JP2016526888A - 敗血症バイオマーカー及びそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
背景技術に関する次の議論は、本発明の理解を容易にすることを目的とする。しかしながら、該議論は、承認ではなく、関連するあらゆる材料が、出願の優先日時点でのあらゆる権限において、発行され、公知であり、又は通常の一般知識の一部であることを認識すべきである。
本発明は、
敗血症の検出及び/又は予測の現行の方法に関するいくつかの困難性を改善するために、及び敗血症の検出及び/又は予測の現行の方法を補足するために、被験者における敗血症、及び敗血症コンティニュアムの健康状態の検出及び/又は予後のための新規の方法を提供することを目的とする。本発明は、さらに、被験者における敗血症、及び敗血症コンティニュアムでの健康状態の検出及び/又は予後のためのキットを提供することを目的とする。
i. 被験者から単離された第1の試料中で少なくとも1つのバイオマーカーのレベルを測定すること、及び
ii. 測定したレベルを、相応するバイオマーカーの基準レベルと比較すること
を含み、ここで、少なくとも1つのバイオマーカーは、
(a)配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5、配列番号:6、配列番号:7、配列番号:8、配列番号:9、配列番号:10、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13、配列番号:14、配列番号:15、配列番号:16、配列番号:17、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:20、配列番号:21、配列番号:22、配列番号:23、配列番号:24、配列番号:25、配列番号:26、配列番号:27、配列番号:28、配列番号:29、配列番号:30、配列番号:31、配列番号:32、配列番号:33、配列番号:34、配列番号:35、配列番号:36、配列番号:37、配列番号:38、配列番号:39、配列番号:40のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列、又はそれらのフラグメント、相同体、変異体若しくは誘導体を含有するポリヌクレオチド;
(b)前記配列(a)のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列であって、相応するアミノ酸配列を含有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチド;並びに
(c)前記(a)、(b)、又はそれらの相補体の配列のいずれか1つに選択的にハイブリダイズすることができるヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチド
からなる群から選択され、ここで、第1の試料中で測定されたレベルと基準レベルとの差は、第1の試料中に存在する敗血症を示す、前記方法が提供される。
(a)配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5、配列番号:6、配列番号:7、配列番号:8、配列番号:9、配列番号:10、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13、配列番号:14、配列番号:15、配列番号:16、配列番号:17、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:20、配列番号:21、配列番号:22、配列番号:23、配列番号:24、配列番号:25、配列番号:26、配列番号:27、配列番号:28、配列番号:29、配列番号:30のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列、又はそれらのフラグメント、相同体、変異体若しくは誘導体を含有するポリヌクレオチド;
(b)前記配列(a)のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列であって、相応するアミノ酸配列を含有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチド;並びに
(c)前記(a)、(b)、又はそれらの相補体の配列のいずれか1つに選択的にハイブリダイズすることができるヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチド
からなる群から選択される。
(a)配列番号:31、配列番号:32、配列番号:33、配列番号:34、配列番号:35、配列番号:36、配列番号:37、配列番号:38、配列番号:39、配列番号:40のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列、又はそれらのフラグメント、相同体、変異体若しくは誘導体を含有するポリヌクレオチド;
(b)前記配列(a)のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列であって、相応するアミノ酸配列を含有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチド;並びに
(c)前記(a)、(b)、又はそれらの相補体の配列のいずれか1つに選択的にハイブリダイズすることができるヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチド
からなる群から選択される。
i. 被験者から単離された第1の試料中で少なくとも1つのバイオマーカーのレベルを測定すること、及び
ii. 測定したレベルを相応するバイオマーカーの基準レベルと比較すること
を含み、ここで、少なくとも1つのバイオマーカーは、
(a)配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5、配列番号:6、配列番号:7、配列番号:8、配列番号:9、配列番号:10、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13、配列番号:14、配列番号:15、配列番号:16、配列番号:17、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:20、配列番号:21、配列番号:22、配列番号:23、配列番号:24、配列番号:25、配列番号:26、配列番号:27、配列番号:28、配列番号:29、配列番号:30、配列番号:31、配列番号:32、配列番号:33、配列番号:34、配列番号:35、配列番号:36、配列番号:37、配列番号:38、配列番号:39、配列番号:40のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列、又はそれらのフラグメント、相同体、変異体若しくは誘導体を含有するポリヌクレオチド;
(b)前記配列(a)のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列であって、相応するアミノ酸配列を含有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチド;並びに
(c)前記(a)、(b)、又はそれらの相補体の配列のいずれか1つに選択的にハイブリダイズすることができるヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチド
からなる群から選択され、ここで、第1の試料中で測定されたレベルは、基準レベルと統計的に実質的に類似し、被験者が前記状態の1つを有するかどうかを示す、前記方法が提供される。
i. 被験者の第1の試料中のバイオマーカーのレベルを定量化するための少なくとも1つのバイオマーカーに特異的に結合できる少なくとも1つの試薬と、
ii. 相応するバイオマーカーの基準レベルを示す基準試料(reference standard)
を含む、前記キットが提供される。
i. 被験者の第1の試料中のバイオマーカーのレベルを定量化するための少なくとも1つのバイオマーカーに特異的に結合できる少なくとも1つの試薬と、
ii. 相応するバイオマーカーの基準レベルを示す基準試料
を含む、前記キットが提供される。
