JP2016521710A - 繊維症の小分子阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年6月7日に出願された米国特許出願第61/832,768号の利益を主張するものであり、該文献はその全体を引用することにより本明細書に組み込まれる。
A1とA2はアリールまたはヘテロアリールから独立して選択され;
Bは以下であり;
Dはアリールまたはヘテロアリールであり;
Eはアリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、またはアルキルであり;
R1、R2、R3、およびR4はそれぞれ、H、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシから独立して選択され;
X1とX2は、NとCR5から独立して選択され、
R5はH、OH、アルキル、またはアルコキシであり、
それぞれのR6は独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロ、アルコキシ、−アルキレン(NR13R14)、またはアリールであり、
それぞれのR8は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、ニトリル、アジド、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、 あるいは、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
R13とR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、一緒に取り込まれるR13とR14は、それらが付く原子を備えた複素環を形成し、
Y1とY2は、O、CH2、NH、およびNR13から独立して選択され、
nは、1、2、または3であり、
mは1または2であり、
pは1、2、3、または4であり;
qは1、2、または3であり;
rは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
sは0、1、2、3、または4であり;
tは、0、1、2、3、または4であり、
uは、0、1、2、3、4、または5であり;および、
vは0、1、2、3、または4である。
Z1はNR12、S、またはOであり;
Z2はNまたはCR9であり;
それぞれのR9は、H、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、SR10、OR10、NR10R11、NR10C(O)(アルキル)、NR10C(O)(シクロアルキル)、NR10C(O)(ヘテロシクロアルキル)、NR10C(O)(アリール)、NR10C(O)(ヘテロアリール)、C(O)NR10R11、C(O)NR10(シクロアルキル)、C(O)NR10(ヘテロシクロアルキル)、C(O)NR10(アリール)、C(O)NR10(ヘテロアリール)、NR10C(O)NR10R11、NR10C(O)NR11(シクロアルキル)、NR10C(O)NR11(ヘテロシクロアルキル)、NR10C(O)NR11(アリール)、NR10C(O)NR11(ヘテロアリール)、NR10C(O)O(アルキル)、NR10C(O)O(シクロアルキル)、NR10C(O)O(ヘテロシクロアルキル)、NR10C(O)O(アリール)、NR10C(O)O(ヘテロアリール)、NR10SO2(アルキル)、NR10SO2(シクロアルキル)、NR10SO2(ヘテロシクロアルキル)、NR10SO2(アリール)、NR10SO2(ヘテロアリール)、SO2NR10R11、SO2NR10(シクロアルキル)、SO2NR10(ヘテロシクロアルキル)、SO2NR10(アリール)、SO2NR10(ヘテロアリール)、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、
R10とR11はそれぞれHとアルキルから独立して選択され、あるいは、一緒に取り込まれるR10とR11は、それらが付く窒素を備えた複素環を形成し、および、
R12はH、アルキル、またはハロアルキルである。
W6はNまたはCであり;および、
それぞれのR9は、H、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、SR10、OR10、NR10R11、NR10C(O)(アルキル)、NR10C(O)(シクロアルキル)、NR10C(O)(ヘテロシクロアルキル)、NR10C(O)(アリール)、NR10C(O)(ヘテロアリール)、C(O)NR10R11、C(O)NR10(シクロアルキル)、C(O)NR10(ヘテロシクロアルキル)、C(O)NR10(アリール)、C(O)NR10(ヘテロアリール)、NR10C(O)NR10R11、NR10C(O)NR11(シクロアルキル)、NR10C(O)NR11(ヘテロシクロアルキル)、NR10C(O)NR11(アリール)、NR10C(O)NR11(ヘテロアリール)、NR10C(O)O(アルキル)、NR10C(O)O(シクロアルキル)、NR10C(O)O(ヘテロシクロアルキル)、NR10C(O)O(アリール)、NR10C(O)O(ヘテロアリール)、NR10SO2(アルキル)、NR10SO2(シクロアルキル)、NR10SO2(ヘテロシクロアルキル)、NR10SO2(アリール)、NR10SO2(ヘテロアリール)、SO2NR10R11、SO2NR10(シクロアルキル)、SO2NR10(ヘテロシクロアルキル)、SO2NR10(アリール)、SO2NR10(ヘテロアリール)、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される。
A1とA2はアリールまたはヘテロアリールから独立して選択され;
Bは以下であり;
Dはアリールまたはヘテロアリールであり;
Eはアリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、またはアルキルであり;
R1、R2、R3、およびR4はそれぞれ、H、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシから独立して選択され;
X1とX2は、NとCR5から独立して選択され、
R5はH、OH、アルキル、またはアルコキシであり、
それぞれのR6は独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロ、アルコキシ、−アルキレン(NR13R14)、またはアリールであり、
R7は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−アルキレン(シクロアルキル)、または−アルキレン(ヘテロシクリル)であり、
それぞれのR8は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、ニトリル、アジド、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、あるいは、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
R13とR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、一緒に取り込まれるR13とR14は、それらが付く原子を備えた複素環を形成し、
Y1とY2は、O、CH2、NH、およびNR13から独立して選択され、
nは、1、2、または3であり、
mは1または2であり、
pは1、2、3、または4であり;
qは1、2、または3であり;
rは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
sは0、1、2、3、または4であり;
tは、0、1、2、3、または4であり、
uは、0、1、2、3、4、または5であり;
vは0、1、2、3、あるいは4である;
ただし、
X1とX2がNであり、rが0であり、qが1であり、A1とA2はフェニルであり、Y1とY2がOであり、mとnが1であり、R1、R2、R3、およびR4が水素であり、Cが以下である場合、
Z1はNR12、S、またはOであり;
Z2はNまたはCR9であり;
それぞれのR9は、H、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、SR10、OR10、NR10R11、NR10C(O)(アルキル)、NR10C(O)(シクロアルキル)、NR10C(O)(ヘテロシクロアルキル)、NR10C(O)(アリール)、NR10C(O)(ヘテロアリール)、C(O)NR10R11、C(O)NR10(シクロアルキル)、C(O)NR10(ヘテロシクロアルキル)、C(O)NR10(アリール)、C(O)NR10(ヘテロアリール)、NR10C(O)NR10R11、NR10C(O)NR11(シクロアルキル)、NR10C(O)NR11(ヘテロシクロアルキル)、NR10C(O)NR11(アリール)、NR10C(O)NR11(ヘテロアリール)、NR10C(O)O(アルキル)、NR10C(O)O(シクロアルキル)、NR10C(O)O(ヘテロシクロアルキル)、NR10C(O)O(アリール)、NR10C(O)O(ヘテロアリール)、NR10SO2(アルキル)、NR10SO2(シクロアルキル)、NR10SO2(ヘテロシクロアルキル)、NR10SO2(アリール)、NR10SO2(ヘテロアリール)、SO2NR10R11、SO2NR10(シクロアルキル)、SO2NR10(ヘテロシクロアルキル)、SO2NR10(アリール)、SO2NR10(ヘテロアリール)、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、
R10とR11はそれぞれHとアルキルから独立して選択され、あるいは、一緒に取り込まれるR10とR11は、それらが付く窒素を備えた複素環を形成し、
および、
R12はH、アルキル、またはハロアルキルである。
W6はNまたはCであり;
