JP2016512259A - Pde4阻害剤としての置換ピリジン及びピラジン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
出願データシートで確認された全ての優先権主張又はそれらのあらゆる補正は、37 CFR 1.57に基づきここに参照により組み込まれる。例えば、この出願は、開示が本明細書にその全体を参照により組み込まれる2013年3月14日に出願された米国出願第61/786,288号の優先権及び利益を主張する。
実施例を含む以下の説明を参照することにより、本発明をより十分に理解することができる。別段の規定がない限り、本明細書において使用される全ての技術的及び科学的用語は、当業者によって共通して理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと同様又は同等の方法及び材料が、本発明の実施又は試験において使用することができるが、適当な方法及び材料が本明細書に記載されている。加えて、材料、方法及び実施例は例示だけであり、限定することは意図していない。
本明細書には、意味が以下の表にリストされている多数の略語が含まれている。
このセクション並びに本出願の他のセクションにおける「総論」「化学」「組成物」「製剤」等の小見出しの使用は、参照の便宜のためだけであり、限定することを意図していない。
「約」又は「およそ」という用語は、本明細書で使用される場合、当業者によって決定される通りの特別な値に関する許容範囲内を意味し、値が測定又は決定される方法、例えば測定システム又は測定技法の限界に部分的に左右される場合がある。例えば、「約」は、所与の値のいずれかの側で最大20%まで、最大10%まで、最大5%まで若しくは最大1%まで又はそれ以下の範囲を意味することができる。あるいは、生物系又は生物プロセスに関して、「約」という用語は、値のいずれかの側で一桁以内、5倍以内又は2倍以内を意味することができる。本明細書において与えられている数値定量は、別途明記されていない限りおよそであり、「約」又は「およそ」という用語は、はっきりと明記されていない場合には推量することができることを意味する。
「アルキル」という用語は、完全飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、鎖中に1個から12個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり得る。アルキル基の例としては、以下に限定されないが、メチル(Me、これは、
本明細書において与えられている任意の式は、該構造式並びに特定の変動又は形態によって示されている構造を有する化合物を表すことが意図されている。特に、本明細書において与えられている任意の式の化合物は、不斉中心を有するとともに、そのため、異なるエナンチオマーの形態で存在することができる。一般式の化合物の全ての光学異性体及び立体異性体並びにそれらの混合物は、その式の範囲内と考えられる。したがって、本明細書において与えられている任意の式は、ラセミ体、1つ又は複数のエナンチオマーの形態、1つ又は複数のジアステレオマーの形態、1つ又は複数のアトロプ異性体の形態、及びそれらの混合物を表すことが意図されている。更に、特定の構造は、幾何異性体(即ち、シス及びトランス異性体)として、互変異性体として、又はアトロプ異性体として存在することができる。
本明細書で使用される場合、「化合物」は、以下のいずれか1つを指す:(a)こうした化合物の実際に列挙された形態;及び(b)化合物が名付けられた時に考えられている、媒体中のこうした化合物の形態のいずれか。例えば、R-COOH等の化合物に対する本明細書における言及は、例えば、R-COOH(s)、R-COOH(sol)及びR-COO-(sol)のいずれか1つに対する言及を包含する。この例において、R-COOH(s)は、それが例えば錠剤又は一部の他の固体医薬組成物又は調製物中にある場合には固体化合物を指し、R-COOH(sol)は、溶媒中における化合物の非解離形態を指し、R-COO-(sol)は、水性環境における化合物の解離形態等、溶媒中における化合物の解離形態を指し、こうした解離形態がR-COOHに由来するか、その塩に由来するか、又は考えられる媒体における解離でR-COO-が生じる任意の他の実体に由来するかにかかわらない。
「組成物」という用語は、医薬組成物中における場合、活性成分、及び担体を構成する不活性成分(薬学的に許容される賦形剤)を含む生成物、並びに成分の任意の2種以上の組合せ、複合化、若しくは凝集から、又は成分の1種若しくは複数の解離から、又は成分の1種若しくは複数の反応若しくは相互作用の他の型から、直接的又は間接的にもたらされる任意の生成物を包含することが意図されている。したがって、本発明の医薬組成物は、式(I)の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を添加混合することによって作られる任意の組成物を包含する。
本明細書で使用される場合、「障害」という用語は、「疾患」又は「状態」と同じ意味で使用される。例えば、CNS障害は、CNS疾患又はCNS状態も意味する。
本発明は、例えばPDE4酵素活性の阻害剤として有用である特定の置換ピリジン及びピラジン誘導体を提供する。それらは、以下の刊行物に開示されている三置換ピリジンとは区別される:米国特許第7,399,761号(Novartis AG社、2002年11月14日、CAS番号1106203-18-2、1106203-.16-0);国際特許出願公開第WO 2003050098号、(Maxia Pharmaceuticals社、2003年6月19日、CAS番号544475-13-0、544475-12-9)及び日本特許第4,321,737号(国際特許出願公開第WO 9931062号、シオノギ製薬、1999年6月24日、CAS番号228096-03-5、228096-04-6)。
Zは、CH又はNであり;
i) ZがCHである場合には;
R1は、-H、-C1〜3アルキル及び-C1〜3ハロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり;
Yは、-C(Ra)2-であり、式中各Raは独立に、-H、-F、-CH3、-OH及び-N(Rb)2からなる群から選択され;
R2は、以下の:
A) 非置換であるか、又は各Rcが独立に、ハロ、-CN、-CO2Rb、-CONH2、-SO2CH3、-C(Rb)2OH、-CH2NH2、-CH2CONH2、-CH2CO2C1〜3アルキル、-NHCONH2、-NHCONH-オキセタン、-CONH-オキセタン、
B) 非置換であるか、又はハロ、-C1〜3アルキル、-C1〜3ハロアルキル、-CN、-OH、-C(Rb)2OH、-CH2NH2、-C(Rb)2CN、-C(Rb)2CONH2、-OCH2CONH2、-OC1〜3アルキル、-OCH2C(Rb)2OH、-OCH2シクロプロピル、-OC1〜3ハロアルキル、-CO2H、-CON(Rb)2、-N(Rb)2、-NHCH2CF3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2N(CH3)2、-NHCH2CH2OH、-NHシクロプロピル、-NHCOCH3、モルホリニル、ピロリジン-3-オール、及びアゼチジン-3-オール;
からなる群からそれぞれ独立に選択される1つ又は2つのメンバーで置換された、1つ若しくは2つの窒素メンバーを含有する6員の単環式ヘテロ芳香族環;
C) 非置換であるか、又はハロ、-C1〜3アルキル、-C1〜3ハロアルキル、-C(Rb)2OH、-N(Rb)2、-NO2、-CN、-CH2CN、-OC1〜3アルキル、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2CONH2、-CO2C1〜3アルキル、-CO2H、-CONH2、-NHCOCH3及びシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ若しくは2つのメンバーで置換された、2つ、3つ又は4つの窒素メンバーを含有する5員の単環式ヘテロ芳香族環;並びに
D) 非置換であるか、又は-CH3及び-NH2からなる群からそれぞれ独立に選択される1つ又は2つのメンバーで置換された、1,2-ジヒドロ-ピリジン-2-オン、チアゾール、又は1,2-オキサゾールから選択される5員環又は6員環
からなる群から選択されるメンバーであり;
R3は、フェニル又はピリジンであり、-ハロ、-C1〜3アルキル、-OC1〜3アルキル、-Oシクロプロピル、-O-オキセタン、-C1〜3ハロアルキル、-OC1〜3ハロアルキル、-CN、-CH2OH、-SO2CH3若しくは-N(CH3)2からなる群からそれぞれ独立に選択される1つ又は2つのメンバーでそれぞれ置換されており;
R4は、-C1〜3アルキル及び-C1〜3ハロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり;
各Rbは独立に、-H又は-CH3から選択され;
ii) ZがNである場合には;
R1は-Hであり;
Yは-CH2-であり;
R2は、以下の:
A) 各Rdは独立に、-CN、-CONH2、及び-CO2C1〜3アルキルからなる群から選択される、1つ又は2つのRdメンバーで置換されたフェニル;
B) 非置換であるか、又は-CN、-OC1〜3アルキル、-CONH2、-NHCH2CH2OH、-N(Rb)2及び-NH-シクロプロピルからなる群から選択されるメンバーで置換された、1つ又は2つの窒素メンバーを含有する6員の単環式ヘテロ芳香族環;
C) 非置換であるか、又は-C1〜3アルキル、-C1〜3ハロアルキル、-CH2ORb、-N(Rb)2、-NO2、-CO2CH3、-CO2N(Rb)2若しくはシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ又は2つのメンバーで置換された、2つ又は3つの窒素メンバーを含有する5員の単環式ヘテロ芳香族環;並びに
D) 1つ又は2つのRbメンバーで任意選択により置換されていてもよい1,2-オキサゾール
からなる群から選択されるメンバーであり;
R3は各々独立に、-Cl、-OC1〜3アルキル又は-OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ又は2つのメンバーで置換されたフェニルであり;
R4は-C1〜3アルキルであり;
各Rbは独立に、-H又は-CH3から選択される。
からなる群で置換されていてもよい。
である。
からなる群から選択されるメンバーである。
本発明には、1個又は複数の原子が、本来は通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を別にすれば、式Iに詳説されているものと同一である同位体標識化合物も含まれる。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、11C、13C、14C、36Cl、18F、2H、3H、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、及び99mTcを含めて、炭素、塩素、フッ素、水素、ヨウ素、窒素、酸素、亜リン酸、硫黄及びテクネチウムの同位体が挙げられる。
本発明は、以下に限定されないが、任意の塩、溶媒和物、配座異性体又は結晶性形態/多形体が含まれる式(I)の化学物質の誘導体も提供する。
したがって、一実施形態において、本発明には、式(I)によって表される化合物の薬学的に許容される塩、及びこうした塩を使用する方法が含まれる。
他の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物の溶媒和物、及び本発明の方法におけるこうした溶媒和物の使用を提供する。式(I)の特定の化合物又は式(I)の化合物の薬学的に許容される塩は、溶媒和物として得ることができる。一部の実施形態において、溶媒は水であり、溶媒和物は水和物である。
他の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物の配座異性体及び結晶性形態、並びに本発明の方法におけるこれらの誘導体の使用を提供する。配座異性体は、立体配座異性体である構造である。立体配座異性は、同じ構造式ではあるが、回転する結合に関して異なる立体配座(配座異性体)を有する分子の現象である。
本発明は、式(I)の化合物のプロドラッグ、及び本発明の方法、特に治療法におけるこうした薬学的に許容されるプロドラッグの使用にも関する。プロドラッグの例としては、アミノ酸残基を有する化合物、又は式(I)の化合物の遊離のアミノ酸基、ヒドロキシ酸基若しくはカルボン酸基へのアミド結合若しくはエステル結合を介して共有結合的に結合されている2つ以上の(例えば、2つ、3つ又は4つの)アミノ酸残基のポリペプチド鎖を有する化合物が挙げられる。アミノ酸残基の例としては、一般に3つの文字記号によって指定される20種の天然アミノ酸、並びに4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デスモシン、イソデスモシン、3-メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ-アラニン、ガンマ-アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンが挙げられる。
本発明は、本明細書において定義されている通りの式(I)の化合物の代謝物及びその塩にも関する。本発明は、更に、治療法を含めて、本発明の方法におけるこうした代謝物及びその塩の使用に関する。
一部の実施形態において、式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、単独で又は医薬組成物を配合するための1種若しくは複数の追加の活性成分と組合せて使用される。本発明の医薬組成物は、(a) 本発明による少なくとも1種の活性薬剤の有効量;及び(b) 薬学的に許容される賦形剤を含む。
本発明による化合物を投与するのに適当な様々な製剤を調製するための手順を記載する多数の標準的文献が利用可能である。考えられる製剤及び調製物の例は、例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipients、American Pharmaceutical Association (現行版);Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets (Lieberman、Lachman及びSchwartz、編集者)現行版、Marcel Dekker社によって出版、並びにRemington's Pharmaceutical Sciences (Osol、版)、1980、1553〜1593頁に含まれている。
式(I)の化合物の有用な投与量(用量)は、動物モデルにおけるそれらのインビトロ活性及びインビボ活性を比較することによって決定することができる。マウス及び他の動物における有効投与量をヒトに外挿するための方法は、当技術者に知られている。式Iの化合物の有用な投与量は、動物モデルにおけるそれらのインビトロ活性及びインビボ活性を比較することによって決定することができる。マウス及び他の動物における有効投与量をヒトに外挿するための方法は、当技術者に知られている(例えば、米国特許第4,938,949号)。PDE4阻害剤の有用な投与量は、当技術者に知られている(例えば、米国特許第7,829,713号;米国特許第8,338,405号)。
同位体標識化合物の使用
一態様において、本発明は、(i) 代謝研究(好ましくは、14Cを用いる)、反応動態研究(例えば、2H又は3Hを用いる);(ii) 薬物又は基質の組織分布アッセイを含めて、検出又は画像化技術[ポジトロン放出断層撮影法(PET)又は単一光子放射型コンピューター断層撮影法(SPECT)等];又は(iii) 患者の放射線治療において、本発明の同位体標識化合物及びプロドラッグを使用する方法を提供する。
一般
特定の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、並びにそれの薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるプロドラッグ、及び薬学的活性代謝物を使用する治療方法を提供し、これは、単独又は本発明との組合せ(まとめて「活性薬剤」)にかかわらず、本発明の方法においてPDE4を阻害するのに有用である。PDE4を阻害するためのこうした方法は、式(I)の化合物、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、式(I)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及び式(I)の化合物の薬学的活性代謝物から選択される少なくとも1つの化学物質の有効量を動物に投与することを含む。本発明の実施形態は、PDE4を阻害する。本発明には、更に、本明細書に記載されている方法におけるこうした化合物及びその組成物の使用が含まれる。本明細書に開示されているこうした方法の一態様において、動物は健康である。こうした方法の別の態様において、動物は障害を有する。全てのこうした方法の別の態様において、動物は高齢動物である。好ましい実施形態において、こうした方法における動物はヒトである。
一部の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、神経障害を処置する方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、精神性障害を処置する方法を提供する。精神性障害としては、気分(又は感情)障害、精神病性障害、及び不安(又は神経症的)障害が挙げられる。
一部の実施形態において、精神性障害は、気分(又は感情)障害である。したがって、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、気分障害を処置する方法を提供する。特定の態様において、気分障害は、気分変調性障害、大うつ病性障害(再発エピソード及び単一エピソード)、躁病、双極性障害(I及びII)及び気分循環障害を含めた、うつ病性障害である。長期にわたる研究調査は、うつ病性障害、双極性障害を含めた気分障害におけるPDE4についての役割を強調しており、物質誘発気分障害は文献上知られている。
一部の実施形態において、精神性障害は精神病性障害である。したがって、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、精神病性障害を処置する方法を提供する。特定の態様において、精神病性障害は、以下の1つ又は複数である:統合失調症;統合失調症様障害;統合失調感情障害;妄想性障害;短期精神病性障害;共有精神病性障害;物質誘発精神病性障害、例えば、アルコール、アンフェタミン、***、コカイン、幻覚剤、吸入薬、オピオイド又はフェンシクリジンによって誘発される精神病;及びストレス時の人格障害(これは、妄想性人格障害、統合失調質人格障害及び境界性人格障害を含む)。
一部の実施形態において、精神性障害は不安(又は神経症的)障害である。したがって、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、不安障害を処置する方法を提供する。更に特に、不安障害は以下の1つ又は複数である:パニック障害、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、全般性不安障害、外傷後ストレス障害;及び急性ストレス障害。不安の処置におけるPDE4阻害剤の使用は、文献上知られている。
一部の実施形態において、神経障害は人格障害である。したがって、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、人格障害を処置する方法を提供する。特別な実施形態において、人格障害は以下の1つ又は複数である:クラスターAのもの(奇性又は偏心性)、例えば妄想性人格障害又は統合失調質人格障害;クラスターBのもの(劇性、情動性又は迷走性)、例えば***性人格障害、境界性人格障害又は自己愛性人格障害;及びクラスターCのもの(不安性又は恐怖性)、例えば回避性人格障害、依存性人格障害又は強迫性人格障害が挙げられる。