(a)配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5、配列番号:6、配列番号:7、配列番号:8、配列番号:9、配列番号:10、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13、配列番号:14、配列番号:15、配列番号:16、配列番号:17、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:20、配列番号:21、配列番号:22、配列番号:23、配列番号:24、配列番号:25、配列番号:26、配列番号:27、配列番号:28、配列番号:29、配列番号:30、配列番号:31、配列番号:32、配列番号:33、配列番号:34、配列番号:35、配列番号:36、配列番号:37、配列番号:38、配列番号:39、配列番号:40のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列、又はそれらのフラグメント、相同体、変異体若しくは誘導体を含有するポリヌクレオチド;
(b)前記配列(a)のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列であって、相応するアミノ酸配列を含有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチド;並びに
(c)前記(a)、(b)、又はそれらの相補体の配列のいずれか1つに選択的にハイブリダイズすることができるヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチド
からなる群から選択され、ここで、基準試料は、相応するバイオマーカーの基準レベルを示し、第1の試料中で測定した少なくとも1つのバイオマーカーのレベルと基準レベルとの差は、第1の試料中に存在する敗血症を示す、前記キットが提供される。
(a)配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5、配列番号:6、配列番号:7、配列番号:8、配列番号:9、配列番号:10、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13、配列番号:14、配列番号:15、配列番号:16、配列番号:17、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:20、配列番号:21、配列番号:22、配列番号:23、配列番号:24、配列番号:25、配列番号:26、配列番号:27、配列番号:28、配列番号:29、配列番号:30、配列番号:31、配列番号:32、配列番号:33、配列番号:34、配列番号:35、配列番号:36、配列番号:37、配列番号:38、配列番号:39、配列番号:40のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列、又はそれらのフラグメント、相同体、変異体若しくは誘導体を含有するポリヌクレオチド;
(b)前記配列(a)のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列であって、相応するアミノ酸配列を含有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチド;並びに
(c)前記(a)、(b)、又はそれらの相補体の配列のいずれか1つに選択的にハイブリダイズすることができるヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチド
からなる群から選択され、ここで、基準試料が、相応するバイオマーカーの基準レベルを示し、第1の試料中で測定した少なくとも1つのバイオマーカーのレベルは、基準レベルと統計的に実質的に類似し、被験者が前記状態の1つを有するかどうかを示す、前記キットが提供される。
i. 被験者から単離された第1の試料中で少なくとも1つのバイオマーカーのレベルを測定すること、及び
ii. 測定したレベルを相応するバイオマーカーの基準レベルと比較すること
を含み、ここで、少なくとも1つのバイオマーカーが、
(a)配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5、配列番号:6、配列番号:7、配列番号:8、配列番号:9、配列番号:10、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13、配列番号:14、配列番号:15、配列番号:16、配列番号:17、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:20、配列番号:21、配列番号:22、配列番号:23、配列番号:24、配列番号:25、配列番号:26、配列番号:27、配列番号:28、配列番号:29、配列番号:30、配列番号:31、配列番号:32、配列番号:33、配列番号:34、配列番号:35、配列番号:36、配列番号:37、配列番号:38、配列番号:39、配列番号:40のいずれか1つ又はそれ以上、及びそれらのあらゆる組合せに示されるヌクレオチド配列、又はそれらのフラグメント、相同体、変異体若しくは誘導体を含有するポリヌクレオチド;
(b)前記配列(a)のいずれか1つ又はそれ以上、及びそれらのあらゆる組合せに示されるヌクレオチド配列であって、相応するアミノ酸配列を含有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチド;並びに
(c)前記(a)、(b)、又はそれらの相補体の配列のいずれか1つ又はそれ以上に選択的にハイブリダイズすることができるヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチド
からなる群から選択され、ここで、第1の試料中で測定されたレベルと基準レベルとの差が、第1の試料中に存在する敗血症を示す、前記方法が提供される。
i. 被験者から単離された第1の試料中で少なくとも1つのバイオマーカーのレベルを測定すること、及び
ii. 測定したレベルを相応するバイオマーカーの基準レベルと比較すること
を含み、ここで、少なくとも1つのバイオマーカーが、
(a)配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5、配列番号:6、配列番号:7、配列番号:8、配列番号:9、配列番号:10、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13、配列番号:14、配列番号:15、配列番号:16、配列番号:17、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:20、配列番号:21、配列番号:22、配列番号:23、配列番号:24、配列番号:25、配列番号:26、配列番号:27、配列番号:28、配列番号:29、配列番号:30、配列番号:31、配列番号:32、配列番号:33、配列番号:34、配列番号:35、配列番号:36、配列番号:37、配列番号:38、配列番号:39、配列番号:40のいずれか1つ又はそれ以上、及びそれらのあらゆる組合せに示されるヌクレオチド配列、又はそれらのフラグメント、相同体、変異体若しくは誘導体を含有するポリヌクレオチド;
(b)前記配列(a)のいずれか1つ又はそれ以上、及びそれらのあらゆる組合せに示されるヌクレオチド配列であって、相応するアミノ酸配列を含有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチド;並びに
(c)前記(a)、(b)、又はそれらの相補体の配列のいずれか1つ又はそれ以上に選択的にハイブリダイズすることができるヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチド
からなる群から選択され、ここで、第1の試料中で測定されたレベルが、基準レベルと統計的に実質的に類似し、被験者が前記状態の1つを有するかどうかを示す、前記方法が提供される。
(a)リスト1に列挙される配列のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド;
(b)相応するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする、リスト1に列挙される配列のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド
からなる群から選択される。
本発明は、現存する方法よりも著しく正確で早期の診断を提供する、被験者の血液試料から単離された白血球中での遺伝子発現プロファイリングに由来する診断バイオマーカーとしての多数の遺伝子サインアプローチを使用する。有利には、遺伝子発現プロファイリングは、機能遺伝子生成物、例えば炎症誘発タンパク質の合成前に遺伝子の上方制御又は下方制御が生じる故の敗血症の遅れた診断の問題を克服するか、又は少なくとも緩和する。有利には、本発明は、敗血症に罹った個人を確実に正確に分類することができ、又は症候群の進行に対する予後の手がかりを提供し、それによって、より効果的な治療介入を可能にする。