それぞれのR9は、H、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、SR10、OR10、NR10R11、NR10C(O)(アルキル)、NR10C(O)(シクロアルキル)、NR10C(O)(ヘテロシクロアルキル)、NR10C(O)(アリール)、NR10C(O)(ヘテロアリール)、C(O)NR10R11、C(O)NR10(シクロアルキル)、C(O)NR10(ヘテロシクロアルキル)、C(O)NR10(アリール)、C(O)NR10(ヘテロアリール)、NR10C(O)NR10R11、NR10C(O)NR11(シクロアルキル)、NR10C(O)NR11(ヘテロシクロアルキル)、NR10C(O)NR11(アリール)、NR10C(O)NR11(ヘテロアリール)、NR10C(O)O(アルキル)、NR10C(O)O(シクロアルキル)、NR10C(O)O(ヘテロシクロアルキル)、NR10C(O)O(アリール)、NR10C(O)O(ヘテロアリール)、NR10SO2(アルキル)、NR10SO2(シクロアルキル)、NR10SO2(ヘテロシクロアルキル)、NR10SO2(アリール)、NR10SO2(ヘテロアリール)、SO2NR10R11、SO2NR10(シクロアルキル)、SO2NR10(ヘテロシクロアルキル)、SO2NR10(アリール)、SO2NR10(ヘテロアリール)、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される。
あたかも個々の刊行物、特許、又は特許出願がそれぞれ参照により組み込まれることが明確且つ個別に意図されているかのように、本明細書で言及した刊行物、特許、及び特許出願は全て、同じ程度にまで参照により本明細書に組み込まれる。
以下の記載において、特定の具体的な詳細が、様々な実施形態に対する徹底的な理解をもたらすために説明される。しかし、当業者は、これら詳細無しに本発明が実施され得ることを理解することになる。他の例において、周知の構造は、本実施形態の不必要に不明瞭な記載を回避するために詳細には示されず、記載されない。文脈が他に要求しない限り、本明細書と以下の請求項の全体にわたり、語「含む(comprise)」及びその変形(「含む(comprises)」及び「含むこと(comprising)」など)は、開放的で包括的な意味、つまり、「含むが、限定されない(including,but not limited)」として解釈されることになる。更に、本明細書で提供される表題は便宜性のみのためのものであり、請求された発明の範囲又は意味を解釈するものではない。
代表的なシクロアルキル又は炭素環式化合物は、限定されないが、3乃至15の炭素原子、3乃至10の炭素原子、3乃至8の炭素原子、3乃至6の炭素原子、3乃至5の炭素原子、又は3乃至4の炭素原子を有するシクロアルキルを含む。単環式シクロアルキル又は炭素環式化合物は例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。多環式シクロアルキル又は炭素環式化合物は例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル(decalinyl)、ビシクロ[3.3.0]オクタン、ビシクロ[4.3.0]ノナン、シス−デカリン、トランス−デカリン、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[3.2.2]ノナン、及びビシクロ[3.3.2]デカン、並びに7,7−ジメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルを含む。本明細書においてほかに特に明示されない限り、シクロアルキル又は炭素環式化合物の基は随意に置換されてもよい。シクロアルキル基の説明的な例は、以下の部分を含むがこれらに限定されない:
縮合環がヘテロシクリル環又はヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環又は縮合ヘテロアリール環の一部になる既存の環構造上の任意の炭素原子は、窒素原子と置き換えられてもよい。
1つの態様において、本明細書には、式(II)の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、N酸化物、立体異性体、又は異性体が提供され:
A1とA2は独立してアリール又はヘテロアリールから選択され;
Bは
Cは随意に置換した5員環又は6員環ヘテロシクリル、又は随意に置換した5員環又は6員環ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは1乃至4の窒素原子を包含し;
Dはアリール又はヘテロアリールであり;
Eはアリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、又はアルキルであり;
R1、R2、R3、及びR4はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロアルキル、又はアルコキシから選択され;
X1とX2は独立してNとCR5から選択され;
R5はH、OH、アルキル、又はアルコキシであり;
R6はそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロ、アルコキシ、−アルキレン(NR13R14)、又はアリールであり;
R7は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−アルキレン(シクロアルキル)、又は−アルキレン(ヘテロシクリル)であり;
R8はそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、ニトリル、アジド、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、及び−C(O)NR13R14から選択され;又は、2つの隣接するR8はヘテロシクリル環を形成し;
R13とR14はそれぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;又は共に得られるR13とR14は、それらが付けられる原子で複素環を形成し;
Y1とY2は独立して、O、CH2、NH、及びNR13から選択され;
nは1、2、又は3であり;
mは1又は2であり;
pは1、2、3、又は4であり;
qは1、2、又は3であり;
rは、0、1、2、3、4、5、6、7、又は8であり;
sは0、1、2、3、又は4であり;
tは0、1、2、3、又は4であり;
uは、0、1、2、3、4、又は5であり;
vは0、1、2、3、又は4であり;
但し:
X1とX2がNである場合;rは0であり;qは1であり;A1とA2はフェニルであり;Y1とY2はOであり;mとnは1であり;R1、R2、R3、及びR4は水素であり;及びCは
化合物は、4−(4−(4−(4−((2−((1H−ピラゾル−1−イル)メチル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オンではない。
Z1はNR12、S、又はOであり;
Z2はN又はCR9であり;
R9はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、−SR10、−OR10、−NR10R11、−NR10C(O)(アルキル)、−NR10C(O)(シクロアルキル)、−NR10C(O)(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)(アリール)、−NR10C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)NR10R11、−C(O)NR10(シクロアルキル)、−C(O)NR10(ヘテロシクロアルキル)、−C(O)NR10(アリール)、−C(O)NR10(ヘテロアリール)、−NR10C(O)NR10R11、−NR10C(O)NR11(シクロアルキル)、−NR10C(O)NR11(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)NR11(アリール)、−NR10C(O)NR11(ヘテロアリール)、−NR10C(O)O(アルキル)、−NR10C(O)O(シクロアルキル)、−NR10C(O)O(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)O(アリール)、−NR10C(O)O(ヘテロアリール)、−NR10SO2(アルキル)、−NR10SO2(シクロアルキル)、−NR10SO2(ヘテロシクロアルキル)、−NR10SO2(アリール)、−NR10SO2(ヘテロアリール)、−SO2NR10R11、−SO2NR10(シクロアルキル)、−SO2NR10(ヘテロシクロアルキル)、−SO2NR10(アリール)、−SO2NR10(ヘテロアリール)、ハロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;
R10とR11はそれぞれ独立して、Hとアルキルから選択され;又は、共に得られるR10とR11は、それらが付けられる窒素で複素環を形成し;及び
R12はH、アルキル、又はハロアルキルである。
W6はN又はCであり;及び
