JP2016520625A - イコチニブリン酸塩の新規な多形及びその使用 - Google Patents
イコチニブリン酸塩の新規な多形及びその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016520625A JP2016520625A JP2016517156A JP2016517156A JP2016520625A JP 2016520625 A JP2016520625 A JP 2016520625A JP 2016517156 A JP2016517156 A JP 2016517156A JP 2016517156 A JP2016517156 A JP 2016517156A JP 2016520625 A JP2016520625 A JP 2016520625A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- polymorph
- cancer
- icotinib
- ray powder
- powder diffraction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229950007440 icotinib Drugs 0.000 title claims description 90
- QQLKULDARVNMAL-UHFFFAOYSA-N icotinib Chemical compound C#CC1=CC=CC(NC=2C3=CC=4OCCOCCOCCOC=4C=C3N=CN=2)=C1 QQLKULDARVNMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 77
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 title description 11
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 title description 11
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 title description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 98
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 77
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 53
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 49
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 43
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 claims description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 16
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 16
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 10
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 8
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 claims description 7
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 claims description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 claims description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims description 6
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 5
- 239000004071 soot Substances 0.000 claims description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 208000013076 thyroid tumor Diseases 0.000 claims description 4
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 3
- 229940125497 HER2 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 3
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 3
- 210000003128 head Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024719 uterine cervix neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 102100031162 Collagen alpha-1(XVIII) chain Human genes 0.000 claims 1
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 claims 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 claims 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 claims 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 5
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 5
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102400001047 Endostatin Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 102000006747 Transforming Growth Factor alpha Human genes 0.000 description 2
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- -1 carbon alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N erlotinib hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N (4S)-4-[[(4R,7S,10S,16S,19S,25S,28S,31R)-31-[[(2S)-2-[[(1R,6R,9S,12S,18S,21S,24S,27S,30S,33S,36S,39S,42R,47R,53S,56S,59S,62S,65S,68S,71S,76S,79S,85S)-47-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-18-(4-aminobutyl)-27,68-bis(3-amino-3-oxopropyl)-36,71,76-tribenzyl-39-(3-carbamimidamidopropyl)-24-(2-carboxyethyl)-21,56-bis(carboxymethyl)-65,85-bis[(1R)-1-hydroxyethyl]-59-(hydroxymethyl)-62,79-bis(1H-imidazol-4-ylmethyl)-9-methyl-33-(2-methylpropyl)-8,11,17,20,23,26,29,32,35,38,41,48,54,57,60,63,66,69,72,74,77,80,83,86-tetracosaoxo-30-propan-2-yl-3,4,44,45-tetrathia-7,10,16,19,22,25,28,31,34,37,40,49,55,58,61,64,67,70,73,75,78,81,84,87-tetracosazatetracyclo[40.31.14.012,16.049,53]heptaoctacontane-6-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-7-(3-carbamimidamidopropyl)-25-(hydroxymethyl)-19-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-28-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-10-methyl-6,9,12,15,18,21,24,27,30-nonaoxo-16-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20,23,26,29-nonazacyclodotriacontane-4-carbonyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-3-carboxy-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H]3NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc3ccccc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@H](Cc2c[nH]cn2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc2c[nH]cn2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229940121849 Mitotic inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000014413 Neuregulin Human genes 0.000 description 1
- 108050003475 Neuregulin Proteins 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical group [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960005073 erlotinib hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- GFIHOXODCDAACC-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;propan-2-yl acetate Chemical compound CS(C)=O.CC(C)OC(C)=O GFIHOXODCDAACC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011863 silicon-based powder Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C30—CRYSTAL GROWTH