i. 被験者から単離された第1の試料中で少なくとも1つのバイオマーカーのレベルを測定すること、及び
ii. 測定したレベルを相応するバイオマーカーの基準レベルと比較すること
を含み、ここで、少なくとも1つのバイオマーカーは、
(a)配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5、配列番号:6、配列番号:7、配列番号:8、配列番号:9、配列番号:10、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13、配列番号:14、配列番号:15、配列番号:16、配列番号:17、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:20、配列番号:21、配列番号:22、配列番号:23、配列番号:24、配列番号:25、配列番号:26、配列番号:27、配列番号:28、配列番号:29、配列番号:30、配列番号:31、配列番号:32、配列番号:33、配列番号:34、配列番号:35、配列番号:36、配列番号:37、配列番号:38、配列番号:39、配列番号:40のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列、又はそれらのフラグメント、相同体、変異体若しくは誘導体を含有するポリヌクレオチド;
(b)前記配列(a)のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列であって、相応するアミノ酸配列を含有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチド;並びに
(c)前記(a)、(b)、又はそれらの相補体の配列のいずれか1つに選択的にハイブリダイズすることができるヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチド
からなる群から選択され、ここで、第1の試料中で測定されたレベルと基準レベルとの差は、第1の試料中に存在する敗血症を示す。
i. 被験者から単離された第1の試料中で少なくとも1つのバイオマーカーのレベルを測定すること、及び
ii. 測定したレベルを相応するバイオマーカーの基準レベルと比較すること
を含み、ここで、少なくとも1つのバイオマーカーは、
(a)配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5、配列番号:6、配列番号:7、配列番号:8、配列番号:9、配列番号:10、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13、配列番号:14、配列番号:15、配列番号:16、配列番号:17、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:20、配列番号:21、配列番号:22、配列番号:23、配列番号:24、配列番号:25、配列番号:26、配列番号:27、配列番号:28、配列番号:29、配列番号:30、配列番号:31、配列番号:32、配列番号:33、配列番号:34、配列番号:35、配列番号:36、配列番号:37、配列番号:38、配列番号:39、配列番号:40のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列、又はそれらのフラグメント、相同体、変異体若しくは誘導体を含有するポリヌクレオチド;
(b)前記配列(a)のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列であって、相応するアミノ酸配列を含有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチド;並びに
(c)前記(a)、(b)、又はそれらの相補体の配列のいずれか1つに選択的にハイブリダイズすることができるヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチド
からなる群から選択され、ここで、第1の試料中で測定されたレベルは、基準レベルと統計的に実質的に類似し、被験者が前記状態の1つを有するかどうかを示す、前記方法が提供される。
1.1. 患者コホート
シンガポールの国立大学病院(“NUH”)、救急部門(“ED”)において、全体の敗血症コンティニュアムに加えて患者のコホート研究を実施した。入院した患者を、入院患者単位で追跡した。健康管理、及び感染の証拠がないSIRSを有するものを、早期診断のためのバイオマーカーの区別を証明するために採用した。
合計12mLの全血を、それぞれの患者から、4本のEDTA被覆した血液採取管に抜き取った。全血を、氷上に移し、RNA単離を試料採取の30分以内に実施した。
1.3.1. 白血球からのRNAの抽出
白血球のRNA生成キット(Norgen Biotek Corporation)を、白血球のRNA抽出のための製造者の指示に従って使用した。
RNA濃度及び品質を、Nanodrop 2000(Thermo Fisher Scientific)を使用して測定した。260/280及び260/230の割合のRNA濃度を記録した。そしてRNAを、液体窒素中で、RNase及びDNAseを有さないクライオチューブ中に貯蔵した。
全体のゲノムの遺伝子発現マイクロアッセイを、Illumina(登録商標)Human HT−12 v4 BeadChipで実施した。それぞれのアレイは、47000より多い転写を含み、ヒトトランスクリプトームの全てにわたって公知のスプライシング変異体である(NCBI RefSeq Release 38)。
1.5.1. cDNAの変換及び貯蔵
RNA試料のcDNA変換を、製造者の指示に従ってiScriptTMcDNA合成キット(Bio−Rad)を使用して実施した。
プライマー対を、Primer−BLAST(NCBI、NIH)及びOligo 7で設計した。全てのプライマー対を、標準曲線分析についてqPCRによって、及び患者試料における追加試験のために選抜する前に融解曲線について3つの異なるRNA試料中で確認した。
バイオマーカーの複製及び消失を、3つのシステム、LightCycler 1.5(Roche)、LightCycler 480 Instrument I(Roche)及びLightCycler 480 Instrument II(Roche)を使用して実施した。LightCycler FastStart DNA MasterPlus SYBR Green Iキット(Roche)を、LightCycler 1.5と一緒に使用し、一方でLightCycler 480 SYBR Green I Masterキット(Roche)を、LightCycler 480 Instrument I及びII(Roche)と一緒に使用した。双方のSYBR Greenキットについて、使用した最終反応体積は、1μMの作業プライマー濃度及び4.17μgのcDNA鋳型を有する10μlであった。
ΔCt=Ctバイオマーカー − Ctハウスキーピング遺伝子
ΔΔCt=Ct敗血症カテゴリー1 − Ct敗血症カテゴリー2
倍率変化=2-ΔΔCt。
後に敗血症の重症度を予測する健康対照者から敗血症を有する患者を分類することができる予測モデルを開発した。これを、40の有意な差次的に発現させた遺伝子に基づいて、46の試料(9の対照、14のSIRS、14の軽症敗血症、及び9の重症敗血症)の遺伝子発現(qPCRからのΔCt値)を使用して予測モデルをトレーニングすることによって実施した。予測モデルを、患者を敗血症と診断するタスクを専門とし、続いてそれぞれの敗血症の重症度を予測する2つの構成(分類モデル及び回帰モデル)で開発した。
1.7.1. アッセイ形式
バイオマーカーの複製及び消失を、LightCycler 480 Instrument I(Roche)及びLightCycler 480 Instrument II(Roche)を使用して実施した。Quantifast RT−PCRキット(Qiagen)及びLightCycler(登録商標)480 Probes Master(Roche)を使用した。最終反応体積は、RNAの10μL及び4.17μgであり、又はcDNA鋳型を使用した。
Taqmanプローブを、Primer3webウェブサイト(www.primer.wi.mit.edu)及びOligo 7を使用して設計した。Autodimerを使用して、全てのプライマー及びプローブの組合せの重合について試験した[1]。全てのプライマー−プローブを、標準曲線アッセイで確認した。プライマー滴定も実施して、可能な無矛盾のCt値を有する最も低いプライマー濃度を測定した。