一部の実施形態において、神経障害は物質関連障害である。したがって、本発明の特定の実施形態は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、物質関連障害を処置する方法である。
一部の実施形態において、神経障害は解離性障害である。したがって、本発明の特定の実施形態は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、解離性障害を処置する方法である。更に特に、解離性障害には、以下の1つ又は複数が含まれる:離人症性障害、解離性健忘及び解離性同一性障害。
一部の実施形態において、神経障害は摂食障害である。したがって、本発明の特定の実施形態は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、摂食障害を処置する方法である。更に特に、摂食障害は神経性拒食症又は神経性過食症である。摂食障害の処置におけるPDE4阻害剤の有用性は、文献上知られている。
一部の実施形態において、神経障害は睡眠障害である。したがって、本発明の特定の実施形態は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、睡眠障害を処置する方法である。更に特に、睡眠障害には、原発性睡眠障害、例えば原発性過眠症、原発性不眠症及びナルコレプシー;睡眠時異常行動、例えば悪夢障害又は夜驚症障害;並びに他の睡眠障害が含まれる。睡眠障害の処置におけるPDE4阻害剤の有用性は、文献上知られている。
一部の実施形態において、神経障害は発達障害である。したがって、本発明の特定の実施形態は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、発達障害を処置する方法である。
特別な実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、神経変性障害を処置する方法を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、アルツハイマー病を処置する方法を提供する。アルツハイマーの診断についての一連の詳細な基準は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (第4版、編集(2000)、DSM-IV-TRとしても知られている)に説明されている。第1に、複数の認知欠陥が存在するはずであり、この1つは記憶欠損であるはずである。第2に、以下の1つ又は複数が存在するはずである:失語症(言語能力の低下);失行症(動作、感覚、及び尋ねられていることを理解する能力がまだ無傷であっても、運動活動を実行するのが困難);又は失認(感覚能力が無傷であっても、認識又は同定する能力が損なわれる)。
別の特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、筋萎縮性側索硬化症を処置する方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、動作障害を処置する方法を提供する。一態様において、動作障害には、以下の1つ又は複数が含まれる:ハンチントン病、パーキンソン病、本態性振戦、レビー小体疾患、運動不足疾患、多発性硬化症、様々な型の末梢神経障害、ジストニア、脳幹神経節障害、運動機能低下(アキネジアを含める)、及びジスキネジー。加えて、トゥレット症候群及び他のチック障害が、動作障害のカテゴリーとして含まれ得る。動作障害の処置におけるPDE4阻害剤の有用性は、文献上知られている。
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、ハンチントン病を処置する方法を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、パーキンソン病を処置する方法を提供する。
本実施形態の一実施形態において、本発明は、本発明の化合物又は組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、レビー小体疾患を処置する方法を提供する。レビー小体は、他の細胞成分に代わる球状の塊として出現する。2つの形態学的型は、古典的(脳幹)レビー小体及び皮質レビー小体である。古典的レビー小体は、主要な構造成分はアルファ-シヌクレインである、10nm幅の放射性フィブリルのハロによって囲まれている有芯からなる好酸球性細胞質封入体である。対照的に、皮質レビー小体は、よく定義されておらず、ハロが欠如している。それでも、それはまたアルファ-シヌクレインフィブリルで構成されている。皮質レビー小体は、レビー小体型認知症(DLB)の顕著な特色であるが、ピック病及び大脳皮質基底核変性症に特徴のバルーン化ニューロンにおいて、並びに他のタウオパチーを有する患者において、時折見られることがある。
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物又は組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、多発性硬化症(MS)に関連した運動症状を処置する方法を提供する。MSは、CNSの脳脊髄に影響する自己免疫性脱髄性疾患である。それは、男性よりも女性に影響し、最も一般的には20歳から40歳の間に診断されるが、いかなる年齢でも見られることがある。
特別な実施形態において、本発明は、脳幹神経節障害を処置する方法を提供する。脳幹神経節障害は、一群の物理的機能不全を指し、これは、脳幹神経節として知られている脳における核の群が、望まれない動作を適正に抑制するのに失敗するか又は運動機能を生じさせるための上部の運動ニューロン回路を適正に刺激するのに失敗すると生じる (Leisman及びMello、Rev. Neurosci. 2013、24、9〜25頁)。
特別な実施形態において、本発明は、運動機能低下を処置する方法を提供する。運動機能低下は、身体的動作の減少を指し、それらは脳幹神経節疾患(パーキンソン病等)、精神的健康障害、及び他の疾患の間での疾病による不活動の延長に関連し得る。
特別な実施形態において、本発明は、ジスキネジーを処置する方法を提供する。ジスキネジーは、随意動作の減退、及びチック又は舞踏病と同様の非自発的動作の存在を含めた、有害作用からなる動作障害である。
特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、外傷関連障害を処置する方法を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、疼痛を処置する方法を提供する。疼痛の処置におけるPDE4阻害剤の有用性は、文献上知られている。
本発明の特別な実施形態において、神経障害は認知障害である。したがって、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、認知障害を処置する方法を提供する。認知障害の処置におけるPDE4阻害剤の有用性は、文献上知られている(例えば、米国特許第US 7,829,713号;米国特許第US8,338,405号)。
(1) 認知症、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病に関するもの;ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ、AIDS認知症、及び他の神経変性障害;並びに多発性硬化症等、神経系に関与する進行性疾患に関連する認知能力障害。
(2) 精神性障害、これには、感情(気分)障害、例えばうつ病及び双極性障害;精神病性障害、例えば統合失調症及び妄想性障害;並びに神経症性障害及び不安障害、例えば恐怖症、パニック障害、強迫性障害、全般性不安障害;摂食障害;並びに心的外傷後ストレス障害が含まれる。
(3) 認知機能に影響する、発達症候群、遺伝子疾患、及び進行性CNS疾患、例えば自閉症スペクトラム障害;胎児性アルコールスペクトラム障害(FASD);ルビンシュタイン・テイビ症候群;ダウン症候群、及び精神遅滞の他の形態;並びに多発性硬化症。
(4) 認知機能の外傷依存性喪失、即ち、脳外傷に起因する記憶、言語又は運動能力における欠損;頭部外傷(閉鎖性及び穿通性);頭部損傷;腫瘍、特に視床又は側頭葉に影響する大脳腫瘍;脳血管障害(脳における血管に影響する疾患)、例えば脳卒中、虚血、低酸素症及び感染症(例えば、脳炎);興奮毒性;並びに痙攣。こうした外傷依存性喪失は、アルコール使用、長期薬物使用、並びに神経毒、例えば、鉛、水銀、一酸化炭素及び特定の殺虫剤等の外因性薬剤に起因する認知欠損も包含する(例えば、Duncanら、Drug Discover. Ther. 2012、6、112〜122頁)。
(5) 年齢に関連する記憶欠損(AAMI;本明細書において、年齢関連性記憶欠損(AMI)とも称する)を含めた年齢関連認知欠陥、及び軽度認知欠損(MCI)のように認知衰退の初期段階にある患者に影響を及ぼす欠陥;並びに
(6) 学習能力障害、言語能力障害又は読み取り能力障害、例えば知覚ハンディキャップ、難読症及び注意欠陥障害。
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、認知症に関連する認知欠陥を処置する方法を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、精神性障害に関連する認知欠陥を処置する方法を提供する。精神性障害としては、感情障害(気分障害)、例えばうつ病及び双極性障害;精神病性障害、例えば統合失調症及び妄想性障害;並びに神経症性障害及び不安障害、例えば恐怖症、パニック障害、強迫性障害、全般性不安障害、摂食障害、及び心的外傷後ストレス障害が挙げられる。
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、発達症候群、遺伝子障害又は進行性疾患に関連する認知欠陥を処置する方法を提供する。特定の態様において、認知欠陥は、自閉症スペクトラム障害;胎児性アルコールスペクトラム障害(FASD);ルビンシュタイン・テイビ症候群;ダウン症候群、及び精神遅滞の他の形態;及び多発性硬化症に関連する。
特定の実施形態において、本発明は、外傷に関連する認知欠陥を処置する方法を提供する。認知機能のこうした外傷依存性喪失としては、以下に限定されないが、脳卒中及び虚血を含めた脳血管性疾患;硬膜下血腫及び脳腫瘍を含めた脳外傷;外傷性脳損傷(TBI)及び頭部損傷によるものが挙げられる。
一部の実施形態において、本発明の化学物質及び組成物は、脳卒中を処置する際に有用であり、より特定の実施形態において、脳卒中後のリハビリテーション中の運動欠損又は認知欠損を処置する際に有用である。脳卒中ケアは、即時(急性)処置及び後続のリハビリ治療が含まれる時間的連続である。
特定の実施形態において、本発明は、年齢関連認知欠陥を処置する方法を提供する。一態様において、年齢関連認知欠陥は、年齢関連記憶欠損(AAMI)である。したがって、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、年齢関連記憶欠損(AAMI)を処置する方法を提供する。
(i) 主観的記憶減退の存在、例えば、対象に紹介された個人の名前を思い出すのが困難、物体を置き違えること、購入する品目のリスト又は実施されるタスクのリストを思い出すのが困難というような日常の問題に反映される記憶喪失の訴え;
(ii) 記憶喪失の客観的証拠(例えば、よく標準化された記憶試験における、より若い成人の平均を下回る少なくとも1つの標準偏差でのスコア);
(iii) ウェクスラー成人知能検査の語彙サブ試験での十分な知的機能の証拠(例えば、少なくとも32の生スコア);並びに
(iv) 例えば認知症の判定用のGlobal Deterioration Scaleに基づく認知症(又は他の記憶に影響する疾患、例えば脳卒中)の非存在、AAMIをもつ個体は非常に軽度の認知衰退を有する(レベル2) (Reisbergら、Am. J. Psych. 1982、139、1136〜1139頁)。
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、軽度認知欠損(MCI)を処置する方法を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、学習能力障害、言語能力障害又は読み取り能力障害を処置する方法を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、本発明の化学物質又は組成物の有効量を、必要とする動物に投与することを含む、神経保護の方法を提供する。
特定の実施形態において、本発明における化合物又は組成物は、認知訓練又は運動訓練(集合的に「訓練」)の効率を向上させるための方法における増強剤として使用される。こうした向上方法は、集合的に、「認知訓練の増大」又は「運動訓練の増大」を含む「訓練の増大」として知られている。
本発明における化合物及び組成物を含めた増強剤は、CREB経路機能を向上させることができる。訓練と併せてCREB経路機能を向上させることによって、訓練のこうした増大は、単独での訓練によって観察された改善(例えば、U.S. 2007-0203154、U.S. 2011-0160248、U.S. 2010-0317648、及び米国特許第8,222,243号)と比べて、認知機能又は運動機能の能力を改善するために必要とされる訓練セッションの数を減少することができる。
訓練プロトコールは、一般に、認知機能不全又は運動機能不全の一部の形態及び程度を有する個体をリハビリする際に用いられる。例えば、訓練プロトコールは、共通して、脳卒中リハビリテーション及び年齢関連記憶喪失リハビリテーションにおいて用いられる。複数の訓練セッションは、しばしば、個体において得られる認知(又は運動)成績(能力又は機能)の特定の態様の改善又は向上の前に必要とされるので、訓練プロトコールは、しばしば非常に費用及び時間がかかる。訓練方法の増大は、より効果的であり、そのため、より費用効果が高い。
他の実施形態において、本発明は、更に、神経系の認知欠損及び運動欠損の回復を中心とする神経回復及び神経リハビリテーション内因性の神経生物学的プロセス(例えば、Harkemaら、Arch. Phys. Med. Rehabil. 2012、93、1588〜1597頁;Muresanuら、J. Cell. Mol. Med. 2012、16、2861〜2871頁)における、本発明の化合物及び組成物の使用に関する。
ヒトのための適用とは別に、本発明の化合物及び組成物は、非ヒト動物のための追加の使用、すなわち多数の認知機能及び運動機能を対象とする訓練プロトコールの効率を向上させる(増大させる)ことにおける追加の使用を有する。
PDE4酵素は、いくつかの末端組織内にある。例えば、1つ又はいくつかのPDE4Dアイソフォームは、皮質、海馬、小脳、心臓、肝臓、腎臓、肺及び精巣を含めて、試験された大部分の組織全体にわたって発現される(Richterら、Biochem.J.、2005、388、803〜811頁)。PDE4Dアイソフォームの局在化及び調節は、cAMPレベルの厳格かつ局所的調節を可能にすると思われ、おそらく、特定の細胞内区画においてシグナル伝搬を制限する。
本開示は、更に、以下の非限定的な実施例によってさらに説明される。これらの実施例は例示であるだけであると理解され、それらは、本明細書において本発明の範囲を限定していると解釈されるべきではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されている通りである。
本発明の方法において有用な化合物の例を、ここで、下記のそれらの一般調製のための説明のための合成スキーム及びそれに続く具体例を参照することにより記載する。
当業者は、本発明における様々な化合物を得るための出発材料は、最終的に所望される置換基が、所望の生成物を得るために適切な場合の保護の有無にかかわらず反応スキームを通して保有されるように、適当に選択することができることを認識されよう。あるいは、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを通して保有されるとともに所望の置換基と適切な場合に置き換えられ得る適当な基を用いることが必要又は望ましいことがある。別途指定されていない限り、変わりうるものは、式(I)を参照して上記で定義されている通りである。反応は、-78℃から溶媒の還流温度の間で実施することができる。反応は、従来の加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱することができる。反応は、密閉圧力容器内で溶媒の通常の還流温度より上で行うこともできる。
下記の実施例に記載する化合物及びそれに対応する分析データを得る際、別途記載がない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
別段の記載がない限り、反応混合物は窒素雰囲気下、室温(rt)で磁気撹拌した。溶液を「乾燥」させる場合、溶液は一般に、Na2SO4又はMgSO4等の乾燥剤上で乾燥させた。混合物、溶液及び抽出液を「濃縮」する場合、典型的にはロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮した。
マイクロ波照射条件下での反応は、Activentマイクロ波反応装置、型番909150、又はBiotage Initiator、型番355302を備えるCEM Discover-SP内で行った。
順相フラッシュカラムクロマトグラフィー(FCC)は、充填された、又は予め充填されたカートリッジを用いてシリカゲル(SiO2)上で、指示した溶媒で溶出して行った。
LC/MSは、Waters社製2695分離ユニット、2487二波長吸光度検出器、ESIプローブを備えたMicromass社製ZQ、又はPDA eλ及びSQ検出器を備えたWaters Acquity(商標) Ultra performance LC (UPLC)で得た。
核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Varian 400MHz又はBruker 400MHz NMRで得た。試料は、重水素化クロロホルム(CDCl3)、メタノール-d4(CD3OD)又はジメチルスルホキシド-d6(DMSO-d6)中で分析した。CDCl3試料に関して、テトラメチルシラン(TMS)を内部標準として使用し、TMS共鳴を1H NMRスペクトルについての0.00ppmの化学シフトに設定した。CD3ODに関して、1Hについての3.31での残存中心共鳴ピーク(residual central resonance peak)を化学シフトの帰属として用い、DMSO-d6に関して、1Hについての2.50ppmでの残存中心共鳴ピークを化学シフトの帰属として用いた。下記の1H NMRデータのフォーマットは:テトラメチルシラン基準の低磁場側へのppm単位の化学シフト(多重度、Hz単位の結合定数J、積分値)である。
化学名は、ChemDraw Ultra 12.0(CambridgeSoft社、Cambridge、MA)又はChemAxonを用いて生成した。
DCM(230 mL)中の5-メチルピラジン-2-アミン(5.00 g, 0.05 mol)の冷却した0℃の溶液に、1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(8.97 g, 0.05 mol)を一度に全て添加した。反応混合物を室温に加温し、12時間撹拌した。反応物を1Nチオ硫酸ナトリウム(50 mL)でクエンチし、層を分離し、有機相を水(2×50 mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去した。精製(FCC、SiO2、0〜50%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を黄色固体(8.61 g, 65%)として得た。[M+H]=188.9/190.11
ステップ2: 3-ブロモ-2-エトキシ-5-メチルピラジン