- C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
- C30B29/00—Single crystals or homogeneous polycrystalline material with defined structure characterised by the material or by their shape
- C30B29/54—Organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C30—CRYSTAL GROWTH
- C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
- C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C30—CRYSTAL GROWTH
- C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
- C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions
- C30B7/14—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions the crystallising materials being formed by chemical reactions in the solution
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Metallurgy (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Piezo-Electric Or Mechanical Vibrators, Or Delay Or Filter Circuits (AREA)
Abstract
イコチニブリン酸塩（すなわち、式（Ｉ）の化合物）及びその多形、並びにそれらの調製及び使用の方法が開示される。式Ｉ【選択図】なし
Description
本発明は、イコチニブリン酸塩の新規な多形、こうした新規な多形の調製方法、その医薬組成物、並びにがん及びがんの発生に関連する疾患の治療のための新規な多形と医薬組成物の使用に関する。
チロシンキナーゼ受容体は、細胞外刺激に応答して、細胞増殖、血管新生、アポトーシス及び細胞増殖の他の重要な機能を制御するシグナル伝達カスケードを伝播する膜貫通タンパク質である。そのような受容体のクラスの一つである上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼは、脳、肺、肝臓、膀胱、***、頭頸部、食道、胃腸管、***、卵巣、子宮頸部又は甲状腺のがんを含む多くのヒトがんにおいて過度に発現される。
ＥＧＦＲは、多くのタイプの腫瘍細胞において発現される。認識リガンド（ＥＧＦ、ＴＧＦα（すなわち、トランスフォーミング成長因子α）及びニューレグリンを含む）の細胞外ドメインへの結合は、ファミリーメンバー間のホモ二量体化又はヘテロ二量体化を引き起こす。細胞質チロシンキナーゼドメインの近位は、各細胞質ドメイン内の特定のチロシン、セリン及びスレオニン残基のリン酸基転移につながる。形成されたホスホチロシンは、種々のアダプター分子のため、及び増殖性細胞応答を誘発するシグナル伝達カスケード（Ｒａｓ／マイトジェン活性化、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ及びＪａｋ／ＳＴＡＴ）のその後の活性化のためのドッキング部位として作用する。
ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤が、がん細胞の増殖、転移及び他のＥＧＦＲに関連するシグナル伝達応答をブロックし、抗腫瘍治療の臨床効果を達成しうることは様々な分子細胞生物学及び臨床研究により実証されてきた。類似化学構造を有する二つの経口ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、２００３年、進行性非小細胞肺がんについて米国ＦＤＡによる認可を受けたゲフィチニブ（イレッサ、アストラゼネカ社）（後に回収）、及び２００４年、進行性非小細胞肺がんと膵臓がん治療について米国ＦＤＡによる認可を受けたエルロチニブ塩酸塩（タルセバ、ロッシュ社及びＯＳＩ社）である。
多くの薬学的に活性な有機化合物は、複数種の三次元結晶構造で結晶化しうる。つまり、該化合物は異なる結晶形で結晶化できる。この現象（化学構造は同一だが結晶構造が異なる）は同質異像と呼ばれ、異なる分子構造を有する形態は多形と呼ばれる。
特定の有機医薬化合物の多形は、それらの別個の三次元結晶構造が原因で異なる物理的特性（例えば溶解性や吸湿性）を有しうる。しかし、結晶形自体の構造や性質を予測することは言うまでもなく、特定の有機化合物が異なる結晶形を形成するかどうかを予測することさえも通常では不可能である。薬学的に有用な化合物の新規な結晶形又は多形の発見は、医薬製品の総合特性を改善するための新しい機会を提供しうる。それは、製剤科学者が持つ、設計のために利用可能な材料のレパートリーを広げる。有用な化合物の新規な多形の発見によってこのレパートリーが広がる場合は、有利でありうる。
中国特許公告第１３０５８６０号は、２９ページの実施例１５・化合物２３にイコチニブ（遊離塩基）の構造を開示し、国際公開第２０１０／００３３１３号は、イコチニブ塩酸塩及びその新規な結晶質多形を開示している。
本発明はイコチニブリン酸塩（すなわち、式Ｉの化合物）、そのほぼ純粋な多形、及びその薬学的に許容される塩に関する。
式Ｉ
式Ｉ
一態様において、本発明は、イコチニブリン酸塩のフォームＩを提供する。
幾つかの実施態様では、イコチニブリン酸塩のフォームＩは、Ｘ線粉末回折によって特徴付けられる場合、約６．４°、８．４°、１２．８°、１４．４°及び１９．０°±０．２°の回折角２θにおいて特徴的ピークを有するＸ線回折パターンを有する。
幾つかの実施態様では、イコチニブリン酸塩のフォームＩは、Ｘ線粉末回折によって特徴付けられる場合、約６．４°、８．４°、１２．８°、１４．４°、１９．０°、２０．７°、２２．７°及び２５．７°±０．２°の回折角２θにおいて特徴的ピークを有するＸ線回折パターンを有する。
幾つかの他の実施態様では、イコチニブリン酸塩のフォームＩは、Ｘ線粉末回折によって特徴付けられる場合、１３．７Å、１０．５Å、６．９Å、６．１Å及び４．７Åの面間隔で表される特徴的ピークを有する。
幾つかの他の実施態様では、イコチニブリン酸塩のフォームＩは、Ｘ線粉末回折によって特徴付けられる場合、１３．７Å、１０．５Å、６．９Å、６．１Å、４．７Å、４．３Å、３．９Å及び３．５Åの面間隔で表される特徴的ピークを有する。
幾つかの他の実施態様では、フォームＩのＸ線粉末回折パターンは図１に示されている通りである。
一態様において、本発明は、イコチニブリン酸塩のフォームＩＩを提供する。
幾つかの実施態様では、イコチニブリン酸塩のフォームＩＩは、Ｘ線粉末回折によって特徴付けられる場合、７．４°、１３．８°、１４．８°、１６．４°及び１８．０°±０．２°の回折角２θにおいて特徴的ピークを有するＸ線回折パターンを有する。
幾つかの実施態様では、イコチニブリン酸塩のフォームＩＩは、Ｘ線粉末回折によって特徴付けられる場合、７．４°、１３．８°、１４．８°、１６．４°、１８．０°、２０．２°、２２．１°及び２３．５°±０．２°の回折角２θにおいて特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。
幾つかの実施態様では、イコチニブリン酸塩のフォームＩＩは、Ｘ線粉末回折によって特徴付けられる場合、１２．０Å、６．４Å、６．０Å、５．４Å及び４．９Åの面間隔で表される特徴的ピークを有する。
幾つかの実施態様では、イコチニブリン酸塩のフォームＩＩは、Ｘ線粉末回折によって特徴付けられる場合、１２．０Å、６．４Å、６．０Å、５．４Å、４．９Å、４．４Å、４．０Å及び３．８Åの面間隔で表される特徴的ピークを有する。
幾つかの他の実施態様では、フォームＩＩのＸ線粉末回折パターンは図２に示されている通りである。
一態様において、本発明は、イコチニブリン酸塩のフォームＩＩＩを提供する。
幾つかの実施態様では、イコチニブリン酸塩のフォームＩＩＩは、Ｘ線粉末回折によって特徴付けられる場合、５．４°、７．９°、１３．１°、１６．２°及び１８．６°±０．２°の回折角２θにおいて特徴的ピークを有するＸ線回折パターンを有する。
幾つかの実施態様では、イコチニブリン酸塩のフォームＩＩＩは、Ｘ線粉末回折によって特徴付けられる場合、５．４°、７．９°、１３．１°、１６．２°、１８．６°、１９．７°、２０．９°及び２４．０°±０．２°の回折角２θにおいて特徴的ピークを有するＸ線回折パターンを有する。
幾つかの実施態様では、イコチニブリン酸塩のフォームＩＩＩは、Ｘ線粉末回折によって特徴付けられる場合、１６．４Å、１１．１Å、６．７Å、５．５Å及び４．８Åの面間隔で表される特徴的ピークを有する。
幾つかの実施態様では、イコチニブリン酸塩のフォームＩＩは、Ｘ線粉末回折によって特徴付けられる場合、１６．４Å、１１．１Å、６．７Å、５．５Å、４．８Å、４．５Å、４．３Å及び３．７Åの面間隔で表される特徴的ピークを有する。
幾つかの他の実施態様では、フォームＩＩＩのＸ線粉末回折パターンは図３に示されている通りである。
一態様において、本発明は、イコチニブリン酸塩のフォームＩＶを提供する。
幾つかの実施態様では、イコチニブリン酸塩のフォームＩＶは、Ｘ線粉末回折によって特徴付けられる場合、６．１°、８．０°、１４．７°、１７．３°及び１８．３°±０．２°の回折角２θにおいて特徴的ピークを有するＸ線回折パターンを有する。
幾つかの実施態様では、イコチニブリン酸塩のフォームＩＶは、Ｘ線粉末回折によって特徴付けられる場合、６．１°、８．０°、１４．７°、１７．３°、１８．３°、２０．２°、２１．３°及び２３．８°±０．２°の回折角２θにおいて特徴的ピークを有するＸ線回折パターンを有する。
幾つかの実施態様では、イコチニブリン酸塩のフォームＩＶは、Ｘ線粉末回折によって特徴付けられる場合、１４．５Å、１１．０Å、６．０Å、５．１Å及び４．８Åの面間隔で表される特徴的ピークを有する。
幾つかの実施態様では、イコチニブリン酸塩のフォームＩＶは、Ｘ線粉末回折によって特徴付けられる場合、１４．５Å、１１．０Å、６．０Å、５．１Å、４．８Å、４．４Å、４．２Å及び３．７Åの面間隔で表される特徴的ピークを有する。
幾つかの他の実施態様では、フォームＩＶのＸ線粉末回折パターンは図４に示されている通りである。
本発明のフォームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶは、≧８５％、≧９５％、又は≧９９％もの純度を有しうる。
更に別の態様では、本発明は、反応媒体中でイコチニブをリン酸と反応させることと、反応媒体からイコチニブリン酸塩の多形を単離することを含む、イコチニブリン酸塩の多形を調製するための方法を提供する。イコチニブとリン酸の反応は、例えば室温で実施されうる。
幾つかの実施態様では、イコチニブリン酸塩を調製するための方法は、室温で少なくとも一種の溶媒を含む反応媒体中でイコチニブをリン酸と反応させることを含む。
該方法の幾つかの実施態様において、少なくとも一種の溶媒は、ＴＨＦ、ジオキサン、Ｈ２Ｏ又はアセトンから選択される。
該方法の幾つかの実施態様において、イコチニブをリン酸と反応させるための溶媒は、Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ又はＨ２Ｏ／アセトンの混合物であってよい。