異なるプライマー−プローブの組合せを、Quantifast RT−PCR + Rキットを使用して多重アッセイで試験した。3重アッセイについて、バイオマーカーのために0.2μMのプライマー及び0.2μMのプローブを使用し、一方で0.4μMのプライマー及び0.2μMのプローブをハウスキーピング遺伝子のために使用した。合計21の3重の組合せを8人の患者試料で試験した。3重アッセイと1重アッセイのCt値を比較した。最良の5の3重の組合せ(全体の構成遺伝子について及び全体の敗血症カテゴリーカテゴリーにわたって1.0未満の平均ΔCt差)のみをさらなる確認のために選択した。
最良の5の3重の組合せを、Acumen Research Laboratoriesで、16の患者試料中で2回確認した。
2.1. 患者コホート
114人の被験者が研究に包含された:18人の健康な対照、3人の感染を有さないSIRSを有する被験者、30人の感染を有する被験者、45人の軽症敗血症を有する被験者、15人の重症敗血症を有する被験者、及び3人の潜在性ショック又は敗血性ショックを有する被験者。被験者の人口統計及び臨床データを第6表において示す。年齢、性別及び人種の分布を、感染を有さないSIR及び潜在性/敗血性ショックのカテゴリーの群は少ない被験者数であったため除いて、全ての群にわたって類似した。補充した被験者において男性優位であった。
健康な対照と、感染及び軽症敗血症を有する被験者とを認識することができる潜在マーカーを同定するために、全体のゲノム発現マイクロアッセイ実験を実施した(前述の材料及び方法を参照)。対照に関連する遺伝子発現倍率変化に対するマイクロアッセイの有意分析(SAM)を実施して、マイクロアッセイで最初に〜33000の遺伝子から候補者を選抜した。偽陽性率=0及び2.0より大きいか又は0.5未満の倍率変化の厳しい閾値を使用して、敗血症において、444の有意な情報制御した遺伝子及び462の有意な下方制御した遺伝子を選択した。多くのこれらの同定された遺伝子、例えばILR1N、IL1B、TLR1、TNFAIP6は、炎症反応(p=1.41×10-5)、免疫反応(p=1.41×10-5)及び創傷反応(p=1.41×10-5)に含まれる。これは、敗血症が感染に対する炎症反応の結果である事実に一致する。
SAMによって同定された906の遺伝子のリストを、予測モデルの開発のために臨床的二実施可能な数まで減少させるために、最大の倍率変化を有する遺伝子のみをさらなる試験のために選択した。合計で、85の遺伝子を試験し、そのうち11は下方制御した遺伝子であり、74は上方制御した遺伝子であった。qPCR確認後に、40の遺伝子のパネルを選抜した。パネルは、30の上方制御した遺伝子、及び10の下方制御した遺伝子からなる(以下のリスト1を参照)。
30の上方制御した遺伝子
1. ACSL1:ホモサピエンスアシル−CoAシンテターゼ長鎖ファミリーメンバー1(ACSL1)、mRNA。NCBI基準配列:NM_001995.2(配列番号:1)
2. ANXA3:ホモサピエンスアネキシンA3(ANXA3)、mRNA。NCBI基準配列:NM_005139.2(配列番号:2)
3. CYSTM1:ホモサピエンスシステインリッチ膜内外モジュール含有1(CYSTM1)、mRNA。NCBI基準配列:NM_032412.3(配列番号:3)
4. C19orf59:ホモサピエンス染色体19オープンリーディングフレーム59(C19orf59)、mRNA。NCBI基準配列:NM_174918.2(配列番号:4)
5. CSF2RB:ホモサピエンスコロニー刺激因子2ベータ低親和性(顆粒球マクロファージ)(CSF2RB)、mRNA。NCBI基準配列:NM_000395.2(配列番号:5)
6. DDX60L:ホモサピエンスDEAD(Asp−Glu−Ala−Asp)ボックスポリペプチド60様(DDX60L)、mRNA。NCBI基準配列:NM_001012967.1(配列番号:6)
7. FCGR1B:ホモサピエンスIgGのFcフラグメントの高親和性lbのレセプター(CD64)(FCGR1B)、転写変異体2、mRNA。NCBI基準配列:NM_001004340.3(配列番号:7)
8. FFAR2:ホモサピエンス遊離脂肪酸レセプター2(FFAR2)、mRNA。NCBI基準配列:NM_005306.2(配列番号:8)
9. FPR2:ホモサピエンスホルミルペプチドレセプター2(FPR2)、転写変異体1、mRNA。NCBI基準配列:NM001462.3(配列番号:9)
10. HSPA1B:ホモサピエンスヒートショック70kDaタンパク質1B(HSPA1B)、mRNA。NCBI基準配列:NM_005346.4(配列番号:10)
11. IFITM1:ホモサピエンスインターフェロン誘発膜内外タンパク質1(IFITM1)、mRNA。NCBI基準配列:NM003641.3(配列番号:11)
12. IFITM3:ホモサピエンスインターフェロン誘発膜内外タンパク質3(IFITM3)、転写変異体1、mRNA。NCBI基準配列:NM021034.2(配列番号:12)
13. IL1B:ホモサピエンスインターロイキン1、ベータ(DL1B)、mRNA。NCBI基準配列:NM_000576.2(配列番号:13)
14. IL1RN:ホモサピエンスインターロイキン1レセプターアンタゴニスト(IL1RN)、転写変異体1、mRNA。NCBI基準配列:NM_173842.2(配列番号:14)
15. LILRA5:ホモサピエンス白血球イムノグロブリン様レセプター、サブファミリーA(TMドメインを有する)、メンバー(LHJA5)、転写変異体1、mRNA。NCBI基準配列:NM_021250.2(配列番号:15)
16. LRG1:ホモサピエンスロイシンリッチアルファ−2−糖タンパク質1(LRG1)、mRNA。NCBI基準配列:NM_052972.2(配列番号:16)
17. MCL1:ホモサピエンス骨髄性細胞白血病配列1(BCL2−関連)(MCL1)、ミトコンドリアタンパク質をコードする核遺伝子、転写変異体1、mRNA。NCBI基準配列:NM_021960.4(配列番号:17)
18. NAIP:ホモサピエンスNLRファミリー、アポトーシス阻害タンパク質(NAIP)、転写変異体1、mRNA。NCBI基準配列:NM_004536.2(配列番号:18)
19. NFIL3:ホモサピエンス核因子、インターロイキン3調節(NFLL3)、mRNA。NCBI基準配列:NM005384.2(配列番号:19)
20. NT5C3:ホモサピエンス5’−ヌクレオチド、サイトゾルΙΠ(NT5C3)、転写変異体1、mRNA。NCBI基準配列:NM_001002010.2(配列番号:20)
21. PFKFB3:ホモサピエンス6−ホスホフルクト−2−キナーゼ/フルクトース−2,6−ビホスファターゼ3(PFKFB3)、転写変異体1、mRNA。NCBI基準配列:NM004566.3(配列番号:21)
22. PLSCRl:ホモサピエンス脂質スクランブラーゼ1(PLSCRl)、mRNA。NCBI基準配列:NM_021105.2(配列番号:22)
23. PROK2:ホモサピエンスプロキネチシン2(PROK2)、転写変異体2、mRNA。NCBI基準配列:NM_021935.3(配列番号:23)
24. RAB24:ホモサピエンスRAB24、メンバーRASガン遺伝子ファミリー(RAB24)、転写変異体1、mRNA。NCBI基準配列:NM_001031677.2(配列番号:24)
25. S100A12:ホモサピエンスS100カルシウム結合タンパク質A12(S100A12)、mRNA。NCBI基準配列:NM_005621.1(配列番号:25)
26. SELL:ホモサピエンスセレクチンL(SELL)、転写変異体1、mRNA。NCBI基準配列:NM_000655.4(配列番号:26)
27. SLC22A4:ホモサピエンス溶質キャリヤーファミリー22(有機カチオン/エルゴチオネイン輸送体)、メンバー4(SLC22A4)、mRNA。NCBI基準配列:NM_003059.2(配列番号:27)
28. SOD2:ホモサピエンススーパーオキシドジスムターゼ2、ミトコンドリア(SOD2)、ミトコンドリアタンパク質をコードする核遺伝子、転写変異体1、mRNA。NCBI基準配列:NM_000636.2(配列番号:28)
29. SP100:ホモサピエンスSP100核抗原(SP100)、転写変異体1、mRNA。NCBI基準配列:NM001080391.1(配列番号:29)
