Bertrand European Journal of Medicinal Chemistry 45, (2010) 2095-2116に含まれており、特にその中の表3の化合物は以下に示される通りである。
1.ボルテゾミブ(Velcade(登録商標))およびその薬学的に許容される塩。Adams J, Kauffman M (2004), Cancer Invest 22 (2): 304-11。
ボルテゾミブは、以下の化学構造および化学名を有する。
2.ジスルフィラムおよびその薬学的に許容される塩。Bouma et al. (1998). J. Antimicrob. Chemother. 42 (6): 817-20。
ジスルフィラムは、以下の化学構造および化学名を有する。
3.没食子酸エピガロカテキン(EGCG)およびその薬学的に許容される塩。Williamson et al., (December 2006), The Journal of Allergy and Clinical Immunology 118 (6): 1369-74。
没食子酸エピガロカテキンは、以下の化学構造および化学名を有する。
4.サリノスポラミドAおよびその薬学的に許容される塩。Feling et at., (2003), Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 42 (3): 355-7。
サリノスポラミドAは、以下の化学構造および化学名を有する。
5.カルフィルゾミブおよびその薬学的に許容される塩。Kuhn DJ, et al, Blood, 2007, 110:3281-3290。
カルフィルゾミブは、以下の化学構造および化学名を有する。
1.17−AAG(ゲルダナマイシン)およびその薬学的に許容される塩。Jia W et al. Blood. 2003 Sep 1 :102(5): 1824-32。
17−AAG(ゲルダナマイシン)は、以下の化学構造および化学名を有する。
2.ラディシコールおよびその薬学的に許容される塩。(Lee et al., Mol Cell Endocrinol. 2002, 188,47-54)。
ラディシコールは、以下の化学構造および化学名を有する。
D. A. Tennant et al., Nature Reviews, 2010, 267。
P. Leder, et. al., Cancer Cell, 2006, 9, 425。
Alii et al. Oncogene (2005) 24, 39-46. doi: 10.1038。
である。
本発明の組合せ物を投与するための経口剤形を、標準的なツーピース硬ゼラチンカプセルに以下の表Iに示される割合の成分を充填することによって作製する。
本発明の化合物の1つを投与するための経口剤形を、標準的なツーピース硬ゼラチンカプセルに以下の表IIに示される割合の成分を充填することによって作製する。
本発明の化合物の1つを投与するための経口剤形を、標準的なツーピース硬ゼラチンカプセルに以下の表IIIに示される割合の成分を充填することによって作製する。
以下の表IVに示されるように、スクロース、微結晶セルロースならびに本発明の組合せ物における化合物を混合し、10%ゼラチン溶液を用いて示される割合で造粒する。湿潤顆粒をふるい分けし、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、次いで、ふるい分けし、錠剤に圧縮する。
以下の表Vに示される、スクロース、微結晶セルロースおよび本発明の組合せ物における化合物の1つを、10%ゼラチン溶液を用いて示される割合で混合および造粒する。湿潤顆粒をふるい分けし、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、次いで、ふるい分けし、錠剤に圧縮する。
以下の表VIに示される、スクロース、微結晶セルロースおよび本発明の組合せ物における化合物の1つを、10%ゼラチン溶液を用いて示される割合で混合および造粒する。湿潤顆粒をふるい分けし、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、次いで、ふるい分けし、錠剤に圧縮する。
本発明の組合せ物を投与するための注射可能形態を、1.5重量%の(化合物A)および(化合物B)を10容量%の水中プロピレングリコール中で攪拌することによって作製する。
本発明の組合せ物における化合物を投与するための注射可能形態を、1.5重量%の(化合物A)を10容量%の水中プロピレングリコール中で攪拌することによって作製する。
本発明の組合せ物における化合物を投与するための注射可能形態を、1.5重量%の(化合物B)を10容量%の水中プロピレングリコール中で攪拌することによって作製する。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] (i)構造(I)
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、
(ii)構造(II)
の化合物またはその薬学的に許容される塩と
を含む組合せ物。
[2] 化合物(I)がエステルの形態である、[1]に記載の組合せ物。
[3] 化合物(II)が酢酸エステルの形態である、[1]に記載の組合せ物。
[4] 化合物(II)が塩酸塩の形態である、[1]に記載の組合せ物。
[5] [1]または[2]に記載の組合せ物と、薬学的に許容される1つ以上の担体とを含む組合せキット。
[6] がんを治療するための医薬の製造における、[1]または[2]に記載の組合せ物の使用。
[7] 療法に使用するための、[1]または[2]に記載の組合せ物。
[8] がんの治療に使用するための、[1]または[2]に記載の組合せ物。
[9] [1]または[2]に記載の組合せ物と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
[10] 治療を必要とするヒトのがんを治療する方法であって、療法に使用するための、治療有効量の
(i)構造(I)
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、
(ii)構造(II)
の化合物またはその薬学的に許容される塩と
を投与することを含む、方法。
[11] 前記がんが、頭頸部がん、乳がん、肺がん、結腸がん、卵巣がん、前立腺がん、神経膠腫、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、Bannayan−Zonana症候群、カウデン病、Lhermitte−Duclos病、炎症性乳がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、腎臓がん、肝臓がん、黒色腫、膵臓がん、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、AML、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、上咽頭がん、頬側がん、口のがん、GIST(消化管間質腫瘍)および精巣がんから選択される、[10]に記載の方法。