R9はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、−SR10、−OR10、−NR10R11、−NR10C(O)(アルキル)、−NR10C(O)(シクロアルキル)、−NR10C(O)(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)(アリール)、−NR10C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)NR10R11、−C(O)NR10(シクロアルキル)、−C(O)NR10(ヘテロシクロアルキル)、−C(O)NR10(アリール)、−C(O)NR10(ヘテロアリール)、−NR10C(O)NR10R11、−NR10C(O)NR11(シクロアルキル)、−NR10C(O)NR11(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)NR11(アリール)、−NR10C(O)NR11(ヘテロアリール)、−NR10C(O)O(アルキル)、−NR10C(O)O(シクロアルキル)、−NR10C(O)O(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)O(アリール)、−NR10C(O)O(ヘテロアリール)、−NR10SO2(アルキル)、−NR10SO2(シクロアルキル)、−NR10SO2(ヘテロシクロアルキル)、−NR10SO2(アリール)、−NR10SO2(ヘテロアリール)、−SO2NR10R11、−SO2NR10(シクロアルキル)、−SO2NR10(ヘテロシクロアルキル)、−SO2NR10(アリール)、−SO2NR10(ヘテロアリール)、ハロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。
本明細書には、繊維症、繊維症により特徴付けられる障害、又は、繊維症により特徴付けられる疾患を処置する化合物、及びその調製のプロセスが記載される。また、本明細書には、前記化合物の、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に活性な代謝産物、及び薬学的に許容可能なプロドラッグも記載される。少なくとも1つのそのような化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に活性な代謝産物、及び薬学的に許容可能なプロドラッグ、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物も、提供される。
<異性体>
更に、幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は幾何異性体として存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は1以上の二重結合を持つ。本明細書に示される化合物は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン(E)、及びツザメン(Z)の異性体、同様にそれらの対応する混合物を全て含む。幾つかの状況において、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式内に全ての可能な互変異性体を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、1以上のキラル中心を持ち、各中心は、R配置又S配置に存在する。本明細書に記載される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマーの形態、同様にそれらの対応する混合物全てを含む。本明細書に提供される化合物及び方法の更なる実施形態において、単一の調製工程、組み合わせ、又は相互変換から結果として得られるエナンチオマー及び/又はジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分解剤と反応させて一対のジアステレオマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、化合物の個々の立体異性体として調製される。幾つかの実施形態において、解離性錯体が好ましい(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)。幾つかの実施形態において、ジアステレオマーは、明白な物理的特性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を備えており、これら相違点を利用することにより分離される。幾つかの実施形態において、ジアステレオマーはキラルクロマトグラフィーによって、又は好ましくは、溶解度の相違に基づく分離/分解技術によって分離される。幾つかの実施形態において、光学的に純粋なエナンチオマーは、その後、ラセミ化を生じない任意の実用的な手段により、分解剤と共に回収される。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、その同位体的に標識化した形態で存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、そのような同位体的に標識化した化合物を投与することにより疾患を処置する方法を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物として前記同位体的に標識化した化合物を投与することにより疾患を処置する方法を含む。故に、幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、同位体的に標識化された化合物を含み、それは、1以上の原子が通常自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる、原子質量又は質量数を備える原子により置き換えられるという事実が無ければ、本明細書に列挙されるものと同一である。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、硫酸、フッソ、及び塩化物の同位体であり、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clなどである。前述の同位体及び/又は他の原子の他の同位体を含む、本明細書に記載される化合物、及びその代謝産物、薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、又は誘導体は、本発明の範囲内である。特定の同位体的に標識化した化合物、例えば3Hや14Cなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物及び/又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化された、即ち3H、及び、炭素14、即ち14Cの同位体は、調製と検出性の容易さのために特に好ましい。更に、重水素、即ち2Hなどの重同位体との置換は、より大きな代謝の安定性から結果として生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボの半減期の増加又は必要な投与量の減少をもたらす。幾つかの実施形態において、同位体的に標識化した化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、又は誘導体は、任意の適切な方法により調製される。
<薬学的に許容可能な塩>
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は溶媒和物として存在する本発明は、そのような溶媒和物の投与により疾患を処置する方法を提供する。本発明は更に、医薬組成物としてそのような溶媒和物の投与に疾患を処置する方法を提供する。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は多形体として存在する。本発明は、そのような多形体の投与により疾患を処置する方法を提供する。本発明は更に、医薬組成物としてそのような多形体の投与に疾患を処置する方法を提供する。
他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグ形態で存在する。本発明は、そのようなプロドラッグを投与することによって疾患を処置する方法を提供する。本発明は、医薬組成物としてそのようなプロドラッグを投与することによって疾患を処置する方法をさらに提供する。
幾つかの実施形態では、式(I)または式(II)の化合物は、様々な代謝反応敏感である。したがって、幾つかの実施形態では、構造への適切な置換基の取り込みは、代謝経路を縮小し、最小限に抑え、または排除する。具体的な実施形態では、代謝反応に対する芳香環の感受性を減らす又は排除するための適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン、またはアルキル基である。
別の態様では、本明細書には、本明細書に記載されるような式(I)または式(II)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、N−オキシ、立体異性体、または異性体、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。
式(I)または式(II)による化合物は、1つ以上の追加の抗線維化剤と組み合わせて使用されてもよい。抗線維化剤は、リゾホスファチジン酸1(LPA1)アンタゴニストであり得る。抗線維化剤は、ピルフェニドン、ニンテダニブ、サリドマイド、カルルマブ(carlumab)、FG−3019、フレソリムマブ(fresolimumab)、インターフェロンアルファ、レシチン化スーパーオキシドジスムターゼ、シムツズマブ(simtuzumab)、タンジセルチブ(tanzisertib)、トラロキヌマブ(tralokinumab)、hu3G9、huTBTl3_2_1、2126458、AM−152、IFN−ガンマ−1b、IW−001、PRM−151、PXS−25、ペントキシフィリン/N−アセチル−システイン、ペントキシフィリン/ビタミンE、硫酸サルブタモール、[Sar9,Met(O2)11]−Substance P、ペントキシフィリン、酒石酸水素メルカプタミン、オベチコール酸、アラムコール(aramchol)、GFT−505、イコサペンタエチルエステル、塩酸メトホルミン、メトレレプチン(metreleptin)、ムロモナブ−CD3、オルチプラズ、IMM−124−E、MK−4074、PX−102、およびRO−5093151から選択される。