該方法の幾つかの実施態様において、Ｈ２ＯとＴＨＦ、又はＨ２Ｏとアセトンの容積比は、非限定的な例として、１：１０から１：３０の範囲であってよい。
幾つかの実施態様において、イコチニブをリン酸と反応させるための溶媒は、ＴＨＦ、ジオキサン、Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ及びＨ２Ｏ／アセトンから選択され、この場合、反応媒体から単離されるイコチニブリン酸塩の多形はイコチニブリン酸塩のフォームＩである。
該方法の幾つかの実施態様において、少なくとも一種の溶媒は、ＩＰＡ、アセトン、ＡＣＮ、２−ブタノン又はＥｔＯＨから選択される。
該方法の幾つかの実施態様において、少なくとも一種の溶媒は、ＩＰＡ、アセトン、ＡＣＮ、２−ブタノン及びＥｔＯＨから選択され、この場合、反応媒体から単離されるイコチニブリン酸塩の多形はイコチニブリン酸塩のフォームＩＩである。
該方法の幾つかの実施態様において、リン酸とイコチニブとのモル比は１：１から２：１（例えば、１：１、１．５：１、２：１）の範囲であってよい。
該方法の幾つかの実施態様において、リン酸とイコチニブとのモル比は１：１である。
幾つかの実施態様では、イコチニブリン酸塩の多形を調製するための方法は、ＤＭＳＯ／ＥｔＯＡｃからの逆貪溶媒晶析（ｒｅｖｅｒｓｅ ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）、ＤＭＳＯ／ＥｔＯＡｃ又はＤＭＦ／ＤＣＭからの貪溶媒晶析（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）、或いはＤＭＳＯ／ＩＰＡｃ又はＤＭＳＯ／ＭＴＢＥからの蒸気拡散より選択される少なくとも一つの工程を含む。
該方法の幾つかの実施態様において、ＤＭＳＯ／ＥｔＯＡｃ又はＤＭＦ／ＤＣＭからの貪溶媒晶析の工程は、ＤＭＳＯ又はＤＭＦにイコチニブリン酸塩を溶解させて飽和溶液を得ること、次いでその飽和溶液にＥｔＯＡｃ又はＤＣＭを添加し、得られた溶液を少なくとも２時間撹拌してイコチニブリン酸塩の多形を単離することにより実施される。
該方法の幾つかの実施態様において、ＤＭＳＯ／ＥｔＯＡｃからの逆貪溶媒晶析の工程は、イコチニブリン酸塩をＤＭＳＯに溶解させて飽和溶液を得ること、該飽和溶液をＥｔＯＡｃに添加すること、次いで得られた溶液を少なくとも２時間撹拌してイコチニブリン酸塩の多形を単離することにより実施される。
該方法の幾つかの実施態様において、ＤＭＳＯ／ＩＰＡｃ又はＤＭＳＯ／ＭＴＢＥからの蒸気拡散の工程は、イコチニブリン酸塩をＤＭＳＯに溶解させて第一の容器中に飽和溶液を得ること、ＩＰＡｃ又はＭＴＢＥが入った第二の容器に第一の容器を入れること、及びイコチニブリン酸塩の沈殿を室温で起こすことにより実施される。
幾つかの実施態様において、上記のようにイコチニブリン酸塩を単離するためにここで用いられる晶析は、単一の溶媒中又は溶媒の混合物中で実施されうる。
多形の単離を達成するための晶析に適した溶媒は、低炭素アルコール類、ケトン類、エーテル類、エステル類、ハロゲン化炭化水素、アルカン、ハロゲン化ベンゼン、脂肪族ニトリル、及び他の芳香族溶媒から選択されうるが、これらに限定されない。非限定的な例として、イコチニブリン酸塩の晶析のための溶媒は、イソプロパノール、酢酸エチル、５０％エタノール、水、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、アセトン、及びプロパノールから選択されうる。
本開示の多形の晶析は、少なくとも一種の溶媒を含む適切な溶媒系中で貧溶媒（本発明に記載の溶媒よりもイコチニブリン酸塩を可溶化する能力が低い溶媒）の蒸発、冷却及び／又は添加によって実施され、該溶媒系中で過飽和が達成されうる。
本明細書に記載の通り、晶析は種結晶ありで又はなしで行われうる。
本明細書に開示の個々の結晶形は、晶析過程の特定の熱力学的平衡特性に依存する特定の条件下で進められる。したがって、本領域における多形についての当業者には、形成された結晶が晶析過程の反応速度論的及び熱力学的性質の結果であることがわかっている。特定の条件（例えば、溶媒、温度、圧力、及び本発明の化合物の濃度）下では、特定の結晶形は他の結晶形（又は実際、他のどの結晶形）よりもより安定でありうる。しかし、特定の結晶の相対的に低い熱力学的安定性は、有利な反応速度を有しうる。また、反応速度以外の他の要因、例えば、時間、不純物分布、撹拌及び種結晶の有無等が結晶形に影響を与えることもある。
別の態様では、本発明は、本明細書に開示のイコチニブリン酸塩の少なくとも一つの多形の治療有効量と、薬学的に許容される少なくとも一種の賦形剤、アジュバント又は担体とを含む医薬組成物を提供する。
用語「治療有効量」とは、疾患、又は疾患若しくは障害の少なくとも一つの臨床症状を治療するために対象に投与された場合に、その疾患、障害又は症状のための治療に対して影響を及ぼすのに十分な化合物の量を指す。「治療有効量」は、化合物、疾患、障害、及び／又は疾患若しくは障害の症状、疾患、障害、及び／又は疾患若しくは障害の症状の重症度、治療される対象の年齢、及び／又は治療される対象の体重に応じて変化しうる。如何なる場合でも適切な量は、当業者に明らかであるか又は常套的な実験によって決定されうる。併用療法の場合、「治療有効量」は、疾患、障害又は状態の有効な治療のために組み合わされた活性成分の総量を指す。
幾つかの実施態様では、医薬組成物は、本明細書に開示の結晶質多形の少なくとも一つを０．０１重量％−９９重量％含む。
幾つかの実施態様では、医薬組成物は、本明細書に開示の結晶質多形の少なくとも一つを１重量％−７０重量％含む。
幾つかの実施態様では、医薬組成物は、本明細書に開示の結晶質多形の少なくとも一つを１０重量％−５０重量％含む。
「薬学的に許容される担体」とは、所望の医薬製剤に適した通常の医薬担体、例えば：希釈剤、水等のビヒクル、種々の有機溶媒等；デンプン、スクロース等の充填剤；セルロース誘導体、アルギネート、ゼラチン及びポリビニルピロリドン等の結合剤；グリセロール等の湿潤剤；寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウム等の崩壊剤；第四級アンモニウム等の吸収促進剤；ヘキサデカノール等の界面活性剤；カオリン及び石けん粘土等の吸収担体；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール等の潤滑剤を指す。加えて、医薬組成物は、分散化剤、安定剤、増粘剤、錯化剤、緩衝剤、拡散促進剤、ポリマー、香料、甘味料、色素等の少なくとも一種の他の薬学的に許容される賦形剤を更に含む。賦形剤は、所望の製剤及び投与のタイプに適していることが好ましい。
幾つかの実施態様では、適切な医薬担体は、水、種々の有機溶媒、及び種々の不活性希釈剤又は充填剤から選択される。必要に応じて、医薬組成物は、香辛料、接着剤及び賦形剤等の一又は複数種の添加剤を更に含んでもよい。経口投与のために、錠剤は、例えば、クエン酸、各種崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸及びある種のケイ酸塩等、並びに各種接着剤、例えばスクロース、ゼラチン及びアラビアゴム等から選択される少なくとも一種の賦形剤を含有しうる。加えて、ステアリン酸マグネシウム及びタルク充填剤を含む潤滑剤は、例えば、錠剤の製造に使用されうる。これらの成分はまた、例えば、軟及び硬ゼラチンカプセルを製剤化するためにも使用されうる。水性懸濁液が経口投与のために必要とされる場合、活性化合物は、例えば、種々の甘味剤及び香味剤、顔料、及び染料の組み合わせから選択される少なくとも一つの成分と混合されうる。必要に応じて種々の乳化剤が用いられ、又は生成された懸濁液；水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン又はそれらの組み合わせ等の希釈剤も使用されうる。
幾つかの態様では、医薬組成物は、イコチニブリン酸塩の他に少なくとも一種の追加の活性成分を更に含む。
本発明の多形を含む医薬組成物は、経口、吸入、直腸内、非経口又は局所投与を介して治療を必要とする対象に投与されうる。経口投与のために、医薬組成物の製剤は、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の通常の固形剤、水又は油懸濁液等の液体製剤、又はシロップ、溶液、懸濁液等の他の液体製剤であってもよい。非経口投与のために、医薬組成物は、溶液、水溶液、油懸濁液濃縮物、凍結乾燥粉末等であってもよい。非限定的な例として、本明細書に開示の医薬組成物の製剤は、錠剤、コーティング錠、カプセル剤、坐剤、経鼻スプレー及び注射から選択される。幾つかの態様では、本明細書に開示の医薬組成物の製剤は、錠剤とカプセル剤から選択される。
幾つかの態様では、該医薬組成物は、経口投与に適している。
幾つかの実施態様では、本明細書に開示の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、徐放性製剤、溶液及び／又は懸濁液等の形態で経口的に；滅菌溶液、懸濁液又は乳剤等の形態で非腸内注射によって；ペースト、クリーム又は軟膏等の形態で局所治療を介して；又は坐剤等の形態で直腸を介して投与されてもよい。本明細書に開示の医薬組成物は、正確な投薬用途に適した単位剤形であり得る。
幾つかの実施態様では、該医薬組成物は、錠剤又はカプセル剤の形態である。
幾つかの実施態様では、本発明の医薬組成物は、薬学分野で周知の一般的な方法により製造されうる。例えば、活性成分を一又は複数種の賦形剤と混合し、その混合物を目的の製剤にすることもできる。
別の態様において、本発明は、哺乳動物の過度の非悪性過形成症、膵炎、腎疾患、がん、血管新生若しくは脈管形成関連疾患の治療又は予防のための医薬、又は哺乳動物の胚細胞移植のための医薬の製造における本明細書に開示のイコチニブリン酸塩の多形或いはその医薬組成物の使用を提供する。
幾つかの実施態様では、過度の非悪性過形成症は、良性皮膚過形成症又は良性前立腺肥大症である。
幾つかの実施態様では、過度の非悪性過形成症、膵炎、腎疾患、がん、血管新生又は脈管形成関連疾患は、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、皮膚病、糖尿病性網膜症、早発性網膜症、加齢変性によるシミ（ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｓｔａｉｎｓ）、血管腫、神経膠腫、カポジ内部腫瘍、卵巣がん、乳がん、肺がん、膵臓がん、リンパ腫、前立腺、結腸及び皮膚の腫瘍、並びにこれらの合併症から選択される。
幾つかの実施態様では、皮膚病は乾癬、強皮症、又は糖尿病誘発性の皮膚疾患から選択され、また、慢性炎症性疾患は関節リウマチ又はアテローム性動脈硬化症から選択される。
別の態様において、本開示は、哺乳動物における悪性組織の過形成を治療するための方法を提供する。本治療方法は、治療有効量のイコチニブリン酸塩、及び／又はその結晶形、及び／又は上に開示の医薬組成物を過形成症の哺乳動物に投与することを含む。幾つかの実施態様では、該治療方法はまた、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、ＶＥＧＦＲ（血管内皮成長因子受容体）キナーゼ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＶＥＧＦＲ抗体医薬、及び／又はエンドスタチン薬の使用も含みうる。幾つかの他の実施態様では、該治療方法はまた、一又は複数の抗腫瘍剤、例えば、有糸***阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、腫瘍抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、酵素阻害剤、生物反応調節剤、抗ホルモン剤等を使用することを含む。抗腫瘍剤は、カルボプラチン、パクリタキセル、ゲムシタビン、メトトレキサート、５−ＦＵ、カンプトテシン、シクロホスファミド、ＢＣＮＵ、及び他の薬剤から選択されうる。