[12] 前記がんが前立腺がんである、[10]または[11]に記載の方法。
[13] 前記がんがPTEN欠損性がんである、[10]または[11]に記載の方法。
[14] 化合物(I)が酢酸エステルの形態であり、化合物(II)が塩酸塩の形態である、[10]から[13]のいずれかに記載の方法。
[15] 治療を必要とするヒトのがんを治療する方法であって、治療有効量の(3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩との組合せ物を、治療を必要とするヒトに投与することを含み、前記組合せ物が指定された期間内に投与され、前記組合せ物が所定期間にわたって投与される、方法。
[16] (3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オールが酢酸エステルの形態である、[15]に記載の方法。
[17] N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミドが塩酸塩の形態である、[15]に記載の方法。
[18] 構造(I)の化合物の量が750mg〜1250mgから選択される量であり、構造(I)の化合物の量が1つ以上の錠剤で1日1回投与するのに適しており、構造(II)の化合物の量が50mg〜300mgから選択される量であり、構造(II)の化合物の量が1日1回投与するのに適している、[1]もしくは[2]に記載の組合せ物、または[5]に記載の組合せキット。
[19] がんを治療するための1つ以上の医薬の製造における、[1]もしくは[2]に記載の組合せ物、または[5]に記載の組合せキットの使用。
[20] がんの治療に使用するための組合せ物または組合せキットであって、治療有効量の(3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩との組合せ物を含み、前記組合せ物が指定された期間内に投与され、前記組合せ物が所定期間にわたって投与される、組合せ物または組合せキット。
[21] (3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オール酢酸エステルの量が約750mg〜約1250mgから選択され、(3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オール酢酸エステルの量が単回または複数回投与で毎日投与するのに適しており、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド塩酸塩の量が約50mg〜約300mgから選択され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド塩酸塩の量が1日1回投与するのに適している、[20]に記載の組合せ物または組合せキット。
[22] (3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オール酢酸エステルおよびN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が、互いに12時間以内の間隔で、1〜3日間連続で投与され、その後(3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オール酢酸エステルが3〜7日間連続で投与され、任意に、その後1回以上のサイクルの反復投与が行われる、[1]に記載の組合せ物。
[23] (3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オール酢酸エステルおよびN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が、少なくとも7日間連続で投与される、[21]に記載の組合せ物または組合せキット。
[24] (3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、およびN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩が、互いに12時間以内の間隔で、少なくとも5日間連続で投与される、[21]に記載の組合せ物または組合せキット。
[25] (3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オール酢酸エステルおよびN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が、少なくとも14日間連続で投与される、[24]に記載の組合せ物または組合せキット。
[26] 化合物(3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オール酢酸エステルが最初に負荷投与量で1〜3日間投与されて、その後前記化合物の維持投与量が投与されるか、および/または化合物N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が最初に負荷投与量で1〜3日間投与されて、その後前記化合物の維持投与量が投与される、[1]に記載の組合せ物または[5]に記載の組合せキット。
[27] (i)構造(I)
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、
(ii)構造(X)
の化合物またはその薬学的に許容される塩と
を含む組合せ物。
[28] 化合物(I)がエステルの形態である、[27]に記載の組合せ物。
[29] 化合物(I)が酢酸エステルの形態である、[27]に記載の組合せ物。
[30] 化合物(X)が遊離形態または塩でない形態である、[27]に記載の組合せ物。
[31] [27]または[28]に記載の組合せ物と、薬学的に許容される担体とを含む組合せキット。
[32] がんを治療するための医薬の製造における、[27]または[28]に記載の組合せ物の使用。
[33] 療法に使用するための、[27]または[28]に記載の組合せ物。
[34] がん治療に使用するための、[27]または[28]に記載の組合せ物。
[35] [27]または[28]に記載の組合せ物と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
[36] 治療を必要とするヒトのがんを治療する方法であって、療法に使用するための、治療有効量の
(i)構造(I)
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、
(ii)構造(X)
の化合物またはその薬学的に許容される塩と
を投与することを含む方法。