適切な投与経路は、限定されないが、経口、静脈内、直腸、エアロゾル、非経口、経眼、経肺、経粘膜、経皮、膣内、経耳、経鼻、および局所の投与を含む。さらに、ほんの一例ではあるが、非経口送達は、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、および鼻腔内の注入だけでなく、筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注入も含む。
一態様では、本明細書には、線維症、線維症によって特徴付けられた障害、または線維症によって特徴付けられた疾患を処置するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の以下の式(I)の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝物質、N−オキシド、立体異性体、または異性体を含む、組成物を投与する工程を含み:
A1およびA2は、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択され;
Bは、
Cは、随意に置換した5または6員環のヘテロシクリルまたは随意に置換した5または6員環のヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、1乃至4の窒素原子を含有し;
Dは、アリールまたはヘテロアリールであり;
Eは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、またはアルキルであり;
R1、R2、R3、およびR4はそれぞれ、H、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシから独立して選択され;
X1およびX2は、NおよびCR5から独立して選択され;
R5は、H、OH、アルキル、またはアルコキシであり;
R6はそれぞれ、独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロ、アルコキシ、−アルキレン(NR13R14)、またはアリールであり;
R8はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、ニトリル、アジド、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)−アルキレン(ヘテロシクリル)、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され;または2つの隣接したR8は、ヘテロシクリル環を形成し;
R13およびR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され;または、一緒に得たR13およびR14は、それらが付けられている原子とともに複素環を形成し;
Y1およびY2は、O、CH2、NH、およびNR13から独立して選択され;
nは、1、2、または3であり;
mは、1または2であり;
pは、1、2、3、または4であり;
qは、1、2、または3であり;
rは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
sは、0、1、2、3、または4であり;
tは、0、1、2、3、または4であり;
uは、0、1、2、3、4、または5であり;および
vは、0、1、2、3、または4である。
R7は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−アルキレン(シクロアルキル)、または−アルキレン(ヘテロシクリル)である。
R7は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−アルキレン(シクロアルキル)、または−アルキレン(ヘテロシクリル)である。
R7は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−アルキレン(シクロアルキル)、または−アルキレン(ヘテロシクリル)である。
Z1は、NR12、S、またはOであり;
Z2は、NまたはCR9であり;
R9はそれぞれ、H、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、−SR10、−OR10、−NR10R11、NR10C(O)(アルキル)、−NR10C(O)(シクロアルキル)、−NR10C(O)(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)(アリール)、−NR10C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)NR10R11、−C(O)NR10(シクロアルキル)、−C(O)NR10(ヘテロシクロアルキル);−C(O)NR10(アリール)、−C(O)NR10(ヘテロアリール)、−NR10C(O)NR10R11、−NR10C(O)NR11(シクロアルキル)、−NR10C(O)NR11(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)NR11(アリール)、−NR10C(O)NR11(ヘテロアリール)、−NR10C(O)O(アルキル)、−NR10C(O)O(シクロアルキル)、−NR10C(O)O(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)O(アリール)、−NR10C(O)O(ヘテロアリール)、−NR10SO2(アルキル)、−NR10SO2(シクロアルキル)、−NR10SO2(ヘテロシクロアルキル)、−NR10SO2(アリール)、−NR10SO2(ヘテロアリール)、−SO2NR10R11、−SO2NR10(シクロアルキル)、−SO2NR10(ヘテロシクロアルキル)、−SO2NR10(アリール)、−SO2NR10(ヘテロアリール)、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され;
R10およびR11はそれぞれ、Hおよびアルキルから独立して選択され;
または一緒に得たR10およびR11は、それらが付けられている窒素とともに複素環を形成し;および
R12は、H、アルキルまたはハロアルキルである。
W6は、NまたはCであり;
R9はそれぞれ、H、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、−SR10、−OR10、−NR10R11、NR10C(O)(アルキル)、−NR10C(O)(シクロアルキル)、−NR10C(O)(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)(アリール)、−NR10C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)NR10R11、−C(O)NR10(シクロアルキル)、−C(O)NR10(ヘテロシクロアルキル);−C(O)NR10(アリール)、−C(O)NR10(ヘテロアリール)、−NR10C(O)NR10R11、−NR10C(O)NR11(シクロアルキル)、−NR10C(O)NR11(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)NR11(アリール)、−NR10C(O)NR11(ヘテロアリール)、−NR10C(O)O(アルキル)、−NR10C(O)O(シクロアルキル)、−NR10C(O)O(ヘテロシクロアルキル)、−NR10C(O)O(アリール)、−NR10C(O)O(ヘテロアリール)、−NR10SO2(アルキル)、−NR10SO2(シクロアルキル)、−NR10SO2(ヘテロシクロアルキル)、−NR10SO2(アリール)、−NR10SO2(ヘテロアリール)、−SO2NR10R11、−SO2NR10(シクロアルキル)、−SO2NR10(ヘテロシクロアルキル)、−SO2NR10(アリール)、−SO2NR10(ヘテロアリール)、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される。
上で使用されるように、および本発明の記載の全体にわたって、以下の略語が、他に明記のない限り、以下の意味を有すると理解されるだろう:
ACN アセトニ トリル
Bn ベンジル
BOCまたはBoc tert−ブチルカルバマート
BOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリス(ジメチルアミノ )ホスホニウム
t−Bu tert−ブチル
Cbz ベンジルカルバマート
Cy シクロヘキシル
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン(CH2Cl2)
DIC 1,3−ジイソプロピルカルボジイミド
DEAD ジエチルアゾジカルボキシラート
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン
DMP試薬 デス−マーチン・ペルヨージナン試薬
DMF ジメチルホルムアミド
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DME 1,2−ジメトキシ−エタン
DMSO ジメチルスルホキシド
Dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDCI 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミ ドHCl
eq 同等物(複数可)
Et エチル
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール
EtOAc 酢酸エチル
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HOBT 1−ヒドロキシベンズトリアゾール