幾つかの実施態様では、治療される哺乳動物はヒトである。
更に別の態様において、本発明は、哺乳動物組織の過剰増殖を伴う疾患を治療する方法を提供し、本明細書に開示のイコチニブリン酸塩の少なくとも一つの多形及び／又はその医薬組成物の治療有効量を該疾患を有する患者に投与することを含む。
幾つかの実施態様では、該方法は、ＭＭＰ阻害剤、ＶＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＶＥＧＦＲ抗体医薬、又はエンドスタチン薬から選択される少なくとも一種の追加活性成分を患者に投与することを更に含む。
幾つかの他の実施態様では、該治療方法は、有糸***阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、腫瘍抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、酵素阻害剤、生物反応調節剤、又は抗ホルモン剤から選択される抗腫瘍剤を患者に投与することを更に含む。
幾つかの実施態様では、チロシンキナーゼ機能不全に関連する疾患を治療するための方法は、本明細書に開示のイコチニブリン酸塩の少なくとも一つの多形及び／又はその医薬組成物の治療有効量を該疾患を有する患者に投与することを含む。
幾つかの実施態様では、チロシンキナーゼ機能不全に関連する疾患は、脳、肺、肝臓、膀胱、胸、頭頸部、食道、胃腸管、***、卵巣、子宮頸部又は甲状腺の腫瘍及びそれらの合併症からなる群より選択される。
該方法の幾つかの実施態様では、該疾患は、脳がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））、腎臓がん、骨がん、肝臓がん、膀胱がん、***、頭頸部のがん、食道がん、胃、結腸、直腸がん、乳がん、卵巣がん、メラノーマ、皮膚がん、副腎がん、子宮頸がん、リンパ腫又は甲状腺腫瘍及びそれらの合併症から選択される。
幾つかの実施態様では、上述の方法は、任意の化学療法、生物学的療法、及び／又は放射線療法と併用して適用されてもよい。
幾つかの実施態様では、上述の治療方法は、同一の治療において、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＥＧＦ抗体又はその両方の適用を更に含んでもよい。
幾つかの実施態様では、医薬組成物中に存在するイコチニブリン酸塩の少なくとも８５％が結晶形である。非限定的な例として、医薬組成物中に存在するイコチニブリン酸塩の少なくとも８５％が、本明細書に開示のイコチニブリン酸塩の多形から選択される少なくとも一つの多形である。
幾つかの実施態様では、医薬組成物中に存在するイコチニブリン酸塩の少なくとも９５％が結晶形である。非限定的な例として、医薬組成物中に存在するイコチニブリン酸塩の少なくとも９５％が、本明細書に開示のイコチニブリン酸塩の多形から選択される少なくとも一つの多形である。
幾つかの実施態様では、医薬組成物中に存在するイコチニブリン酸塩の少なくとも９９％が結晶形である。非限定的な例として、医薬組成物中に存在するイコチニブリン酸塩の少なくとも９９％が、本明細書に開示のイコチニブリン酸塩の多形から選択される少なくとも一つの多形である。
本明細書で使用される「ほぼ純粋」なる用語は、本明細書に開示の式Ｉの化合物の少なくとも８５重量％、例えば少なくとも９５重量％、更には例えば少なくとも９９重量％が、本発明の多形で、特にフォームＩ、フォームＩＩ、フォームＩＩＩ又はフォームＩＶの多形で存在することを指す。
上記の結晶質多形で説明されるメインピークは再現可能であり、誤差限界（規定値の±０．２）の範囲内である。
本発明において、「図１に示されている通りのＸ線粉末回折パターンは」とは、図１にあるような主要ピークを示すＸ線粉末回折パターンを指し、この場合主要ピークとは、図１の最も高いピーク（その相対強度を１００％とする）に対して、１０％より大きい相対強度、好ましくは３０％より大きい相対強度を有するピークを指す。同様に、本発明において、図２、３又は４に示されている通りのＸ線粉末回折パターンとは、図２、３又は４にあるような主要ピークを示すＸ線粉末回折パターンを指し、この場合主要ピークとは、図２、３又は４でそれぞれ最も高いピーク（その相対強度を１００％とする）に対して、１０％より大きい相対強度、好ましくは３０％より大きい相対強度を有するピークを指す。
本発明を説明する以下の実施例により本発明は、非限定的であるが、更に例示される。特に明記しない限り、これらの実施例で使用される技術又は方法は、当該技術分野で周知の従来の技術又は方法であった。
イコチニブリン酸塩の結晶形のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、Ｅｍｐｙｒｅａｎコンソールを備えたパナリティカルのＸ線回折システムで生成された。回折ピーク位置は２８．４４３度の２θ値を有するシリコン粉末を使用して較正した。Ｅｍｐｙｒｅａｎ Ｃｕ ＬＥＦ Ｘ線管 Ｋアルファ放射線が供給源として使用された。
使用されている略称
ＲＴ：室温
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｈ２Ｏ：水
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＡＣＮ：アクリロニトリル
ＥｔＯＨ：エチルアルコール
ＩＰＡｃ：酢酸イソプロピル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＲＴ：室温
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｈ２Ｏ：水
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＡＣＮ：アクリロニトリル
ＥｔＯＨ：エチルアルコール
ＩＰＡｃ：酢酸イソプロピル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
実施例１．フォームＩの調製
イコチニブ塩酸塩１００ｇを、エタノール３００ｍｌと水２００ｍｌの混合物に溶解させた。水１００ｍｌ中に水酸化ナトリウム１１．２ｇの溶液を、反応溶液のｐＨ値が１３になるまでイコチニブ塩酸塩溶液に６０℃で滴下した。次いで反応溶液を１時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、精製水で洗浄し、６０℃以下で８時間減圧下で乾燥させ、９０ｇのイコチニブを得た。
イコチニブ塩酸塩１００ｇを、エタノール３００ｍｌと水２００ｍｌの混合物に溶解させた。水１００ｍｌ中に水酸化ナトリウム１１．２ｇの溶液を、反応溶液のｐＨ値が１３になるまでイコチニブ塩酸塩溶液に６０℃で滴下した。次いで反応溶液を１時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、精製水で洗浄し、６０℃以下で８時間減圧下で乾燥させ、９０ｇのイコチニブを得た。
ＴＨＦ中イコチニブ溶液をリン酸溶液（モル比１：１）と室温で反応させることにより、イコチニブリン酸塩のフォームＩを得た。詳しい手順は次の通り：イコチニブ１０ｍｇを１ｍｌのＴＨＦに溶解させ、リン酸１８．９μＬもまた３ｍｌのＴＨＦに溶解させて０．１ｍｏｌ／Ｌのリン酸溶液を得た。次いで、０．１ｍｏｌ／Ｌのリン酸溶液のうち０．２６ｍｌをイコチニブ溶液に添加した。この反応混合物を２４時間撹拌し、次いでフォームＩを単離した。
実施例２．フォームＩの調製
モル比が実施例１の１：１の代わりに１．５：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例１に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩを調製した。
モル比が実施例１の１：１の代わりに１．５：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例１に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩを調製した。
実施例３．フォームＩの調製
モル比が実施例１の１：１の代わりに２：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例１に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩを調製した。
モル比が実施例１の１：１の代わりに２：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例１に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩを調製した。
実施例４．フォームＩの調製
イコチニブ塩酸塩１０ｇをイソプロパノール３０ｍｌと水２０ｍｌの混合物に溶解させ、水１０ｍｌ中に水酸化カリウム１．６ｇの溶液を、反応混合物のｐＨ値が１３になるまでイコチニブ塩酸塩溶液に添加した。次いで、反応混合物を１−２時間撹拌し、室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、精製水で洗浄し、５０℃以下の温度で８−１０時間減圧下で乾燥させ、７．９ｇのイコチニブを得た。
イコチニブ塩酸塩１０ｇをイソプロパノール３０ｍｌと水２０ｍｌの混合物に溶解させ、水１０ｍｌ中に水酸化カリウム１．６ｇの溶液を、反応混合物のｐＨ値が１３になるまでイコチニブ塩酸塩溶液に添加した。次いで、反応混合物を１−２時間撹拌し、室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、精製水で洗浄し、５０℃以下の温度で８−１０時間減圧下で乾燥させ、７．９ｇのイコチニブを得た。
ジオキサン中イコチニブ溶液をリン酸溶液（モル比１：１）と室温で反応させることによりフォームＩを得た。詳しい手順は次の通り：イコチニブ１０ｍｇを１ｍｌのジオキサンに溶解させ、リン酸１８．９μＬを３ｍｌのジオキサンに溶解させて０．１ｍｏｌ／Ｌのリン酸溶液を得た。次いで、０．１ｍｏｌ／Ｌのリン酸溶液のうち０．２６ｍｌをイコチニブ溶液に添加した。この反応混合物を２４時間撹拌し、次いでフォームＩを単離した。
実施例５．フォームＩの調製
モル比が実施例４の１：１の代わりに１．５：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例４に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩの第５の試料を調製した。
モル比が実施例４の１：１の代わりに１．５：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例４に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩの第５の試料を調製した。
実施例６．フォームＩの調製
モル比が実施例４の１：１の代わりに２：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例４に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩの第６の試料を調製した。
モル比が実施例４の１：１の代わりに２：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例４に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩの第６の試料を調製した。