0℃のEtOH(42 mL)中の3-ブロモ-5-メチルピラジン-2-アミン(4.00 g, 21.27 mmol)の溶液に、亜硝酸tert-ブチル(7.65 mL, 63.82 mmol)、続いて1,4-ジオキサン中4N HCl(1.91 mL, 7.66 mmol)を添加した。反応混合物を室温に加温し、8時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をNaHCO3水溶液で希釈し、DCM中に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。精製(FCC、SiO2、0〜20%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を白色固体(2.5 g, 54%)として得た。[M+H]=217.06/219.05。
ステップ3: 3-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-2-エトキシ-5-メチルピラジン
窒素下のEtOH(22 mL)及びトルエン(118 mL)中の3-ブロモ-2-エトキシ-5-メチルピラジン(1.80 g, 8.29 mmol)、3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸(2.03 g, 10.78 mmol)、Pd(PPh3)4(958.25 mg, 0.83 mmol)、Na2CO3(21.63 mL, 1.15 mol/L, 24.88 mmol)の溶液を88℃で1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去した。精製(FCC、SiO2、0〜50%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を無色油状物(2.09 g, 90%)として得た。[M+H]=281.19。
ステップ4: 5-(ブロモメチル)-3-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-2-エトキシピラジン
四塩化炭素(24 mL)中の3-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-2-エトキシ-5-メチルピラジン(2.00 g, 0.01 mol)、1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(1.27 g, 0.01 mol)の溶液に、過酸化ベンゾイル(0.26 g, 1.07 mmol)を添加した。混合物を88℃で8時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去した。精製(FCC、SiO2、0〜5%、EtOAc/ヘキサン)により、約10%の出発材料が混ざった標題化合物(1.5 g, 59%)を得た。[M+H]=459.13/361.13。
中間体2: 5-(ブロモメチル)-3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン
中間体3: 5-(ブロモメチル)-3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシピラジン
四塩化炭素(13 mL)中の3-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)-5-メチルピリジン(0.50 g, 2.1 mmol)の溶液に、1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(0.521 g, 2.93 mmol)及びアゾビスイソブチロニトリル(44 mg, 0.26 mmol)を添加した。反応混合物を80℃で8時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去した。精製(FCC、SiO2、10〜90%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物(400 mg, 60%)を得た。[M+H]=317.88。
ステップ2: 5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-3-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン
アセトン(12 mL)中の3-ブロモ-5-(ブロモメチル)-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン(中間体4, 0.50 g, 1.57 mmol)の溶液に、1H-1,2,4-トリアゾール(202 mg, 2.9 mmol)及びK2CO3(650 mg, 4.7 mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、30〜70%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物(431 mg, 90%)を得た。[M+H]=304.91/306.91。
10mLのマイクロ波バイアルに、5-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-アミン(2.00 g, 10 mmol)、(3-クロロフェニル)ボロン酸(1.87 g, 12 mmol)、Pd(dppf)Cl2・DCM(365 mg, 0.45 mmol)、ACN(6 mL)及び飽和NaHCO3水溶液(3 mL)を入れた。バイアルを密封し、窒素でパージし、110℃で15分間加熱した。層を分離し、水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去した。精製(FCC、SiO2、0〜50%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物(1.95 g, 84%)を得て、これを次のステップに直接用いた。
ステップ2: 5-ブロモ-3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン
窒素下のACN(50 mL)中の5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-アミン(1.95 g, 8.39 mmol)、臭化銅(II)(3.72 g, 16.7 mmol)、亜硝酸tert-ブチル(1.7 g, 16.7 mmol)の溶液を、60℃で12時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜10%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を橙色固体(1.53 g, 61%)として得た。[M+H]=298.20/300.21。
6-アミノ-2-メチルニコチノニトリル(5 g, 37.6 mmol)、NBS(7.36 g, 41.3 mmol)及びDCM(100 mL)の溶液を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、1:1 EtOAc/DCM)により、標題化合物を黄褐色固体(4.5 g, 56%)として得た。[M+H]=211.95/213.96。
ステップ2: 5-ブロモ-6-メトキシ-2-メチルニコチノニトリル
6-アミノ-5-ブロモ-2-メチルニコチノニトリル(4.5 g, 21.2 mmol)、HCl(2 mLの1,4-ジオキサン中4N HCl)、亜硝酸tert-ブチル(6.56 g, 63.7 mmol)及びメタノール(50 mL)の溶液を、60℃で12時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。精製(FCC、SiO2、0〜25%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物(2.5 g, 51%)を得た。[M+H]=226.96/228.96。
ステップ3: 5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシ-2-メチルニコチノニトリル
20mLのマイクロ波バイアルに、5-ブロモ-6-メトキシ-2-メチルニコチノニトリル(1.2 g, 5.28 mmol)、(3-クロロフェニル)ボロン酸(990 mg, 6.3 mmol)、Pd(dppf)Cl2・DCM(191 mg, 0.26 mmol)、ACN(10 mL)及び飽和NaHCO3水溶液(3 mL)を入れた。バイアルを密封し、窒素でパージし、マイクロ波照射下100℃で10分間加熱した。層を分離し、水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去した。精製(FCC、SiO2、0〜50%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物をオフホワイトの固体(995 mg, 74%)として得た。[M+H]=259.06。
ステップ4: 5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシ-2-メチルニコチンアルデヒド
窒素下のDCM(15 mL)中の5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシ-2-メチルニコチノニトリル(500 mg, 1.9 mmol)の-78℃の冷却溶液に、DIBAL(ヘキサン中1M, 4.8 mL, 4.8 mmol)を3分間かけて滴下添加した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。飽和フッ化ナトリウム(1 mL)を添加することによって、反応物を慎重にクエンチした。30分間撹拌した後、懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜50%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物(358 mg, 72%)を得た。[M+H]=262.05。
ステップ5: (5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)メタノール
メタノール(3 mL)中の5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシ-2-メチルニコチンアルデヒド(350 mg, 1.34 mmol)の溶液に、NaBH4(52 mg, 1.3 mmol)を添加した。溶液を室温で20分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜50%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物(322 mg, 91%)を得た。[M+H]=264.06。
ステップ6: 3-(クロロメチル)-5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシ-2-メチルピリジン
DCM(5 mL)中の(5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)メタノール(340 mg, 1.29 mmol)を含有するシンチレーションバイアル中に、ジイソプロピルエチルアミン(199 mg, 1.54 mmol)及び塩化メタンスルホニル(147 mg, 1.29 mmol)を添加した。溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(3×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去した。精製(FCC、SiO2、0〜30%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物(87 mg, 24%)を得た。[M+H]=282.03
ACN(200 mL)中の2-クロロ-2,2-ジフルオロアセテート(6.00 g, 39.4 mmol)の撹拌溶液に、4-ブロモピリジン-2(1H)-オン(4.90 g, 28.1 mmol)を添加した。混合物を8時間還流させた。得られた混合物を濾過し、濾液をヘキサン(6×20 mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、室温で濃縮して、標題化合物を液体(2.60 g, 収率42%)として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.19-8.20 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.54 -7.88 (m, 1H)
ステップ2: 2-ジフルオロメトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン
1,4-ジオキサン(230 mL)中の4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン(7.20 g, 32.1 mmol)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(8.80 g, 34.6 mmol)及び酢酸カリウム(7.10 g, 71.9 mmol)を添加した。フラスコに還流冷却器及び真空/窒素導入口を取り付け、窒素(3×)で脱気/再充填した。触媒Pd(dppf)Cl2(2.35 g, 3.2 mmol)を添加し、反応混合物を8時間還流させた。得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、1:1の石油エーテル/ヘキサン)により、標題化合物(6.10 g, 70%)を液体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.31-8.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.52-7.89 (m, 1H), 7.42-7.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.156 (s, 1H), 1.32 (s, 12H)
20mLのマイクロ波バイアルに、3-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)-5-メチルピリジン(中間体4, 1.90 g, 7.98 mmol)、3-ヒドロキシフェニルボロン酸(1.32 g, 9.58 mmol)、Pd(dppf)Cl2(330 mg, 0.40 mmol)、Na2CO3(2.12 g, 19.96 mmol)、水(4.0 mL)及びACN(12 mL)を入れた。バイアルを密封し、窒素でパージし、マイクロ波照射下100℃で15分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜40% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物(1.81 g, 91%)を無色ワックス状固体として得た。[M+H]=252.12。
ステップ2: 2-(ジフルオロメトキシ)-5-メチル-3-(3-(オキセタン-3-イルオキシ)フェニル)ピリジン
DMF中の3-(2-(ジフルオロメトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)フェノール(502.5 mg, 2.0 mmol)の溶液に、オキセタン-3-イル4-メチルベンゼンスルホネート(685 mg, 3.0 mmol)及びK2CO3(553 mg, 4.00 mmol)を添加した。反応混合物を60℃で8時間撹拌した。LC-MSは、約50%の転化を示唆した。温度を90℃に上げ、反応混合物を更に4時間撹拌した。飽和NaCl水溶液を添加し、混合物をDCM(3×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、10〜30% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物(310 mg, 50%)を無色固体として得た。[M+H]=308.11
ステップ3: 5-(ブロモメチル)-2-(ジフルオロメトキシ)-3-(3-(オキセタン-3-イルオキシ)フェニル)ピリジン
四塩化炭素(10 mL)中の2-(ジフルオロメトキシ)-5-メチル-3-(3-(オキセタン-3-イルオキシ)フェニル)ピリジン(310 mg, 1.0 mmol)の溶液に、1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(180 mg, 1.0 mmol)及び過酸化ベンゾイル(37 mg, 0.15 mmol)を添加した。反応混合物を80℃で8時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去した。精製(FCC、SiO2、10〜30%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物(140 mg, 36%)を得た。[M+H]=387.21
DCM(211.46 mL)中の5-ブロモ-6-クロロニコチン酸(10.00 g, 42.29 mmol)の溶液に、オキサリルジクロリド(42.29 mL, 84.58 mmol)及び数滴のDMFを添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製標題化合物(9.0 g, 83%)を得た。粗製材料を更に精製することなく使用した。[M+H]=253.2/255.2/257.2。
ステップ2: エチル5-ブロモ-6-エトキシニコチネート
EtOH(100 mL)中の5-ブロモ-6-クロロニコチノイルクロリド(5.00 g, 19.62 mmol)のスラリーに、ナトリウムエトキシド(22.0 mL, 21.00 %w/w, 58.85 mmol)を添加した。反応混合物を室温で75分間撹拌した。氷浴中の2容量の水を添加した後、生成物が晶出した。固体を濾過し、ヘキサン及び水で洗浄して、標題化合物(4.5 g, 84%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (br s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 2H), 4.37 - 4.16 (m, 2H), 1.32 (td, J = 6.9, 18.7 Hz, 6H); [M+H] = 274.3/276.3
5-ブロモ-6-クロロニコチン酸(2.00 g, 8.46 mmol)、プロパン-1-オール(10 mL, 133.69 mmol)及びCs2CO3(5.51 g, 16.92 mmol)の混合物に、120℃で1時間マイクロ波を照射した。それに加えて、混合物に更に120℃で8時間照射した。混合物をDCM(100 mL)及び水(100 mL)で希釈した。水性層を1N HCl水溶液で酸性化し、DCM(3×100 mL)中に抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaCl水溶液(100 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物(2.04 g, 93%)をクリーム色固体として得た。粗製材料を更に精製することなく使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (s, 1H), 8.59 - 8.76 (m, 1H), 8.35 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 4.28 - 4.45 (m, 2H), 1.61 - 1.86 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.43 Hz, 3H); [M+H] = 260.3/262.3.
