JP2016523246A - アルキルフルオロアルキルスルホネートによるアルキル化 - Google Patents
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Abstract
Description
・R1およびR2は独立に、2−メチルプロピルまたはイソプロピルであり、
・R3は、−CH(R4)(R5)であり、ここで、R4およびR5は、場合により連結して環を形成する、同一のまたは異なるアルキルである)
の塩基は、アルキルフルオロアルキルスルホネート試薬への反応性の大幅な低下を示すことが判明した。上述の式の塩基を選択することは、反応混合物におけるフルオロアルキルスルホネート試薬の不必要な分解を防ぎ、反応混合物における大過剰なアルキルフルオロアルキルスルホネート試薬の必要性を低減し、反応の経済性および収率を高め、方法を安価にする。加えて、塩基の助けによってアルキルフルオロアルキルスルホネート試薬の安定性を守ることによって、反応自体がよりクリーンになり、そのことによって、次の精製ステップがより容易かつより効率的になる。ある種の保護基と組み合わせて塩基を選択することは、方法の効率をさらに高め得る。
・R1およびR2は独立に、2−メチルプロピルまたはイソプロピルであり、
・R3は、−CH(R4)(R5)であり、ここで、R4およびR5は、場合により連結して環を形成する、同一のまたは異なるアルキルである)
の塩基である、方法。
・PGは、保護基であり、
・LGは、フルオロアルキルスルホネートである)
の化合物である、項目1から4のいずれか1項目に記載の、化合物を調製するための方法。
・R1およびR2は独立に、2−メチルプロピルまたはイソプロピルであり、
・R3は、−CH(R4)(R5)であり、ここで、R4およびR5は、場合により連結して環を形成する、同一のまたは異なるアルキルである)
の塩基である、方法。
の化合物をフルオロアルキルスルホン酸無水物、好ましくはトリフルオロメチルスルホン酸無水物と反応させるステップを含む、項目8に記載の、アルキルフルオロアルキルスルホネートを調製するための方法。
(a)塩基の存在下でラパマイシンを式(2)
・PGは、保護基であり、
・LGは、フルオロアルキルスルホネートである)
の化合物と反応させるステップと、
(b)保護基を除去してエベロリムスを得るステップと
を含む、項目1から7および14のいずれか1項目に記載の、化合物を調製するための方法。
・R1およびR2は独立に、2−メチルプロピルまたはイソプロピルであり、
・R3は、−CH(R4)(R5)であり、ここで、R4およびR5は、場合により連結して環を形成する、同一のまたは異なるアルキルである)
を有する塩基の使用。
・PGは、保護基であり、
・LGは、フルオロアルキルスルホネートである)
のアルキルフルオロアルキルスルホネートである、項目28から32に記載の、式NR1R2R3を有する塩基の使用。
または式(5)
を有する、項目1から27のいずれか1項目に記載の方法、または項目28から34のいずれか1項目に記載の使用。
・R1およびR2は独立に、2−メチルプロピルまたはイソプロピルであり、
・R3は、−CH(R4)(R5)であり、ここで、R4およびR5は、場合により連結して環を形成する、同一のまたは異なるアルキルである)
の塩基である、方法を発見した。同じ塩基を、アルキルフルオロアルキルスルホネートを最終の化合物、または後で使用する試薬として調製する方法において使用することができる。アルキルフルオロアルキルスルホネートを調製するために、対応するアルコールを、塩基の存在下で、フルオロアルキルスルホン酸無水物と反応させる。実際のところ、塩基は、副反応が起こることを防ぐことによって、反応の効率を高めると思われるので、試薬としてのアルキルフルオロアルキルスルホネートを含む任意の化学反応において塩基として使用する場合に有益であると思われる。
本発明の好ましい実施形態は、医薬品活性成分(API)、特に、エベロリムスの調製のための本発明の方法に関する。アルキルフルオロアルキルスルホネートを含む化学反応で通常使用されている塩基を、本明細書で特定した塩基に替えることによって、エベロリムスなどのAPIを、より効率的な方式で、不純物をあまり含むことなくより高い収率で調製することができることを示した。これらの態様は、APIの不純物プロファイルが特に重要である医薬品の分野で特に重要である。加えて、より良いプロセス効率は、プロセスの規模の拡大を容易にし、その拡大は、要求を満たすことができる生産量につながり得る。
・R1およびR2は独立に、2−メチルプロピルまたはイソプロピルであり、
・R3は、−CH(R4)(R5)であり、ここで、R4およびR5は、場合により連結して環を形成する、同一のまたは異なるアルキルである)
の塩基である。下記の第2のステップのすべての詳細が適用される。
(a)式NR1R2R3(