HOSu N−ヒドロキシスクシンアミド
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
LAH リチウムアルミニウム酸無水物
Me メチル
MeI ヨウ化メチル
MeOH メタノール
MOMCl メトキシメチルクロリド
MOM メトキシメチル
MS 質量分光法
NMP N−メチル−ピロリジン−2−オン
NMR 核磁気共鳴
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリス−ピロリジノ−ホ スホニウム・ヘキサフルオロホスファート
SPHOS 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフ ェニル
TBD 1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]−デカ−5−エン
RP−HPLC 逆位相高圧液体クロマトグラフィー
TBS tert−ブチルジメチルシリル
TBSCl tert−塩化ブチルジメチルシリル
TBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’− テトラメチルウロニウム
TEOC 2−トリメチルシリルエチルカルバマート
TFA トリフルオロ酢酸
Tf2O トリフラート無水物
TMG 1,1,3,3−テトラメチルグアニジン
THF テトラヒドロフラン
THP テトラヒドロピラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
XPHOS 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソ プロピルビフェニル
本発明の化合物のための出発物質および中間体は、以下に記載される方法の適用または適応、その化学当量によって、または、例えば、The Science of Synthesis, Volumes 1 8. Editors E. M. Carreira et al. Thieme publishers (2001 2008)などの文献に記載されるように、調製され得る。試薬および反応の選択肢の詳細もまた、Scifinder(www.cas.org)または Reaxys(www.reaxys.com)などの商業上のコンピューター検索エンジンを使用して、構造および反応の検索によって入手可能である。
以下の反応スキームA、B、およびCは、化合物46(スキームD)の最終的な形成に伴う出発物質の合成を詳述する。
中間体14(0.70g、19.2%)。
化合物47−54は、それらの対応するブロモフェノール(bromophenols)(中間体46A)を有する同一の反応模式図を使用して準備された。
以下の反応EおよびFは、化合物42(模式図G)の最終的な形成において出発物質の合成を詳しく述べる。模式図A(パートA)において生成される同じラセミ化合物のジオールが、以下の合成においても使用された。
化合物30−45は、それらの対応する フェナシル臭化物/塩化物(中間体F)を有する同一の反応模式図を使用して準備された。
化合物74を、化合物46を調製するために使用されたものと類似の手順を使用し、中間体10Dで中間体−15(模式図D)を置換して調製した。中間体−15を調製するために使用されるものと類似した手順を使用して、中間体10H(中間体10Dの前駆体)を調製した。
化合物42を調製するために使用されたものと類似の手順を使用し、中間体19Dで中間体−Iを置換して(模式図G)、化合物75を調製した。ブロモメチル・ケトン19が1H−1,2,3−トリアゾルとの反応に先立ち中間体Aと反応するように、模式図AおよびCの工程を逆にした模式図I(下記)に示すように、中間の19Dを調整した。
化合物42を調製するために使用されたものと類似の手順を使用し、シクロブチル(N2)トリアゾリルケトンで中間体−14を置換して(模式図C)、化合物88を、調製した。
<実施例1:生物学的アッセイ>
筋線維芽細胞の分化転換に関連するα−SMA染色および細胞形態変化に基づく、高コンテンツイメージングアッセイを、初代ヒト肺線維芽細胞および初代げっ歯類HSCを使用して確立した。ハイスループットな低分子スクリーニングに適用可能な小型化(384ウェルプレート)形式において堅牢なインビトロ分化転換を促進する、血清飢餓およびその後のTGF−β処置が関与する疾病が同定された。選択的ALK−5 TGF−βΙ受容体阻害剤(SB−431542)をポジティブコントロールとして使用した。4日の長いアッセイは100,000オーダーのウェル上で化合物をスクリーニングするのを受け入れ、容易にし、 線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化転換を選択的に阻害する化合物の同定を容易にした。このアッセイを使用して、ヒット化合物(イトラコナゾール)を同定し、医薬品化学の努力によりつくられたイトラコナゾールアナログの集束パネルを評価した。
このアッセイの目的は、阻害のためのサロゲートとして基質プローブ代謝回転を使用して、所与の化合物を備えたCyp酵素の可逆阻害を測定することであった。これは、ヒト肝臓ミクロソームによってよりもむしろ、Cyp阻害による潜在的な薬物−薬物相互作用を引き起こす親の薬物の代謝産物の原因となる酵素によって、なされる。基質回転(例えばてミダゾラムのヒドロキシルミダゾラムへの変換)は、LCMSMS(Q1/Q2=342.2/203.2)によってモニターされた。試験化合物は、50のμMから始まり50 nMまで(〜3−倍の連続希釈)の7点の用量反応曲線において試験された。Cyp 3A4については、正の対照化合物はIC50〜25nMを備えたケトコナゾールであった。
・試験化合物および標準阻害剤のワーキング溶液(100×)を調製した。
・−80℃の冷凍庫からミクロソームを引き出さして氷上で解凍し、 日付をラベルし、使用後はすぐに冷凍庫に戻した。
・対応するウェルに20μLの基質溶液を加えた。
・ブランクのウェルに20μLのPBを加えた。
・対応するウェルに2μLの試験化合物と陽性対照のワーキング溶液を加えた。
・阻害剤なしのウェルに2μLのMeOHを加えた。
・HLMワーキング溶液を調製した。
・インキュベートするプレートのウェルに158μLのHLMワーキング溶液を加えた。
・プレートを、37°Cウォーターバスで約10分間、前もって温めた。
・NADPHコファクターの溶液を調製した。
・インキュベートする全ウェルに20μLのNADPHコファクターを加えた。
・混合し、37°Cウォーターバスで10分間インキュベートした。
・その時点で、400μL冷たい停止液(ACN中の200ng/mLのトルブタマイド)を加えることにより、反応を終了させた。
・試料を20分間4000rpmで遠心分離機にかけて、タンパク質を沈澱させた。
・200のμLの上清を200μLHPLC水に移し、10分間しんとうさせた。
・試料をLC/MS/MSにより分析した。
このアッセイの目的は、化合物が、ヒト肝ミクロソーム中の不可逆的に阻害されたシトクロムP450付加物を形成するための能力(また、メカニズムベースの阻害(MBA)として知られている)を確認することであった。競合的なCYP阻害と比較して、MBIは、CYPの不活性化が非線形の薬物動態および過小評価された薬物−薬物相互作用の可能性につながり得るので、薬の発見および開発において大きな関心事であると認識されてきた。このアッセイからのデータは、可逆的阻害アッセイに関連して使用された。TDIアッセイは、親薬物ならびに代謝産物のTDIの潜在性を評価する ために、肝臓ミクロソームにおいて一般的に行なわれた。読み取りは、NADPHによるIC50のシフトであり(不活性化/TDIのセット)、化合物が反応的な科学種に変換するのを可能にし、およびNADPHなし(20分のプレインキュベーション中においてタンパク質分解を補正するために設定された対照)であった。その後、両方の培養セットは、NADPH Cypの特異的な基質(Cyp3A4のためのミダゾラム)を含んでいる新鮮なアッセイバッファーで希釈され、ミダゾラムヒドロキシル化の阻害は、LC−MS/MS(Q1/Q2=m/z 342.2/203.2)によって測定された。〉1.5倍のIC50シフトは、時間依存的な阻害について陽性であると考えられ、20分のプレインキュベーションが潜在性の増加に導いた。トロレアンドマイシンは、>20のTDIのIC50シフトを示して、陽性対照化合物として使用された。試験化合物は、50μMから始まり50nMまで(〜3倍の連続希釈)の7点の用量反応曲線において試験された。
・1:1DMSO/MeOH中の、試験化合物および陽性対照ワーキング溶液(100×)を調製した。
・ミクロソーム−80°C冷凍庫から引き出して解凍した。
・インキュベーションミックスを調製し、インキュベーションプレートのすべてのウェルに147.5μLを加えた。
・コファクター溶液および基質希釈溶液を調製した。
・対応するウェルに2.5μLの試験化合物と陽性対照のワーキング溶液を加えた。7点用量反応における最終化合物濃度は50μMから50nMまでであった。
・2.5μLの1:1 DMSO/MeOHをNICウェルに対して加えた。
・プレートを、37°Cウォーターバスで約10分間、前もって温めた。
・インキュベートするウェルに50μLのコファクターを加えた。
・インキュベートするウェルに50μLの基質希釈溶液を加えた。
・混合し、37°Cウォーターバスで20分間プレインキュベートした。
・インキュベートするウェルに50μLのコファクターを加えた。
・プレインキュベートするウェルに50μLの基質希釈溶液を加えた。
・混合し、37°Cウォーターバスで5分間インキュベートした。
・その時点で、すべてのウェルに250μLのIS−強化された停止液を加えることにより、反応を終了させた。
・インキュベーションプレートを20分間4000rpmで遠心分離機にかけた。
・200μLの上清を200μLHPLC水に移し、10分間しんとうさせた。
・LCMSによる分析された試料。