ステップ2: (5-ブロモ-6-プロポキシピリジン-3-イル)メタノール
5-ブロモ-6-プロポキシニコチン酸(1.61 g, 6.19 mmol)、THF(15.06 mL)及びTEA(1.73 mL, 12.38 mmol)の混合物を0℃に冷却し、クロロギ酸メチル(0.72 mL, 9.29 mmol)を添加し、混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物を濾過し、(固体を)さらなるTHF(20 mL)ですすぎ、0℃に冷却し、NaBH4(0.47 g, 12.38 mmol)を添加し、混合物を0℃で90分間撹拌した。LiBH4(0.18 g, 8.05 mmol)を添加し、混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物をDCM(100 mL)及び水(100 mL)で希釈し、層を分離し、水性層をDCM(3×80 mL)中に抽出した。抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、Celite(登録商標)を添加し、溶媒を除去して、Celite(登録商標)に融合した粗アルコールを得た。精製(FCC、SiO2、5〜40% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物(966 mg, 63%)を得た。[M+H]=246.3/248.3。
アセトン(10 mL)中の3-ブロモ-5-(クロロメチル)-2-メトキシピリジン(中間体25, 630 mg, 2.66 mmol)に、Cs2CO3(1.32 g, 4.0 mmol)及びNaI(39.93 mg, 0.27 mmol)を添加した。反応混合物を3時間撹拌させた。混合物をDCMで希釈し、濾過した。濾液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。精製(FCC、SiO2、20〜100%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を得て、これを次のステップに直接持ち込んだ。
ステップ2: (1-((5-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノール
MeOH(5 mL)中の1-((5-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-2-メチル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド(347 mg, 1.12 mmol)に、NaBH4(42.33 mg, 1.22 mmol)を添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌させた。混合物を水で希釈し、DCM中に抽出した。有機画分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。精製(FCC、SiO2、50〜100%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を得た。
中間体5に類似する方法で、出発材料を適切に置き換えて、標題化合物を調製した。
ステップ2: 1-((5-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
AcOH(15 mL)及び水(4 mL)中の3-ブロモ-2-メトキシ-5-((3-ニトロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン(1.0 g, 3.18 mmol)の溶液に、亜鉛(2.07 g, 31.8 mmol)を添加した。混合物を50℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、白色固体を得た。粗固体をDCM(50 mL)に溶解し、超音波処理し、濾過した(2回繰り返した)。合わせたDCM抽出物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、層を分離した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。得られた固体をヘキサンとともに粉砕して、標題化合物を得た。
中間体8ステップ3に類似する方法で、5-ブロモ-6-メトキシニコチンアルデヒド(中間体27)及び(2-クロロピリジン-4-イル)ボロン酸を使用して、標題化合物を調製した。[M+H]=249.25。
ステップ2: 5-ホルミル-2-メトキシ-[3,4'-ビピリジン]-2'-カルボニトリル
10mLのマイクロ波バイアル内に、2'-クロロ-2-メトキシ-[3,4'-ビピリジン]-5-カルバルデヒド(684 mg, 2.75 mmol)、ジシアノ亜鉛(226 mg, 1.93 mmol)、Pd(PPh3)4(318 mg, 0.28 mmol)及びDMF(15 mL)を添加した。バイアルに蓋をし、窒素でパージし、次いで150℃で15分間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で抽出した。残った有機相をブラインで処理し、乾燥させ(NaSO4)、濾過し、濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜75% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物(602.00 mg、91%)を得た。[M+H]=240.28。
ステップ3: 5-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-[3,4'-ビピリジン]-2'-カルボニトリル
5-ホルミル-2-メトキシ-[3,4'-ビピリジン]-2'-カルボニトリル(602 mg, 2.52 mmol)を含有する100mLの丸底フラスコ内に、MeOH(25 mL)、続いてNaBH4(95 mg, 2.52 mmol)を添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応物をHCl(1 mL)でクエンチし、次いで濃縮した。残留物を飽和NaHCO3水溶液及びEtOAcで希釈した。層を分離し、有機相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物(219 mg, 36%)を白色固体として得た。粗製材料をさらに精製することなく使用した。[M+H]=242.30。
ステップ4: 5-(クロロメチル)-2-メトキシ-[3,4'-ビピリジン]-2'-カルボニトリル
DCM(10 mL)中の5-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-[3,4'-ビピリジン]-2'-カルボニトリル(219.3 mg, 0.91 mmol)の溶液に、塩化チオニル(130 μL, 1.82 mmol)を添加した。反応混合物を室温で2.5時間撹拌し、次いで濃縮して、標題化合物を黄色固体(0.2225 g, 94%)として得た。[M+H]=260.27。
中間体8、ステップ3に類似する方法で、(5-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)メタノール(中間体23)及び(2-クロロピリジン-4-イル)ボロン酸を使用して、標題化合物を調製した。[M+H]=251.30。
ステップ2: (2'-エトキシ-2-メトキシ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)メタノール
EtOH中21% w/w NaOEt(22 mL)中の(2'-クロロ-2-メトキシ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)メタノール(925 mg, 3.69 mmol)の溶液を、窒素下75℃で8時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、1Mクエン酸(2×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜75% EtOAc/ヘキサン)により、(0.499 g, 52%)の標題化合物をコハク色油状物として得た。[M+H]=261.39。
ステップ3: 5-(クロロメチル)-2'-エトキシ-2-メトキシ-3,4'-ビピリジン
DCM(10 mL)及びテトラヒドロフラン(5 mL)中の(2'-エトキシ-2-メトキシ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)メタノール(499.30 mg, 1.92 mmol)の溶液を、氷水浴中で5分間冷却した。塩化チオニル(0.35 mL, 4.8 mmol)を1分間かけて滴下添加した。直ちに白色沈殿物が形成された。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。層を分離し、水性相をDCMで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(NaSO4)、濾過し、濃縮して、(543 mg, 101%)の標題化合物をコハク色油状物として得た。[M+H]=278.38。
THF(5 mL)中のメチル5-ブロモ-6-クロロニコチネート(3.00 g, 11.98 mmol)の溶液に、2,2,2-トリフルオロエタノール(1.44 g, 14.37 mmol)を添加した。溶液を窒素下氷水浴中で5分間冷却し、次いでカリウムtert-ブトキシド(12.58 mL, 1.00 mol/L, 12.58 mmol)を5分間かけて滴下添加した。反応混合物を16時間撹拌し、次いでNaHCO3及びEtOAcで希釈した。層を分離し、有機相を水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜15% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物(2.355 g, 63%)を白色固体として得た。[M+H]=314.22/317.22。
ステップ2: (5-ブロモ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メタノール
窒素下のTHF(20 mL)中の5-ブロモ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ニコチネート(2.36 g, 7.50 mmol)の0℃の冷却溶液に、DIBAL(15.00 mL, 1.00 mol/L, 15.00 mmol)を2分間かけて添加した。反応混合物を室温に加温させ、そこでこれを8時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いでDCMで希釈し、1M NaOH(25 mL)で48時間撹拌した。層を分離し、水性相をDCMで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、(2.778 g, 130%)の標題化合物を無色油状物として得た。[M+H]=286.23/288.23。
ステップ3: (5-(3-クロロフェニル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メタノール
ACN(10.0 mL)中の(5-ブロモ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メタノール(1.50 g, 5.24 mmol)の溶液に、3-クロロ-フェニル-ボロン酸(902.02 mg, 5.77 mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(42.82 mg, 0.05 mmol)及び2M Na2CO3水溶液(10.0 mL)を添加した。反応混合物を窒素でパージし、マイクロ波照射下100℃で30分間加熱した。層を分離し、水性相をEtOAcで抽出した。精製(FCC、SiO2、0〜50% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物(1.0937 g, 66)をコハク色油状物として得た。[M+H]=318.30。
ステップ4: 5-(クロロメチル)-3-(3-クロロフェニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン
DCM(15.0 mL)中の(5-(3-クロロフェニル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メタノール(1.09 g, 3.4 mmol)の冷却した0℃の溶液に、塩化チオニル(0.63 mL, 8.6 mmol)を1分間かけて滴下添加した。直ちに白色沈殿物が形成された。室温で1時間撹拌した後、さらなる塩化チオニル(300 μL)を添加し、反応混合物を更に8時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、層を分離し、水相をDCMで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(NaSO4)、濾過し、濃縮して、(0.9143 g, 79%)の標題化合物をコハク色油状物として得た。[M+H]=336.24。
中間体7、ステップ1に類似して、5-(クロロメチル)-3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体30)及び5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-カルボニトリルを使用し、Pd(dppf)Cl2・DCMをPd(PPh3)4に置き換えて、標題化合物を調製した。[M+H]=337.34。
ステップ2: メチル5-((5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピリミジン-2-カルボキシレート
湿潤(wet)MeOHの冷却した0℃の溶液に、塩化アセチル(2.0 mL)を5分間かけて滴下添加した。反応混合物を0℃で更に35分間撹拌し、次いで5-((5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピリミジン-2-カルボニトリル(278.4 mg, 0.83 mmol)に添加した。反応混合物を50℃に2.5時間加熱した。反応混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で中和した。有機相の層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、(277.5 mg, 91%)の標題化合物を、対応するカルボン酸の一部を含有する無色油状物として得た。標題化合物を未精製のまま次のステップにおいて使用した。[M+H]=370.37。
(実施例1)
5-({6-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-エトキシピラジン-2-イル}メチル)ピリミジン-2-カルボニトリル
2-クロロ-5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン
{2-[(5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-イル)アミノ]エチル}ジメチルアミン
2-メトキシ-3-(6-メトキシピリジン-2-イル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン
実施例5〜12を、実施例1又は2に記載の手順に類似して、出発材料及び試薬を適切に置き換えて調製した。
2-メトキシ-3-(3-メチルフェニル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン
2-メトキシ-3-(5-メチルピリジン-3-イル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン
2-メトキシ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン
{3-[2-メトキシ-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]フェニル}メタノール
3-(3-メタンスルホニルフェニル)-2-メトキシ-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン
2-メトキシ-3-(4-メチルピリジン-2-イル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン
2-メトキシ-3-(6-メチルピリジン-2-イル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン
2-(ジフルオロメトキシ)-3-(3-メチルフェニル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン
5-({6-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-エトキシピラジン-2-イル}メチル)ピリミジン-2-カルボキサミド
[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル](4-フルオロフェニル)メタノール
実施例15〜16を、実施例14に類似する方法で、出発材料及び試薬を適切に置き換えて調製した。
1-[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-1-(4-フルオロフェニル)エタン-1-オール
[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル](5-フルオロピリジン-2-イル)メタノール
{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル](4-フルオロフェニル)メチル}(メチル)アミン
DCM(10 mL)中の[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル](4-フルオロフェニル)メタノール(実施例14, 1.43 g, 4.17 mmol)の0℃の冷却溶液に、塩化チオニル(744 mg, 6.25 mmol)を滴下により添加した。溶液を室温まで加温させ、1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜10% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を得、これを次のステップに直接使用した。
ステップ2: {[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル](4-フルオロフェニル)メチル}(メチル)アミン
ACN(2 mL)中の5-(クロロ(4-フルオロフェニル)メチル)-3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン(70 mg, 0.193 mmol)の溶液に、K2CO3(53 mg, 0.39 mmol)、NaI(5 mg, 0.03 mmol)及びメチルアミン(0.5 mL, 0.97 mmol)を添加した。反応物を密封し、45℃で12時間加熱した。反応混合物を濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜10% MeOH/DCM)により、標題化合物(23 mg, 33%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 3H), 7.40 - 7.27 (m, 3H), 7.18 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.54 - 5.49 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). [M+; NHMeの消失]= 326.14
実施例18〜19を、実施例17に類似する方法で、出発材料及び試薬を適切に置き換えて調製した。
[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル](4-フルオロフェニル)メタンアミン
{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル](4-フルオロフェニル)メチル}ジメチルアミン
3-(3-クロロフェニル)-5-[フルオロ(4-フルオロフェニル)メチル]-2-メトキシピリジン
4-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}安息香酸
実施例2に類似する方法で、出発材料を適切に置き換えて、メチル4-((5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ベンゾエートを調製した。精製(FCC、SiO2、0〜50% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を得た。[M+H]=368.11
ステップ2: 4-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}安息香酸
MeOH(2 mL)中のメチル4-((5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ベンゾエート(91 mg, 0.248 mmol)の溶液に、2N NaOH水溶液(2.0 mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をジエチルエーテルとともに粉砕した。得られた白色固体をDCMに溶解し、濾過して、無機固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物(74 mg, 85%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 5H), 4.05 (s, 2H), 3.95 (s, 3H). [M+H] = 354.13
5-{[6-(3-クロロフェニル)-5-メトキシピラジン-2-イル]メチル}ピリミジン-2-カルボニトリル
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-カルボン酸
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-カルボキサミド
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン
(4-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}フェニル)尿素
実施例1に類似する方法で、中間体2及び4-ニトロフェニルボロン酸から標題化合物を調製して、黄褐色固体を得た。[M+H]=355.07。
ステップ2: 4-((5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)アニリン
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-(4-ニトロベンジル)ピリジン(162 mg, 0.45 mmol)、HOAc(3 mL)、水(1 mL)及び亜鉛(292.5 mg, 4.5 mmol)の溶液を、60℃で1時間加熱し、次いでCelite(登録商標)の1cmパッドで高温で濾過し、次のステップに直接使用した。
ステップ3: (4-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}フェニル)尿素
ステップ2からの4-((5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)アニリン溶液に、KCNO(73 mg, 0.9 mmol)を添加した。混合物を20分間超音波処理して、ゴム状沈殿物を得た。反応混合物を水で希釈し、Na2CO3水溶液でpH7に中和し、次いでEtOAc(3×5 mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、固体を得て、これをDCMとともにすりつぶして、(55 mg, 34%)の標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.75 (s, 2H), 3.85 - 3.81 (m, 5H). [M+H] = 368.27
4-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ベンズアミド
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-(1H-ピラゾール-4-イルメチル)ピリジン
5-{[6-(ジフルオロメトキシ)-5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリジン-2-アミン
1-(4-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}フェニル)-3-(オキセタン-3-イル)尿素
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]ピリジン
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}ピリジン-2-アミン
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-N,N-ジメチルピリジン-2-アミン
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-カルボニトリル
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-アミン
中間体1、ステップ4に類似する方法で、出発材料を適切に置き換えて、3-(3-クロロフェニル)-5-(ジブロモメチル)-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジンを調製した。[M+H]=426.1、428.1、430.1。
ステップ2: 5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ニコチンアルデヒド
ACN(2 mL)中の3-(3-クロロフェニル)-5-(ジブロモメチル)-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン(700 mg, 1.65 mmol)の溶液に、水(4 mL)中のNa2CO3(525 mg, 5.0 mmol)の溶液を添加し、混合物を70℃で16時間撹拌した。LCMSは、完全な転化を示した。全ての溶媒を減圧下で除去した。残留物をDCMに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。精製(FCC、SiO2、0〜20%、EtOAc/ヘキサン)により、5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ニコチンアルデヒド(355 mg, 76%)を得た。[M+H]=284.1。
ステップ3: tert-ブチル(5-((5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル)チアゾール-2-イル)カルバメート
THF(2 mL)中のtert-ブチル(5-ブロモチアゾール-2-イル)カルバメート(100 mg, 0.36 mmol)の溶液を-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.4M溶液0.51 mL, 0.72 mmol)を滴下により添加し、混合物を-78℃で30分間撹拌した。THF(2 mL)中の5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ニコチンアルデヒド(112 mg, 0.39 mmol)の溶液を反応物に滴下により添加し、この混合物を-78℃で30分間撹拌した。LCMSにより生成物が確認された。塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加し、混合物をEtOAc中に抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。精製(FCC、SiO2、10〜80%、EtOAc/ヘキサン)により、tert-ブチル(5-((5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル)チアゾール-2-イル)カルバメート(73 mg, 42%)を得た。[M(-tBu)+H]=428.1。
ステップ4: 5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-アミン