30. TLR4:ホモサピエンストール様レセプター4(TLR4)、転写変異体1、mRNA。NCBI基準配列:NM_138554.4(配列番号:30)
10の下方制御した遺伝子
1. CCL5:ホモサピエンスケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド5(CCL5)、mRNA。NCBI基準配列:NM_002985.2(配列番号:31)
2. CCR7:ホモサピエンスケモカイン(C−Cモチーフ)レセプター7(CCR7)、mRNA。NCBI基準配列:NM_001838.3(配列番号:32)
3. CD3D:ホモサピエンスCD3d分子、デルタ(CD3−TCR複合体)(CD3D)、転写変異体1、mRNA。NCBI基準配列:NM_000732.4(配列番号:33)
4. CD6:ホモサピエンスCD6分子(CD6)、転写変異体1、mRNA。NCBI基準配列:NM_006725.4(配列番号:34)
5. FA1M3:ホモサピエンスFasアポトーシス阻害分子3(FAIM3)、転写変異体1、mRNA。NCBI基準配列:NM_005449.4(配列番号:35)
6. FCER1A:ホモサピエンスIgEのFcフラグメント、高親和性I、レセプター;アルファポリペプチド(FCER1A)、mRNA。NCBI基準配列:NM_002001.3(配列番号:36)
7. GZMK:ホモサピエンスグランザイムK(グランザイム3;トリプターゼII)(GZMK)、mRNA。NCBI基準配列:NM_002104.2(配列番号:37)
8. BL7R:ホモサピエンスインターロイキン7レセプター(EL7R)、mRNA。NCBI基準配列:NM_002185.3(配列番号:38)
9. KLRB1:ホモサピエンキラー細胞レクチン様レセプターサブファミリーB、メンバー1(KLRBl)、mRNA。NCBI基準配列:NM_002258.2(配列番号:39)
10. MAL:ホモサピエンス不完全T細胞分化タンパク質(MAL)、転写変異体、mRNA。NCBI基準配列:NM_022440.2(配列番号:40)。
2のハウスキーピング遺伝子(“HKG”)
1. HPRTl:ホモサピエンスハイポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ1(HPRT1)、mRNA。NCBI基準配列:NM_000194.2(配列番号:41)
2. GAPDH:ホモサピエンスグリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)、mRNA。NCBI基準配列:NM_002046.5(配列番号:42)。
対照試料から感染試料、軽症敗血症試料及び重症敗血症試料の相対平均倍率変化を、qPCRによって比較した。敗血症コンティニュアムに伴う遺伝子発現の上方制御又は下方制御の進行度を観察した(図1を参照)。これは、選択された40の遺伝子のパネルが、敗血症コンティニュアムに伴う正確に区別した被験者試料において使用するための可能性を有することを示す。
対照と、感染、軽症敗血症及び重症敗血症を有する被験者とを区別することができる予測モデルを構築した。このモデルは、2つの構成の集合である。第1の構成(分類モデル)は、敗血症を有する患者を対照と区別する。試料を感染又は敗血症と識別する場合に、第2の構成(回帰モデル)は、敗血症の重症度を予測する。
モデルの適用性をさらに確認するために、予測モデルを構築して使用せず、独立のデータセットを使用して、ブラインド評価を実施した。24の試料の独立データセットは、感染を有さないSIRSを有する3人の被験者、4人の対照、2人の感染、12人の軽症敗血症、2人の重症敗血症及び1人敗血性ショックを臨床的に評価される。評価目的のために、敗血性ショックを有する被験者を、重症敗血症と共に分類した。
2.7.1. 多重アッセイの開発
多数の開発のための最大の予測遺伝子を選択するために、10重交差確認を実施した。分類法の4の異なる10重交差確認から、8の反復/オーバーラップ遺伝子を同定した(図2を参照)。オーバーラップ法を選択した。それというのも、オーバーラップ法は、異なる仮定に従ってデータセットを分類する異なる分類法に固有の偏りを減少することができるからである。同時に、他の8の遺伝子を、ROC曲線を使用した対照と感染/軽症敗血症/重症敗血症との比較からの予測値を使用して選択した。選択した遺伝子を以下の第19表において示す。
選抜した5の3重アッセイを、さらに8の患者試料で試験した。多重と一重のアッセイにおける構成遺伝子のCt値の比較を、アッセイの有効性を測定するために実施した(第23表を参照)。S100A12/FFAR2/HPRT1が、異なる敗血症カテゴリーからの患者試料において矛盾のない結果を提供したことを観察した。MCL1/CYSTM1/HPRT1は矛盾がより少なかった。他の3つの組合せにおいて、結果は、敗血症試料ではなく対照試料で矛盾しなかった。ハウスキーピング遺伝子、HPRT1のΔCtは、敗血症試料においてより高かった。これは、敗血症でより高く発現させたバイオマーカーによるHPRT1複製のサプレッションによってであってもよい。
3.1. 白血球からのバイオマーカーを敗血症診断のために使用できる
本発明のマイクロアッセイ遺伝子発現プロファイリング結果の階層クラスタリングは、感染及び敗血症を有する患者と感染及び敗血症を有さない患者との白血球の遺伝子発現パターンにおいて有意差を証明した。敗血症中に差次的に発現された遺伝子は、マイクロアレイ遺伝子プロフィールに由来し、パネル遺伝子又はバイオマーカーは、40の遺伝子の場合に、初めの33000から選抜される。遺伝子の選抜したパネルを、qPCRアッセイで確認した。qPCRを使用する分析確認は、これらの選抜したバイオマーカーが、敗血症コンティニュアムに対して被験者において次第に調節不全にしたことを示す。これらの結果は、マイクロアッセイから得られたものに関連した。白血球中の遺伝子発現の変化を明らかに観察することができ、被験者における敗血症の診断及び/又は予後のため及び敗血症の重症度の評価及び/又は予測のために潜在的に使用できる。
33000を超える遺伝子を、マイクロアッセイ分析によって試験した。SAMを使用して、敗血症コンティニュアムに対して差次的に発現した906の遺伝子を同定し、後に40の遺伝子まで減少させた。これらの40の遺伝子の発現を、全ての被験者において、qPCRによって分析的に確認し、ここで倍率変化の差を使用して予測モデルを構築した。
得られた定性遺伝子発現データを、異なる予測モデルの使用によって、感染した及び感染していない患者の区別、敗血症及び敗血症でない患者の区別、及び敗血症の重症度の段階を含む、多数の適用のために使用できる。存在するデータを、新たな予測モデルの構築において使用するためのさらなる研究からの新たなデータと合わせることができる。それが望ましいならば、新たな遺伝子を、マイクロアッセイデータから選択できる。これは、患者の病気進行に対する十分な情報が得られた場合に、及び特に患者の病気予後の分類において使用するための新たな遺伝子が同定されるべきであった場合に、有用であってもよい。従って、この研究から得られたデータを活用することは前例のない適応性である。
一般に、敗血症の診断のための至適基準はない。最初の試験は、陽性の血液培養に依存する。最終的な結果を得るために要求される長い時間(24〜72時間)、要求される大量の血液(通常20ml〜40ml)及び偽陽性率(0.6%〜10%)を含む血液培養への依存についていくつかの主な欠点がある[3、4]。いくつかの病原体に基づく分子診断キット、例えばFilmArray(登録商標)Blood Culture Identificationパネル(BioFire Diagnostics Inc.)が、この問題を回避するために市販されている。しかしながら、この方法は、病原体(及びその副生成物、例えばエンドトキシン)を同定するのみであり、これは、宿主炎症反応を刺激し、標的とした抗菌剤治療を設けることを可能にするが、過剰増殖の宿主炎症反応又は敗血症の重症度によってもたらされる付帯的損傷を示さない。
4.1. 遺伝子発現プロファイリング
4.1.1. 比較可能なマイクロアッセイ分析のための品質管理
マイクロアッセイハイブリダイゼーションのための品質管理(QC)を実施した。使用した管理メトリクスは、ハイブリダイゼーション法のためのハイブリダイゼーション管理、洗浄温度についての低い厳密性試験、Cy3結合についての高い厳密性試験、敗血症でないハイブリダイゼーションのための陰性対照、ハイブリダイゼーションの試料及び量の完全性のための遺伝子強度試験、及び異常値を検出するための最終的なシグナル分布分析であった。
4.2.1. プライマー設計及び確認