実施例７．フォームＩの調製
イコチニブ塩酸塩５ｇを、メタノール２０ｍｌと水１５ｍｌの混合物に溶解させた。次いで、このイコチニブ塩酸塩溶液に、水１０ｍｌ中に炭酸ナトリウム１．５ｇの溶液を、混合物のｐＨ値が１３になるまで４０℃で滴下した。次いで、反応混合物を１−２時間撹拌し、室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、精製水で洗浄し、次いで６０℃以下で８−１０時間減圧下で乾燥させ、４．０ｇのイコチニブを得た。
イコチニブ塩酸塩５ｇを、メタノール２０ｍｌと水１５ｍｌの混合物に溶解させた。次いで、このイコチニブ塩酸塩溶液に、水１０ｍｌ中に炭酸ナトリウム１．５ｇの溶液を、混合物のｐＨ値が１３になるまで４０℃で滴下した。次いで、反応混合物を１−２時間撹拌し、室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、精製水で洗浄し、次いで６０℃以下で８−１０時間減圧下で乾燥させ、４．０ｇのイコチニブを得た。
Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（１：１９、ｖ／ｖ）中イコチニブ溶液をリン酸溶液（モル比１：１）と室温で反応させることにより、イコチニブリン酸塩のフォームＩを得た。詳しい手順は次の通り：Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（１：１９、ｖ／ｖ）１ｍｌ中にイコチニブ１０ｍｇを溶解させた。Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（１：１９、ｖ／ｖ）３ｍｌ中にリン酸１８．９μＬを溶解させて０．１ｍｏｌ／Ｌのリン酸溶液を得た。次いで、０．１ｍｏｌ／Ｌのリン酸溶液のうち０．２６ｍｌをイコチニブ溶液に添加し、反応混合物を２４時間撹拌し、フォームＩを単離した。
実施例８．フォームＩの調製
モル比が実施例７の１：１の代わりに１．５：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例７に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩを調製した。
モル比が実施例７の１：１の代わりに１．５：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例７に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩを調製した。
実施例９．フォームＩの調製
モル比が実施例７の１：１の代わりに２：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例７に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩを調製した。
モル比が実施例７の１：１の代わりに２：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例７に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩを調製した。
実施例１０．フォームＩの調製
体積比が実施例７の１：１９の代わりに１：１０であるＨ２ＯとＴＨＦ（すなわち、Ｈ２Ｏ／ＴＨＦが１：１０、ｖ／ｖ）を用い、実施例７に記載したのと同じ反応条件に従うことによりイコチニブリン酸塩のフォームＩを調製した。
体積比が実施例７の１：１９の代わりに１：１０であるＨ２ＯとＴＨＦ（すなわち、Ｈ２Ｏ／ＴＨＦが１：１０、ｖ／ｖ）を用い、実施例７に記載したのと同じ反応条件に従うことによりイコチニブリン酸塩のフォームＩを調製した。
実施例１１．フォームＩの調製
体積比が実施例７の１：１９の代わりに１：３０であるＨ２ＯとＴＨＦ（すなわち、Ｈ２Ｏ／ＴＨＦが１：３０、ｖ／ｖ）を用い、実施例７に記載したのと同じ反応条件に従うことによりイコチニブリン酸塩のフォームＩを調製した。
体積比が実施例７の１：１９の代わりに１：３０であるＨ２ＯとＴＨＦ（すなわち、Ｈ２Ｏ／ＴＨＦが１：３０、ｖ／ｖ）を用い、実施例７に記載したのと同じ反応条件に従うことによりイコチニブリン酸塩のフォームＩを調製した。
実施例１２．フォームＩの調製
ＴＨＦ２０ｍｌと水１５ｍｌの混合物にイコチニブ塩酸塩５ｇを溶解させ、次いで、このイコチニブ溶液に、水１０ｍｌ中に炭酸カリウム１．９ｇの溶液を、反応混合物のｐＨ値が１３になるまで５０℃で滴下した。次いで、反応混合物を１−２時間撹拌し、室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、精製水で洗浄し、次いで６０℃以下の温度で８−１０時間減圧下で乾燥させ、４ｇのイコチニブを得た。
ＴＨＦ２０ｍｌと水１５ｍｌの混合物にイコチニブ塩酸塩５ｇを溶解させ、次いで、このイコチニブ溶液に、水１０ｍｌ中に炭酸カリウム１．９ｇの溶液を、反応混合物のｐＨ値が１３になるまで５０℃で滴下した。次いで、反応混合物を１−２時間撹拌し、室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、精製水で洗浄し、次いで６０℃以下の温度で８−１０時間減圧下で乾燥させ、４ｇのイコチニブを得た。
Ｈ２Ｏ／アセトン（１：１９、ｖ／ｖ）中イコチニブ溶液をリン酸溶液（モル比１：１）と室温で反応させることにより、イコチニブリン酸塩のフォームＩを得た。詳しい手順は次の通り：イコチニブ１０ｍｇを１ｍｌの２−ブタノンに溶解させ、リン酸１８．９μＬを３ｍｌのＨ２Ｏ／アセトン（１：１９、ｖ／ｖ）に溶解させて０．１ｍｏｌ／Ｌのリン酸溶液を得た。次いで、０．１ｍｏｌ／Ｌのリン酸溶液のうち０．２６ｍｌをイコチニブ溶液に添加した。この反応混合物を２４時間撹拌し、次いでフォームＩを単離した。
実施例１３．フォームＩの調製
モル比が実施例１２の１：１の代わりに１．５：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例１２に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩを調製した。
モル比が実施例１２の１：１の代わりに１．５：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例１２に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩを調製した。
実施例１４．フォームＩの調製
モル比が実施例１２の１：１の代わりに２：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例１２に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩを調製した。
モル比が実施例１２の１：１の代わりに２：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例１２に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩを調製した。
実施例１５．フォームＩの調製
体積比が実施例１２の１：１９の代わりに１：１０であるＨ２Ｏとアセトン（すなわち、Ｈ２Ｏ／アセトンが１：１０、ｖ／ｖ）を用い、実施例１２に記載したのと同じ反応条件に従うことによりイコチニブリン酸塩のフォームＩを調製した。
体積比が実施例１２の１：１９の代わりに１：１０であるＨ２Ｏとアセトン（すなわち、Ｈ２Ｏ／アセトンが１：１０、ｖ／ｖ）を用い、実施例１２に記載したのと同じ反応条件に従うことによりイコチニブリン酸塩のフォームＩを調製した。
実施例１６．フォームＩの調製
体積比が実施例１２の１：１９の代わりに１：３０であるＨ２Ｏとアセトン（すなわち、Ｈ２Ｏ／アセトンが１：３０、ｖ／ｖ）を用い、実施例１２に記載したのと同じ反応条件に従うことによりイコチニブリン酸塩のフォームＩを調製した。
体積比が実施例１２の１：１９の代わりに１：３０であるＨ２Ｏとアセトン（すなわち、Ｈ２Ｏ／アセトンが１：３０、ｖ／ｖ）を用い、実施例１２に記載したのと同じ反応条件に従うことによりイコチニブリン酸塩のフォームＩを調製した。
実施例１７．フォームＩＩの調製
ＩＰＡ中イコチニブ（実施例１より）溶液をリン酸溶液（モル比１：１）と室温で反応させることにより、イコチニブリン酸塩のフォームＩＩを調製した。
ＩＰＡ中イコチニブ（実施例１より）溶液をリン酸溶液（モル比１：１）と室温で反応させることにより、イコチニブリン酸塩のフォームＩＩを調製した。
詳しい手順は次の通り：ＩＰＡ１ｍｌ中にイコチニブ１０ｍｇを溶解させた。ＩＰＡ３ｍｌ中にリン酸１８．９μＬを溶解させて０．１ｍｏｌ／Ｌのリン酸溶液を得た。０．１ｍｏｌ／Ｌのリン酸溶液のうち０．２６ｍｌをイコチニブ溶液に添加し、反応混合物を２４時間撹拌し、次いでフォームＩＩを単離した。
実施例１８．フォームＩＩの調製
モル比が実施例１７の１：１の代わりに１．５：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例１７に記載したのと同じ反応条件に従うことによりイコチニブリン酸塩のフォームＩＩを調製した。
モル比が実施例１７の１：１の代わりに１．５：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例１７に記載したのと同じ反応条件に従うことによりイコチニブリン酸塩のフォームＩＩを調製した。
実施例１９．フォームＩＩの調製
モル比が実施例１７の１：１の代わりに２：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例１７に記載したのと同じ反応条件に従うことによりイコチニブリン酸塩のフォームＩＩを調製した。
モル比が実施例１７の１：１の代わりに２：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例１７に記載したのと同じ反応条件に従うことによりイコチニブリン酸塩のフォームＩＩを調製した。
実施例２０．フォームＩＩの調製
ＩＰＡがアセトンに代わっていること以外は実施例１７に提供されているのと同じ方法（モル比１：１）で同じ手順に従ってフォームＩＩを調製し、イコチニブリン酸塩のフォームＩＩを単離した。
ＩＰＡがアセトンに代わっていること以外は実施例１７に提供されているのと同じ方法（モル比１：１）で同じ手順に従ってフォームＩＩを調製し、イコチニブリン酸塩のフォームＩＩを単離した。
実施例２１．フォームＩＩの調製
モル比が実施例２０の１：１の代わりに１．５：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例２０に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩＩを調製した。
モル比が実施例２０の１：１の代わりに１．５：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例２０に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩＩを調製した。
実施例２２．フォームＩＩの調製
実施例２０に記載したのと同じ反応条件に従いながらも、反応混合物中のモル比が実施例２０の１：１の代わりに２：１であるリン酸とイコチニブを用いることによりフォームＩＩを調製した。
実施例２０に記載したのと同じ反応条件に従いながらも、反応混合物中のモル比が実施例２０の１：１の代わりに２：１であるリン酸とイコチニブを用いることによりフォームＩＩを調製した。
実施例２３．フォームＩＩの調製
ＩＰＡがＡＣＮに代わっていること以外は実施例１７に提供されているのと同じ方法（モル比１：１）で同じ手順に従ってフォームＩＩを調製し、フォームＩＩを単離した。