・R1およびR2は独立に、2−メチルプロピルまたはイソプロピルであり、
・R3は、−CH(R4)(R5)であり、ここで、R4およびR5は、場合により連結して環を形成する、同一のまたは異なるアルキルである)
の塩基の存在下で、ラパマイシンを式(2)の化合物
・PGは、保護基であり、
・LGは、フルオロアルキルスルホネートである)
と反応させるステップ(下記の第2のステップ)と、
(b)保護基を除去してエベロリムスを得るステップと
を含む。この方法に、式(2)の化合物を調製する第1のステップを加えることができる。
・R1およびR2は独立に、2−メチルプロピルまたはイソプロピルであり、
・R3は、−CH(R4)(R5)であり、ここで、R4およびR5は、場合により連結して環を形成する、同一のまたは異なるアルキルである)
の塩基が使用される。特に好ましい塩基は、N,N−ジイソプロピルペンタン−3−アミン、N,N−ジイソプロピルノナン−5−アミン、またはN,N−ジイソブチル−2,4−ジメチルペンタン−3−アミンである。塩基に対する式(3)の化合物のモル比は、0.5〜2の間、好ましくは0.80〜1の間、より好ましくは約0.9である。該方法における反応温度は、−10℃〜25℃の間、好ましくは約0℃に調整される。使用される溶媒は、上記の溶媒、すなわち、不活性溶媒、例えば、非プロトン性有機溶媒、好ましくは非極性非プロトン性溶媒である。好ましくは、溶媒は、トルエン、トリフルオロメチルトルエン、キシレン、ジクロロメタン、ヘプタン、ペンタン、アセトニトリル、およびtert−ブチルメチルエーテル、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される。最も好ましくは、溶媒は、トルエンである。
− 溶媒中(0.57M)の保護されたエチレングリコール誘導体(1当量)の溶液に、アミン塩基(1.05〜1.14当量)を添加した。次いで、溶液を0℃まで冷却し、温度を−2℃〜2℃の間に維持するように、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.97〜1.0当量)を滴下添加した。反応物を、周囲温度まで温め、さらに1時間撹拌した。GC−MS分析は、この時間の後、トリフレート形成が完了したことを示した。
式(2)の化合物を調製するための方法は、tert−ブチルジメチルシリルである保護基と、トルエンである溶媒と、N,N−ジイソプロピルエチルアミンである塩基との組合せ、または、tert−ブチルジフェニルシリルである保護基と、トルエンである溶媒と、N,N−ジイソプロピル−ペンタン−3−アミンである塩基との組合せで、最もうまくいく。
・R1およびR2は独立に、2−メチルプロピルまたはイソプロピルであり、
・R3は、−CH(R4)(R5)であり、ここで、R4およびR5は、場合により連結して環を形成する、同一のまたは異なるアルキルである)
の塩基である。
− 上述の第1のステップで調製したトリフレート(1.5〜5当量)の溶液に、塩基(1.73〜5.75当量)、その後、ラパマイシン(1当量)を添加した。さらに、溶媒を、洗浄するために使用して、ラパマイシンについて最終濃度を0.11Mにした。反応物を、適切な温度まで加熱し、HPLCによってモニタリングした。
このステップの反応条件の最良の組合せは、N,N−ジイソプロピルペンタン−3−アミン塩基と、tert−ブチルジフェニルシリル保護基と、トルエンである溶媒との組合せである。第2のステップの上述の特定の条件により選択される最良の温度は、約40℃〜50℃の間である。
(a)塩基の存在下でラパマイシンを式(2)の化合物と反応させるステップと
(b)保護基を除去してエベロリムスを得るステップと
を含むことができる。エベロリムスを調製する方法は、さらに、得られたエベロリムスを含む医薬組成物を製剤化することに拡大することができる。
(TBSまたはtert−ブチルジメチルシリル保護基)
(TBDPSまたはtert−ブチルジフェニルシリル保護基)
(ジメトキシトリチル保護基)
2−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)エタノール(3.049g、8.366mmol)をトルエン(10.2g)に溶解し、次いで、N,N−ジイソプロピルペンタン−3−アミン(1.648g、9.621mmol)、その後、トルエン(0.5g)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.376ml、8.145mmol)、その後、トルエン(1g)を滴下添加した。反応混合物を室温にまで温め、この温度でさらに1時間撹拌した。次いで、さらにN,N−ジイソプロピルペンタン−3−アミン(1.648g、9.621mmol)、その後、トルエン(1g)を添加した。次いで、ラパマイシン(2g、2.092mmol)を一度に添加し、トルエン(3.7g)で洗浄した。