[37] 前記がんが、頭頸部がん、乳がん、肺がん、結腸がん、卵巣がん、前立腺がん、神経膠腫、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、Bannayan−Zonana症候群、カウデン病、Lhermitte−Duclos病、炎症性乳がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、腎臓がん、肝臓がん、黒色腫、膵臓がん、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、AML、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、上咽頭がん、頬側がん、口のがん、GIST(消化管間質腫瘍)および精巣がんから選択される、[36]に記載の方法。
[38] 前記がんが前立腺がんである、[36]または[37]に記載の方法。
[39] 前記がんがPTEN欠損性がんである、[36]または[37]に記載の方法。
[40] 化合物(I)が酢酸エステルの形態であり、化合物(X)が遊離形態または塩でない形態である、[36]から[38]のいずれかに記載の方法。
[41] 治療を必要とするヒトのがんを治療する方法であって、治療有効量の(3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩との組合せ物を、治療を必要とするヒトに投与することを含み、前記組合せ物が指定された期間内に投与され、前記組合せ物が所定期間にわたって投与される、方法。
[42] (3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オールが酢酸エステルの形態である、[41]に記載の方法。
[43] N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドが遊離形態または塩でない形態である、[41]に記載の方法。
[44] 構造(I)の化合物の量が750mg〜1250mgから選択される量であり、構造(I)の化合物の量が1つ以上の錠剤で1日1回投与するのに適しており、構造(X)の化合物の量が50mg〜300mgから選択される量であり、構造(X)の化合物の量が1日1回投与するのに適している、[27]または[28]に記載の組合せ物。
[45] がんを治療するための1つ以上の医薬の製造における、[27]もしくは[28]に記載の組合せ物、または[31]に記載の組合せキットの使用。
[46] がんの治療に使用するための組合せ物または組合せキットであって、治療有効量の(3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩との組合せ物を含み、前記組合せ物が指定された期間内に投与され、前記組合せ物が所定期間にわたって投与される、組合せ物または組合せキット。
[47] (3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オール酢酸エステルの量が約750mg〜約1250mgから選択され、(3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オール酢酸エステルの量が単回または複数回投与で毎日投与するのに適しており、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドの量が約50mg〜約300mgから選択され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドの量が1日1回投与するのに適している、[46]に記載の組合せ物または組合せキット。
[48] (3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オール酢酸エステルおよびN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドが、互いに12時間以内の間隔で、1〜3日間連続で投与され、その後(3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オール酢酸エステルが3〜7日間連続で投与され、任意に、その後1回以上のサイクルの反復投与が行われる、[27]に記載の組合せ物。
[49] (3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オール酢酸エステルおよびN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドが、少なくとも7日間連続で投与される、[47]に記載の組合せ物または組合せキット。
[50] (3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、およびN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩が、互いに12時間以内の間隔で、少なくとも5日間連続で投与される、[47]に記載の組合せ物または組合せキット。
[51] (3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オール酢酸エステルおよびN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドが、少なくとも14日間連続で投与される、[50]に記載の組合せ物または組合せキット。
[52] 化合物(3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オール酢酸エステルが最初に負荷投与量で1〜3日間投与されて、その後前記化合物の維持投与量が投与されるか、および/または化合物N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドが最初に負荷投与量で1〜3日間投与されて、その後前記化合物の維持投与量が投与される、[27]に記載の組合せ物または[31]に記載の組合せキット。
[53] (i)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20リアーゼ阻害剤と、
(ii)AKT阻害剤と
を含む組合せ物。
Claims (53)
- (i)構造(I)
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、
(ii)構造(II)
の化合物またはその薬学的に許容される塩と
を含む組合せ物。 - 化合物(I)がエステルの形態である、請求項1に記載の組合せ物。
- 化合物(II)が酢酸エステルの形態である、請求項1に記載の組合せ物。
- 化合物(II)が塩酸塩の形態である、請求項1に記載の組合せ物。
- 請求項1または2に記載の組合せ物と、薬学的に許容される1つ以上の担体とを含む組合せキット。
- がんを治療するための医薬の製造における、請求項1または2に記載の組合せ物の使用。
- 療法に使用するための、請求項1または2に記載の組合せ物。
- がんの治療に使用するための、請求項1または2に記載の組合せ物。
- 請求項1または2に記載の組合せ物と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