ＩＰＡがＡＣＮに代わっていること以外は実施例１７に提供されているのと同じ方法（モル比１：１）で同じ手順に従ってフォームＩＩを調製し、フォームＩＩを単離した。
実施例２４．フォームＩＩの調製
モル比が実施例２３の１：１の代わりに１．５：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例２３に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩＩを調製した。
モル比が実施例２３の１：１の代わりに１．５：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例２３に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩＩを調製した。
実施例２５．フォームＩＩの調製
モル比が実施例２３の１：１の代わりに２：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例２３に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩＩの第９の試料を調製した。
モル比が実施例２３の１：１の代わりに２：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例２３に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩＩの第９の試料を調製した。
実施例２６．フォームＩＩの調製
ＩＰＡが２−ブタノンに代わっていること以外は実施例１７に提供されているのと同じ方法（モル比１：１）で同じ手順に従ってフォームＩＩを調製し、フォームＩＩを単離した。
ＩＰＡが２−ブタノンに代わっていること以外は実施例１７に提供されているのと同じ方法（モル比１：１）で同じ手順に従ってフォームＩＩを調製し、フォームＩＩを単離した。
実施例２７．フォームＩＩの調製
モル比が実施例２６の１：１の代わりに１．５：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例２６に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩＩを調製した。
モル比が実施例２６の１：１の代わりに１．５：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例２６に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩＩを調製した。
実施例２８．フォームＩＩの調製
モル比が実施例２６の１：１の代わりに２：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例２６に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩＩを調製した。
モル比が実施例２６の１：１の代わりに２：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例２６に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩＩを調製した。
実施例２９．フォームＩＩの調製
ＩＰＡがＥｔＯＨに代わっていること以外は実施例１７に提供されているのと同じ方法（モル比１：１）で同じ手順に従ってフォームＩＩを調製し、フォームＩＩを単離した。
ＩＰＡがＥｔＯＨに代わっていること以外は実施例１７に提供されているのと同じ方法（モル比１：１）で同じ手順に従ってフォームＩＩを調製し、フォームＩＩを単離した。
実施例３０．フォームＩＩの調製
モル比が実施例２９の１：１の代わりに１．５：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例２９に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩＩを調製した。
モル比が実施例２９の１：１の代わりに１．５：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例２９に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩＩを調製した。
実施例３１．フォームＩＩの調製
モル比が実施例２９の１：１の代わりに２：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例２９に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩＩを調製した。
モル比が実施例２９の１：１の代わりに２：１であるリン酸とイコチニブを用い、実施例２９に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームＩＩを調製した。
実施例３２．フォームＩＩＩの調製
ＤＭＳＯ中に１０ｍｇのフォームＩＩを溶解させることによりＤＭＳＯ／ＥｔＯＡｃからの貪溶媒晶析を実施し、飽和溶液を得た。該飽和溶液にＥｔＯＡｃを添加し、沈殿を起こした。得られた溶液を２４時間撹拌し、フォームＩＩＩを単離した。
ＤＭＳＯ中に１０ｍｇのフォームＩＩを溶解させることによりＤＭＳＯ／ＥｔＯＡｃからの貪溶媒晶析を実施し、飽和溶液を得た。該飽和溶液にＥｔＯＡｃを添加し、沈殿を起こした。得られた溶液を２４時間撹拌し、フォームＩＩＩを単離した。
実施例３３．フォームＩＩＩの調製
ＤＭＳＯ中に１０ｍｇのフォームＩＩを溶解させることによりＤＭＳＯ／ＥｔＯＡｃからの逆貪溶媒晶析を実施して飽和溶液を得、続いて該飽和溶液を５ｍｌのＥｔＯＡｃ中に添加することにより沈殿を起こした。得られた溶液を２４時間撹拌し、フォームＩＩＩを単離した。
ＤＭＳＯ中に１０ｍｇのフォームＩＩを溶解させることによりＤＭＳＯ／ＥｔＯＡｃからの逆貪溶媒晶析を実施して飽和溶液を得、続いて該飽和溶液を５ｍｌのＥｔＯＡｃ中に添加することにより沈殿を起こした。得られた溶液を２４時間撹拌し、フォームＩＩＩを単離した。
実施例３４．フォームＩＩＩの調製
３ｍｌのガラスバイアル中で、１０ｍｇのフォームＩＩをＤＭＳＯに溶解させて飽和溶液を得ることによりＤＭＳＯ／ＩＰＡｃからの蒸気拡散法を実施した。次いで、ＩＰＡｃが４ｍｌ入った２０ｍｌのガラスバイアルの中に３ｍｌのガラスバイアルを密封し、室温で放置して沈殿を起こし、フォームＩＩＩを単離した。
３ｍｌのガラスバイアル中で、１０ｍｇのフォームＩＩをＤＭＳＯに溶解させて飽和溶液を得ることによりＤＭＳＯ／ＩＰＡｃからの蒸気拡散法を実施した。次いで、ＩＰＡｃが４ｍｌ入った２０ｍｌのガラスバイアルの中に３ｍｌのガラスバイアルを密封し、室温で放置して沈殿を起こし、フォームＩＩＩを単離した。
実施例３５．フォームＩＩＩの調製
３ｍｌのガラスバイアル中で、１０ｍｇのフォームＩＩをＤＭＳＯに溶解させて飽和溶液を得ることによりＤＭＳＯ／ＭＴＢＥからの蒸気拡散法を実施した。次いで、ＭＴＢＥが４ｍｌ入った２０ｍｌのガラスバイアルの中に３ｍｌのガラスバイアルを密封し、室温で放置して沈殿を起こし、フォームＩＩＩを単離した。
３ｍｌのガラスバイアル中で、１０ｍｇのフォームＩＩをＤＭＳＯに溶解させて飽和溶液を得ることによりＤＭＳＯ／ＭＴＢＥからの蒸気拡散法を実施した。次いで、ＭＴＢＥが４ｍｌ入った２０ｍｌのガラスバイアルの中に３ｍｌのガラスバイアルを密封し、室温で放置して沈殿を起こし、フォームＩＩＩを単離した。
実施例３６．フォームＩＶの調製
ＤＭＦ中に１０ｍｇのフォームＩＩを溶解させることによりＤＭＦ／ＤＣＭからの貪溶媒晶析を実施し、飽和溶液を得た。該飽和溶液にＤＣＭを添加し、沈殿を起こした。得られた溶液を２４時間撹拌し、フォームＩＶを単離した。
ＤＭＦ中に１０ｍｇのフォームＩＩを溶解させることによりＤＭＦ／ＤＣＭからの貪溶媒晶析を実施し、飽和溶液を得た。該飽和溶液にＤＣＭを添加し、沈殿を起こした。得られた溶液を２４時間撹拌し、フォームＩＶを単離した。
実施例３７．イコチニブ塩酸塩及びイコチニブリン酸塩のフォームＩＩの薬物動態試験
薬物及び試薬：本試験で使用されるイコチニブ塩酸塩は、国際公開第２０１０／００３３１３号により開示の結晶形Ｉであった。イコチニブリン酸塩のフォームＩＩ及びイコチニブ塩酸塩は微粒子に粉砕したものであった。物質含有量（純度）は９９．０％以上であった。カルボキシメチルセルロースナトリウムは、医薬品等級のものであった。
薬物及び試薬：本試験で使用されるイコチニブ塩酸塩は、国際公開第２０１０／００３３１３号により開示の結晶形Ｉであった。イコチニブリン酸塩のフォームＩＩ及びイコチニブ塩酸塩は微粒子に粉砕したものであった。物質含有量（純度）は９９．０％以上であった。カルボキシメチルセルロースナトリウムは、医薬品等級のものであった。
実験動物：ＳＤラットを、イコチニブ塩酸塩群とフォームＩＩ群に分けた（何れの群も半数のオスと半数のメスで構成される）。
製剤：各化合物の量を秤量した後、カルボキシメチルセルロースナトリウムを、試験化合物の濃度が０．５％になるように添加した。次いで、固体混合物を水中での最終濃度１０ｍｇ／ｍｌで添加し、その懸濁液を調製した。
投与及び試料収集：５ｍｌ／ｋｇの用量体積中イコチニブが５０ｍｇ／ｋｇに相当する用量で各懸濁液を絶食ＳＤラットに経口投与した。血液０．４ｍｌを、試験化合物の投与後０．５、１、１．５、２、４、６、８及び２４時間ごとにＥＤＴＡ−Ｋ入り抗凝固管に採取し、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、１２０μＬの血漿を収集し、冷蔵で保存した。
高速液体クロマトグラフィーにより試料を分析した。クロマトグラフィー条件には、固定相としてＣ１８シラン結合シリカと、移動相としてアクリロニトリル中リン酸二水素ナトリウム０．０２ｍｏｌ／Ｌ（４０：６０、水酸化ナトリウム溶液を使ってｐＨを５．０まで調節）と、３３４ｎｍの検出波長とを利用した。イコチニブ塩酸塩の結晶形Ｉとイコチニブリン酸塩のフォームＩＩとのＰＫプロファイルの比較を表１及び図５にまとめた。イコチニブリン酸塩のフォームＩＩはイコチニブ塩酸塩の結晶形Ｉよりも高い生物学的利用能を示した。
実施例３８．硬ゼラチンカプセル製剤化
経口組成物の特定の実施態様として、実施例１−３７の多形約１００ｍｇは、総量約５８０ｍｇから約５９０ｍｇから約５９０ｍｇとなってサイズ０の硬ゼラチンカプセルに詰めるために十分に微粉化されたラクトースを用いて製剤化される。
経口組成物の特定の実施態様として、実施例１−３７の多形約１００ｍｇは、総量約５８０ｍｇから約５９０ｍｇから約５９０ｍｇとなってサイズ０の硬ゼラチンカプセルに詰めるために十分に微粉化されたラクトースを用いて製剤化される。
本発明は、その実施態様に関して添付の図面を参照しながら十分に説明してきたが、様々な変更及び修正が当業者には明らかになるであろうことに留意すべきである。このような変更及び修正は、添付の特許請求項の範囲によって定義されている本発明の範囲内に含まれるものとして理解されるべきである。
Claims (35)
- 式Ｉ：
式Ｉ
の化合物の多形。 - 多形がフォームＩであって、そのＸ線粉末回折パターンが６．４°、８．４°、１２．８°、１４．４°及び１９．０°±０．２°の回折角２θで特徴的なピークを有する、請求項１に記載の多形。
- Ｘ線粉末回折パターンが６．４°、８．４°、１２．８°、１４．４°、１９．０°、２０．７°、２２．７°及び２５．７°±０．２°の回折角２θで特徴的なピークを有する、請求項２に記載の多形。
- Ｘ線粉末回折パターンが図１に示されている通りである、請求項２又は３に記載の多形。
- 多形がフォームＩＩであって、そのＸ線粉末回折パターンが７．４°、１３．８°、１４．８°、１６．４°及び１８．０°±０．２°の回折角２θで特徴的なピークを有する、請求項１に記載の多形。