次いで、反応物を40℃に18時間加熱し、その後、周囲温度に冷却し、ピリジン(0.20g)を添加した。次いで、反応物を30分間撹拌し、酢酸イソプロピル(50mL)で希釈した。次いで、この有機相を、1Mクエン酸(2×40mL)、炭酸水素ナトリウム水溶液(8%、26g)、および最後に水(2×20mL)で洗浄し、その後、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮した。粗製生成物を、最小量のジクロロメタンに溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(15〜100%のヘプタン中酢酸エチル)によって精製し、所望の生成物を黄色油状物として得た。
次いで、この中間体を、アセトン(8.2mL)に溶解し、ヘプタン(9mL)、その後、水(4.6g)を添加した。次いで、二相性混合物を10℃に冷却し、酢酸(3.45mL)を滴下添加した。反応物を、この温度で18時間撹拌し、次いで、酢酸イソプロピル(15g)で希釈し、0℃に冷却した。次いで、水酸化ナトリウム水溶液(15%、17g)を滴下添加し、相を分離した。水相を、酢酸イソプロピル(2×7.2g)で抽出し、合わせた有機画分を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮し、無色油状物を得た。
(ジメトキシトリチル保護基)
(Tert−ブチル−ジフェニルシリル保護基)
2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)エタノール(8.22g、27.3mmol)のトルエン(15g)溶液に、N,N−ジイソプロピルペンタン−3−アミン(5.39g、31.4mmol)を添加した。次いで、その透明な溶液を0℃に冷却し、温度を−2℃〜2℃の間に維持するように、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(7.3g、26.0mmol)を滴下添加した。添加後、洗浄のために、さらにトルエン(5g)を使用した。
ピリジン(12.2g、154.4mmol)を0℃に冷却し、次いで、HF*ピリジン溶液65%(5.5g)の溶液を30分にわたって滴下添加した。次いで、得られた溶液を、周囲温度に温め、次いで、シリルで保護されたエベロリムス誘導体(5.7g)を、THF(120mL)溶液として、滴下添加した。黄色溶液を、40℃に2時間加熱し、次いで、周囲温度に冷却し、酢酸イソプロピル(150g)で希釈した。次いで、反応物を、8%炭酸水素ナトリウム水溶液(500g)にゆっくり添加し、さらに、酢酸イソプロピル(250g)で希釈した。次いで、有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮した。残留物を、酢酸イソプロピルで希釈し、ブチルヒドロキシトルオール(BHT:0.2%m/m)を添加し、エベロリムスの収率を、外部標準に対して、HPLC分析によって決定した(ラパマイシンから3.14g、60.0%)。次いで、この材料を、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶化し、高い純度のエベロリムスを得た(2.05g、65%)。
(トリチル保護基)
2−(トリチルオキシ)エタノール(10.7g、35.2mmol)のトルエン(42.8g)溶液に、N,N−ジイソプロピルペンタン−3−アミン(7.0g、40.4mmol)を添加した。次いで、その透明な溶液を0℃に冷却し、温度を−2℃〜2℃の間に維持するように、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(10.0g、35.2mmol)を滴下添加した。
次いで、トリチルで保護されたエベロリムス誘導体(5.0g、4.165mmol)を、ヘキサフルオロイソプロパノールに溶解し、58℃に3.5時間加熱した。次いで、反応物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、真空中で濃縮した。この希釈/濃縮の手順をもう1回繰り返し、次いで、粗製生成物を、シリカゲル(25g)で濾過し、ヘプタン/酢酸エチルで溶出させた。ヘプタン/酢酸エチルから再結晶し、所望の生成物を白色結晶として得た(1.60g、40.1%)。外部標準に対する、母液のHPLC分析は、さらに12%の収率のエベロリムスがその中に含まれることを示した。
塩基選択が与える、反応収率への効果の比較
ステップ1:
HPLC法面積%3:Macherey−Nagel CC 250/4 Nucleosil 120−3 C18 Cat.No.:721666.40、移動相:35分で80:20のメタノール:水から100:0のメタノール:水、流量1mL/分、検出波長=275nm。
*収率は、純粋なエベロリムスの、外部標準に対するHPLC分析によって決定した