- 治療を必要とするヒトのがんを治療する方法であって、療法に使用するための、治療有効量の
(i)構造(I)
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、
(ii)構造(II)
の化合物またはその薬学的に許容される塩と
を投与することを含む、方法。 - 前記がんが、頭頸部がん、乳がん、肺がん、結腸がん、卵巣がん、前立腺がん、神経膠腫、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、Bannayan−Zonana症候群、カウデン病、Lhermitte−Duclos病、炎症性乳がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、腎臓がん、肝臓がん、黒色腫、膵臓がん、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、AML、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、上咽頭がん、頬側がん、口のがん、GIST(消化管間質腫瘍)および精巣がんから選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記がんが前立腺がんである、請求項10または11に記載の方法。
- 前記がんがPTEN欠損性がんである、請求項10または11に記載の方法。
- 化合物(I)が酢酸エステルの形態であり、化合物(II)が塩酸塩の形態である、請求項10から13のいずれか一項に記載の方法。
- 治療を必要とするヒトのがんを治療する方法であって、治療有効量の(3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩との組合せ物を、治療を必要とするヒトに投与することを含み、前記組合せ物が指定された期間内に投与され、前記組合せ物が所定期間にわたって投与される、方法。
- (3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オールが酢酸エステルの形態である、請求項15に記載の方法。
- N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミドが塩酸塩の形態である、請求項15に記載の方法。
- 構造(I)の化合物の量が750mg〜1250mgから選択される量であり、構造(I)の化合物の量が1つ以上の錠剤で1日1回投与するのに適しており、構造(II)の化合物の量が50mg〜300mgから選択される量であり、構造(II)の化合物の量が1日1回投与するのに適している、請求項1もしくは2に記載の組合せ物、または請求項5に記載の組合せキット。
- がんを治療するための1つ以上の医薬の製造における、請求項1もしくは2に記載の組合せ物、または請求項5に記載の組合せキットの使用。
- がんの治療に使用するための組合せ物または組合せキットであって、治療有効量の(3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩との組合せ物を含み、前記組合せ物が指定された期間内に投与され、前記組合せ物が所定期間にわたって投与される、組合せ物または組合せキット。
- (3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オール酢酸エステルの量が約750mg〜約1250mgから選択され、(3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オール酢酸エステルの量が単回または複数回投与で毎日投与するのに適しており、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド塩酸塩の量が約50mg〜約300mgから選択され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド塩酸塩の量が1日1回投与するのに適している、請求項20に記載の組合せ物または組合せキット。
- (3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オール酢酸エステルおよびN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が、互いに12時間以内の間隔で、1〜3日間連続で投与され、その後(3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オール酢酸エステルが3〜7日間連続で投与され、任意に、その後1回以上のサイクルの反復投与が行われる、請求項1に記載の組合せ物。
- (3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オール酢酸エステルおよびN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が、少なくとも7日間連続で投与される、請求項21に記載の組合せ物または組合せキット。
- (3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、およびN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩が、互いに12時間以内の間隔で、少なくとも5日間連続で投与される、請求項21に記載の組合せ物または組合せキット。
- (3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オール酢酸エステルおよびN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が、少なくとも14日間連続で投与される、請求項24に記載の組合せ物または組合せキット。
- 化合物(3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オール酢酸エステルが最初に負荷投与量で1〜3日間投与されて、その後前記化合物の維持投与量が投与されるか、および/または化合物N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が最初に負荷投与量で1〜3日間投与されて、その後前記化合物の維持投与量が投与される、請求項1に記載の組合せ物または請求項5に記載の組合せキット。
- (i)構造(I)
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、
(ii)構造(X)
の化合物またはその薬学的に許容される塩と
を含む組合せ物。 - 化合物(I)がエステルの形態である、請求項27に記載の組合せ物。
- 化合物(I)が酢酸エステルの形態である、請求項27に記載の組合せ物。
- 化合物(X)が遊離形態または塩でない形態である、請求項27に記載の組合せ物。
- 請求項27または28に記載の組合せ物と、薬学的に許容される担体とを含む組合せキット。