- Ｘ線粉末回折パターンが７．４°、１３．８°、１４．８°、１６．４°、１８．０°、２０．２°、２２．１°及び２３．５°±０．２°の回折角２θで特徴的なピークを有する、請求項５に記載の多形。
- Ｘ線粉末回折パターンが図２に示されている通りである、請求項５又は６に記載の多形。
- 多形がフォームＩＩＩであって、そのＸ線粉末回折パターンが５．４°、７．９°、１３．１°、１６．２°及び１８．６°±０．２°の回折角２θで特徴的なピークを有する、請求項１に記載の多形。
- Ｘ線粉末回折パターンが５．４°、７．９°、１３．１°、１６．２°、１８．６°、１９．７°、２０．９°及び２４．０°±０．２°の回折角２θで特徴的なピークを有する、請求項８に記載の多形。
- Ｘ線粉末回折パターンが図３に示されている通りである、請求項８又は９に記載の多形。
- 多形がフォームＩＶであって、そのＸ線粉末回折パターンが６．１°、８．０°、１４．７°、１７．３°及び１８．３°±０．２°の回折角２θで特徴的なピークを有する、請求項１に記載の多形。
- Ｘ線粉末回折パターンが６．１°、８．０°、１４．７°、１７．３°、１８．３°、２０．２°、２１．３°及び２３．８°±０．２°の回折角２θで特徴的なピークを有する、請求項１１に記載の多形。
- Ｘ線粉末回折パターンが図４に示されている通りである、請求項１１又は１２に記載の多形。
- 請求項１に記載の多形を調製する方法であって、
ａ）請求項２から４の何れか一項に記載の多形を得るための、ＴＨＦ、ジオキサン、Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ又はＨ２Ｏ／アセトン中の、リン酸の各溶液とイコチニブ溶液との反応晶析；又は
ｂ）請求項５から７の何れか一項に記載の多形を得るための、ＩＰＡ、アセトン、ＡＣＮ、２−ブタノン又はＥｔＯＨ中の、リン酸の溶液それぞれとイコチニブ溶液との反応晶析；又は
ｃ）請求項８から１０の何れか一項に記載の多形を得るための、ＤＭＳＯ／ＥｔＯＡｃからの逆貪溶媒晶析又は貪溶媒晶析、ＤＭＳＯ／ＩＰＡｃ若しくはＤＭＳＯ／ＭＴＢＥからの蒸気拡散より選択される少なくとも一つの工程；又は
ｄ）請求項１１から１３の何れか一項に記載の多形を得るための、ＤＭＦ／ＤＣＭからの貪溶媒晶析より選択される少なくとも一つの工程
を含む方法。 - （ａ）工程ａ）、ｂ）、ｃ）又はｄ）の温度が室温である；又は、
（ｂ）工程ａ）のＨ２ＯとＴＨＦ、又はＨ２Ｏとアセトンの体積比が１：１０から１：３０の範囲である；又は、
（ｃ）工程ａ）又はｂ）のリン酸とイコチニブのモル比が１：１から２：１の範囲である、
請求項１４に記載の方法。 - リン酸とイコチニブのモル比が１：１である、請求項１４又は１５に記載の方法。
- 工程ｃ）又はｄ）が、
（ｉ）ＤＭＳＯにイコチニブリン酸塩を溶解させて飽和溶液を得、該飽和溶液にＥｔＯＡｃを添加し、得られた溶液を少なくとも２時間撹拌し、請求項８から１０の何れか一項に記載の多形を単離すること；又は
（ｉｉ）ＤＭＳＯにイコチニブリン酸塩を溶解させて飽和溶液を得、該飽和溶液をＥｔＯＡｃに添加し、得られた溶液を少なくとも２時間撹拌し、請求項８から１０の何れか一項に記載の多形を単離すること；又は
（ｉｉｉ）ＤＭＳＯにイコチニブリン酸塩を溶解させて第一の容器内に飽和溶液を得、ＩＰＡｃ又はＭＴＢＥを入れた第二の容器の中に第一の容器を置いて沈殿を起こし、請求項８から１０の何れか一項に記載の多形を得ること；又は
（ｉｖ）ＤＭＦにイコチニブリン酸塩を溶解させて飽和溶液を得、該飽和溶液にＤＣＭを添加し、得られた溶液を少なくとも２時間撹拌し、請求項１１から１３の何れか一項に記載の多形を単離すること
を含む、請求項１４に記載の方法。 - 請求項１から１３の何れか一項に記載の多形の治療有効量と、薬学的に許容される賦形剤、アジュバント又は担体とを含む医薬組成物。
- 請求項１から１３の何れか一項に記載の多形が≧８５重量％の純度を有する、請求項１８に記載の医薬組成物。
- 請求項１から１３の何れか一項に記載の多形が≧９９重量％の純度を有する、請求項１８に記載の医薬組成物。
- 少なくとも一つの追加の活性成分を含む、請求項１８から２０の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 経口投与に適している、請求項１８から２１の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 錠剤又はカプセル剤の形態である、請求項１８から２２の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項１から１３の何れか一項に記載の多形を０．０１重量％−９９重量％含む、請求項１８から２３の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項１から１３の何れか一項に記載の多形を１０重量％−５０重量％含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物の過度の非悪性過形成症、膵炎、腎疾患、がん、血管新生若しくは脈管形成関連疾患の治療又は予防のための医薬、或いは哺乳動物の胚細胞移植のための医薬の製造における、請求項１から１３の何れか一項に記載の多形又は請求項１８から２５の何れか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 過度の非悪性過形成症が、良性皮膚過形成症又は良性前立腺肥大症である、請求項２６に記載の使用。
- 過度の非悪性過形成症、膵炎、腎疾患、がん、血管新生又は脈管形成関連疾患が、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、皮膚病、糖尿病性網膜症、早発性網膜症、加齢変性によるシミ（ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｓｔａｉｎｓ）、血管腫、神経膠腫、カポジ内部腫瘍、卵巣がん、乳がん、肺がん、膵臓がん、リンパ腫、前立腺、結腸及び皮膚の腫瘍、並びにこれらの合併症から選択される、請求項２６又は２７に記載の使用。
- 皮膚病が乾癬、強皮症又は糖尿病誘発性の皮膚疾患であり、また、慢性炎症性疾患が関節リウマチ又はアテローム性動脈硬化症である、請求項２８の何れか一項に記載の使用。
- 哺乳動物組織の過剰増殖を伴う疾患を治療するための方法であって、請求項１から１３の何れか一項に記載の多形及び／又は請求項１８から２５の何れか一項に記載の医薬組成物の治療有効量を、該疾患を有する患者に投与することを含む方法。
- マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、血管内皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、血管内皮成長因子受容体抗体医薬又はエンドスタチン薬から選択される少なくとも一つの追加の活性成分を、患者に投与することを更に含む、請求項３０に記載の方法。
- 有糸***阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、腫瘍抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、酵素阻害剤、生物反応調節剤又は抗ホルモン剤から選択される抗腫瘍剤を患者に投与することを更に含む、請求項３０又は３１に記載の方法。
- チロシンキナーゼ機能不全に関連する疾患を治療するための方法であって、請求項１から１３の何れか一項に記載の多形及び／又は請求項１８から２５の何れか一項に記載の医薬組成物の治療有効量を、該疾患を有する患者に投与することを含む方法。
- チロシンキナーゼ機能不全に関連する疾患が、脳、肺、肝臓、膀胱、胸、頭頸部、食道、胃腸管、***、卵巣、子宮頸部又は甲状腺の腫瘍及びそれらの合併症から選択される、請求項３３に記載の方法。
- 疾患が、脳がん、肺がん、腎臓がん、骨がん、肝臓がん、膀胱がん、***、頭頸部のがん、食道がん、胃、結腸、直腸のがん、乳がん、卵巣がん、メラノーマ、皮膚がん、副腎がん、子宮頸がん、リンパ腫又は甲状腺腫瘍及びそれらの合併症から選択される、請求項３３又は３４に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNPCT/CN2013/077091 | 2013-06-09 | ||
| CN2013077091 | 2013-06-09 | ||
| PCT/CN2014/079488 WO2014198211A1 (en) | 2013-06-09 | 2014-06-09 | New polymorphic forms of icotinib phosphate and uses thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2016520625A true JP2016520625A (ja) | 2016-07-14 |
| JP6523259B2 JP6523259B2 (ja) | 2019-05-29 |
Family
ID=52021657
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2016517156A Active JP6523259B2 (ja) | 2013-06-09 | 2014-06-09 | イコチニブリン酸塩の新規な多形及びその使用 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9688687B2 (ja) |
| EP (1) | EP3007700B1 (ja) |
| JP (1) | JP6523259B2 (ja) |
| KR (1) | KR102270538B1 (ja) |
| AU (1) | AU2014280710B2 (ja) |
| BR (1) | BR112015030589B1 (ja) |
| CA (1) | CA2914698C (ja) |
| ES (1) | ES2638646T3 (ja) |
| HK (1) | HK1207589A1 (ja) |
| RU (1) | RU2712169C2 (ja) |
| SG (1) | SG11201509753SA (ja) |
| TW (1) | TWI535724B (ja) |
| WO (1) | WO2014198211A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20160018714A (ko) * | 2013-06-09 | 2016-02-17 | 베타 파머수티컬 컴퍼니 리미티드 | 이코티닙 포스페이트의 신규한 다형체 형태 및 이의 용도 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021062347A1 (en) * | 2019-09-27 | 2021-04-01 | Duke University | Compositions and methods for the prevention and treatment of pancreatitis |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003519698A (ja) * | 2000-01-07 | 2003-06-24 | トランスフォーム ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド | 多様な固体形態のハイスループットでの形成、同定および分析 |