HPLC法の収率決定:Atlantis−dC18、3.0μm、長さ150mm、内径3.0mm(Waters no.186001307)または同等のカラム、移動相 酢酸アンモニウム試薬+水+メタノール+アセトニトリル(160+160+320+360)(V/V/V/V)、流量1.2ml/分
検出波長=278nm、実行時間=25分
Claims (49)
- 塩基の存在下で求核剤をアルキルフルオロアルキルスルホネートと反応させるステップを含む、化合物を調製するための方法であって、前記塩基が、式NR1R2R3(
・R1およびR2は独立に、2−メチルプロピルまたはイソプロピルであり、
・R3は、−CH(R4)(R5)であり、ここで、R4およびR5は、場合により連結して環を形成する、同一のまたは異なるアルキルである)
の塩基である、方法。 - 前記アルキルフルオロアルキルスルホネートのフルオロアルキルスルホネート部分が、少なくとも1つのフルオリドによって置換されているC1〜C4アルキルを含み、好ましくは、アルキルフルオロアルキルスルホネートが、アルキルトリフルオロメチルスルホネート、アルキルトリフルオロエチルスルホネート、またはアルキルノナフルオロブチル、特に、アルキルトリフルオロメタンスルホネートである、請求項1に記載の、求核剤をアルキルフルオロアルキルスルホネートと反応させるステップを含む、化合物を調製するための方法。
- 前記アルキルフルオロアルキルスルホネートのアルキル部分が官能基で置換されており、前記官能基が保護基で保護されている、請求項1または2に記載の、化合物を調製するための方法。
- 前記求核剤が、官能基−OH、−NH2、または−SH、好ましくは−OHを有する、請求項1から3のいずれか1項に記載の、化合物を調製するための方法。
- 前記アルキルフルオロアルキルスルホネートが、式(2)
・PGは、保護基であり、
・LGは、フルオロアルキルスルホネートである)
の化合物である、請求項1から4のいずれか1項に記載の、化合物を調製するための方法。 - 前記アルキルフルオロアルキルスルホネートのフルオロアルキルスルホネート部分が、トリフルオロメチルスルホネート、トリフルオロエチルスルホネート、またはノナフルオロブチルスルホネートであり、特に、フルオロアルキルスルホネートが、トリフルオロメチルスルホネートである、請求項1から5のいずれか1項に記載の、化合物を調製するための方法。
- 前記保護基を除去するステップをさらに含む、請求項3から6のいずれか1項に記載の、化合物を調製するための方法。
- 塩基の存在下でアルコールをフルオロアルキルスルホン酸無水物と反応させることによって、アルキルフルオロアルキルスルホネートを調製するための方法であって、前記塩基が、式NR1R2R3(
・R1およびR2は独立に、2−メチルプロピルまたはイソプロピルであり、
・R3は、−CH(R4)(R5)であり、ここで、R4およびR5が、場合により連結して環を形成する、同一のまたは異なるアルキルである)
の塩基である、方法。 - 式(2)の化合物が調製され、前記方法が、式(3)
の化合物をフルオロアルキルスルホン酸無水物、好ましくはトリフルオロメチルスルホン酸無水物と反応させるステップを含む、請求項8に記載の、アルキルフルオロアルキルスルホネートを調製するための方法。 - 前記塩基に対する式(3)の化合物のモル比が、0.5〜2の間、好ましくは0.80〜1の間、より好ましくは約0.9である、請求項9に記載の、式(2)の化合物を調製するための方法。
- −10℃〜25℃の間、好ましくは約0℃の温度での、請求項9または10に記載の、式(2)の化合物を調製するための方法。
- 前記方法に使用する前記溶媒が、非プロトン性有機溶媒である、請求項9から11のいずれか1項に記載の、式(2)の化合物を調製するための方法。
- 前記方法が、トルエン、トリフルオロメチルトルエン、キシレン、ジクロロメタン、ヘプタン、ペンタン、アセトニトリル、およびtert−ブチルメチルエーテルからなる群から選択される溶媒中で行われ、好ましくは、前記溶媒がトルエンである、請求項1から7のいずれか1項に記載の、塩基の存在下で求核剤をアルキルフルオロアルキルスルホネートと反応させるステップを含む、化合物を調製するための方法、または、請求項8から12のいずれか1項に記載の、アルキルフルオロアルキルスルホネートを調製するための方法。
- 前記求核剤が、ラパマイシンである、請求項1から7のいずれか1項に記載の、化合物を調製するための方法。
- (a)塩基の存在下でラパマイシンを式(2)
・PGは、保護基であり、
・LGは、フルオロアルキルスルホネートである)
の化合物と反応させるステップと、
(b)保護基を除去してエベロリムスを得るステップと
を含む、請求項1から7および14のいずれか1項に記載の、化合物を調製するための方法。 - 前記LGが、トリフルオロメチルスルホネート、トリフルオロエチルスルホネート、またはノナフルオロブチルスルホネート、特に、トリフルオロメチルスルホネートである、請求項15に記載の、化合物を調製するための方法。