DCM(3 mL)中のtert-ブチル(5-((5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル)チアゾール-2-イル)カルバメート(73 mg, 0.15 mmol)の溶液に、TES(52.2 mg, 0.45 mmol)及びTFA(102 mg, 0.90 mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。LCMSは、完全な転化を示した。全ての溶媒を真空で除去した。残留物をDCM及び飽和NaHCO3水溶液に溶解し、層を振とうし、分離し、水性層をDCM中に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧下に置いた。精製(FCC、SiO2、20〜100%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物(34.4 mg, 62%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.71 - 7.30 (m, 6H), 6.68 (s, 1H), 3.94 (s, 2H). [M+H] = 368.06
(2-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}フェニル)メタノール
5-{[5-(3-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン
5-{[5-(3-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-カルボニトリル
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン
5-{[6-(ジフルオロメトキシ)-5-[3-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]ピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン
5-{[6-(ジフルオロメトキシ)-5-[3-(オキセタン-3-イルオキシ)フェニル]ピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン
N-(5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-イル)アセトアミド
DCM(10 mL)中の5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン(実施例25, 50.0 mg, 0.15 mmol)の溶液に、DIPEA(40 mg, 0.31 mmol)を添加した。溶液を0℃に冷却し、塩化アセチル(230 μL, 0.23 mmol)を滴下により添加した。反応混合物を室温まで一晩加温し、次いで濃縮して、対応するイミド(ビスアシル化付加物)を得て、これを未精製のまま次のステップにおいて使用した。
ステップ2: N-(5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-イル)アセトアミド
添加したアンモニア(メタノール中7N)中のステップ1からの粗生成物の溶液を、室温で1時間撹拌した。精製(FCC、SiO2、0〜100% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物(11.4 mg, 21%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.12 (s, 3H). [M+H] = 369.20
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-[(4-メタンスルホニルフェニル)メチル]ピリジン
5-{[6-(ジフルオロメトキシ)-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)ピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン
5-({5-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル]-6-メトキシピリジン-3-イル}メチル)ピリミジン-2-アミン
2-[5-({5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}メチル)ピリミジン-2-イル]プロパン-2-オール
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メチル}ピリジン
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-{[6-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]メチル}ピリジン
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-[(6-プロポキシピリジン-3-イル)メチル]ピリジン
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-(ピリジン-4-イルメチル)ピリジン
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}ピリジン-2-カルボン酸
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-[(2-メトキシピリミジン-5-イル)メチル]ピラジン
5-{[6-(3-クロロフェニル)-5-メトキシピラジン-2-イル]メチル}-N-メチルピリミジン-2-アミン
5-{[6-(3-クロロフェニル)-5-メトキシピラジン-2-イル]メチル}-N-シクロプロピルピリミジン-2-アミン
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]ピラジン
(4-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}フェニル)メタンアミン
4-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリジン-2-アミン
3-(3-クロロフェニル)-5-[(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)メチル]-2-メトキシピリジン
4-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリジン-2-カルボニトリル
4-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリジン-2-カルボキサミド
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-(1,3-チアゾール-5-イルメチル)ピリジン
3-(3-クロロフェニル)-5-[(ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]-2-メトキシピリジン
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-[(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)メチル]ピリジン
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-(1,3-チアゾール-5-イルメチル)ピリジン
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-[(ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピリジン
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}ピリジン-3-カルボキサミド
(5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}ピリジン-3-イル)メタンアミン
実施例1に類似する方法で、出発材料を適切に置き換えて、標題化合物を調製した。
ステップ2: (5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}ピリジン-3-イル)メタンアミン
精製したステップ1からの化合物を、DCM中の20% TFAの溶液で処理し、室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.61 - 8.47 (m, 1H), 8.31 (m, 2H), 8.22 (br s, 1H), 7.97 - 7.80 (m, 2H), 7.72 - 7.57 (m, 2H), 7.50 (br s, 2H), 4.12 - 4.03 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.15 (d, J = 4.7 Hz, 2H). [M+H] = 377.25
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-[(6-メチルピリジン-3-イル)メチル]ピリジン
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-[(2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピリジン
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)ピリジン
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-2-メチルピリミジン
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-2-メトキシピリミジン
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-N-(プロパン-2-イル)ピリミジン-2-アミン
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]ピリジン
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-(1H-ピラゾール-4-イルメチル)ピリジン
実施例1に類似する方法で、出発材料を適切に置き換えて、標題化合物を調製した。
ステップ2
精製したステップ1からの化合物を、DCM中の20% TFAの溶液で処理し、室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAcと飽和NaHCO3とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 3H), 7.50 - 7.36 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (s, 2H). [M+H] = 301.02
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-N-メチルピリミジン-2-アミン
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-N-シクロプロピルピリミジン-2-アミン
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-N,N-ジメチルピリミジン-2-アミン
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン-2-アミン
5-{[6-(3-クロロフェニル)-5-メトキシピラジン-2-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン
3-(3-クロロフェニル)-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-メトキシピリジン
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン
5-{[6-(3-クロロフェニル)-5-メトキシピラジン-2-イル]メチル}ピリジン-2-カルボキサミド
実施例1に類似する方法で、(6-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)ボロン酸及び中間体3から、標題化合物を調製した。[M+H]=370.10。
ステップ2: 5-{[6-(3-クロロフェニル)-5-メトキシピラジン-2-イル]メチル}ピリジン-2-カルボキサミド
5-((6-(3-クロロフェニル)-5-メトキシピラジン-2-イル)メチル)ピコリネート(ステップ1から)及びアンモニア(メタノール中7N)の溶液を、60℃で8時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルとともにすりつぶして、標題化合物(12 mg, 70%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.41 (d, J = 4.70 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.00 - 4.09 (m, 3H). [M+H] = 355.10
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-N-シクロプロピルピリミジン-2-アミン
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-2-メトキシピリミジン
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-N-メチルピリミジン-2-アミン
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン-2-アミン
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-(1,2-オキサゾール-4-イルメチル)ピラジン
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-(1,2-オキサゾール-4-イルメチル)ピリジン
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-(1,2-オキサゾール-4-イルメチル)ピリジン
3-(3-クロロフェニル)-5-[(ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)メチル]-2-メトキシピラジン
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-[(ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)メチル]ピリジン
メチル2-(4-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}フェニル)アセテート
エチル1-(4-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}フェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート
3-(3-クロロフェニル)-5-{[6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン
5-({6-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-エトキシピラジン-2-イル}メチル)ピリジン-2-カルボニトリル
5-({6-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-エトキシピラジン-2-イル}メチル)ピリミジン-2-アミン
5-{[6-(3-クロロフェニル)-5-エトキシピラジン-2-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン
5-({6-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-メトキシピラジン-2-イル}メチル)ピリミジン-2-アミン
5-({6-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-メトキシピラジン-2-イル}メチル)ピリミジン-2-カルボニトリル
5-{[6-(3-クロロフェニル)-5-エトキシピラジン-2-イル]メチル}ピリミジン-2-カルボニトリル
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-(ピリジン-2-イルメチル)ピリジン
THF(1 mL)中の亜鉛(42.77 mg, 0.65 mmol)の懸濁液に、1,2-ジブロモエタン(2.48 μl, 0.03 mmol)を添加した。得られた混合物を70℃で10分間加熱した後、室温に冷却した。冷却したら、トリメチルシリルクロリド(2.92 μL, 0.02 mmol)を添加し、溶液を室温で更に30分間撹拌した。活性亜鉛溶液に、5-(ブロモメチル)-3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン(中間体12, 200 mg, 0.57 mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で8時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、固体からデカントして、標題化合物の約0.5Mの溶液を得た。
ステップ2: 3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-(ピリジン-2-イルメチル)ピリジン
THF(3.00 mL)中の2-ブロモピリジン(29.89 μL, 0.31 mmol)及びPd(PPh3)4(9.88 mg, 0.01 mmol)の溶液に、((5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)亜鉛(II)ブロミド(500.00 μL, 0.57 mol/L, 0.29 mmol, ステップ1から)を添加した。得られた溶液を70℃で5時間加熱した。溶媒を除去し、粗製物質を、TFAを含む5〜95%勾配を用いるShimadzu HPLC上で精製して、標題化合物TFA塩を油状物(21 mg, 16%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72-8.78 (m, 1H), 8.46 (dt, J = 1.57, 8.02 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.84-7.93 (m, 3H), 7.39-7.83(m, 5H), 4.50 (s, 2H). [M+H] = 347.08
実施例110〜111を、実施例109に類似する方法で、出発材料及び試薬を適切に置き換えて調製した。
2-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}ピラジン
6-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}ピリダジン-3-アミン
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-6-メチル-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン
実施例113、115、117、123、125〜126を、実施例13に類似する方法で、出発材料及び試薬を適切に置き換えて調製した。
4-{[6-(3-クロロフェニル)-5-メトキシピラジン-2-イル]メチル}ベンズアミド
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}ピリジン-2-カルボキサミド
5-{[6-(ジフルオロメトキシ)-5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-カルボキサミド
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリジン-2-カルボキサミド
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-カルボキサミド
5-{[5-(3-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-カルボキサミド
5-({5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-6-エトキシピリジン-3-イル}メチル)ピリミジン-2-カルボキサミド
5-({5-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル]-6-メトキシピリジン-3-イル}メチル)ピリミジン-2-カルボキサミド
5-({5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}メチル)ピリミジン-2-カルボキサミド
5-({5-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル]-6-エトキシピリジン-3-イル}メチル)ピリミジン-2-カルボキサミド
5-{[6-(3-クロロフェニル)-5-メトキシピラジン-2-イル]メチル}ピリミジン-2-カルボキサミド
5-({6-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-エトキシピラジン-2-イル}メチル)ピリジン-2-カルボキサミド
5-({6-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-メトキシピラジン-2-イル}メチル)ピリミジン-2-カルボキサミド
5-{[6-(3-クロロフェニル)-5-エトキシピラジン-2-イル]メチル}ピリミジン-2-カルボキサミド
メチル1-{[6-(3-クロロフェニル)-5-メトキシピラジン-2-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシレート
実施例128〜149、151〜197を、実施例4又は実施例127に類似する方法で、出発材料及び試薬を適切に置き換えて調製した。
3-(3-クロロフェニル)-5-[(3-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン
3-(3-フルオロフェニル)-2-メトキシ-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピラジン
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-[(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ピラジン(混合物として)
3-(3-クロロフェニル)-5-[(3-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-メトキシピラジン(混合物として)
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン
3-(3-クロロフェニル)-2-(プロパン-2-イルオキシ)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン
3-[2-メトキシ-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]ベンゾニトリル
2-メトキシ-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-3-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-[(3-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル]ピリジン
3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-メトキシ-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン
メチル1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキシレート
メチル1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシレート
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-[(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ピリジン(混合物として)
3-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-2-メトキシ-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)ピリジン
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}ピリジン
3-(3-クロロフェニル)-5-[(3-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-メトキシピリジン(混合物として)
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-[(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ピリジン(混合物として)
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-{[4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}ピリジン
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-[1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エチル]ピリジン
DCM(5 mL)中の5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ニコチンアルデヒド(実施例36のステップ2からの生成物, 287 mg, 1.0 mmol)の溶液を0℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド(トルエン中1M溶液1.5 mL, 1.5 mmol)を滴下により添加した。混合物を室温に加温し、30分間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加し、混合物をDCM中に抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。精製(FCC、SiO2、0〜60%、EtOAc/ヘキサン)により、1-(5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)エタノール(231 mg, 70%)を得た。[M+H]=300.1。
ステップ2
THF(5 mL)中の1-(5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)エタノール(231 mg, 0.76 mmol)及びDIPEA(196 mg, 1.52 mmol)の溶液を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(108 mg, 0.92 mmol)を添加した。混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。LCMSにより出発物質の消失が確認された。全ての溶媒を真空で除去し、粗製物質を精製して(FCC、SiO2、0〜60%、EtOAc/ヘキサン)、所望の中間体メシレート(205 mg, 70%)を得て、これを特性分析せずに、次のステップにおいて直接使用した。
ステップ3: 3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-[1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エチル]ピリジン
前ステップからのメシレート(90 mg, 0.23 mmol)を、実施例127に類似する方法で、出発物質を適切に置き換えて、反応させた。精製(FCC、SiO2、50〜100%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物(56 mg, 69%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.82 - 7.59 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 3H), 5.86 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 351.19
3-(3-フルオロフェニル)-2-メトキシ-5-[(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ピリジン(混合物として)
3-(3-クロロフェニル)-2-エトキシ-5-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}ピリジン
3-(3-クロロフェニル)-2-エトキシ-5-{[5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}ピリジン