国立バイオテクノロジー情報センター(National Centre for Biotechnology Information (NCBI))のヌクレオチドデータベースを使用して、本発明において選択した遺伝子のそれぞれについてコードする配列を得た。そしてプライマーBLASTを操作して、それぞれの遺伝子について20の異なるプライマー対を得た。使用したパラメータは、200bpの最大PCR生成物サイズ、20の繰り返しプライマー対、最小59℃、最大61℃及び最大差2℃のプライマー融解温度であった。そして、それぞれの対を、Oligo 7を使用してケイ素中での安定性及び使用について試験した。700点より高いスコアの上位2つのプライマー対を、qPCRにおける使用のために選択した。
E=[−1+10(1/傾斜度)]×100%。
4.3.1. Taqmanプローブの設計及び確認
Taqmanプローブを、Primer3web website(www.primer.wi.mit.edu)を使用して、次のパラメータで設計した:プローブサイズは18〜27bpであった;プローブ溶融温度(Tm)65〜73℃;GC含有率30〜80%。そして、それぞれプライマーを、Oligo 7を使用してケイ素中での安定性及び使用について試験した。Autodimerを使用して、全てのプライマー及びプローブの組合せについて、プライマー−プローブ及びプローブ−プローブ及びプライマー−プライマーの重合について試験した[1](第10表を参照)。
5.1. RNA試料製造
5.1.1. RNAの質及び量
全てのRNA試料について、得られた平均RNA濃度及び260/280及び260/230の比が見出された。得られたRNAの質及び量は、50ng/uLより大きい濃度、2.0より大きい280/260比及び1.7より大きい260/230比を有し、これは、良好な収率がRNA抽出から得られ、使用したRNA試料が、タンパク質及び炭水化物で汚染されていなかったことを示した。
5.2.1. マイクロアッセイのためのRNAの質及び濃度
RNAの質及び完全性を、マイクロアッセイ試験のために使用する前にバイオアナライザーで試験した。マイクロアッセイにおいて使用したすべての試料についてのRNA完全数(RIN)は7より大きかった。電気泳動操作は、急勾配のバンドのRNAが存在したことを示した。結果は、マイクロアッセイにおいて使用したRNA試料が高い完全性を有し、劣化されなかったことを確認した。
マイクロアッセイハイブリダイゼーションのための品質管理(QC)も実施した。パイロットマイクロアッセイ(第12表を参照)及び第2マイクロアッセイ(第13表を参照)操作の双方は、全ての品質管理試験を通過した。
5.3.1. プライマー試験及び確認
プライマー対を、標準曲線法も使用して試験して、qPCRアッセイの効率を測定した(第14表を参照)。PCR効率を、鋳型希釈系列の線形回帰傾斜を使用して測定した。選抜したバイオマーカーを、線形Ct範囲(0.99より大きいr2)で80〜120%の効率を有するために要求した。41のプライマー対(40の選抜した敗血症バイオマーカー及び1のハウスキーピング遺伝子)の中で、80%未満のqPCR効率を有したものはなかった。しかしながら、11のプライマー対は120%より大きい効率を有した。120%より大きい効率を有するにもかかわらず、これらのプライマー対は、敗血症の間の遺伝子発現変化を研究するために未だ使用されていた。それというのも、融解曲線において偽生成物を検出しなかったからである。
図1は、qPCRによる対照に対する感染試料、軽症敗血症試料及び重症敗血症試料の相対倍率変化を示す。(A)30の上方制御遺伝子、及び(B)10の下方制御遺伝子。
ロジスティック回帰をもたらすために重さをそれぞれの遺伝子に与えた(第17表を参照)。臨床確認中にブラインド患者試料を分類するために使用したアルゴリズムは以下である:
w − 重さ
I − 妨害
健康な対照試料について、ロジスティック回帰指数≧0
感染した/敗血症の試料について、ロジスティック回帰指数<0。
w − 重さ
I − 妨害
健康な対照試料について、サポートベクター回帰指数≧1.41
軽症敗血症の試料について、ロジスティック回帰指数1.41≧x<3.52
重症敗血症の試料について、ロジスティック回帰指数<3.52。
図2は、4の異なる分類法のオーバーラップから同定された最良の予測遺伝子を示す。
バイオマーカーセット又はバイオマーカーパネルの有用性をさらに証明するために、151の患者の試料の次のコホートを使用した。151の試料の細分類は以下である:36の対照、6の感染を有さないSIRS、24のSIRSを有する感染、67の軽症敗血症、12の重症敗血症、及び6の敗血性ショック/潜在性ショック。次の段落における実施例は、この試料セットに基づく。
・(A)標準化ハウスキーピング遺伝子として40遺伝子及びHPRT1を使用
・(B)標準化ハウスキーピング遺伝子として8遺伝子及びHPRT1を使用
・(C)標準化ハウスキーピング遺伝子として40遺伝子及びGAPDHを使用
・(D)標準化ハウスキーピング遺伝子として8遺伝子及びGAPDHを使用
・(E)標準化ハウスキーピング遺伝子として40遺伝子並びにHPRT1及びGAPDHの双方を使用
・(F)標準化ハウスキーピング遺伝子として11遺伝子並びにHPRT1及びGAPDHの双方を使用。
診断キットは、抗体、アプタマー、増幅システム、検出試薬(色素原、蛍光体、等)、希釈緩衝液、洗浄溶液、対比染料、又はそれらの任意の組合せを含んでよい。キットの構成を、前述の方法の、手動での又は部分的若しくは全体的に自動化した実施のためにひとまとめにしてもよい。キットを含む他の実施形態において、本発明は、本発明の組成物、及び場合によりそれらの使用のための支持を含むキットを考慮する。かかるキットは、例えば、患者の集団を階層化すること、診断、予後、治療処置の決定を導くこと、及び他の適用を含む、種々の使用を有してもよい。
Claims (20)
- 被験者において敗血症を検出する又は予測する方法であって、該方法が、
i. 被験者から単離された第1の試料中で少なくとも1つのバイオマーカーのレベルを測定すること、及び
ii. 測定したレベルを相応するバイオマーカーの基準レベルと比較すること
を含み、ここで、少なくとも1つのバイオマーカーが、
(a)配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5、配列番号:6、配列番号:7、配列番号:8、配列番号:9、配列番号:10、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13、配列番号:14、配列番号:15、配列番号:16、配列番号:17、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:20、配列番号:21、配列番号:22、配列番号:23、配列番号:24、配列番号:25、配列番号:26、配列番号:27、配列番号:28、配列番号:29、配列番号:30、配列番号:31、配列番号:32、配列番号:33、配列番号:34、配列番号:35、配列番号:36、配列番号:37、配列番号:38、配列番号:39、配列番号:40のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列、又はそれらのフラグメント、相同体、変異体若しくは誘導体を含有するポリヌクレオチド;
(b)前記配列(a)のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列であって、相応するアミノ酸配列を含有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチド;並びに
(c)前記(a)、(b)、又はそれらの相補体の配列のいずれか1つに選択的にハイブリダイズすることができるヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチド
からなる群から選択され、ここで、第1の試料中で測定されたレベルと基準レベルとの差が、第1の試料中に存在する敗血症を示す、前記方法。 - 請求項1に記載の方法であって、敗血症の存在が、被験者において、相応するバイオマーカーの基準レベルと比較して、第1の試料中で測定した少なくとも1つのバイオマーカーのレベルにおける増加を検出することによって測定され、ここで、少なくとも1つのバイオマーカーが、