- 式(2)の化合物を調製するステップをさらに含む、請求項15に記載の、化合物を調製するための方法。
- 式(2)の化合物が、請求項9から13のいずれか1項に従って調製される、請求項16に記載の、化合物を調製するための方法。
- 25℃〜70℃、好ましくは40℃〜50℃、特に45℃の温度での、請求項14に記載の、化合物を調製するための方法。
- ステップ(a)において、ラパマイシンを25℃〜70℃の間、好ましくは40℃〜50℃の間、特に45℃の温度で反応させる、請求項15から17のいずれか1項に記載の、化合物を調製するための方法。
- トルエン、トリフルオロメチルトルエン、キシレン、ジクロロメタン、ヘプタン、ペンタンおよびそれらの混合物からなる群から好ましくは選択され、特に、トルエンである非プロトン性有機溶媒中で、ラパマイシンを反応させる、請求項14から120のいずれか1項に記載の、化合物を調製するための方法。
- 前記保護基が、酸で除去される、請求項7または15から21のいずれか1項に記載の、化合物を調製するための方法。
- 前記保護基が、HF−ピリジン、フッ化アンモニウム、HF−トリエチルアミン、ヘキサフルオロイソプロパノール、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、またはそれらの組合せで、特に、HF−ピリジンまたはヘキサフルオロイソプロパノールで除去される、請求項7または15から22のいずれか1項に記載の、化合物を調製するための方法。
- 前記保護基が、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、アセトン、ヘプタン、メタノール、アセトニトリル、およびヘキサフルオロイソプロパノールからなる群から選択される溶媒、好ましくは、テトラヒドロフランまたはヘキサフルオロイソプロパノール中で除去される、請求項7または15から23のいずれか1項に記載の、化合物を調製するための方法。
- 前記保護基が、−78℃〜70℃の間、好ましくは0℃〜70℃の間の温度で除去される、請求項7または15から24のいずれか1項に記載の、化合物を調製するための方法。
- 前記保護基が、トリイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、ジメチルtert−ヘキシルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、トリチル、ベンズヒドリル、ジメトキシルトリチル、およびジフェニルメチルからなる群から選択される、好ましくは、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、トリチル、およびジフェニルメチルからなる群から選択される、より好ましくは、tert−ブチルジメチルシリル、またはtert−ブチルジフェニルシリル、特に、tert−ブチルジフェニルシリルである、請求項3から25のいずれか1項に記載の、化合物を調製するための方法。
- 前記方法で使用する溶媒が、N,N−ジメチルホルムアミド、1,2−ジエトキシエタン、1,2−ジメトキシエタン、N,N−ジメチルアセトアミド、ビス(2−メトキシエチル)エーテル、および1−メチル−2−ピロリジンを含まない、請求項1から26のいずれか1項に記載の方法。
- アルキルフルオロアルキルスルホネートを含む化学反応における、式NR1R2R3(式中、
・R1およびR2は独立に、2−メチルプロピルまたはイソプロピルであり、
・R3は、−CH(R4)(R5)であり、ここで、R4およびR5が、場合により連結して環を形成する、同一のまたは異なるアルキルである)
を有する塩基の使用。 - 前記アルキルフルオロアルキルスルホネートのフルオロアルキルスルホネート部分が、少なくとも1つのフルオリドによって置換されているC1〜C4アルキルを含み、好ましくは、アルキルフルオロアルキルスルホネートが、アルキルトリフルオロメチルスルホネート、アルキルトリフルオロエチルスルホネート、またはアルキルノナフルオロブチルスルホネート、特に、アルキルトリフルオロメチルスルホネートである、請求項28に記載の、式NR1R2R3を有する塩基の使用。
- 前記アルキルフルオロアルキルスルホネートのアルキル部分が官能基で置換されており、前記官能基が保護基で保護されている、請求項28または29に記載の、式NR1R2R3を有する塩基の使用。
- 前記官能基が、−OH、−SH、または−NH2基、好ましくは、−OHである、請求項30または31に記載の、式NR1R2R3を有する塩基の使用。
- 前記アルキルフルオロアルキルスルホネートが、アルキルトリフルオロメタンスルホネートである、請求項28から30のいずれか1項に記載の、式NR1R2R3を有する塩基の使用。