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-[(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]ピリジン
3-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-5-[(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ピリジン(混合物として)
1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニトリル
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-{[3-(メトキシメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}ピリジン
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-{[5-(メトキシメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}ピリジン
3-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-5-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}ピリジン
3-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-5-{[5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}ピリジン
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-(1H-1,2,3,4-テトラゾール-1-イルメチル)ピリジン
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-(2H-1,2,3,4-テトラゾール-2-イルメチル)ピリジン
3-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-5-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}ピリジン
3-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-5-{[5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}ピリジン
3-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-5-{[3-(メトキシメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}ピリジン
3-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-5-{[5-(メトキシメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}ピリジン
5-[(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-3-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシピリジン
1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
エチル1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
2-メトキシ-3-(ピリジン-4-イル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン
N-(1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)アセトアミド
3-(3-クロロフェニル)-5-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-2-メトキシピリジン
2-(ジフルオロメトキシ)-3-(3-フルオロフェニル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン
2-(ジフルオロメトキシ)-3-(3-メトキシフェニル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン
2-(ジフルオロメトキシ)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-3-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン
1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン
5-[(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]ピリジン
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-[(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]ピリジン
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-[(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]ピラジン
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)ピラジン
3-(3-クロロフェニル)-5-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-2-メトキシピラジン
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]ピラジン
3-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-5-[(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ピラジン(混合物として)
5-[(3-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-3-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシピラジン(混合物として)
3-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-5-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}ピラジン
3-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-5-{[5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}ピラジン
3-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-5-{[3-(メトキシメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}ピラジン
3-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-5-{[5-(メトキシメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}ピラジン
メチル1-((6-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-エトキシピラジン-2-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシレート
メチル1-((6-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-エトキシピラジン-2-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキシレート
3-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-2-エトキシ-5-((3-ニトロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピラジン
3-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-2-エトキシ-5-((5-ニトロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピラジン
メチル1-{[6-(3-クロロフェニル)-5-メトキシピラジン-2-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキシレート
メチル1-({6-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-メトキシピラジン-2-イル}メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシレート
メチル1-{[6-(3-クロロフェニル)-5-エトキシピラジン-2-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシレート
1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
メチル1-((5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキシレートを、実施例127に類似する方法で調製した。
ステップ2: 1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
MeOH中7Nアンモニア(4 mL)中のメチル1-((5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキシレートの溶液に、NaCN(5 mg)を添加した。反応混合物を130℃で24時間加熱した。LC-MSにより出発物質の消失が確認された。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜1%、EtOAc/MeOH)により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 - 7.55 (m, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 5.58 (s, 2H), 3.55 (s, 1H), 3.15 (d, J = 5.1 Hz, 1H). [M+H] = 379.15
(1-{[6-(3-クロロフェニル)-5-メトキシピラジン-2-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール
実施例199〜211を、実施例198に類似する方法で、出発物質及び試薬を適切に置き換えて調製した。
(1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール
[1-({5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-6-エトキシピリジン-3-イル}メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メタノール
[1-({5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メタノール
(1-((5-(3-クロロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール
(1-{[6-(ジフルオロメトキシ)-5-(3-エトキシフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール
[1-({5-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル]-6-メトキシピリジン-3-イル}メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メタノール
[1-({5-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル]-6-エトキシピリジン-3-イル}メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メタノール
(1-{[6-(ジフルオロメトキシ)-5-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル]ピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール
[1-({6-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-エトキシピラジン-2-イル}メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メタノール
[1-({6-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-エトキシピラジン-2-イル}メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル]メタノール
(1-{[6-(3-クロロフェニル)-5-メトキシピラジン-2-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メタノール
[1-({6-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-メトキシピラジン-2-イル}メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メタノール
(1-{[6-(3-クロロフェニル)-5-エトキシピラジン-2-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-[(3-メトキシ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ピリジン
実施例127に類似する方法で、出発物質を適切に置き換えて、標題化合物を調製した。
ステップ2: 3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-[(3-メトキシ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ピリジン
MeOH(3 mL)中の3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-((3-ニトロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン(135 mg, 0.39 mmol)の溶液に、NaOCH3(63 mg, 1.17 mmol)を添加した。混合物を60℃で16時間撹拌した。LC/MSは、約70%の転化を示した。全ての溶媒を減圧下で除去し、残留物をDCM(50 mL)及び水(50 mL)に溶解し、層を振とうし、分離し、水性層をDCM(3×50 mL)中に抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。精製(FCC、SiO2、0〜100% EtOAc/DCM)により、標題化合物(72 mg, 56%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H). [M+H] = 331.21
実施例213〜215を、実施例212に類似する方法で、出発物質及び試薬を適切に置き換えて調製した。
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-[(3-メトキシ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ピリジン
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-[(5-メトキシ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ピリジン
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-[(3-エトキシ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ピリジン
1-({5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
実施例127に類似する方法で、出発物質を適切に置き換えて、標題化合物を調製した。
ステップ2: 1-({5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
HOAc(6 mL)及び水(2 mL)中の3-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシ-5-((3-ニトロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン(331.00 mg, 0.88 mmol)の溶液に、亜鉛(573.57 mg, 8.77 mmol)を添加した。混合物を50℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、白色固体を得た。粗固体をDCM(50 mL)に溶解し、超音波処理し、濾過した(2回繰り返した)。合わせたDCM抽出物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、層を分離した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をヘキサンとともにすりつぶして、標題化合物(287 mg, 94%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.33 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 7.04 - 6.65 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.95 (s, 3H). [M+H] = 348.22
実施例217〜218、223〜236を、実施例216に類似する方法で、出発物質及び試薬を適切に置き換えて調製した。
1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
1-{[5-(3-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
中間体5に類似する方法で、出発物質及び試薬を適切に置き換えて、標題化合物を調製した。[M+H]=314.24/316.25。
ステップ2: 1-((5-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
AcOH(3 mL)及び水(1 mL)中の3-ブロモ-2-メトキシ-5-((3-ニトロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン(60 mg, 0.191 mmol)の溶液に、亜鉛(124 mg, 1.91 mmol)を添加した。混合物を50℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、白色固体を得た。粗固体をDCM(50 mL)に溶解し、超音波処理し、濾過した(2回繰り返した)。合わせたDCM抽出物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、層を分離した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。標題化合物を更に精製することなく次のステップに持ち込んだ。
ステップ3: 1-{[5-(3-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
水(2 mL)及びACN(4 mL)の混合物に溶解した1-((5-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン及び(3-フルオロフェニル)ボロン酸(42 mg, 0.3 mmol)に、Pd(dppf)Cl2(8 mg, 0.01 mmol)、続いてNa2CO3(53 mg, 0.5 mmol)を添加した。混合物に100℃で15分間マイクロ波を照射した。反応混合物を水で希釈し、DCM(3×5 mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜10% DCM/MeOH)により、標題化合物(49.7 mg, 89%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (br s, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.63 - 7.23 (m, 4H), 7.08 (br s, 1H), 5.19 (m, 2H), 3.95 (s, 3H). [M+H] = 300.27。
実施例220〜222を、実施例220に類似する方法で、出発物質及び試薬を適切に置き換えて調製した。
1-{[6-メトキシ-5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
1-{[6-メトキシ-5-(3-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
3-{5-[(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-メトキシピリジン-3-イル}ベンゾニトリル
1-{[5-(3-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
1-{[5-(3-シクロプロポキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
1-({5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-6-エトキシピリジン-3-イル}メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
1-{[6-(ジフルオロメトキシ)-5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
1-{[5-(5-クロロピリジン-3-イル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
1-({5-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル]-6-メトキシピリジン-3-イル}メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
1-({5-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル]-6-エトキシピリジン-3-イル}メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
1-{[6-(ジフルオロメトキシ)-5-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル]ピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
1-({5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}メチル)-1H-ピラゾール-3-アミン
1-({5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}メチル)-1H-ピラゾール-5-アミン
4-クロロ-1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-ピラゾール-3-アミン
4-クロロ-1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-ピラゾール-5-アミン
1-{[6-(3-クロロフェニル)-5-メトキシピラジン-2-イル]メチル}-1H-ピラゾール-4-アミン
1-((6-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-エトキシピラジン-2-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-N-メチル1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-N,N-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
(1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタンアミン
1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
実施例241〜244を、実施例90に類似する方法で、出発物質及び試薬を適切に置き換えて調製した。
4-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-N-(オキセタン-3-イル)ベンズアミド
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
1-(4-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}フェニル)シクロプロパン-1-カルボキサミド
2-(4-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}フェニル)アセトアミド
2-(1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロパン-2-オール
実施例246〜249を、実施例245に類似する方法で、出発物質及び試薬を適切に置き換えて調製した。
2-(1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)プロパン-2-オール
2-(4-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}フェニル)プロパン-2-オール
2-(5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール
2-(5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール
3-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-{[3-(フルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}-2-メトキシピリジン
実施例251〜255を、実施例250に類似する方法で、出発物質及び試薬を適切に置き換えて調製した。
3-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-5-{[4-(フルオロメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}ピリジン
2-(ジフルオロメトキシ)-3-(3-エトキシフェニル)-5-{[3-(フルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}ピリジン
3-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル]-5-{[3-(フルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}-2-メトキシピリジン
3-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-5-{[3-(フルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}ピラジン
3-(3-クロロフェニル)-5-{[3-(フルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}-2-メトキシピラジン
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-{[3-(ジフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}ピリジン
実施例127に類似する方法で、出発物質を適切に置き換えて、標題化合物を調製した。
ステップ2: 1-((5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルバルデヒド
DCM(5 mL)中のメチル1-((5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシレート(146 mg, 0.37 mmol)の-78℃の冷却溶液に、DIBAL(52.6 mg, 0.37 mmol)をゆっくりと添加した。混合物を-78℃で1時間撹拌した。反応物を湿潤Na2SO4でクエンチし、室温で30分間撹拌した。得られた白色アルミニウム塩の沈殿物を濾過し、(濾液を)減圧下で濃縮した。粗生成物を精製して(FCC、SiO2、40〜100% EtOAc/DCM、続いて0〜5% MeOH/DCM)、標題化合物(69 mg, 51%)を得た。
ステップ3: 3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-{[3-(ジフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}ピリジン
DCM(5 mL)中の((5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルバルデヒド(69 mg, 0.19 mmol)の溶液に、Deoxo-Fluor(登録商標)(104.6 mg, 0.47 mmol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。LC/MSは、標題化合物の存在を示唆した。物質をシリカに吸着させ、精製して(FCC、SiO2、10〜100% EtOAc/ヘキサン)、標題化合物(13 mg, 18%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.81 - 7.39 (m, 5H), 6.94 - 6.65 (m, 1H), 5.54 (s, 2H). [M+H] = 387.17。
実施例257〜258を、実施例256に類似する方法で、出発物質及び試薬を適切に置き換えて調製した。
3-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-{[3-(ジフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}-2-エトキシピリジン
3-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル]-5-{[3-(ジフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}-2-メトキシピリジン
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン
DMF(5 mL)中の5-(ブロモメチル)-3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン(中間体2, 160 mg, 0.51 mmol)の溶液に、NaN3(0.05 g, 0.77 mmol)及びK2CO3(0.14 g, 1.02 mmol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をブラインで希釈し、ジエチルエーテル中に抽出した。全ての溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を得て、これを更に精製することなく次のステップにおいて使用した。
ステップ2: 3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-((4-(トリメチルシリル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン
THF(3 mL)、水(1 mL)中の5-(アジドメチル)-3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン(前の反応から直接使用した)及びエチニルトリメチルシラン(75.1 mg, 0.77 mmol)の溶液に、ヨウ化銅(I)(19.4 mg, 0.10 mmol)及びDIPEA(132 mg, 1.02 mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、DCM中に抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜50% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物(92 mg, 48%)を得た。[M+H]=373.2。
ステップ3: 3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン
THF(3 mL)中の3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-((4-(トリメチルシリル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン(92.0 mg, 0.25 mmol)の溶液に、TBAF(129 mg, 0.49 mmol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水で希釈し、DCM中に抽出した。DCM抽出物を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜80% EtOAc/DCM)により、標題化合物(44 mg, 59%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.42 (br s, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 3H), 5.54 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). [M+H] = 301.17。
実施例260〜265を、実施例259に類似する方法で、出発物質及び試薬を適切に置き換えて調製した。
[1-({5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-6-エトキシピリジン-3-イル}メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]メタノール
(1-((6-(ジフルオロメトキシ)-5-(3-エトキシフェニル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタノール
[1-({6-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-エトキシピラジン-2-イル}メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]メタノール
(1-{[6-(3-クロロフェニル)-5-メトキシピラジン-2-イル]メチル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタノール
[1-({6-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-メトキシピラジン-2-イル}メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]メタノール
(1-{[6-(3-クロロフェニル)-5-エトキシピラジン-2-イル]メチル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタノール
3-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-{[4-(ジフルオロメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2-エトキシピリジン
DCM(5 mL)中の[1-({5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-6-エトキシピリジン-3-イル}メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]メタノール(実施例260, 115 mg, 0.31 mmol)の溶液に、Dess-Martin Reagent(登録商標)(1.22 mL, 0.30 mol/L, 0.37 mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌させた。反応物を湿潤Na2SO4でクエンチした。反応混合物をDCM中に抽出し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。精製(FCC、SiO2、10〜100% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物(90 mg, 79%)を得た。
ステップ2: 3-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-{[4-(ジフルオロメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2-エトキシピリジン
DCM(5 mL)中の1-((5-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルバルデヒド(90 mg, 0.24 mmol)の溶液に、Deoxo-Fluor(登録商標)(133 mg, 0.60 mmol)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。物質をシリカに吸着させた。精製(FCC、SiO2、0〜80% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物(53 mg, 56%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 3H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 7.07 - 6.63 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H). [M+H] = 397.24
1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
[1-({5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メタノール
実施例127に類似する方法で、出発物質を適切に置き換えて、標題化合物を調製した。
ステップ2: [1-({5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メタノール
MeOH(5 mL)中の1-((5-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(99 mg, 0.27 mmol)の溶液に、NaBH4(14.3 mg, 0.38 mmol)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を水(0.5 mL)でクエンチし、DCM(10 mL)で希釈し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、20〜100% EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物(100 mg, 100%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 7.30 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.03 - 6.64 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.94 (s, 3H). [M+H] = 362.21。
実施例270〜275を、実施例269に類似する方法で、出発物質及び試薬を適切に置き換えて調製した。
(1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-1H-イミダゾール-5-イル)メタノール
(1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-イル)メタノール
[1-({5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}メチル)-1H-ピラゾール-3-イル]メタノール
(1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)メタノール
(4-クロロ-1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-ピラゾール-3-イル)メタノール
(4-クロロ-1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール
4-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}安息香酸
(1-((6-エトキシ-5-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール
5-((5-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-プロポキシピリジン-3-イル)メチル)ピリミジン-2-アミン
5-((5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル)メチル)ピリミジン-2-アミン
2-(4-((5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)フェニル)アセトアミド
THF(1.26 mL)及びMeOH(1.3 mL)中の2-(4-((5-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)フェニル)アセテート(中間体50, 100.00 mg, 0.25 mmol)の溶液に、LiOHの1N溶液(0.63 mL, 0.25 mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に、EtOAc(10 mL)、続いて飽和NaHCO3水溶液(10 mL)を添加した。水性層を抽出し、濃HClで酸性化した。酸性化した水性層をEtOAc(10 mL)で抽出し、合わせた有機層を集め、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。標題化合物を更に精製することなく未精製のまま次のステップにおいて使用した。
ステップ2: 2-(4-((5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)フェニル)アセチルクロリド
DCM(2.0 mL)中の2-(4-((5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)フェニル)酢酸の溶液に、塩化オキサリル(0.25 mL, 0.50 mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。粗製標題化合物を更に精製することなく次のステップにおいて使用した。
ステップ3: 2-(4-((5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)フェニル)アセトアミド
ジオキサン中4Nアンモニア(0.75 mL, 0.75 mmol)中の2-(4-((5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)フェニル)アセチルクロリドの溶液を、室温で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、沈殿物を濾過し、水で洗浄して、標題化合物(60 mg, 64%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ8.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.51 - 7.33 (m, 4H), 7.25 - 7.11(m, 4H), 6.81 (br s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.30 (s, 2H); [M+H] = 367.40
2-(5-{[5-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-イル)アセトアミド
5-{[5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-カルボキサミド
2-[(5-{[5-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-イル)アミノ]エタン-1-オール
2-(5-((5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルプロパンニトリル
2-(1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アセトニトリル
DCM(15 mL)中の(1-((5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール(実施例199, 200 mg, 0.55 mmol)の溶液に、塩化チオニル(97.32 mg, 0.82 mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、白色固体を得て、これを更に精製することなく以下のステップにおいて使用した。
ステップ2: 2-(1-((5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アセトニトリル
DMF(1 mL)中の5-((3-(クロロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン(201 mg, 0.52 mmol)の溶液に、Cs2CO3(510 mg, 1.572 mmol)、続いてKCN(50.97 mg, 0.78 mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc中に抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、30〜90%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物(165 mg, 84%)を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ8.58 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.81 - 7.61 (m, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 3H), 5.47 - 5.46 (m, 2H), 4.01 - 3.97 (m, 2H); [M+H] = 376
3-(3-クロロフェニル)-5((5-エトキシピリジン-2-イル)メチル)-2-メトキシピリジン
5-((5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピラジン-2-アミン
5-((5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピラジン-2-アミン
2-((5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-5-エトキシピラジン
2-((5-((5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピラジン-2-イル)アミノ)エタノール
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-((5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)メチルピリジン
4-(5-((5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン
5-((6-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-エトキシピラジン-2-イル)メチル)ピリミジン-2-アミン
2-((5-((6-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-エトキシピラジン-2-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)エタノール
2-(1-((5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-1H-テトラゾール-5-イル)エタノール
2-エトキシ-3-(4-フルオロフェニル)-5-((5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)メチル)ピリジン
2'-(ジフルオロメトキシ)-5-((4-(ジフルオロメチル)-2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-メトキシ-3,4'-ビピリジン
5-(クロロメチル)-2'-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシ-3,4'-ビピリジン(中間体42, 300 mg, 1.0 mmol)、2-メチル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド(109.8 mg, 1.0 mmol)、Cs2CO3(487.6 mg, 1.5 mmol)及びアセトン(5 mL)の溶液を、室温で3時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、濾過し、有機物を減圧下で取り出した。精製(FCC、SiO2、10% MeOH/DCM/EtOAc)により、標題化合物を2つの位置異性体の混合物(60 mg, 16%)として得た。
ステップ2: 5-((2'-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)メチル)-3-フルオロピリジン-2-アミン
実施例256ステップ3に類似する方法で標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ8.25 - 8.21 (m, 1H), 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.58 - 7.35 (m, 3H), 7.18 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); [M+H] = 397
2-((5-((5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)オキシ)アセトアミド
トルエン(5 mL)中のグリコール酸メチル(106.47 mg, 1.18 mmol)の溶液に、鉱油中60% NaH(35 mg, 0.89 mmol)を添加した。溶液を窒素下0℃で30分間撹拌し、次いで[2-クロロ-5-((5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピリミジン](実施例2, 204.60 mg, 0.59 mmol)を添加した。反応混合物を60℃で18時間撹拌した。追加のNaH(20 mg, 0.51 mmol)を添加し、反応混合物を更に8時間加熱した。反応混合物を氷水浴中で冷却し、1M NH4Clを添加した。粗反応混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで処理し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、(224.5 mg, 95%)の標題化合物を油状物として得た。[M+H]=400.39。
ステップ2: 2-((5-((5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)オキシ)アセトアミド
実施例240に類似する方法で標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.55 (s, 2H), 8.13 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 1.57 Hz, 1H), 7.35 - 7.53 (m, 4H), 7.12 (br s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.55 (s, 1H), 3.30 (s, 3 H); [M+H] = 385.38
(5-((5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)メタノール
(1-((5-(3-クロロフェニル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール
実施例127に類似する方法で、5-(クロロメチル)-3-(3-クロロフェニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジンから、標題化合物を調製した。[M+H]=427.35。
ステップ2: (1-((5-(3-クロロフェニル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール
窒素下のTHF(5 mL)中のメチル1-((5-(3-クロロフェニル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシレート(172.30 mg, 0.40 mmol)の冷却した0℃の溶液に、DIBAL(0.81 mL, 1.00 mol/L, 0.81 mmol)を1分間かけて添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で3.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いでDCM(5 mL)に再溶解し、1N NaOH水溶液(0.5 mL)を添加した。溶液を室温で更に8時間撹拌した。層を分離し、水性相をDCMで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。(FCC、SiO2、0〜10% DCM/MeOH)により、標題化合物(25 mg, 16%)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.57 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H) 7.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.03 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.48 (td, J = 1.9, 3.6 Hz, 4H); [M+H] = 399.35
5-((2'-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)メチル)-3-フルオロピリジン-2-アミン
実施例3に類似する方法で、中間体58を使用して、標題化合物を調製した。[M+H]=497.52。
ステップ2: 5-((2'-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)メチル)-3-フルオロピリジン-2-アミン
TFA(5 mL)中の5-((2'-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)メチル)-3-フルオロ-N-(4-メトキシベンジル)ピリジン-2-アミン(90.7 mg, 0.18 mmol)の溶液を、50℃で8時間加熱した。反応混合物を濃縮し、EtOAcに再溶解し、次いでNaHCO3で洗浄した。有機物を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜100% EtOAc/ヘキサン)により、(6.14 mg, 9%)の標題化合物を黄褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.30 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.55 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 1.3, 5.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.02 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (s, 2H); [M+H] = 377.20
5-((5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピリミジン-2-オール
2-((5-((5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)オキシ)エタノール
5-((5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-2-(ジフルオロメトキシ)ピリミジン