(a)配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5、配列番号:6、配列番号:7、配列番号:8、配列番号:9、配列番号:10、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13、配列番号:14、配列番号:15、配列番号:16、配列番号:17、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:20、配列番号:21、配列番号:22、配列番号:23、配列番号:24、配列番号:25、配列番号:26、配列番号:27、配列番号:28、配列番号:29、配列番号:30のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列、又はそれらのフラグメント、相同体、変異体若しくは誘導体を含有するポリヌクレオチド;
(b)前記配列(a)のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列であって、相応するアミノ酸配列を含有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチド;並びに
(c)前記(a)、(b)、又はそれらの相補体の配列のいずれか1つに選択的にハイブリダイズすることができるヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチド
からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。 - 請求項1又は2に記載の方法であって、敗血症の存在が、被験者において、相応するバイオマーカーの基準レベルと比較して、第1の試料中で測定した少なくとも1つのバイオマーカーのレベルにおける減少を検出することによって測定され、ここで、少なくとも1つのバイオマーカーが、
(a)配列番号:31、配列番号:32、配列番号:33、配列番号:34、配列番号:35、配列番号:36、配列番号:37、配列番号:38、配列番号:39、配列番号:40のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列、又はそれらのフラグメント、相同体、変異体若しくは誘導体を含有するポリヌクレオチド;
(b)前記配列(a)のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列であって、相応するアミノ酸配列を含有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチド;並びに
(c)前記(a)、(b)、又はそれらの相補体の配列のいずれか1つに選択的にハイブリダイズすることができるヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチド
からなる群から選択される、請求項1又は2に記載の方法。 - 前記基準レベルが、敗血症でない少なくとも1人の被験者から単離された第2の試料中の相応するバイオマーカーのレベルである、請求項1から3までのいずれか1項に記載の方法。
- 前記比較ステップが、被験者において敗血症の存在若しくは不在を決定又は予測するための決定則を適用することを含む、請求項1から4までのいずれか1項に記載の方法。
- 被験者が、対照、感染、感染していない全身性炎症反応症候群(SIRS)、軽症敗血症、重症敗血症、敗血性ショック及び潜在性ショックからなる群から選択される複数の状態の1つを有するかどうかを検出又は予測するための方法であって、該方法が、
i. 被験者から単離された第1の試料中で少なくとも1つのバイオマーカーのレベルを測定すること、及び
ii. 測定したレベルを相応するバイオマーカーの基準レベルと比較すること
を含み、ここで、少なくとも1つのバイオマーカーが、
(a)配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5、配列番号:6、配列番号:7、配列番号:8、配列番号:9、配列番号:10、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13、配列番号:14、配列番号:15、配列番号:16、配列番号:17、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:20、配列番号:21、配列番号:22、配列番号:23、配列番号:24、配列番号:25、配列番号:26、配列番号:27、配列番号:28、配列番号:29、配列番号:30、配列番号:31、配列番号:32、配列番号:33、配列番号:34、配列番号:35、配列番号:36、配列番号:37、配列番号:38、配列番号:39、配列番号:40のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列、又はそれらのフラグメント、相同体、変異体若しくは誘導体を含有するポリヌクレオチド;
(b)前記配列(a)のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列であって、相応するアミノ酸配列を含有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチド;並びに
(c)前記(a)、(b)、又はそれらの相補体の配列のいずれか1つに選択的にハイブリダイズすることができるヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチド
からなる群から選択され、ここで、第1の試料中で測定されたレベルが、基準レベルと統計的に実質的に類似し、被験者が前記状態の1つを有するかどうかを示す、前記方法。 - 前記基準レベルが、対照被験者、感染に陽性の被験者、感染を有さないSIRSに陽性の被験者、軽症敗血症に陽性の被験者、重症敗血症に陽性の被験者、及び潜在性ショックに陽性の被験者からなる群から選択される少なくとも1人の被験者から単離された第2の試料中の相応するバイオマーカーのレベルである、請求項6に記載の方法。
- 前記比較ステップが、被験者が前記状態の1つを有するかどうかを測定又は予測するための決定則を適用することを含む、請求項6又は7に記載の方法。
- 請求項1から5までのいずれか1項に記載の方法を実施するためのキットであって、
i. 被験者の第1の試料中のバイオマーカーのレベルを定量化するための少なくとも1つのバイオマーカーに特異的に結合できる少なくとも1つの試薬と、
ii. 相応するバイオマーカーの基準レベルを示す基準試料と、
を含む、前記キット。 - 前記少なくとも1つの試薬が、少なくとも1つのバイオマーカーに特異的に結合できる少なくとも1つの抗体を含む、請求項9に記載のキット。
- さらに、第1の試料中で少なくとも1つの追加のバイオマーカーを特異的に結合できる少なくとも1つの追加の試薬と、相応する少なくとも1つの追加のバイオマーカーの基準レベルを示す基準試料と、を含む、請求項9又は10に記載のキット。
- 請求項6から8までのいずれか1項に記載の方法を実施するためのキットであって、
i. 被験者の第1の試料中のバイオマーカーのレベルを定量化するための少なくとも1つのバイオマーカーに特異的に結合できる少なくとも1つの試薬と、
ii. 相応するバイオマーカーの基準レベルを示す基準試料と、
を含む、前記キット。 - 前記少なくとも1つの試薬が、少なくとも1つのバイオマーカーに特異的に結合できる少なくとも1つの抗体を含む、請求項12に記載のキット。
- さらに、第1の試料中で少なくとも1つの追加のバイオマーカーを特異的に結合できる少なくとも1つの追加の試薬と、相応する少なくとも1つの追加のバイオマーカーの基準レベルを示す基準試料と、を含む、請求項12又は13に記載のキット。
- 被験者において敗血症を検出する又は予測するためのキットであって、該キットは、被験者から単離された第一の試料中で少なくとも1つのバイオマーカーに選択的に結合できる抗体、及び抗体と少なくとも1つのバイオマーカーの相補体成分との間に形成された複合体の検出のための試薬を含み、少なくとも1つのバイオマーカーが、
(a)配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5、配列番号:6、配列番号:7、配列番号:8、配列番号:9、配列番号:10、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13、配列番号:14、配列番号:15、配列番号:16、配列番号:17、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:20、配列番号:21、配列番号:22、配列番号:23、配列番号:24、配列番号:25、配列番号:26、配列番号:27、配列番号:28、配列番号:29、配列番号:30、配列番号:31、配列番号:32、配列番号:33、配列番号:34、配列番号:35、配列番号:36、配列番号:37、配列番号:38、配列番号:39、配列番号:40のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列、又はそれらのフラグメント、相同体、変異体若しくは誘導体を含有するポリヌクレオチド;