- 前記アルキルフルオロアルキルスルホネートが、式(2):
・PGは、保護基であり、
・LGは、フルオロアルキルスルホネートである)
のアルキルフルオロアルキルスルホネートである、請求項28から32に記載の、式NR1R2R3を有する塩基の使用。 - 前記フルオロアルキルスルホンスルホネートが、トリフルオロメチルスルホネート、トリフルオロエチルスルホネート、またはノナフルオロブチルスルホネートであり、特に、フルオロアルキルスルホネートが、トリフルオロメチルスルホネートである、請求項33に記載の、式NR1R2R3を有する塩基の使用。
- 前記塩基が、式(4)
または式(5)
を有する、請求項1から27のいずれか1項に記載の方法、または請求項28から34のいずれか1項に記載の使用。 - R4およびR5が、両方ともエチルまたは両方ともブチルであり、Rが、イソプロピルである、請求項35に記載の方法、または請求項35に記載の使用。
- R4、R5が、プロピルである、請求項35もしくは36に記載の方法、または請求項35もしくは36に記載の使用。
- 前記塩基が、N,N−ジイソプロピルペンタン−3−アミンである、請求項1から27のいずれか1項に記載の方法、または請求項28から33のいずれか1項に記載の使用。
- 前記塩基が、N,N−ジイソプロピルペンタン−3−アミンであり、前記保護基が、tert−ブチルジフェニルシリル、ジメチルtert−ヘキシルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、およびトリチルからなる群から選択され、好ましくは、tert−ブチルジフェニルシリルである、請求項3から13もしくは15から27のいずれか1項に記載の、化合物を調製するための方法、または請求項28から33のいずれか1項に記載の使用。
- 前記塩基が、N,N−ジイソプロピルペンタン−3−アミンであり、前記保護基が、トリチルである、請求項3から13もしくは15から27のいずれか1項に記載の、化合物を調製するための方法、または請求項28から33のいずれか1項に記載の使用。
- ラパマイシンに対する前記アルキルトリフルオロメタンスルホネートのモル比が、4〜1.5の間、好ましくは2〜3の間、より好ましくは2.5である、請求項14から27または36から39のいずれか1項に記載の、化合物を調製するための方法。
- 前記塩基が、N,N−ジイソプロピルノナン−5−アミンであり、前記保護基が、tert−ブチルジフェニルシリル、ジメチルtert−ヘキシルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、およびトリチルからなる群から選択され、特に、tert−ブチルジフェニルシリルである、請求項3から13もしくは15から27のいずれか1項に記載の、化合物を調製するための方法、または請求項28から33のいずれか1項に記載の使用。
- 前記塩基が、N,N−ジイソプロピルノナン−5−アミンであり、前記保護基が、トリチルである、請求項3から13もしくは15から27のいずれか1項に記載の、化合物を調製するための方法、または請求項28から33のいずれか1項に記載の使用。
- 前記塩基が、N,N−ジイソブチル−2,4−ジメチルペンタン−3−アミンであり、前記保護基が、tert−ブチルジフェニルシリル、ジメチルtert−ヘキシルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、およびトリチルからなる群から選択され、特に、tert−ブチルジフェニルシリルである、請求項3から13もしくは15から27のいずれか1項に記載の、化合物を調製するための方法、または請求項28から33のいずれか1項に記載の使用。
- 前記塩基が、N,N−ジイソブチル−2,4−ジメチルペンタン−3−アミンであり、前記保護基が、トリチルである、請求項3から13もしくは15から27のいずれか1項に記載の、化合物を調製するための方法、または請求項28から33のいずれか1項に記載の使用。
- 前記塩基が、N,N−ジイソプロピルノナン−5−アミンである、請求項1から27のいずれか1項に記載の方法、または請求項28から33のいずれか1項に記載の使用。
- 前記塩基が、N,N−ジイソブチル−2,4−ジメチルペンタン−3−アミンである、請求項1から27のいずれか1項に記載の方法、または請求項28から33のいずれか1項に記載の使用。
- 請求項1から7、14から27、または35から47のいずれか1項に従って化合物を調製するステップと、前記化合物を、少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤と混合するステップとを含む、医薬製剤を調製するための方法。
- 前記化合物が、エベロリムスである、請求項48に記載の方法。
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