- がんを治療するための医薬の製造における、請求項27または28に記載の組合せ物の使用。
- 療法に使用するための、請求項27または28に記載の組合せ物。
- がん治療に使用するための、請求項27または28に記載の組合せ物。
- 請求項27または28に記載の組合せ物と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
- 治療を必要とするヒトのがんを治療する方法であって、療法に使用するための、治療有効量の
(i)構造(I)
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、
(ii)構造(X)
の化合物またはその薬学的に許容される塩と
を投与することを含む方法。 - 前記がんが、頭頸部がん、乳がん、肺がん、結腸がん、卵巣がん、前立腺がん、神経膠腫、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、Bannayan−Zonana症候群、カウデン病、Lhermitte−Duclos病、炎症性乳がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、腎臓がん、肝臓がん、黒色腫、膵臓がん、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、AML、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、上咽頭がん、頬側がん、口のがん、GIST(消化管間質腫瘍)および精巣がんから選択される、請求項36に記載の方法。
- 前記がんが前立腺がんである、請求項36または37に記載の方法。
- 前記がんがPTEN欠損性がんである、請求項36または37に記載の方法。
- 化合物(I)が酢酸エステルの形態であり、化合物(X)が遊離形態または塩でない形態である、請求項36から38のいずれか一項に記載の方法。
- 治療を必要とするヒトのがんを治療する方法であって、治療有効量の(3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩との組合せ物を、治療を必要とするヒトに投与することを含み、前記組合せ物が指定された期間内に投与され、前記組合せ物が所定期間にわたって投与される、方法。
- (3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オールが酢酸エステルの形態である、請求項41に記載の方法。
- N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドが遊離形態または塩でない形態である、請求項41に記載の方法。
- 構造(I)の化合物の量が750mg〜1250mgから選択される量であり、構造(I)の化合物の量が1つ以上の錠剤で1日1回投与するのに適しており、構造(X)の化合物の量が50mg〜300mgから選択される量であり、構造(X)の化合物の量が1日1回投与するのに適している、請求項27または28に記載の組合せ物。
- がんを治療するための1つ以上の医薬の製造における、請求項27もしくは28に記載の組合せ物、または請求項31に記載の組合せキットの使用。
- がんの治療に使用するための組合せ物または組合せキットであって、治療有効量の(3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩との組合せ物を含み、前記組合せ物が指定された期間内に投与され、前記組合せ物が所定期間にわたって投与される、組合せ物または組合せキット。
- (3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オール酢酸エステルの量が約750mg〜約1250mgから選択され、(3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オール酢酸エステルの量が単回または複数回投与で毎日投与するのに適しており、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドの量が約50mg〜約300mgから選択され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドの量が1日1回投与するのに適している、請求項46に記載の組合せ物または組合せキット。
- (3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オール酢酸エステルおよびN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドが、互いに12時間以内の間隔で、1〜3日間連続で投与され、その後(3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オール酢酸エステルが3〜7日間連続で投与され、任意に、その後1回以上のサイクルの反復投与が行われる、請求項27に記載の組合せ物。
- (3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オール酢酸エステルおよびN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドが、少なくとも7日間連続で投与される、請求項47に記載の組合せ物または組合せキット。
- (3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、およびN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩が、互いに12時間以内の間隔で、少なくとも5日間連続で投与される、請求項47に記載の組合せ物または組合せキット。
- (3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オール酢酸エステルおよびN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドが、少なくとも14日間連続で投与される、請求項50に記載の組合せ物または組合せキット。
- 化合物(3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オール酢酸エステルが最初に負荷投与量で1〜3日間投与されて、その後前記化合物の維持投与量が投与されるか、および/または化合物N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドが最初に負荷投与量で1〜3日間投与されて、その後前記化合物の維持投与量が投与される、請求項27に記載の組合せ物または請求項31に記載の組合せキット。
- (i)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20リアーゼ阻害剤と、
(ii)AKT阻害剤と
を含む組合せ物。
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