(b)前記配列(a)のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列であって、相応するアミノ酸配列を含有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチド;並びに
(c)前記(a)、(b)、又はそれらの相補体の配列のいずれか1つに選択的にハイブリダイズすることができるヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチド
からなる群から選択され、ここで、基準試料は、相応するバイオマーカーの基準レベルを示し、第1の試料中で測定した少なくとも1つのバイオマーカーのレベルと基準レベルとの差は、第1の試料中に存在する敗血症を示す、前記キット。 - 前記基準レベルが、敗血症でない少なくとも1人の被験者から単離された第2の試料中の相応するバイオマーカーのレベルである、請求項15に記載のキット。
- 被験者が、対照、感染、感染していない全身性炎症反応症候群(SIRS)、軽症敗血症、重症敗血症、敗血性ショック及び潜在性ショックからなる群から選択される複数の状態の1つを有するかどうかを検出又は予測するためのキットであって、該キットは、被験者から単離された第1の試料中で少なくとも1つのバイオマーカーに選択的に結合できる抗体、及び抗体と少なくとも1つのバイオマーカーの相補体成分との間に形成された複合体の検出のための試薬を含み、少なくとも1つのバイオマーカーが、
(a)配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5、配列番号:6、配列番号:7、配列番号:8、配列番号:9、配列番号:10、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13、配列番号:14、配列番号:15、配列番号:16、配列番号:17、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:20、配列番号:21、配列番号:22、配列番号:23、配列番号:24、配列番号:25、配列番号:26、配列番号:27、配列番号:28、配列番号:29、配列番号:30、配列番号:31、配列番号:32、配列番号:33、配列番号:34、配列番号:35、配列番号:36、配列番号:37、配列番号:38、配列番号:39、配列番号:40のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列、又はそれらのフラグメント、相同体、変異体若しくは誘導体を含有するポリヌクレオチド;
(b)前記配列(a)のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列であって、相応するアミノ酸配列を含有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチド;並びに
(c)前記(a)、(b)、又はそれらの相補体の配列のいずれか1つに選択的にハイブリダイズすることができるヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチド
からなる群から選択され、ここで、基準試料は、相応するバイオマーカーの基準レベルを示し、第1の試料中で測定した少なくとも1つのバイオマーカーのレベルは、基準レベルと統計的に実質的に類似し、被験者が前記状態の1つを有するかどうかを示す、前記キット。 - 前記基準レベルが、対照被験者、感染に陽性の被験者、感染していないSIRSに陽性の被験者、軽症敗血症に陽性の被験者、重症敗血症に陽性の被験者、及び潜在性ショックに陽性の被験者からなる群から選択される少なくとも1人の被験者から単離された第2の試料中の相応するバイオマーカーのレベルである、請求項17に記載のキット。
- 被験者において敗血症を検出する又は予測する方法であって、該方法は、
i. 被験者から単離された第一の試料中で少なくとも1つのバイオマーカーのレベルを測定すること、及び
ii. 測定したレベルを相応するバイオマーカーの基準レベルと比較すること
を含み、ここで、少なくとも1つのバイオマーカーが、
(a)配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5、配列番号:6、配列番号:7、配列番号:8、配列番号:9、配列番号:10、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13、配列番号:14、配列番号:15、配列番号:16、配列番号:17、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:20、配列番号:21、配列番号:22、配列番号:23、配列番号:24、配列番号:25、配列番号:26、配列番号:27、配列番号:28、配列番号:29、配列番号:30、配列番号:31、配列番号:32、配列番号:33、配列番号:34、配列番号:35、配列番号:36、配列番号:37、配列番号:38、配列番号:39、配列番号:40のいずれか1つ又はそれ以上、及びそれらのあらゆる組合せに示されるヌクレオチド配列、又はそれらのフラグメント、相同体、変異体若しくは誘導体を含有するポリヌクレオチド;
(b)前記配列(a)のいずれか1つ又はそれ以上、及びそれらのあらゆる組合せに示されるヌクレオチド配列であって、相応するアミノ酸配列を含有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチド;並びに
(c)前記(a)、(b)、又はそれらの相補体の配列のいずれか1つ又はそれ以上に選択的にハイブリダイズすることができるヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチド
からなる群から選択され、ここで、第1の試料中で測定されたレベルと基準レベルとの差は、第1の試料中に存在する敗血症を示す、前記方法。 - 被験者が、対照、感染、感染していない全身性炎症反応症候群(SIRS)、軽症敗血症、重症敗血症、敗血性ショック及び潜在性ショックからなる群から選択される複数の状態の1つを有するかどうかを検出又は予測するための方法であって、該方法は、
i. 被験者から単離された第一の試料中で少なくとも1つのバイオマーカーのレベルを測定すること、及び
ii. 測定したレベルを相応するバイオマーカーの基準レベルと比較すること
を含み、ここで、少なくとも1つのバイオマーカーが、
(a)配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5、配列番号:6、配列番号:7、配列番号:8、配列番号:9、配列番号:10、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13、配列番号:14、配列番号:15、配列番号:16、配列番号:17、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:20、配列番号:21、配列番号:22、配列番号:23、配列番号:24、配列番号:25、配列番号:26、配列番号:27、配列番号:28、配列番号:29、配列番号:30、配列番号:31、配列番号:32、配列番号:33、配列番号:34、配列番号:35、配列番号:36、配列番号:37、配列番号:38、配列番号:39、配列番号:40のいずれか1つ又はそれ以上、及びそれらのあらゆる組合せに示されるヌクレオチド配列、又はそれらのフラグメント、相同体、変異体若しくは誘導体を含有するポリヌクレオチド;
(b)前記配列(a)のいずれか1つ又はそれ以上、及びそれらのあらゆる組合せに示されるヌクレオチド配列であって、相応するアミノ酸配列を含有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチド;並びに
(c)前記(a)、(b)、又はそれらの相補体の配列のいずれか1つ又はそれ以上に選択的にハイブリダイズすることができるヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチド
からなる群から選択され、ここで、第一の試料中で測定されたレベルは、基準レベルと統計的に実質的に類似し、被験者が前記状態の1つを有するかどうかを示す、前記方法。
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