CYP3A4代謝は、CYP3A4の基質としてのルシフェリン−−IPAを備えたP450−−Glo(商標)CYP3A4 アッセイの使用により評価され、RLU(相対的な発光単位)として表された。PXR活性化は、ルシフェラーゼ検出試薬ONE−−Glo(商標)の使用によって評価され、RLUとして表された。発光光の強さはPXR活性化の程度と直接比例し、DPX2細胞中の遺伝子転写に伴っていた。化合物は、アッセイにおける10、1および0.1μMで試験された。導入の倍率=(化合物処理された試料のRLU/ RFU)/(ビヒクル処理された試料のRLU/ RFU)、 RFUは細胞生存率の信号であった。RLUはCYP3A代謝およびPXR活性化のサインであった。0.1%のDMSOはビヒクルとして使用された。細胞の生存率は、CellTiter−−Fluor8(商標)の使用により検出され、RFU(相対的な蛍光単位)として表された。
野性型Candida albicans(ATCC 10231)を使用し、フルコナゾール、アムホテリシンB、イトラコナゾールおよびテルビナフィンはSigmaから買われ、陽性対照として用いられた。
適切なイン・ビトロADME特性を有する化合物は、インビボでのPK研究において進歩した。マウスにおけるスナップショットのフォーマットは、迅速に経口で生物利用可能な先導候補に関する可能性を迅速に評価するために使用された。スナップ写真フォーマットは、標準ビヒクル(例えば水中の5% PEG/DMSO )中で経口で与えられる単回投与(典型的には20mg/kg)を含んでいた。化合物は、ESI陽性のまたは陰性のモードのいずれかで依存する濃度である、独自のMRM(複数の反応モニタリング)シグナルを判定するために、MS分析へ化合物を直接注がれた。様々な溶媒の勾配を使用するHPLC解析は、所望のQ1/Q2質量(masses)のよいピーク形状を確認、有機性および水溶性の溶液から行なわれた。製剤は(イトラコナゾールについて臨床的に使用されるように)水中に45%のシクロデキストリンを含んでいた。使用される他の製剤は、ソルトール(solutol)、Eudragit、MC/Tweenなどであってもよい。標準曲線を様々な濃度(10 ng/mLから2000 ng/mL)の化合物によるスパイクが生じる(spiked)血漿を使用して生成して、Q1/Q2質量シグナルの直線範囲を、メスマウスのヘパリン処理した血漿を用いた化合物濃度に特定する。マウスは化合物を経口で投与され、血漿試料は眼窩後の出血により収集された。5つの時点(30分、1時間、4時間、8時間、24時間)で、ヘパリン処理された収集チューブへ集めた。タンパク質の沈殿が行なわれ、化合物は冷たいアセトニトリル中に抽出され、MSによって分析された。Nonwinlinは必要とされるようなPKモデリングに使用された。
インビボで抗線維化活性を示すために、 四塩化炭素(CCl4)誘導性の肝臓のの、およびブレオマイシン(bleomycin:ブレオマイシン:BLEO)誘導性の肺ならびに皮膚の、齧歯類線維症モデルを確立した。これらのインビボのアッセイは、(完全な組織学的分析を含んで)完結するのに6−8週間かかった。典型的な実験は、イトラコナゾール(2−4用量)、1つまたは2つのイトラコナゾールアナログ(2−4用量)、ビヒクル、およびベンチマーク処理(ピルフェニドンおよびAM−152)で処置された、6−8匹の動物の群から成っていた。AM−152(Amira Pharmaceuticals)はLPA1(リゾホスファチジン酸1)受容体アンタゴニストである。この標的は、マウス・ブレオマイシン・モデルにおけるIPFシステムの増悪に関連するものとして記載された (British Journal of Pharmacology (2010), 160, 1699ー1713)先にWO2012/078805により詳細に記載されているように、AM−152はこの標的上の高度化した化合物であり、本出願に開示される化合物に対する正の対照およびコンパレーターとして使用された。
フェーズIIのプラセボ対照の、無作為抽出の、二重盲式臨床試験は、び慢性の皮膚の硬皮症、び慢性の皮膚の合併症を伴う全身性硬皮症を有する患者において、最適化された抗繊維症性のイトラコナゾールアナログについて概念実証を示す。登録基準を満たす患者は、30の2つの等しいグループを作る。実験アームは6ヶ月間毎日、薬物の単一の高用量を与えられ、プラセボ比較アームは6ヶ月間毎日、プラセボが与えられる。薬剤の単一の高用量は、前臨床の有効性、前臨床のカニクイザル(cynomolgus)毒性試験およびフェーズIの安全性試験に於ける標的結合(target engagement)に基づいて決定される。主要評価項目は、組み入れ(inclusion)と毎月の訪問の間で、M−RSSのパーセント変化に基づいて(スコア0−51,17部位)、薬物対プラセボの有効性を比較したものである。。副次的評価項目は、組み入れとフォローアップの時点(1、3、6ヶ月)との間のM−RSSの変動に基づく、プラセボ薬の有効性の比較;組み入れおよび6か月で得られた皮膚生検を使用して、ヘッジホッグとVEGFRの標的遺伝子の発現プロファイリングによって判定されるような標的結合の評価;皮膚生検を使用する、組み入れおよび6か月での皮膚の厚さの評価;全身性硬皮症患者における非皮膚症状の処置の評価;健康状態質問票および皮膚科の生活の質指標(Quality of Life Index)を使用する生活の質の評価;および、副作用(心臓の超音波を使用して、負の変力作用の効果のサインの評価を含む)の臨床ならびに研究室のモニタリングを使用する処置に対する耐性の評価。成功した概念実証は、患者の>40%がm−RSS改良(6か月で、ベースラインと最後の研究訪問との間に≧5.3のm−RSSにおいて衰退として定められた)を有する場合に確立される。
この研究の目的は、プラセボと比較して、特発性肺線維症の処置のための式(I)および式(II)の化合物の安全性および効果を判定することである。臨床試験は介入である。臨床研究参加者の割当は無作為化され;介入モデルは並列の割り当てであり;および、研究の二重盲検マスキングがある(被検者、介護者、調査者)。調査(対象、介護者、研究者)の。現在の臨床研究は、まず強制肺活量の変化率を測定し、AE、バイタルサインおよび臨床検査に基づいた安全性を二次的に測定する。
・40および80歳の間の両性、包括的、無作為化で。
・特発性肺線維症(IPF)と一致する臨床症状を有する。
・無作為化少なくとも6か月および多くとも48か月前にIPFの診断をまず受け取った。診断の日付は、IPF/UIPと一致する最初の有効なHRCTまたは外科の肺生検の日付として定められる。
・高解像度コンピューテッドトモグラフィー(HRCT)または外科の肺生検(SLB)による、通常の間質性肺線維症(UIP)またはIPFの診断を有する。
・HRCTスキャン上の肺気腫の程度より大きな繊維症の変化(ハチの巣状で入り組んだ変化)の程度。
・もし行なわれれば、経気管支生検、BALまたはSLBでの代替診断を支持する特徴を有さない。
・包括的に、スクリーニングにて、50%と80%の間の予測された後気管支拡張剤FVCを有している。
・スクリーニングと1日目の間での後気管支拡張剤FVC(リットルで測られた)の変化が相対差が10%未満であり:
それは、100% (スクリーニングFVC (L) − 1日目FVC (L)) / スクリーニング FVC(L)の絶対値として計算される。
・(スクリーニングで、包括的に、ヘモグロビンと高度について調整され)30%と80%の間で酸化炭素拡散能(DLCO)を有する。
・研究者の見解において、前年にわたってIPF重症度の測定値における改善の証拠を有さない。
・スクリーニングで、6分の歩行試験(6MWT)の間に150メーター以上歩くことができる。
・スクリーニングで、2パーセンテージポイント以上の酸素飽和度の減少を示す(酸素飽和度レベル>88%を維持するために酸素補給滴定を用いて行われ得る)
・書面のインフォームド・コンセント用紙を理解し、署名することができる。
・研究処置ならびに研究プロトコルの順守の重要性を理解することができ、研究の全体にわたって、併用薬の制限を含むすべての研究の要件に喜んで従う。
・妊娠の可能性のある女性(WOCBP) ならびにWOCBPで性的にアクティブになっている男性は、避妊の許容可能な方法(複数可)を使用しなければならない。
i) 標的疾患除外
(1) 研究者の見解において、スクリーニングと1日目(スクリーニン過程中)の間に、IPFが著しく臨床的に悪化する。
(2) スクリーニングで気管支拡張剤の投与後に0.8未満の、1秒間強制呼気容量、(FEV1)/FVC比率を有する。
(3) スクリーニングで、気管支拡張剤使用の前の値と比較して、気管支拡張剤使用後に、FEV1またはFVCまたはその両方について、12%以上の絶対的な増大かつ200 mLの増大により定められる、気管支拡張剤応答を有する。
ii) 病歴および併発症
(1) 肺線維症を引き起こすと知られている臨床的に重要な環境暴露の履歴を有する。
(2) 間質性肺疾患について既知の説明を有する。
(3) 任意の結合織疾患の臨床診断を有する。
(4) 現在、臨床的に著しい喘息または慢性閉塞性肺疾患を有する。
(5) アクティブな感染症の臨床上の証拠を有する。
(6) 次の2年以内に重大な障害につながる可能性がある、または重大な医学的または外科的介入を必要とする可能性がある、悪性腫瘍の履歴を有する。
これは、局所的な癌(例えば基底細胞癌)のための些細な外科手術手順を含まない。
(7) 調査者の見解において、次の2年以内に被検者の死を結果的にもたらす、IPF以外の任意の状態を有している。
(8) 末期の肝臓病の履歴を有している。
(9) 透析を必要とする末期腎臓疾患の履歴を有している。
(10) 前の6か月以内に、不安定または悪化している、心臓疾患あるいは肺疾患(IPF以外の)の履歴を有している。
(11) 過去2年にアルコールまたは薬物の乱用の履歴を有している。