| WO2003082830A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Beta Pharma, Inc. | Novel fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2009267683B2 (en) * | 2008-07-08 | 2014-04-03 | Beta Pharma, Inc. | Icotinib hydrochloride, synthesis, crystallographic form, medical combination, and uses thereof |
| SG11201401953WA (en) | 2011-10-31 | 2014-09-26 | Betta Pharmaceuticals Co Ltd | Methods of preparing icotinib and icotinib hydrochloride, and intermediates thereof |
| KR102270538B1 (ko) | 2013-06-09 | 2021-06-29 | 베타 파머수티컬 컴퍼니 리미티드 | 이코티닙 포스페이트의 신규한 다형체 형태 및 이의 용도 |
| KR101804449B1 (ko) | 2013-06-09 | 2017-12-04 | 베타 파머수티컬 컴퍼니 리미티드 | 아이코티닙의 다형체 형태 및 이의 용도 |
| AU2014334222B2 (en) | 2013-10-11 | 2017-03-09 | Betta Pharmaceuticals Co., Ltd | Icotinib-containing topical skin pharmaceutical composition and use thereof |
-
2014
- 2014-06-09 KR KR1020167000373A patent/KR102270538B1/ko active IP Right Grant
- 2014-06-09 AU AU2014280710A patent/AU2014280710B2/en active Active
- 2014-06-09 TW TW103119974A patent/TWI535724B/zh active
- 2014-06-09 WO PCT/CN2014/079488 patent/WO2014198211A1/en active Application Filing
- 2014-06-09 US US14/896,706 patent/US9688687B2/en active Active
- 2014-06-09 BR BR112015030589-0A patent/BR112015030589B1/pt active IP Right Grant
- 2014-06-09 SG SG11201509753SA patent/SG11201509753SA/en unknown
- 2014-06-09 EP EP14810815.2A patent/EP3007700B1/en active Active
- 2014-06-09 RU RU2016100027A patent/RU2712169C2/ru not_active Application Discontinuation
- 2014-06-09 JP JP2016517156A patent/JP6523259B2/ja active Active
- 2014-06-09 CA CA2914698A patent/CA2914698C/en active Active
- 2014-06-09 ES ES14810815.2T patent/ES2638646T3/es active Active
-
2015
- 2015-08-28 HK HK15108361.7A patent/HK1207589A1/zh unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003519698A (ja) * | 2000-01-07 | 2003-06-24 | トランスフォーム ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド | 多様な固体形態のハイスループットでの形成、同定および分析 |
| WO2003082830A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Beta Pharma, Inc. | Novel fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors |
Non-Patent Citations (7)
| Title |
|---|
| "新医薬品の規格及び試験方法の設定について", 医薬審発第５６８号, JPN6010021254, 2001, ISSN: 0003436470 * |
| BERGE，S. M.: "Pharmaceutical salts", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 66, no. 1, JPN5004004439, 1977, US, pages 1 - 19, ISSN: 0003436468 * |
| BYRN S: "PHARMACEUTICAL SOLIDS: A STRATEGIC APPROACH TO REGULATORY CONSIDERATIONS", PHARMACEUTICAL RESEARCH, vol. V12 N7, JPN5013009960, 1 July 1995 (1995-07-01), US, pages 945 - 954, XP055307460, ISSN: 0003436474, DOI: 10.1023/A:1016241927429 * |
| 大島寛: "結晶多形・擬多形の析出挙動と制御", PHARM STAGE, vol. 6, no. 10, JPN6011001457, 15 January 2007 (2007-01-15), pages 48 - 53, ISSN: 0003436471 * |
| 山野光久: "医薬品のプロセス研究における結晶多形現象への取り組み", 有機合成化学協会誌, vol. 65, no. 9, JPN6010003277, 1 September 2007 (2007-09-01), pages 907 - 69, ISSN: 0003436473 * |
| 川口洋子ら: "医薬品と結晶多形", 生活工学研究, vol. 4, no. 2, JPN6014015069, 2002, pages 310 - 317, ISSN: 0003436469 * |
| 高田則幸: "創薬段階における原薬Formスクリーニングと選択", PHARM STAGE, vol. 6, no. 10, JPN6009053755, 15 January 2007 (2007-01-15), pages 20 - 25, ISSN: 0003436472 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20160018714A (ko) * | 2013-06-09 | 2016-02-17 | 베타 파머수티컬 컴퍼니 리미티드 | 이코티닙 포스페이트의 신규한 다형체 형태 및 이의 용도 |
| KR102270538B1 (ko) | 2013-06-09 | 2021-06-29 | 베타 파머수티컬 컴퍼니 리미티드 | 이코티닙 포스페이트의 신규한 다형체 형태 및 이의 용도 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW201512204A (zh) | 2015-04-01 |
| KR20160018714A (ko) | 2016-02-17 |
| TWI535724B (zh) | 2016-06-01 |
| BR112015030589A2 (pt) | 2017-07-25 |
| CA2914698C (en) | 2017-08-22 |
| EP3007700A1 (en) | 2016-04-20 |
| BR112015030589B1 (pt) | 2022-07-05 |
| HK1207589A1 (zh) | 2016-02-05 |
| KR102270538B1 (ko) | 2021-06-29 |
| RU2712169C2 (ru) | 2020-01-24 |
| CA2914698A1 (en) | 2014-12-18 |
| SG11201509753SA (en) | 2015-12-30 |
| ES2638646T3 (es) | 2017-10-23 |
| AU2014280710A1 (en) | 2016-01-21 |
| JP6523259B2 (ja) | 2019-05-29 |
| AU2014280710B2 (en) | 2016-12-22 |
| US20160145262A1 (en) | 2016-05-26 |
| US9688687B2 (en) | 2017-06-27 |
| RU2016100027A (ru) | 2017-07-18 |
| EP3007700B1 (en) | 2017-06-28 |
| WO2014198211A1 (en) | 2014-12-18 |
| EP3007700A4 (en) | 2016-08-10 |
| BR112015030589A8 (pt) | 2020-01-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2015234328A1 (en) | Calibration marker for 3D printer calibration | |
| JP6523259B2 (ja) | イコチニブリン酸塩の新規な多形及びその使用 | |
| JP6216869B2 (ja) | イコチニブの多形及びその使用 | |
| JP6518655B2 (ja) | イコチニブマレイン酸塩の多形及びその使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20161006 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20161108 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170208 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20170627 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171020 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20171027 |
|
| A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20171117 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180824 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190123 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190425 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6523259 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |