JP2016514123A - Composition for use in the treatment of eye diseases with dipyridamole - Google Patents

Composition for use in the treatment of eye diseases with dipyridamole Download PDF

Info

Publication number
JP2016514123A
JP2016514123A JP2015562486A JP2015562486A JP2016514123A JP 2016514123 A JP2016514123 A JP 2016514123A JP 2015562486 A JP2015562486 A JP 2015562486A JP 2015562486 A JP2015562486 A JP 2015562486A JP 2016514123 A JP2016514123 A JP 2016514123A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
dipyridamole
eye
composition
corneal
effective amount
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2015562486A
Other languages
Japanese (ja)
Other versions
JP6820658B2 (en
Inventor
ロゴスニツキー，モシェ
Original Assignee
レメッドアイ インコーポレイテッド
レメッドアイ インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by レメッドアイ インコーポレイテッド, レメッドアイ インコーポレイテッド filed Critical レメッドアイ インコーポレイテッド
Publication of JP2016514123A publication Critical patent/JP2016514123A/en
Application granted granted Critical
Publication of JP6820658B2 publication Critical patent/JP6820658B2/en
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本発明は、眼疾患の治療において使用するための組成物であって、有効量の局所的に投与されるジピリダモールを含む組成物を開示する。好ましくは、局所的に投与されるジピリダモールは溶液として製剤化される。好ましくは、局所的に投与されるジピリダモールは、ジピリダモール及びその薬学的に許容可能な塩から成る群より選択される少なくとも１種の剤である。好ましくは、有効量は、少なくとも約１０−５のモル濃度の濃度に相当する。好ましくは、有効量は、１日おきに少なくとも１回の治療投与に基づく。【選択図】なしThe present invention discloses a composition for use in the treatment of eye diseases comprising an effective amount of topically administered dipyridamole. Preferably, topically administered dipyridamole is formulated as a solution. Preferably, topically administered dipyridamole is at least one agent selected from the group consisting of dipyridamole and pharmaceutically acceptable salts thereof. Preferably, an effective amount corresponds to a molar concentration of at least about 10-5. Preferably, the effective amount is based on at least one therapeutic administration every other day. [Selection figure] None

Description

本発明は、ジピリダモールを用いる眼疾患の治療において使用するための組成物に関する。   The present invention relates to a composition for use in the treatment of eye diseases using dipyridamole.

当技術分野において公知のように、「ドライアイ」と呼称される医学的状態は、眼の不快感という症状に関連する眼瞼間の眼球表面に損傷を生じさせる涙の欠乏または涙の過度な蒸発に起因する涙膜の障害である。現在、ドライアイには、（ｉ）涙液欠乏性ドライアイ（ＡＤＤＥ）、及び（ｉｉ）蒸発性ドライアイ（ＥＤＥ）という２つの主要なクラスが包含される。ＡＤＤＥは主に、涙液分泌機能不全に起因する十分な涙液分泌の不足を指す。ＡＤＤＥには、（ｉ）シェーグレン症候群ドライアイ（ＳＳＤＥ）、及び（ｉｉ）非ＳＳドライアイ（移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）または糖尿病におけるドライアイなど）という２つの主要なサブクラスがある。ＥＤＥは、（ｉ）瞼の構造または動態に影響を及ぼす疾患に起因する内因性のものであるか、または（ｉｉ）局所性薬剤の防腐剤、コンタクトレンズの装着、翼状片、またはビタミンＡ欠乏などの、何らかの外因的な曝露に起因して眼球表面の疾患が発生する外因性のものである可能性がある。   As is known in the art, a medical condition called “dry eye” is a lack of tears or excessive evaporation of tears that cause damage to the eyeball surface between the eyelids associated with the symptoms of eye discomfort. It is a tear film disorder caused by. Currently, dry eye encompasses two major classes: (i) tear-deficient dry eye (ADDE) and (ii) evaporative dry eye (EDE). Adde refers primarily to a lack of sufficient tear secretion due to lacrimal secretion dysfunction. There are two major subclasses of ADDE: (i) Sjogren's syndrome dry eye (SSDE), and (ii) non-SS dry eye (such as graft versus host disease (GvHD) or dry eye in diabetes). EDE is either (i) endogenous due to a disease affecting wrinkle structure or dynamics, or (ii) topical drug preservatives, contact lens wear, pterygium, or vitamin A deficiency It can be exogenous that causes ocular surface disease due to some exogenous exposure.

用語「角膜潰瘍」は通常、コラーゲン分解酵素の活性化及び分泌過多によって角膜上皮、角膜実質、またはその両方が溶解して欠落する医学的状態を指す。角膜潰瘍を引き起こすコラーゲン分解酵素、細菌性コラゲナーゼ、及びマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）は、潰瘍のプロセスに関与することが知られている。   The term “corneal ulcer” usually refers to a medical condition in which the corneal epithelium, corneal stroma, or both are dissolved and lost due to activation and hypersecretion of collagenolytic enzymes. Collagen-degrading enzymes, bacterial collagenases, and matrix metalloproteinases (MMPs) that cause corneal ulcers are known to be involved in the ulcer process.

間質コラーゲンの分解により生じる細胞外環境の変化は潰瘍を促進する。このような状態は、角膜実質細胞の活性化及び角膜実質の分解という悪循環をもたらす。抗生物質により細菌が死滅すると、細菌性コラゲナーゼの分泌が抑制され、細菌に起因する直接的な角膜実質の分解が抑制される。しかし、抗生物質の多くは、細菌から角膜実質細胞に伝わった生物学的シグナルによって引き起こされる角膜実質細胞の活性化を抑制できないため、潰瘍の進行が臨床的に観察されることがある。   Changes in the extracellular environment caused by the degradation of interstitial collagen promote ulcers. Such a state results in a vicious circle of activation of corneal parenchymal cells and degradation of corneal stroma. When bacteria are killed by antibiotics, secretion of bacterial collagenase is suppressed, and direct corneal degradation caused by bacteria is suppressed. However, because many antibiotics are unable to suppress keratocyte activation caused by biological signals transmitted from bacteria to keratocytes, ulcer progression may be observed clinically.

角膜の反復性びらん及び遷延性角膜上皮欠損症を含む、角膜／結膜疾患は、このような障害と関連する。角膜／結膜上皮障害の修復プロセスは、角膜上皮細胞の遊走と、これに続くその後の細胞***及び分化とによって上皮の欠損を填補することを伴い、その結果、正常な角膜及び結膜が再構成される。角膜知覚消失及び先天性角膜知覚消失は通常、神経障害性角膜症に発展する。神経障害性角膜症は、三叉神経の機能障害によって誘発される角膜変性疾患である。角膜知覚神経支配の機能障害または消失は、角膜上皮の欠損、潰瘍、及び穿孔の原因である。   Corneal / conjunctival diseases, including repeated erosion of the cornea and persistent corneal epithelial deficiency are associated with such disorders. The repair process of corneal / conjunctival epithelial disorders involves filling epithelial defects by migration of corneal epithelial cells followed by subsequent cell division and differentiation, resulting in reconstitution of normal cornea and conjunctiva. The Corneal loss and congenital loss of corneal sensitivity usually develop into neuropathic keratopathy. Neuropathic keratopathy is a corneal degenerative disease induced by dysfunction of the trigeminal nerve. Dysfunction or loss of corneal sensory innervation is responsible for corneal epithelial defects, ulcers, and perforations.

翼状片は、眼の透明で薄い組織（結膜）において発生する非癌性の腫瘍である。この腫瘍は、眼の白い部分（強膜）を覆い、角膜まで拡大する。翼状片は僅かに膨隆することが多く、可視の血管を含む。一方の眼または両方の眼において問題が生じる可能性がある。翼状片は炎症化し、炎症、刺激、または眼の中に何らかの異物があるような感覚を生じさせる可能性がある。腫瘍が角膜にまで十分に拡大すると、視力に影響が及ぶ可能性がある。現在、翼状片に対する公知の根治的治療は手術以外にない。   A pterygium is a non-cancerous tumor that develops in the clear and thin tissue (conjunctiva) of the eye. This tumor covers the white part of the eye (sclera) and extends to the cornea. The pterygium often bulges slightly and contains visible blood vessels. Problems can occur in one or both eyes. The pterygium can become inflamed and cause irritation, irritation, or the sensation of some foreign body in the eye. If the tumor has expanded sufficiently to the cornea, it can affect vision. Currently, there is no known curative treatment for pterygium other than surgery.

瞼裂斑は、角膜の端部付近の、強膜上の黄色がかった僅かに膨隆した結膜肥厚である。瞼裂斑は通常、強膜の眼瞼間部分で生じ、従って、太陽に曝される。一部の場合において、瞼裂斑は腫大して炎症化し、瞼裂斑炎と呼ばれる状態となる。瞼裂斑は翼状片の形成につながり得ることが多い。現在、瞼裂斑に対する公知の根治的治療は手術以外にない。   Ruptured plaques are yellowish slightly bulging conjunctival thickening on the sclera near the edge of the cornea. Rupture spots usually occur in the intercostal area of the sclera and are therefore exposed to the sun. In some cases, the ruptured spot swells and becomes inflamed, resulting in a condition called ruptured spot inflammation. Rupture spots can often lead to the formation of pterygium. Currently, there is no known curative treatment for ruptured plaques other than surgery.

ブドウ膜炎は、ブドウ膜または眼球血管膜と呼ばれる眼の中間層の炎症である。ブドウ膜は、眼の中間の有色血管構造から構成され、虹彩、毛様体、及び脈絡膜を含む。欧米諸国では、前部ブドウ膜炎がブドウ膜炎の症例の５０％〜９０％を占めるが、アジア諸国では、その割合は２８％〜５０％まで低下する。ブドウ膜炎は、アメリカ合衆国における失明の症例の約１０〜２０％の原因であると推定されている。その原因は一般に、感染性のもの（細菌感染またはウイルス感染）であるか、あるいは自己免疫である。遺伝的要因は、この治療困難な状態の病因として作用する。   Uveitis is an inflammation of the middle layer of the eye called the uvea or ocular vascular membrane. The uvea is composed of colored vascular structures in the middle of the eye and includes the iris, ciliary body, and choroid. In Western countries, anterior uveitis accounts for 50% to 90% of cases of uveitis, but in Asian countries, the rate drops to 28% to 50%. Uveitis is estimated to be responsible for about 10-20% of cases of blindness in the United States. The cause is generally infectious (bacterial or viral infection) or autoimmunity. Genetic factors act as the etiology of this difficult condition.

従来技術において、ジピリダモール（２，６−ビス（ジエタノールアミノ）−４，８−ジピペリジノピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン）は、置換ピリミド−ピリミジンに密接に関連し、その調製が、米国特許第３，０３１，４５０号（以下ではＦｉｓｃｈｅｒ’４５０と呼称される）においてＦｉｓｃｈｅｒにより教示されている。ジピリダモールは１９６０年代初頭に冠血管拡張薬として導入され、アデノシンの取り込み阻害に起因する血小板凝集阻害剤特性を有することが周知である。その後、ジピリダモールは、ウサギモデルにおける脳の動脈循環の研究において血栓形成を減少させることが示された。これらの研究は、ジピリダモールの抗血栓剤としての使用につながった。ジピリダモールはすぐに、脳卒中の予防などの用途、冠状動脈バイパス及び弁置換の開存性の維持、ならびに冠動脈形成術に先立つ処置のために選択される治療法となった。   In the prior art, dipyridamole (2,6-bis (diethanolamino) -4,8-dipiperidinopyrimido [5,4-d] pyrimidine) is closely related to substituted pyrimido-pyrimidines and its preparation is U.S. Pat. No. 3,031,450 (hereinafter referred to as Fischer '450). Dipyridamole was introduced as a coronary vasodilator in the early 1960s and is well known to have platelet aggregation inhibitor properties due to inhibition of adenosine uptake. Subsequently, dipyridamole was shown to reduce thrombus formation in a study of cerebral arterial circulation in a rabbit model. These studies led to the use of dipyridamole as an antithrombotic agent. Dipyridamole quickly became the therapy of choice for applications such as stroke prevention, maintaining patency of coronary artery bypass and valve replacement, and procedures prior to coronary angioplasty.

Ｇｉｌｂａｒｄ等による特許公開第ＥＰ０２３４８５４Ｂ１号（以下ではＧｉｌｂａｒｄ’８５４と呼称される）において、環状ｃＡＭＰは、涙腺におけるエキソサイトーシスのためのセカンドメッセンジャーとして機能し、涙の分泌を増加させるように作用することが示唆されている。ｃＡＭＰはホスホジエステラーゼによって分解される。そのため、ホスホジエステラーゼの抑制によって、細胞内のｃＡＭＰレベルを上昇させ、従って、涙の分泌を亢進することができると考えられている。ジピリダモールはホスホジエステラーゼ阻害剤として作用すると考えられており、このメカニズムによって、その心血管系に対する恩恵の一部をもたらすと考えられている。   In Patent Publication No. EP0234854B1 (hereinafter referred to as Gilbard '854) by Gilbard et al., Cyclic cAMP functions as a second messenger for exocytosis in the lacrimal gland, acting to increase tear secretion Has been suggested. cAMP is degraded by phosphodiesterase. Therefore, it is considered that suppression of phosphodiesterase can increase intracellular cAMP levels and thus enhance secretion of tears. Dipyridamole is believed to act as a phosphodiesterase inhibitor, and this mechanism is thought to provide some of its cardiovascular benefits.

しかし、Ｌｅｕｎｇによる特許公開第ＷＯ２００７／１４０１８１号（以下ではＬｅｕｎｇ’１８１と呼称される）の１９ページにおいて、対照と比較して、ジピリダモールの添加後にｃＡＭＰに対してごく僅かな効果しかなかったことが開示されている。カフェインとジピリダモールの組み合わせだけが、細胞のｃＡＭＰレベルの増加を示すとされる、インビトロでｃＡＭＰを減少させるという所望の効果をもたらした。   However, on page 19 of Patent Publication No. WO2007 / 140181 by Leung (hereinafter referred to as Leung '181) there was only a slight effect on cAMP after the addition of dipyridamole compared to the control. It is disclosed. Only the combination of caffeine and dipyridamole had the desired effect of reducing cAMP in vitro, which is said to show an increase in cellular cAMP levels.

ジピリダモールを用いる眼疾患の治療において使用するための組成物を有することが望ましい。このような組成物及び治療指標は、とりわけ、このような疾患に関連する上述の問題を克服するであろう。   It would be desirable to have a composition for use in the treatment of eye diseases with dipyridamole. Such compositions and therapeutic indicators will overcome, among other things, the above-mentioned problems associated with such diseases.

本発明の目的は、ジピリダモールを用いる眼疾患の治療において使用するための組成物及び治療指標を提供することである。   An object of the present invention is to provide a composition and therapeutic index for use in the treatment of eye diseases using dipyridamole.

明確にするために、用語「眼疾患」は、本明細書において使用される場合、限定されるものではないが、強膜炎、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、角膜炎、角膜潰瘍、角膜上皮剥離、雪眼炎、Ｔｈｙｇｅｓｏｎ点状表層角膜症、角膜血管新生、フックスジストロフィー、円錐角膜、乾性角結膜炎（ドライアイ）、虹彩炎、角膜知覚消失、神経障害性角膜症、充血眼（red eye）、流行性結膜炎（pink eye）、角膜真菌症、眼球乾燥症、網膜芽細胞腫、ブドウ膜炎、翼状片、角膜症、及び瞼裂斑のうちの任意の疾患を包含することが明確に定義される。   For clarity, the term “eye disease” as used herein includes, but is not limited to, scleritis, graft versus host disease (GvHD), keratitis, corneal ulcer, cornea Epithelial detachment, snow ophthalmitis, Thygeson's punctate superficial keratopathy, corneal neovascularization, Fuchs dystrophy, keratoconus, dry keratoconjunctivitis (dry eye), iritis, corneal loss of sensation, neuropathic keratopathy, red eye (red eye) ), Epidemic conjunctivitis (pink eye), corneal mycosis, xerophthalmia, retinoblastoma, uveitis, pterygium, keratopathy, and variegated plaques Defined.

さらに、用語「例示的」は本明細書において、実施形態及び／または実施の例を指すために使用され、必ずしもより望ましい使用事例を伝えることを意図しないことが留意される。同様に、用語「好ましい」は本明細書において、予期される実施形態及び／または実施の組み合わせの中からの一例を指すために使用され、必ずしもより望ましい使用事例を伝えることを意図しない。従って、「例示的」及び「好ましい」は本明細書において、複数の実施形態及び／または実施に対して適用される可能性があることが、上記より理解される。   Furthermore, it is noted that the term “exemplary” is used herein to refer to embodiments and / or examples of implementation and is not necessarily intended to convey a more desirable use case. Similarly, the term “preferred” is used herein to refer to an example from among the anticipated embodiments and / or combinations of implementations and is not necessarily intended to convey a more desirable use case. Accordingly, it is understood from the above that “exemplary” and “preferred” may apply herein to multiple embodiments and / or implementations.

ジピリダモールは消化管から直ちに吸収され、ヒトにおいて経口投与後１〜３時間で最大血漿中濃度に達する。最大血漿中濃度は用量依存性であり、２５ｍｇ用量で約０．５ｇ／ｍＬ〜７５ｍｇ用量で１．６ｇ／ｍＬの範囲である。血中濃度は極めて変化しやすく、おそらく食物摂取及び胃腸の蠕動に依存する。空腹時の経口摂取は、より高い血中濃度をもたらす可能性がある。静脈内（ＩＶ）投与後のヒトにおける分布半減期は約２５分であり、経口投与後では約３時間である。２０〜５０ｍｇのＩＶ投与または経口投与後に６０時間まで薬剤の血漿中濃度を追跡すると、血漿中濃度は、５分（ＩＶのみ）、５３分、及び約１０〜１２時間の半減期で三次指数関数的（tri-exponentially）に低下する。分布容積は１４０Ｌであり、約９２〜９９％が血漿タンパク質、主にアルファ１−酸性糖タンパク質、に結合している。ジピリダモールの一日経口用量（daily oral dose）は通常、１００〜４００ｍｇの範囲である。   Dipyridamole is immediately absorbed from the gastrointestinal tract and reaches a maximum plasma concentration in humans 1 to 3 hours after oral administration. Maximum plasma concentrations are dose dependent, ranging from about 0.5 g / mL at 25 mg dose to 1.6 g / mL at 75 mg dose. Blood levels are highly variable and probably depend on food intake and gastrointestinal peristalsis. Ingestion on an empty stomach can result in higher blood levels. The distribution half-life in humans after intravenous (IV) administration is about 25 minutes and about 3 hours after oral administration. Following the plasma concentration of the drug up to 60 hours after 20-50 mg IV or oral administration, the plasma concentration is a third exponential function with a half-life of 5 minutes (IV only), 53 minutes, and about 10-12 hours Declines tri-exponentially. The volume of distribution is 140 L and about 92-99% is bound to plasma proteins, mainly alpha1-acid glycoproteins. The daily oral dose of dipyridamole is usually in the range of 100-400 mg.

ジピリダモールは実質的に水に不溶であり（水溶性は８．１７ｍｇ／Ｌ（Ｍｅｙｌａｎ，ＷＭ ＥＴ ＡＬ．（１９９６）））、メタノールへの溶解性が非常に高い。これにより、単一の液滴によって送達される水溶液が好ましい眼への適用のための適切な方法を見出すことが困難となっている。本発明の実施形態は、ジピリダモールを用いる眼疾患の治療において使用するための組成物及び治療指標を提供する。水溶液のｐＨを約６．６（６．５〜６．７）に調整することによってジピリダモールが水溶液に完全に溶解するということが特定された。涙液の通常のｐＨは７．４であるが、投与される薬物のｐＨが６．６〜７．８の範囲にある限り、使用者は不快感を得ない（Ｓａｍｐａｔｈ Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，「Ｒｅｃｅｎｔ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ａｎｄ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ，」 Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１，Ｎｏ．４（２０１２））。   Dipyridamole is substantially insoluble in water (water solubility is 8.17 mg / L (Meylan, WM ET AL. (1996))) and has very high solubility in methanol. This makes it difficult to find a suitable method for ophthalmic applications where an aqueous solution delivered by a single droplet is preferred. Embodiments of the present invention provide compositions and therapeutic indications for use in the treatment of eye diseases with dipyridamole. It was determined that dipyridamole was completely dissolved in the aqueous solution by adjusting the pH of the aqueous solution to about 6.6 (6.5-6.7). The normal pH of tears is 7.4, but as long as the administered drug has a pH in the range of 6.6 to 7.8, the user does not get discomfort (Sampath Kumar et al., “ Recent Challenges and Advances in Ophthalmic Drug Delivery System, "The Pharma Innovation, Vol. 1, No. 4 (2012)).

水への溶解を達成するために、超音波混合、あるいはメタノール、クロロホルム、酢酸、ＤＭＳＯ、またはジピリダモールが可溶である他の担体にジピリダモールを溶解して、その後水または生理食塩水を加えた後、上記担体の全てまたは一部を除去する方法などの他の方法を使用してよい。別の方法は、水／生理食塩水に混合する前に当該化合物を粉砕してナノ粒子サイズにすることを伴う可能性がある。以下で説明される、より希薄な例示的製剤Ｃ及びＤを調製する場合、酸性化はあまり必要ではなかったことが留意されるべきである。点眼については水溶液が好ましい傾向にあるが、水溶性の問題を克服するための別の方法は、オイル基剤またはクリーム基剤中でジピリダモールを調製することである。   To achieve dissolution in water, after ultrasonic mixing or dipyridamole is dissolved in methanol, chloroform, acetic acid, DMSO, or other carrier in which dipyridamole is soluble, then water or saline is added Other methods, such as a method of removing all or part of the carrier, may be used. Another method may involve grinding the compound to nanoparticle size prior to mixing in water / saline. It should be noted that acidification was less necessary when preparing the more dilute exemplary formulations C and D described below. Although aqueous solutions tend to be preferred for eye drops, another way to overcome the water solubility problem is to prepare dipyridamole in an oil or cream base.

本発明の態様によれば、ジピリダモールは、生理食塩水製剤で局所的に適用される場合に眼の医学的状態の治療において有効であることが見出された。ジピリダモールの局所適用は、例えば、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、糖尿病、アレルギー性結膜炎、コンタクトレンズに関連するドライアイ、及びシェーグレン症候群によって引き起こされるドライアイを治療する役割を果たす可能性がある。   According to aspects of the present invention, dipyridamole has been found to be effective in the treatment of ophthalmic medical conditions when applied topically in a saline formulation. Topical application of dipyridamole may serve to treat, for example, graft-versus-host disease (GvHD), diabetes, allergic conjunctivitis, dry eye associated with contact lenses, and dry eye caused by Sjogren's syndrome.

本発明の例示的実施形態において、局所的なジピリダモールはまた、例えば、ウイルス感染、細菌感染、真菌感染、コンタクトレンズの装着に起因する損傷、外傷、及び寄生虫感染により生じる角膜潰瘍を治療するために使用されてもよい。さらに、局所的なジピリダモールはまた、翼状片、角膜知覚消失、及び角膜血管新生の治療のために使用されてもよい。   In an exemplary embodiment of the invention, topical dipyridamole is also used to treat corneal ulcers caused by, for example, viral infections, bacterial infections, fungal infections, contact lens wear damage, trauma, and parasitic infections. May be used. Furthermore, topical dipyridamole may also be used for the treatment of pterygium, corneal loss of sensation, and corneal neovascularization.

従って、本発明によれば、眼疾患の治療において使用するための組成物であって、有効量の局所的に投与されるジピリダモールを含む組成物が初めて提供される。好ましくは、局所的に投与されるジピリダモールは溶液として製剤化される。好ましくは、局所的に投与されるジピリダモールは、ジピリダモール及びその薬学的に許容可能な塩から成る群より選択される少なくとも１種の剤である。好ましくは、有効量は、少なくとも約１０−５のモル濃度の濃度に相当する。好ましくは、有効量は、１日おきに少なくとも１回の治療投与に基づく。これらの実施形態及びさらなる実施形態は、以下の詳細な説明及び実施例から明らかとなるであろう。 Accordingly, the present invention provides for the first time a composition for use in the treatment of eye diseases comprising an effective amount of topically administered dipyridamole. Preferably, topically administered dipyridamole is formulated as a solution. Preferably, topically administered dipyridamole is at least one agent selected from the group consisting of dipyridamole and pharmaceutically acceptable salts thereof. Preferably, an effective amount corresponds to a molar concentration of at least about 10-5 . Preferably, the effective amount is based on at least one therapeutic administration every other day. These and further embodiments will be apparent from the detailed description and examples that follow.

好ましい実施形態の説明
本発明は、ジピリダモールを用いる眼疾患の治療において使用するための組成物に関する。付随する説明の参照により、本発明によるこのような組成物についての態様、使用、及び利点をより理解することができる。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって最も適切に定義されるものであり、当該説明は限定的な意味として解釈されるべきではなく、本発明の一般的原則を例示するのに過ぎない。以下では、本発明の例示的実施形態を以下の例示的製剤において詳細に述べる。 DESCRIPTION OF PREFERRED EMBODIMENTS The present invention relates to compositions for use in the treatment of eye diseases with dipyridamole. The aspects, uses, and advantages of such compositions according to the present invention can be better understood with reference to the accompanying description. The scope of the invention is best defined by the appended claims, and the description should not be construed as limiting, but merely exemplifies the general principles of the invention. . In the following, exemplary embodiments of the invention are described in detail in the following exemplary formulations.

例示的製剤Ａ
ジピリダモール点眼剤を以下のように調製した。１００ｍＬの生理食塩水（滅菌水中０．９％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウム）に１ｇのクエン酸を混合してｐＨを６．７とした。８．５ｍｇのジピリダモールを秤量して滅菌のために３０分間ＵＶＢを照射し、上記の１００ｍＬの生理食塩水で希釈した。その後、この溶液を、滅菌のために０．２２ミクロンのフィルターでろ過し、１ｍＬ当たり８５ｍｃｇのジピリダモールを含む溶液を得た。点眼器（dropper）を用いて、１滴（約０．０５ｍＬに相当）を眼に適用した。 Exemplary formulation A
Dipyridamole eye drops were prepared as follows. 1 g of citric acid was mixed with 100 mL of physiological saline (0.9% (w / v) sodium chloride in sterile water) to adjust the pH to 6.7. 8.5 mg of dipyridamole was weighed, irradiated with UVB for 30 minutes for sterilization, and diluted with the above 100 mL of physiological saline. The solution was then filtered through a 0.22 micron filter for sterilization to give a solution containing 85 mcg dipyridamole per mL. One drop (equivalent to about 0.05 mL) was applied to the eye using a dropper.

例示的製剤Ｂ
ジピリダモール点眼剤を以下のように調製した。１００ｍＬの生理食塩水（滅菌水中０．９％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウム）に１ｇのクエン酸を混合してｐＨを６．７とした。４．２５ｍｇのジピリダモールを秤量して滅菌のために３０分間ＵＶＢを照射し、上記の１００ｍＬの生理食塩水で希釈した。その後、この溶液を、滅菌のために０．２２ミクロンのフィルターでろ過し、１ｍＬ当たり４２．５ｍｃｇのジピリダモールを含む溶液を得た。点眼器を用いて、１滴（約０．０５ｍＬに相当）を眼に適用した。 Exemplary formulation B
Dipyridamole eye drops were prepared as follows. 1 g of citric acid was mixed with 100 mL of physiological saline (0.9% (w / v) sodium chloride in sterile water) to adjust the pH to 6.7. 4.25 mg of dipyridamole was weighed, irradiated with UVB for 30 minutes for sterilization, and diluted with 100 mL of the above physiological saline. The solution was then filtered through a 0.22 micron filter for sterilization to give a solution containing 42.5 mcg dipyridamole per mL. One drop (equivalent to about 0.05 mL) was applied to the eye using an eye dropper.

例示的製剤Ｃ
ジピリダモール点眼剤を以下のように調製した。１００ｍＬの生理食塩水（滅菌水中０．９％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウム）に１ｇのクエン酸を混合してｐＨを６．７とした。２．１２５ｍｇのジピリダモールを秤量して滅菌のために３０分間ＵＶＢを照射し、上記の１００ｍＬの生理食塩水で希釈した。その後、この溶液を、滅菌のために０．２２ミクロンのフィルターでろ過し、１ｍＬ当たり２１．２５ｍｃｇのジピリダモールを含む溶液を得た。点眼器を用いて、１滴（約０．０５ｍＬに相当）を眼に適用した。 Exemplary Formulation C
Dipyridamole eye drops were prepared as follows. 1 g of citric acid was mixed with 100 mL of physiological saline (0.9% (w / v) sodium chloride in sterile water) to adjust the pH to 6.7. 2. 125 mg of dipyridamole was weighed and irradiated with UVB for 30 minutes for sterilization and diluted with 100 mL of the above saline. The solution was then filtered through a 0.22 micron filter for sterilization to give a solution containing 21.25 mcg dipyridamole per mL. One drop (equivalent to about 0.05 mL) was applied to the eye using an eye dropper.

例示的製剤Ｄ
ジピリダモール点眼剤を以下のように調製した。１００ｍＬの生理食塩水（滅菌水中０．９％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウム）に１ｇのクエン酸を混合してｐＨを６．７とした。１．０６２５ｍｇのジピリダモールを秤量して滅菌のために３０分間ＵＶＢを照射し、上記の１００ｍＬの生理食塩水で希釈した。その後、この溶液を、滅菌のために０．２２ミクロンのフィルターでろ過し、１ｍＬ当たり１０．６２５ｍｃｇのジピリダモールを含む溶液を得た。点眼器を用いて、１滴（約０．０５ｍＬに相当）を眼に適用した。 Exemplary formulation D
Dipyridamole eye drops were prepared as follows. 1 g of citric acid was mixed with 100 mL of physiological saline (0.9% (w / v) sodium chloride in sterile water) to adjust the pH to 6.7. 1.0625 mg of dipyridamole was weighed, irradiated with UVB for 30 minutes for sterilization, and diluted with the above 100 mL of physiological saline. The solution was then filtered through a 0.22 micron filter for sterilization to give a solution containing 10.625 mcg dipyridamole per mL. One drop (equivalent to about 0.05 mL) was applied to the eye using an eye dropper.

結果
ＧｖＨＤに関連するドライアイに罹患した５人の男性を、毎日２回、左右両方に対して１滴ずつの製剤Ａで処置した。ドライアイ症状の主観的な緩和が半時間以内に達成された。患者はその後、毎日２回の適用を必要とした。３日間の使用の後、眼の充血（またはピンクアイ（pink eye））は消失した。 Results Five men with dry eye associated with GvHD were treated twice daily with one drop of formulation A for both left and right. Subjective relief of dry eye symptoms was achieved within half an hour. The patient then required twice daily application. After 3 days of use, the redness of the eye (or pink eye) has disappeared.

糖尿病に関連するドライアイに罹患した２人の女性を、毎日２回、左右両方に対して１滴ずつの製剤Ｃで処置した。ドライアイ症状の緩和が１時間以内に達成された。患者はその後、毎日２回の適用を必要とした。５日間の使用の後、眼の充血（またはピンクアイ）は消失した。   Two women with diabetes-related dry eye were treated twice daily with one drop of Formulation C for both left and right. Alleviation of dry eye symptoms was achieved within 1 hour. The patient then required twice daily application. After 5 days of use, the redness of the eye (or pink eye) has disappeared.

糖尿病に関連するドライアイに罹患した１人の女性を、１日おきに１回、左右両方に対して１滴ずつの製剤Ｂで処置した。ドライアイ症状の緩和が２０分以内に達成された。患者はその後、１日おきに１回の適用を必要とした。１０日間の使用の後、眼の充血（またはピンクアイ）は消失した。１日おきに１回の投与によるメンテナンスを続けた。   One woman suffering from diabetes-related dry eye was treated with Formulation B, one drop for both left and right, once every other day. Alleviation of dry eye symptoms was achieved within 20 minutes. The patient then required one application every other day. After 10 days of use, the redness of the eye (or pink eye) has disappeared. Maintenance by administration once every other day was continued.

角膜潰瘍を伴うウイルス性の眼感染症に罹患した１人の男性を、毎日２回、左右両方に対して１滴ずつの製剤Ｂで処置した。滲出は８時間以内に治まった。患者はその後、毎日２回の適用を必要とした。４日間の使用の後、眼の充血（またはピンクアイ）は消失し、５日以内に眼は完全に治癒した。   One man suffering from a viral eye infection with corneal ulcer was treated twice daily with one drop of formulation B for both left and right. The exudation subsided within 8 hours. The patient then required twice daily application. After 4 days of use, the redness of the eye (or pink eye) disappeared and the eye was completely healed within 5 days.

関連するドライアイ及びピンクアイを伴う翼状片に一方の眼が罹患した１人の男性を、毎日２回、１滴の製剤Ｂで処置した。ドライアイ症状の緩和が１日以内に達成された。患者はその後、毎日２回の適用を必要とした。１０日間の使用の後、眼の充血（またはピンクアイ）は消失した。６週間の使用の後、翼状片は、そのサイズの約半分に縮小し、継続的な使用によりそのサイズは減少し続けた。   A man with one eye affected by a pterygium with associated dry and pink eyes was treated with 1 drop of Formulation B twice daily. Alleviation of dry eye symptoms was achieved within 1 day. The patient then required twice daily application. After 10 days of use, the redness of the eye (or pink eye) has disappeared. After 6 weeks of use, the pterygium shrunk to about half its size and continued to decrease in size with continued use.

関連するドライアイ及び炎症を伴う翼状片に一方の眼が罹患した１人の女性を、毎日２回、１滴の製剤Ｃで処置した。ドライアイ症状の緩和が２日以内に達成された。患者はその後、毎日２回の適用を必要とした。８週間の使用の後、翼状片は、そのサイズの約半分に縮小し、継続的な使用によりそのサイズは減少し続けた。   One woman with one eye on her associated dry eye and pterygium with inflammation was treated with 1 drop of Formulation C twice daily. Alleviation of dry eye symptoms was achieved within 2 days. The patient then required twice daily application. After 8 weeks of use, the pterygium shrunk to about half its size and continued to decrease in size with continued use.

実質まで波及した深部角膜潰瘍に一方の眼が罹患した１人の男性を、毎日３回、１滴の製剤Ａで処置した。疼痛及び刺激の緩和が２４時間以内に達成された。患者はその後、毎日２回の適用を必要とした。７日間の使用の後、角膜は完全に再上皮化した。   A male with one eye affected by a deep corneal ulcer that had spread to the parenchyma was treated with one drop of Formulation A three times daily. Pain and stimulation relief was achieved within 24 hours. The patient then required twice daily application. After 7 days of use, the cornea was fully re-epithelialized.

糖尿病に関連する角膜知覚消失（神経障害性角膜症）に罹患した３人の女性を、毎日１滴の製剤Ｃで処置した。角膜知覚消失の症状は、２〜３日以内に改善し始めた。患者はその後、毎日２回の適用を必要とした。約３週間の使用の後、患者は、症状の完全な緩和を報告した。   Three women with diabetes-related loss of corneal sensitivity (neuropathic keratopathy) were treated with 1 drop of Formulation C daily. Symptoms of loss of corneal sensitivity began to improve within 2-3 days. The patient then required twice daily application. After about 3 weeks of use, the patient reported complete relief of symptoms.

糖尿病に関連する血管新生に罹患した１人の男性を、毎日２回、１滴の製剤Ａで処置した。４週間の使用の後に調べると、細隙灯顕微鏡検査によっては、異常な血管はもはや見られなかった。   A man suffering from diabetes related angiogenesis was treated with 1 drop of Formulation A twice daily. When examined after 4 weeks of use, abnormal blood vessels were no longer seen by slit lamp microscopy.

角膜上皮剥離（すなわち、角膜潰瘍の発症）を伴うウイルス性の眼感染症に罹患した２人の男性を、毎日２回、左右両方に対して１滴ずつの製剤Ａで処置した。滲出は５時間以内に治まった。患者はその後、毎日２回の適用を必要とした。２〜３日間の使用の後、眼の充血（またはピンクアイ）は消失し、５〜６日以内に眼は完全に治癒した。   Two men suffering from a viral eye infection with corneal epithelial detachment (ie, the development of corneal ulcers) were treated twice daily with one drop of formulation A for both left and right. The exudation subsided within 5 hours. The patient then required twice daily application. After 2-3 days of use, the redness of the eye (or pink eye) disappeared and the eye healed completely within 5-6 days.

角膜潰瘍に一方の眼が罹患した１人の女性を、毎日２回、１滴の製剤Ａで処置した。疼痛及び刺激の緩和が１日以内に達成された。患者はその後、毎日２回の適用を必要とした。７日間の使用の後、潰瘍は完全に治癒した。   One woman with one eye with a corneal ulcer was treated with 1 drop of Formulation A twice daily. Pain and irritation relief was achieved within 1 day. The patient then required twice daily application. After 7 days of use, the ulcer was completely healed.

糖尿病に関連するドライアイに罹患した４人の男性を、毎日２回、左右両方に対して１滴ずつの製剤Ａで処置した。ドライアイ症状の緩和が平均で半時間以内に達成された。患者はその後、毎日２回の適用を必要とした。平均で１週間の使用の後、眼の充血（またはピンクアイ）は完全に消失した。   Four men with diabetes-related dry eye were treated with Formulation A, one drop for both left and right, twice daily. On average, relief from dry eye symptoms was achieved within half an hour. The patient then required twice daily application. After an average of one week of use, the redness of the eye (or pink eye) disappeared completely.

糖尿病に関連する角膜知覚消失に罹患した２人の女性を、毎日１滴の製剤Ａで処置した。角膜知覚消失の症状は２日以内に改善し始めた。約１週間の使用の後、患者は、症状の完全な緩和を報告した。   Two women suffering from loss of corneal sensitivity associated with diabetes were treated with 1 drop of Formulation A daily. Symptoms of corneal loss disappeared within 2 days. After about one week of use, the patient reported complete relief of symptoms.

糖尿病に関連する血管新生に罹患した１人の男性を、毎日２回、１滴の製剤Ｃで処置した。患者はその後、毎日２回の適用を必要とした。１６日間の使用の後に調べると、細隙灯顕微鏡撮影検査（slit-lamp photography examination）によっては、異常な血管はもはや見られなかった。   One man suffering from diabetes related angiogenesis was treated with 1 drop of Formulation C twice daily. The patient then required twice daily application. When examined after 16 days of use, abnormal blood vessels were no longer seen by slit-lamp photography examination.

ＧｖＨＤに関連するドライアイに罹患した６人のヒト患者を、毎日２回、左右両方に対して１滴ずつの製剤Ｃで処置した。ドライアイ症状の緩和が１時間以内に達成された。患者はその後、毎日２回の適用を必要とした。平均で１週間の使用の後、眼の充血（またはピンクアイ）は消失した。   Six human patients with dry eye associated with GvHD were treated with Formulation C, one drop for both left and right, twice daily. Alleviation of dry eye symptoms was achieved within 1 hour. The patient then required twice daily application. After an average of one week of use, the redness of the eye (or pink eye) disappeared.

両方の眼が前部ブドウ膜炎に罹患した１人の男性を、毎日３回、１滴の製剤Ｃで処置した。疼痛の緩和が３日以内に達成された。視力障害は７日以内に解消した。炎症は１４日以内に完全に解消したようであった。患者はその後、寛解を維持するために毎日２回の適用を続けた。   One man with both eyes suffering from anterior uveitis was treated with one drop of Formulation C three times daily. Pain relief was achieved within 3 days. The visual impairment disappeared within 7 days. Inflammation appeared to be completely resolved within 14 days. The patient then continued to apply twice daily to maintain remission.

両方の眼が前部ブドウ膜炎に罹患した１人の男性を、毎日３回、１滴の製剤Ｂで処置した。疼痛の緩和が２日以内に達成された。視力障害は１４日以内に解消した。炎症は１８日以内に完全に解消したようであった。患者はその後、寛解を維持するために毎日２回の適用を続けた。   One man with both eyes suffering from anterior uveitis was treated with one drop of formulation B three times daily. Pain relief was achieved within 2 days. The visual impairment disappeared within 14 days. Inflammation appeared to be completely resolved within 18 days. The patient then continued to apply twice daily to maintain remission.

ＧｖＨＤに関連するドライアイに罹患した３人のヒト患者を、毎日２回、左右両方に対して１滴ずつの製剤Ｄで処置した。ドライアイ症状の緩和が１時間以内に達成された。患者はその後、毎日２回の適用を必要とした。平均で１週間の使用の後、眼の充血（またはピンクアイ）は消失した。   Three human patients with dry eye associated with GvHD were treated with Formulation D, one drop for both left and right, twice daily. Alleviation of dry eye symptoms was achieved within 1 hour. The patient then required twice daily application. After an average of one week of use, the redness of the eye (or pink eye) disappeared.

さらなる好ましい実施形態及び試験
ジピリダモールを滅菌水に溶解することにより、ジピリダモール点眼剤を調製した。必要に応じてｐＨを調整し、溶解を達成した。５ｍｃｇ／ｍｌ〜２００ｍｃｇ／ｍｌの範囲の複数の濃度で調製した。その後、滅菌処置をおこなった。 Further Preferred Embodiments and Tests Dipyridamole eye drops were prepared by dissolving dipyridamole in sterile water. The pH was adjusted as necessary to achieve dissolution. Prepared at multiple concentrations ranging from 5 mcg / ml to 200 mcg / ml. Thereafter, sterilization was performed.

（８：１：１）の比率の黄色ワセリン、流動パラフィン及び羊毛脂から成る基剤にジピリダモールを混合することにより、ジピリダモール眼軟膏を調製した。５ｍｃｇ／ｍｌ〜２００ｍｃｇ／ｍｌの範囲の複数の濃度で調製した。その後、滅菌処置をおこなった。   A dipyridamole eye ointment was prepared by mixing dipyridamole with a base consisting of yellow petrolatum, liquid paraffin and wool oil in a ratio of (8: 1: 1). Prepared at multiple concentrations ranging from 5 mcg / ml to 200 mcg / ml. Thereafter, sterilization was performed.

ジピリダモール点眼剤（毎日１〜３回、１滴（約０．０５ｍｌ））またはジピリダモール眼軟膏（約０．１〜０．３ｍｌ（毎日１〜２回））のいずれかを、シェーグレンに関連するドライアイ、非特異性角膜炎（non-specific keratitis）、円錐角膜またはアレルギー性結膜炎に罹患した対象の眼に投与した。許容される場合、使用する濃度を徐々に増加させた。   Either dipyridamole eye drops (1 to 3 times daily, 1 drop (about 0.05 ml)) or dipyridamole eye ointment (about 0.1 to 0.3 ml (about 1 to 2 times daily)) Administered to the eyes of subjects suffering from eye, non-specific keratitis, keratoconus or allergic conjunctivitis. Where allowed, the concentrations used were gradually increased.

結果
シェーグレンに関連するドライアイ：滴剤／軟膏を適用すると、一過性の刺すような感覚が僅かに得られた。ドライアイ症状の部分的な緩和が、適用して１時間以内に起こった。緩和は、約７日間の継続使用の後に完全なものとなり、一部の患者において毎日投与することで、ならびに、他の患者において周期的（３〜４日毎）に投与することで継続した。 Results Dry eye associated with Sjogren: Applying drops / ointment gave a slight tingling sensation. Partial relief of dry eye symptoms occurred within 1 hour of application. Alleviation was complete after about 7 days of continued use, continuing with daily administration in some patients as well as periodic (every 3-4 days) in other patients.

非特異性角膜炎：滴剤／軟膏を適用すると、一過性の刺すような感覚が僅かに得られた。疼痛強度の低下が、適用して１〜２時間以内に得られた。疼痛の緩和は、滴剤／軟膏の３〜４回の周期的適用（数時間間隔）の後に完全なものとなった。継続的に適用して２〜７日間以内に角膜炎の完全な解消が達成された。   Non-specific keratitis: Applying drops / ointment gave a slight tingling sensation. A decrease in pain intensity was obtained within 1-2 hours of application. Pain relief was complete after 3-4 periodic applications (several hours) of drops / ointment. Complete resolution of keratitis was achieved within 2-7 days of continuous application.

円錐角膜：３カ月間毎日投与（毎日１〜２回）することにより、２人の対象において、シリンダーの数を４分の１〜２分の１低下させることが可能になる乱視の改善がもたらされた。   Keratoconus: Daily improvement for 3 months (1 to 2 times daily) can improve astigmatism in two subjects by reducing the number of cylinders by a quarter to a half. I was drowned.

結膜炎（非特異性）：滴剤／軟膏を適用すると、一過性の刺すような感覚が僅かに得られた。結膜炎の症状（そう痒、炎症または過度の流涙）の部分的な緩和が、適用して１時間以内に起こった。毎日１〜２回の適用を続けた。２〜４日間の使用の後、滲出を含む全ての症状が緩和された。   Conjunctivitis (non-specific): Applying drops / ointment gave a slight tingling sensation. Partial relief of conjunctivitis symptoms (pruritus, inflammation or excessive tearing) occurred within 1 hour of application. Application was continued 1-2 times daily. After 2-4 days of use, all symptoms including exudation were alleviated.

限られた数の実施形態について本発明が説明されてきたが、本発明について多くの変更、改変、及び他の適用がなされてよいことが理解されるであろう。   Although the invention has been described with respect to a limited number of embodiments, it will be understood that many changes, modifications and other applications may be made to the invention.

段落０００２、０００３、０００４、０００５、０００６、０００７、０００８、００１４、００１９、００２０、００２７、００２８、００２９、００３０、００３１、００３２、００３３、００３４、００３５、００３６、００３８、００３９、００４０、００４１、００４２、００４３、００４４、００４７、００４８、００４９、００５０及び００５１に記載されるような本願の説明に記載される眼疾患は全て、眼の前眼部（結膜を含む）及び／または涙器系に影響を及ぼすことが公知である。   Paragraphs 0002, 0003, 0004, 0005, 0006, 0007, 0008, 0014, 0019, 0020, 0027, 0028, 0029, 0030, 0031, 0032, 0033, 0034, 0035, 0036, 0038, 0039, 0040, 0041, 0042 , 0044, 0047, 0048, 0049, 0049, 0051, and 0051, all ocular diseases described in this application affect the anterior segment of the eye (including the conjunctiva) and / or lacrimal system It is known to exert

産業上の利用可能性
ジピリダモールを用いた組成物は眼疾患の治療において利用され、このような疾患に関連する問題を克服する技術革新である。 Industrial Applicability Compositions using dipyridamole are innovations that are used in the treatment of eye diseases and overcome the problems associated with such diseases.

Claims (10)

眼疾患の治療において使用するための組成物であって、有効量の局所的に投与されるジピリダモールを含む組成物。   A composition for use in the treatment of eye diseases comprising an effective amount of topically administered dipyridamole. 前記局所的に投与されるジピリダモールが溶液として製剤化される、請求項１に記載の組成物。   2. The composition of claim 1, wherein the topically administered dipyridamole is formulated as a solution. 前記局所的に投与されるジピリダモールが、ジピリダモール及びその薬学的に許容可能な塩から成る群より選択される少なくとも１種の剤である、請求項１に記載の組成物。   2. The composition of claim 1, wherein the topically administered dipyridamole is at least one agent selected from the group consisting of dipyridamole and pharmaceutically acceptable salts thereof. 前記有効量が、少なくとも約１０−５のモル濃度の濃度に相当する、請求項１に記載の組成物。 The composition of claim 1, wherein the effective amount corresponds to a molar concentration of at least about 10 −5 . 前記有効量が、１日おきに少なくとも１回の治療投与に基づく、請求項１に記載の組成物。   The composition of claim 1, wherein the effective amount is based on at least one therapeutic administration every other day. 涙器系及び前眼部の眼疾患の治療において使用するための組成物であって、前記涙器系及び結膜を含む眼の前眼部に影響を及ぼす眼疾患を治療するのに有効な量の局所的に投与されるジピリダモールを含む、組成物。   A composition for use in the treatment of ocular diseases of the lacrimal system and anterior segment, an amount effective for treating ocular diseases affecting the anterior segment of the eye comprising said lacrimal system and conjunctiva A composition comprising of topically administered dipyridamole. 前記局所的に投与されるジピリダモールが溶液として製剤化される、請求項６に記載の組成物。   7. The composition of claim 6, wherein the topically administered dipyridamole is formulated as a solution. 前記局所的に投与されるジピリダモールが、ジピリダモール及びその薬学的に許容可能な塩から成る群より選択される少なくとも１種の剤である、請求項６に記載の組成物。   The composition according to claim 6, wherein the topically administered dipyridamole is at least one agent selected from the group consisting of dipyridamole and pharmaceutically acceptable salts thereof. 前記有効量が、少なくとも約１０−５のモル濃度の濃度に相当する、請求項６に記載の組成物。 7. The composition of claim 6, wherein the effective amount corresponds to a molar concentration of at least about 10-5 . 前記有効量が、１日おきに少なくとも１回の治療投与に基づく、請求項６に記載の組成物。   7. The composition of claim 6, wherein the effective amount is based on at least one therapeutic administration every other day.
JP2015562486A 2013-03-12 2014-03-11 Compositions for use in the treatment of eye diseases with dipyridamole Active JP6820658B2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IL225179A IL225179A (en) 2013-03-12 2013-03-12 Compositions for use in treating eye disorders using dipyridamole
IL225179 2013-03-12
PCT/IB2014/059645 WO2014141079A1 (en) 2013-03-12 2014-03-11 Compositions for use in treating eye disorders using dipyridamole

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2016514123A true JP2016514123A (en) 2016-05-19
JP6820658B2 JP6820658B2 (en) 2021-01-27

Family

ID=48916407

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015562486A Active JP6820658B2 (en) 2013-03-12 2014-03-11 Compositions for use in the treatment of eye diseases with dipyridamole

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP2968328A4 (en)
JP (1) JP6820658B2 (en)
KR (2) KR20210010638A (en)
CN (1) CN105188702B (en)
AU (1) AU2014229371B2 (en)
BR (1) BR112015022084A2 (en)
CA (1) CA2905594A1 (en)
CL (1) CL2015002627A1 (en)
EA (1) EA035966B1 (en)
IL (1) IL225179A (en)
MX (1) MX2015012716A (en)
MY (1) MY182591A (en)
SG (2) SG11201507092QA (en)
WO (1) WO2014141079A1 (en)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20180015090A1 (en) * 2015-01-28 2018-01-18 Realinn Life Science Limited COMPOUNDS FOR ENHANCING PPARy EXPRESSION AND NUCLEAR TRANSLOCATION AND THERAPEUTIC USE THEREOF
US20180092776A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Sara Heikali Method and device for treating and managing diseased ocular tissue
WO2021001806A1 (en) 2019-07-04 2021-01-07 Ocular Discovery Ltd. Stable dipyridamole formulations with reduced impurities
WO2021001805A1 (en) 2019-07-04 2021-01-07 Ocular Discovery Ltd. Stable dipyridamole formulations and their methods of preparation

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07258084A (en) * 1994-03-17 1995-10-09 Rohto Pharmaceut Co Ltd Intracular pressure-reducing agent containing dipyridamole as essential component
US5780450A (en) * 1995-11-21 1998-07-14 Alcon Laboratories, Inc. Use of adenosine uptake inhibitors for treating retinal or optic nerve head damage
US20130045940A1 (en) * 2010-03-04 2013-02-21 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Composition comprising as active ingredient l-carnitine in combination with a solar filter, for the prevention and/or treatment of pathologies of the eye due to ultraviolet radiation

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060104968A1 (en) * 2003-03-05 2006-05-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases
RU2008122978A (en) * 2005-11-09 2009-12-20 Комбинаторкс, Инкорпорейтед (Us) METHODS, COMPOSITIONS AND KITS FOR TREATMENT OF MEDICAL CONDITIONS
WO2010056710A1 (en) * 2008-11-11 2010-05-20 Biovista, Inc. Compositions and methods for treating eye diseases

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07258084A (en) * 1994-03-17 1995-10-09 Rohto Pharmaceut Co Ltd Intracular pressure-reducing agent containing dipyridamole as essential component
US5780450A (en) * 1995-11-21 1998-07-14 Alcon Laboratories, Inc. Use of adenosine uptake inhibitors for treating retinal or optic nerve head damage
US20130045940A1 (en) * 2010-03-04 2013-02-21 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Composition comprising as active ingredient l-carnitine in combination with a solar filter, for the prevention and/or treatment of pathologies of the eye due to ultraviolet radiation

Also Published As

Publication number Publication date
CL2015002627A1 (en) 2016-03-11
KR20150126021A (en) 2015-11-10
IL225179A0 (en) 2013-06-27
MX2015012716A (en) 2016-07-06
MY182591A (en) 2021-01-26
CA2905594A1 (en) 2014-09-18
KR20210010638A (en) 2021-01-27
SG11201507092QA (en) 2015-10-29
IL225179A (en) 2017-01-31
EA035966B1 (en) 2020-09-07
WO2014141079A1 (en) 2014-09-18
EP2968328A4 (en) 2016-11-23
EP2968328A1 (en) 2016-01-20
AU2014229371B2 (en) 2018-05-10
BR112015022084A2 (en) 2017-07-18
SG10201706937UA (en) 2017-09-28
AU2014229371A1 (en) 2015-10-29
JP6820658B2 (en) 2021-01-27
EA201591653A1 (en) 2017-05-31
CN105188702B (en) 2019-03-26
CN105188702A (en) 2015-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5583310B2 (en) Ophthalmic formulation for prevention and treatment of ocular symptoms
Harbour et al. Pars plana vitrectomy for chronic pseudophakic cystoid macular edema
WO1993024121A1 (en) Remedy for glaucoma
US10973758B2 (en) Methods of eye treatment using therapeutic compositions containing dipyridamole
JP6820658B2 (en) Compositions for use in the treatment of eye diseases with dipyridamole
RU2581495C1 (en) Method of treating dry eye syndrome
JP6116714B2 (en) Ophthalmic composition for treatment of ophthalmic inflammatory diseases and method for producing the same
US9254289B2 (en) Methods for treating eye disorders using dipyridamole
RU2485939C1 (en) Disulfiram and taurine-containing ophthalmological medication in form of eye drops
CN112891326B (en) Natamycin-loaded alginic acid gel medicine film and preparation method thereof
KR100287991B1 (en) Ophthalmic Argatroban Formulations
RU2730975C1 (en) Method of treating endothelial-epithelial dystrophy of cornea
CA2442296C (en) Therapeutic agents for retinochoroidal disorders comprising steroids as active ingredients
RU2585400C2 (en) Dosage form based on butylaminohydroxypropoxyphenoxymethyl methyloxadiazole
US20230158045A1 (en) Pharmaceutical compositions of mycophenolic acid and/or betamethasone for the treatment of ocular disorders
Nowak et al. Protective effect on visual functions of long-term use of trimetazidine in treatment of primary open angle glaucoma and degenerative myopia
JP3530542B2 (en) Argatroban formulation for ophthalmology
WO2023141334A2 (en) Pharmaceutical compositions of mycophenolic acid and/or betamethasone for the treatment of ocular disorders
KR20160026256A (en) Pharmaceutical composition comprising giseng extracts for prevention and treatment of ophthalmological diseases
CN103405766B (en) A kind of bevacizumab eye drop and preparation method thereof
CN116270442A (en) Ophthalmic preparation for correcting near vision
Apel A child with itchy eyes
US20140213605A1 (en) Methods for treating eye disorders using opioid receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20151019

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20170309

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20170920

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20170921

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20171128

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20171208

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180528

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20181023

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190122

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20190122

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20190312

C60 Trial request (containing other claim documents, opposition documents)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60

Effective date: 20190711

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20190712

C22 Notice of designation (change) of administrative judge

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22

Effective date: 20200407

C13 Notice of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C13

Effective date: 20200707

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20201007

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20201007

C23 Notice of termination of proceedings

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C23

Effective date: 20201117

C03 Trial/appeal decision taken

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C03

Effective date: 20201222

C30A Notification sent

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C3012

Effective date: 20201222

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20210105

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6820658

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150