(12) 遺伝性QT延長症候群及び/又はトルサードドポアン(Torsades de Pointes)(多型性の心室頻拍)の家族または個人の履歴を有している。
(13) スクリーニング前7日以内に以下の特異療法のうちの何かを使用した:
(a) 参加場所の国の任意の適応症について、売買するために承認されていない任意の薬物として定められている、研究の治療。
(b) 限定されないが、アザチオプリン、ボセンタン(bosetan)、アンブリセンタン(ambrisentan)、シクロホスファミド、シクロスポリン、エタネルセプト、イロプロスト(iloprost)、インフリキシマブ、ロイコトリエン・アンタゴニスト、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス、 モンテルカスト、テトラチオモリブダート、腫瘍壊死因子アルファ阻害剤、NAC、イマチニブ・メシル酸、インターフェロン・ガンマ−1b、ピルフェニドン、およびチロシン・キナーゼ阻害剤を含む、任意の細胞傷害性の、免疫抑制性の、サイトカイン調節性の、受容体拮抗性の、薬剤
(c) コルヒチン、ヘパリンおよびワルファリン。
同じ適応症のための臨床的に許容可能な代替の治療がない場合、非IPF適応症に対して与えられるなら、シルデナフィル(毎日使用)が使用されてもよく;
***障害のための不連続使用は許可される。
(d) 急性の呼吸器系の悪化のためにコルチコステロイドの不連続使用が許容される。
(e) 局所的および眼科での使用のためのケトコナゾール、シクロスポリンおよびステロイドは許される。
Claims (74)
- 繊維症、繊維症によって特徴付けられる障害、繊維症によって特徴付けられる疾患を処置する方法であって、
該方法は、
治療上有効な量の式(I)の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、N酸化物、立体異性体、または異性体を含む組成物を投与する工程を含み:
A1とA2はアリールまたはヘテロアリールから独立して選択され;
Bは以下であり;
Dはアリールまたはヘテロアリールであり;
Eはアリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、またはアルキルであり;
R1、R2、R3、およびR4はそれぞれ、H、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシから独立して選択され;
X1とX2は、NとCR5から独立して選択され、
R5はH、OH、アルキル、またはアルコキシであり、
それぞれのR6は独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロ、アルコキシ、−アルキレン(NR13R14)、またはアリールであり、
それぞれのR8は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、ニトリル、アジド、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、あるいは、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
R13とR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、R13とR14は一緒に、それらが付く原子を備えた複素環を形成し、
Y1とY2は、O、CH2、NH、およびNR13から独立して選択され、
nは、1、2、または3であり、
mは1または2であり、
pは1、2、3、または4であり;
qは1、2、または3であり;
rは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
sは0、1、2、3、または4であり;
tは、0、1、2、3、または4であり、
uは、0、1、2、3、4、または5であり;および、
vは0、1、2、3、または4である、
方法。 - X1とX2はNである、請求項1に記載の方法。
- X1はCR5であり、X2はNである、請求項1に記載の方法。
- X1はNであり、X2はCR5である、請求項1に記載の方法。
- qは1であり、rは0である、請求項2−4のいずれか1つに記載の方法。
- A1はアリールである、請求項1−5のいずれか1つに記載の方法。
- A1は以下である、請求項6に記載の方法。
- A1はヘテロアリールである、請求項1−5のいずれか1つに記載の方法。
- A2はアリールである、請求項1−8のいずれか1つに記載の方法。
- A2は以下である、請求項9に記載の方法。
- A2はヘテロアリールである、請求項1−8のいずれか1つに記載の方法。
- A2はピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、またはトリアジンである、請求項11に記載の方法。
- Cは以下であり、
- Cは以下であり、
- Eはアルキルである、請求項1−14のいずれか1つに記載の方法。
- Eはシクロアルキルである、請求項1−14のいずれか1つに記載の方法。
- Eはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、請求項16に記載の方法。
- Eはヘテロシクリルである、請求項1−14のいずれか1つに記載の方法。
- Eはアリールである、請求項1−14のいずれか1つに記載の方法。
- Eは以下であり、
- Eはヘテロアリールである、請求項1−14のいずれか1つに記載の方法。
- Eは以下から選択され、
Z1はNR12、S、またはOであり;
Z2はNまたはCR9であり;
それぞれのR9は、H、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、SR10、OR10、NR10R11、NR10C(O)(アルキル)、NR10C(O)(シクロアルキル)、NR10C(O)(ヘテロシクロアルキル)、NR10C(O)(アリール)、NR10C(O)(ヘテロアリール)、C(O)NR10R11、C(O)NR10(シクロアルキル)、C(O)NR10(ヘテロシクロアルキル)、C(O)NR10(アリール)、C(O)NR10(ヘテロアリール)、NR10C(O)NR10R11、NR10C(O)NR11(シクロアルキル)、NR10C(O)NR11(ヘテロシクロアルキル)、NR10C(O)NR11(アリール)、NR10C(O)NR11(ヘテロアリール)、NR10C(O)O(アルキル)、NR10C(O)O(シクロアルキル)、NR10C(O)O(ヘテロシクロアルキル)、NR10C(O)O(アリール)、NR10C(O)O(ヘテロアリール)、NR10SO2(アルキル)、NR10SO2(シクロアルキル)、NR10SO2(ヘテロシクロアルキル)、NR10SO2(アリール)、NR10SO2(ヘテロアリール)、SO2NR10R11、SO2NR10(シクロアルキル)、SO2NR10(ヘテロシクロアルキル)、SO2NR10(アリール)、SO2NR10(ヘテロアリール)、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、
R10とR11はそれぞれHとアルキルから独立して選択され、あるいは、R10とR11は一緒に、それらが付く窒素を備えた複素環を形成し、および、
R12はH、アルキル、またはハロアルキルである、請求項21に記載の方法。 - Dはアリールである、請求項1−22のいずれか1つに記載の方法。
- Dはヘテロアリールである、請求項1−22のいずれか1つに記載の方法。
- Dは以下から選択され、
W6はNまたはCであり;および、
それぞれのR9は、H、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、SR10、OR10、NR10R11、NR10C(O)(アルキル)、NR10C(O)(シクロアルキル)、NR10C(O)(ヘテロシクロアルキル)、NR10C(O)(アリール)、NR10C(O)(ヘテロアリール)、C(O)NR10R11、C(O)NR10(シクロアルキル)、C(O)NR10(ヘテロシクロアルキル)、C(O)NR10(アリール)、C(O)NR10(ヘテロアリール)、NR10C(O)NR10R11、NR10C(O)NR11(シクロアルキル)、NR10C(O)NR11(ヘテロシクロアルキル)、NR10C(O)NR11(アリール)、NR10C(O)NR11(ヘテロアリール)、NR10C(O)O(アルキル)、NR10C(O)O(シクロアルキル)、NR10C(O)O(ヘテロシクロアルキル)、NR10C(O)O(アリール)、NR10C(O)O(ヘテロアリール)、NR10SO2(アルキル)、NR10SO2(シクロアルキル)、NR10SO2(ヘテロシクロアルキル)、NR10SO2(アリール)、NR10SO2(ヘテロアリール)、SO2NR10R11、SO2NR10(シクロアルキル)、SO2NR10(ヘテロシクロアルキル)、SO2NR10(アリール)、SO2NR10(ヘテロアリール)、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される、請求項24に記載の方法。 - Y1とY2はOである、請求項1−25のいずれか1つに記載の方法。
- mは1である、請求項26に記載の方法。
- pは1、2、または3である、請求項1−27のいずれか1つに記載の方法。
- pは1である、請求項28に記載の方法。
- R1、R2、R3、およびR4は水素である、請求項1−29のいずれか1つに記載の方法。
- 化合物は以下から選択される、請求項1に記載の方法。
- 繊維症は、肝繊維症、特発性肺線維症、腎繊維症、または心繊維症である、請求項1−31のいずれか1つに記載の方法。
- 肝繊維症は後期のアルコール性または非アルコール性の肝硬変に関連している、請求項32に記載の方法。
- 繊維症は特発性肺線維症である、請求項32に記載の方法。
- 繊維症によって特徴付けられる疾患または障害は慢性自己免疫疾患である、請求項1−31のいずれか1つに記載の方法。
- 慢性自己免疫疾患は関節リウマチ、硬皮症、クローン病、または全身性エリテマトーデスである、請求項35に記載の方法。
- 慢性自己免疫疾患は硬皮症である、請求項36に記載の方法。
- 繊維症は異常な創傷治癒に由来するケロイド形成である、請求項1−31のいずれか1つに記載の方法。
- 繊維症は臓器移植の後に生じる、請求項1−31のいずれか1つに記載の方法。
- 式(II)の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、N酸化物、立体異性体、または異性体であって、
A1とA2はアリールまたはヘテロアリールから独立して選択され;
Bは以下であり;
Dはアリールまたはヘテロアリールであり;
Eはアリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、またはアルキルであり;
R1、R2、R3、およびR4はそれぞれ、H、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシから独立して選択され;
X1とX2は、NとCR5から独立して選択され、
R5はH、OH、アルキル、またはアルコキシであり、
それぞれのR6は独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロ、アルコキシ、−アルキレン(NR13R14)、またはアリールであり、
R7は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−アルキレン(シクロアルキル)、または−アルキレン(ヘテロシクリル)であり、
それぞれのR8は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、ニトリル、アジド、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−アルキレン(NR13R14)、−アルキレン(シクロアルキル)、−アルキレン(ヘテロシクリル)、アリール、ヘテロアリール、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−SO2NR13R14、−NR13R14、−NR13SO2R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)OR14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、および−C(O)NR13R14から独立して選択され、あるいは、2つの隣接するR8がヘテロシクリル環を形成し、
R13とR14はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、R13とR14は一緒に、それらが付く原子を備えた複素環を形成し、
Y1とY2は、O、CH2、NH、およびNR13から独立して選択され、
nは、1、2、または3であり、
mは1または2であり、
pは1、2、3、または4であり;
qは1、2、または3であり;
rは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
sは0、1、2、3、または4であり;
tは、0、1、2、3、または4であり、
uは、0、1、2、3、4、または5であり;
vは0、1、2、3、または4である;
ただし、
X1とX2がNであり、rが0であり、qが1であり、A1とA2がフェニルであり、Y1とY2がOであり、mとnが1であり、R1、R2、R3、およびR4が水素であり、Cが以下である場合、
- X1とX2はNである、請求項40に記載の化合物。
- X1はCR5であり、X2はNである、請求項40に記載の化合物。
- X1はNであり、X2はCR5である、請求項40に記載の化合物。
- qは1であり、rは0である、請求項40−43のいずれか1つに記載の化合物。
- A1はアリールである、請求項40−44のいずれか1つに記載の化合物。
- A1は以下である、請求項45に記載の化合物。
- A1はヘテロアリールである、請求項40−44のいずれか1つに記載の化合物。
- A2はアリールである、請求項40−47のいずれか1つに記載の化合物。
- A2は以下である、請求項48に記載の化合物。
- A2はヘテロアリールである、請求項40−47のいずれか1つに記載の化合物。
- A2はピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、またはトリアジンである、請求項50に記載の化合物。
- Cは以下である、請求項40−51のいずれか1つに記載の化合物。
- Cは以下である、請求項40−51のいずれか1つに記載の化合物。
- Eはアルキルである、請求項40−53のいずれか1つに記載の化合物。
- Eはシクロアルキルである、請求項40−53のいずれか1つに記載の化合物。
- Eはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、請求項55に記載の化合物。
- Eはヘテロシクリルである、請求項40−53のいずれか1つに記載の化合物。
- Eはアリールである、請求項40−53のいずれか1つに記載の化合物。
- Eは以下であり、
- Eはヘテロアリールである、請求項40−53のいずれか1つに記載の化合物。
- Eは以下から選択され、
Z1はNR12、S、またはOであり;
Z2はNまたはCR9であり;
それぞれのR9は、H、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、SR10、OR10、NR10R11、NR10C(O)(アルキル)、NR10C(O)(シクロアルキル)、NR10C(O)(ヘテロシクロアルキル)、NR10C(O)(アリール)、NR10C(O)(ヘテロアリール)、C(O)NR10R11、C(O)NR10(シクロアルキル)、C(O)NR10(ヘテロシクロアルキル)、C(O)NR10(アリール)、C(O)NR10(ヘテロアリール)、NR10C(O)NR10R11、NR10C(O)NR11(シクロアルキル)、NR10C(O)NR11(ヘテロシクロアルキル)、NR10C(O)NR11(アリール)、NR10C(O)NR11(ヘテロアリール)、NR10C(O)O(アルキル)、NR10C(O)O(シクロアルキル)、NR10C(O)O(ヘテロシクロアルキル)、NR10C(O)O(アリール)、NR10C(O)O(ヘテロアリール)、NR10SO2(アルキル)、NR10SO2(シクロアルキル)、NR10SO2(ヘテロシクロアルキル)、NR10SO2(アリール)、NR10SO2(ヘテロアリール)、SO2NR10R11、SO2NR10(シクロアルキル)、SO2NR10(ヘテロシクロアルキル)、SO2NR10(アリール)、SO2NR10(ヘテロアリール)、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、
R10とR11はそれぞれHとアルキルから独立して選択され、あるいは、R10とR11は一緒に、それらが付く窒素を備えた複素環を形成し、
および、
R12はH、アルキル、またはハロアルキルである、請求項60に記載の化合物。 - Dはアリールである、請求項40−61のいずれか1つに記載の化合物。
- Dはヘテロアリールである、請求項40−62のいずれか1つに記載の化合物。
- Dは以下から選択され
W6はNまたはCであり;
それぞれのR9は、H、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、SR10、OR10、NR10R11、NR10C(O)(アルキル)、NR10C(O)(シクロアルキル)、NR10C(O)(ヘテロシクロアルキル)、NR10C(O)(アリール)、NR10C(O)(ヘテロアリール)、C(O)NR10R11、C(O)NR10(シクロアルキル)、C(O)NR10(ヘテロシクロアルキル)、C(O)NR10(アリール)、C(O)NR10(ヘテロアリール)、NR10C(O)NR10R11、NR10C(O)NR11(シクロアルキル)、NR10C(O)NR11(ヘテロシクロアルキル)、NR10C(O)NR11(アリール)、NR10C(O)NR11(ヘテロアリール)、NR10C(O)O(アルキル)、NR10C(O)O(シクロアルキル)、NR10C(O)O(ヘテロシクロアルキル)、NR10C(O)O(アリール)、NR10C(O)O(ヘテロアリール)、NR10SO2(アルキル)、NR10SO2(シクロアルキル)、NR10SO2(ヘテロシクロアルキル)、NR10SO2(アリール)、NR10SO2(ヘテロアリール)、SO2NR10R11、SO2NR10(シクロアルキル)、SO2NR10(ヘテロシクロアルキル)、SO2NR10(アリール)、SO2NR10(ヘテロアリール)、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される、請求項63に記載の化合物。 - Dは以下である、請求項64に記載の化合物。
- Dは以下である、請求項64に記載の化合物。
- Dは以下である、請求項64に記載の化合物。
- Y1とY2はOである、請求項40−67のいずれか1つに記載の化合物。
- mは1である、請求項68に記載の化合物。
- pは1、2、または3である、請求項40−69のいずれか1つに記載の化合物。
- pは1である、請求項70に記載の化合物。
- R1、R2、R3、およびR4は水素である、請求項40−71のいずれか1つに記載の化合物。
- 化合物は以下から選択される、請求項40に記載の化合物。
- 請求項40−73のいずれか1つの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、N酸化物、立体異性体、または異性体、および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
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