実施例305〜306は、実施例1に類似する方法で、出発物質及び試薬を適切に置き換えて調製した。
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-3-メチルピリダジン
3-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル]-2-エトキシ-5-[(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル]ピリジン
実施例307〜314を、実施例127に類似する方法で、出発物質及び試薬を適切に置き換えて調製した。
1-{[5-(2-シアノピリジン-4-イル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
1-({5-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル]-6-メトキシピリジン-3-イル}メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
1-({5-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル]-6-エトキシピリジン-3-イル}メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
1-{[6-(3-クロロフェニル)-5-エトキシピラジン-2-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
1-{[6-(3-クロロフェニル)-5-エトキシピラジン-2-イル]メチル}-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
1-{[6-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-エトキシピラジン-2-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
実施例315〜316を、実施例198に類似する方法で、出発物質及び試薬を適切に置き換えて調製した。
[1-({5-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル]-6-メトキシピリジン-3-イル}メチル)-2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル]メタノール
[1-({5-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル]-6-メトキシピリジン-3-イル}メチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]メタノール
1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}-5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン
1-[(5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-イル)オキシ]-2-メチルプロパン-2-オール
実施例319〜326を、実施例269に類似する方法で、出発物質及び試薬を適切に置き換えて調製した。
(1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}-2-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノール
(1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール
(1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノール
(1-{[6-(3-クロロフェニル)-5-メトキシピラジン-2-イル]メチル}-2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノール
(1-{[6-(3-クロロフェニル)-5-エトキシピラジン-2-イル]メチル}-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メタノール
(1-{[6-(3-クロロフェニル)-5-エトキシピラジン-2-イル]メチル}-2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノール
(1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メタノール
(1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}-2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノール
実施例327〜346を、実施例277に類似する方法で、出発物質及び試薬を適切に置き換えて調製した。
(1-{[6-エトキシ-5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール
(1-{[5-(4-クロロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール
(1-{[5-(5-クロロピリジン-3-イル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール
(1-{[5-(3,4-ジクロロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール
(1-{[6-エトキシ-5-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール
[1-({6-エトキシ-5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-3-イル}メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メタノール
[1-({6-エトキシ-5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メタノール
(1-{[6-エトキシ-5-(3-エトキシフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール
[1-({5-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-エトキシピリジン-3-イル}メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メタノール
(1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール
(1-{[5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール
(1-{[5-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール
[1-({6-エトキシ-5-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メタノール
(1-{[5-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール
(1-{[6-エトキシ-5-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール
(1-{[6-エトキシ-5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール
(1-{[5-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノール
(1-{[5-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノール
(1-{[5-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノール
(1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノール
実施例347〜349を、中間体21に類似する方法で、出発物質及び試薬を適切に置き換えて調製した。
4-{5-[(2-アミノピリミジン-5-イル)メチル]-2-メトキシピリジン-3-イル}ピリジン-2-カルボニトリル
2-(5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-イル)アセトニトリル
5-{[5-(2-エトキシピリジン-4-イル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン
実施例350〜362を、中間体24に類似する方法で、出発物質及び試薬を適切に置き換えて調製した。
5-{[6-エトキシ-5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン
5-{[5-(4-クロロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン
5-{[6-エトキシ-5-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン
5-{[5-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン
5-{[5-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン
5-{[5-(3-エトキシ-4-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン
3-{5-[(2-アミノピリミジン-5-イル)メチル]-2-メトキシピリジン-3-イル}ベンゾニトリル
5-{[5-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン
2-(5-{[5-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-イル)アセトニトリル
5-{[5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン
5-{[5-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン
5-{[5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン
5-{[5-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン
実施例363〜365を、実施例280に類似する方法で、出発物質及び試薬を適切に置き換えて調製した。
2-(4-{[5-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}フェニル)アセトアミド
2-(4-{[5-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}フェニル)アセトアミド
2-(4-{[5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}フェニル)アセトアミド
実施例366〜372を、実施例281に類似する方法で、出発物質及び試薬を適切に置き換えて調製した。
2-(5-{[5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-イル)アセトアミド
2-(5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
2-(5-{[5-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-イル)アセトアミド
2-(5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-イル)アセトアミド
2-(5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-イル)アセトアミド
2-(5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-イル)アセトアミド
2-(1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アセトアミド
実施例373〜374を、実施例13に類似する方法で、出発物質及び試薬を適切に置き換えて調製した。
5-{[5-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-カルボキサミド
5-{[5-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-カルボキサミド
2-[(5-{[5-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-イル)アミノ]エタン-1-オール
実施例376〜378を、中間体55に類似する方法で、出発物質及び試薬を適切に置き換えて調製した。
(5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピラジン-2-イル)メタノール
2-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-5-メチルピラジン
6-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル
5-{[5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピラジン-2-アミン
実施例380〜388を、中間体32に類似する方法で、出発物質及び試薬を適切に置き換えて調製した。
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-[(5-メチル-1H-1,2,3,4-テトラゾール-1-イル)メチル]ピリジン
(2-{[5-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)メタノール
(1-{[5-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)メタノール
(2-{[5-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)メタノール
(1-{[5-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)メタノール
(2-{[5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)メタノール
(1-{[5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)メタノール
(1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)メタノール
(2-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)メタノール
実施例389〜391を、実施例292に類似する方法で、出発物質及び試薬を適切に置き換えて調製した。
1-(5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-イル)ピロリジン-3-オール
1-(5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-イル)アゼチジン-3-オール
2-[(5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-イル)アミノ]エタン-1-オール
実施例392〜402を、中間体21に類似する方法で、出発物質及び試薬を適切に置き換えて調製した。
2-エトキシ-3-(4-フルオロフェニル)-5-[(5-メチル-2H-1,2,3,4-テトラゾール-2-イル)メチル]ピリジン
3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-エトキシ-5-[(5-メチル-2H-1,2,3,4-テトラゾール-2-イル)メチル]ピリジン
3-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル]-2-エトキシ-5-[(5-メチル-2H-1,2,3,4-テトラゾール-2-イル)メチル]ピリジン
3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-エトキシ-5-[(5-メチル-1H-1,2,3,4-テトラゾール-1-イル)メチル]ピリジン
3-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル]-2-エトキシ-5-[(5-メチル-1H-1,2,3,4-テトラゾール-1-イル)メチル]ピリジン
3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-エトキシ-5-[(5-メチル-1H-1,2,3,4-テトラゾール-1-イル)メチル]ピリジン
3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-エトキシ-5-[(5-メチル-1H-1,2,3,4-テトラゾール-1-イル)メチル]ピリジン
3-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-5-[(5-メチル-1H-1,2,3,4-テトラゾール-1-イル)メチル]ピリジン
2-エトキシ-3-(2-エトキシピリジン-4-イル)-5-[(5-メチル-1H-1,2,3,4-テトラゾール-1-イル)メチル]ピリジン
2-エトキシ-3-(3-エトキシフェニル)-5-[(5-メチル-1H-1,2,3,4-テトラゾール-1-イル)メチル]ピリジン
2-エトキシ-3-(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-[(5-メチル-1H-1,2,3,4-テトラゾール-1-イル)メチル]ピリジン
3-(3-クロロフェニル)-5-{[4-(ジフルオロメチル)-2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-2-エトキシピラジン
実施例404〜405を、実施例299に類似する方法で、出発物質及び試薬を適切に置き換えて調製した。
(5-{[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-(2-エトキシピリジン-4-イル)ピリジン-3-イル]メチル}-3-フルオロピリジン-2-イル)メタノール
[5-({5-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル]-6-エトキシピリジン-3-イル}メチル)-3-フルオロピリジン-2-イル]メタノール
(1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノール
1-{[5-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
本開示を以下の薬理学的実施例によって更に例示する。これらの例は、単なる例証であると理解され、本明細書において開示されている本発明の範囲を限定することは意図していない。
PDE4D3アイソフォームを使用して、IMAP TR-FRETベースのPDEアッセイを開発した。IMAP技術は、ナノ粒子上の固定化金属(MIII)配位錯体によるホスフェートの高親和性結合に基づいている。IMAP「結合試薬」は、PDE反応においてcAMP又はcGMPから生じたAMP又はGMP上のホスフェート基を認識する。ホスホジエステル結合を有するが遊離ホスフェートを有しない環状ヌクレオチドは、結合試薬により認識されない。時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR-FRET)は、ナノ粒子に予め結合されたテルビウム(Tb)供与体によって与えられる。FRETは、PDE反応の蛍光標識されたAMP又はGMP生成物が結合するとともにTb供与体錯体に近接近する時に生じうる。Tb蛍光の長い寿命により、検出は、自家蛍光化合物からの干渉を排除するために時間分解モードで実行することができる。
PDE4阻害
本発明の代表的な化合物を、PDE4酵素アッセイにおいて評価した。典型的には、本発明の化合物は、0.1μMから10μMの濃度で、典型的には5〜100%でPDE4阻害特性を示す。
本発明の開示を以下の生物学的実施例によって更に例示する。これらの例は、例示であることが理解され、本明細書において開示されている本発明の範囲を限定することを意図していない。
文脈条件付け(例えば、恐怖条件付け)、時間条件付け(例えば、痕跡条件付け)、及び物体認識を含めて、記憶形成を向上させるための候補化合物の効力を判定するために、多数の行動アッセイが利用可能である。記憶を判定するための適切なアッセイの他の非限定的な例としては、複数の訓練セッション、間隔をあけた訓練セッション、単一又は複数のトライアルでの文脈恐怖訓練、単一又は複数のトライアルでの痕跡恐怖条件付け、文脈記憶、一般には、時間記憶、空間記憶、エピソード記憶、受動的回避記憶、能動的回避記憶、食物嗜好記憶、条件付け味覚回避、及び社会的な認識記憶を含む又はそれらに関するものが挙げられる。
文脈記憶に対するPDE4阻害剤の効果
理論的根拠
文脈恐怖条件付けは、動物が、フットショック等の嫌悪刺激(非条件付け刺激、US)と以前に対になっていた訓練環境(条件付け刺激、CS)を認識するのを学習する連合学習の形態である。後になって同じ文脈に曝露された場合、条件付けられた動物は、すくみ行動を含めて様々な条件恐怖応答を示す。試験中の、動物がこうしたすくみを呈する時間のパーセントは、文脈連合記憶の定量的測定を提供する(例えば、Fanselow、Behav. Neurosci. 1984、98、269〜277頁;Fanselow、Behav. Neurosci. 1984、98、79〜95頁;及びPhillips及びLeDoux、Behav. Neurosci. 1992、106、274〜285頁)。
以前の調査は、1×又は2×のCS-US対での訓練が、野生型マウスにおける最大値より低い(弱い)記憶を誘発することを立証している(例えば、U.S.2009/0053140;Tullyら、Nat. Rev. Drug Discov. 2003、2、267〜77頁;及びBourtchouladzeら Learn. Mem. 1998、5、365〜374頁)。したがって、この研究における文脈条件付けを、Bourtchouladzeら、Cell 1994、79、59〜68頁によって記載されている通りに実施した。
例示化合物は、恐怖条件付けアッセイにおいて文脈記憶を向上させることが見出された。0.01mg/kg、0.03mg/kg、及び1.0mg/kgを含めて、いくつかの濃度で有意な向上効果が見られる。
新規物体認識に対するPDE4阻害剤の効果
理論的根拠
新規物体認識(NOR)は、認識学習及び記憶想起のアッセイであり、それは、見慣れたものと比較して新規な物体を調査するためにげっ歯類の自発的嗜好を活用する。それは、恐怖条件付けとは対照的に、負の強化(フットショック)に由来しない動物行動学関連タスクである(例えば、Ennaceur及びDelacour、Behav. Brain Res. 1988、31、47〜59頁)。
以下のプロトコールを使用して、物体認識を若い成体のマウス及びラットにおいて試験した。動物は、訓練の2〜5日前に実験者によって少しの間取り扱われる。訓練より前又はそれに続いて、15分から24時間のあいだに各化合物を投与した。動物を活動領域に慣れさせるため、習慣化セッション(1〜20分、1〜3日にわたり持続)を行った。訓練トライアル(1〜20分の時間)中、動物が2つの同一物体を探索するのを可能にしておいた。次いで試験トライアル(1〜20分の時間)を1〜96時間後に実施した。
式(I)の例示化合物は、24時間記憶を有意に向上させることが見出された。1.0mg/kg及び3mg/kgを含めて、いくつかの濃度で有意な効果が見られた。
Claims (123)
- 式(I):
Zは、CH又はNであり;
i) ZがCHである場合には;
R1は、-H、-C1〜3アルキル及び-C1〜3ハロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり;
Yは、-C(Ra)2-であり、式中各Raは独立に、-H、-F、-CH3、-OH及び-N(Rb)2からなる群から選択され;
R2は、以下の:
A) 非置換であるか、又は各Rcが独立に、ハロ、-CN、-CO2Rb、-CONH2、-SO2CH3、-C(Rb)2OH、-CH2NH2、-CH2CONH2、-CH2CO2C1〜3アルキル、-NHCONH2、-NHCONH-オキセタン、-CONH-オキセタン、
B) 非置換であるか、又はハロ、-C1〜3アルキル、-C1〜3ハロアルキル、-CN、-OH、-C(Rb)2OH、-CH2NH2、-C(Rb)2CN、-C(Rb)2CONH2、-OCH2CONH2、-OC1〜3アルキル、-OCH2C(Rb)2OH、-OCH2シクロプロピル、-OC1〜3ハロアルキル、-CO2H、-CON(Rb)2、-N(Rb)2、-NHCH2CF3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2N(CH3)2、-NHCH2CH2OH、-NHシクロプロピル、-NHCOCH3、モルホリニル、ピロリジン-3-オール、及びアゼチジン-3-オールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ又は2つのメンバーで置換された、1つ若しくは2つの窒素メンバーを含有する6員の単環式ヘテロ芳香族環;
C) 非置換であるか、又はハロ、-C1〜3アルキル、-C1〜3ハロアルキル、-C(Rb)2OH、-N(Rb)2、-NO2、-CN、-CH2CN、-OC1〜3アルキル、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2CONH2、-CO2C1〜3アルキル、-CO2H、-CONH2、-NHCOCH3及びシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ若しくは2つのメンバーで置換された、2つ、3つ又は4つの窒素メンバーを含有する5員の単環式ヘテロ芳香族環;並びに
D) 非置換であるか、又は-CH3及び-NH2からなる群からそれぞれ独立に選択される1つ又は2つのメンバーで置換された、1,2-ジヒドロ-ピリジン-2-オン、チアゾール又は1,2-オキサゾールから選択される5員環又は6員環
からなる群から選択されるメンバーであり;
R3は、フェニル又はピリジンであり、-ハロ、-C1〜3アルキル、-OC1〜3アルキル、-Oシクロプロピル、-O-オキセタン、-C1〜3ハロアルキル、-OC1〜3ハロアルキル、-CN、-CH2OH、-SO2CH3若しくは-N(CH3)2からなる群からそれぞれ独立に選択される1つ又は2つのメンバーでそれぞれ置換されており;
R4は、-C1〜3アルキル及び-C1〜3ハロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり;
各Rbは独立に、-H又は-CH3から選択され;
ii) ZがNである場合には;
R1は-Hであり;
Yは-CH2-であり;
R2は、以下の:
A) 各Rdが独立に、-CN、-CONH2、及び-CO2C1〜3アルキルからなる群から選択される、1つ又は2つのRdメンバーで置換されたフェニル;
B) 非置換であるか、又は-CN、-OC1〜3アルキル、-CONH2、-NHCH2CH2OH、-N(Rb)2及び-NH-シクロプロピルからなる群から選択されるメンバーで置換された、1つ又は2つの窒素メンバーを含有する6員の単環式ヘテロ芳香族環;
C) 非置換であるか、又は-C1〜3アルキル、-C1〜3ハロアルキル、-CH2ORb、-N(Rb)2、-NO2、-CO2CH3、-CO2N(Rb)2若しくはシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ又は2つのメンバーで置換された、2つ又は3つの窒素メンバーを含有する5員の単環式ヘテロ芳香族環;並びに
D) 1つ又は2つのRbメンバーで任意選択により置換されていてもよい1,2-オキサゾール
からなる群から選択されるメンバーであり;
R3はそれぞれ独立に、-Cl、-OC1〜3アルキル又は-OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ又は2つのメンバーで置換されたフェニルであり;
R4は-C1〜3アルキルであり;
各Rbは独立に、-H又は-CH3から選択される]
の化学物質であって、式(I)の化合物、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、式(I)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ;及び式(I)の化合物の薬学的活性代謝物からなる群から選択される、化学物質。 - ZがCHである、請求項1に記載の化学物質。
- ZがNである、請求項1に記載の化学物質。
- R1が、-H、-CH3及び-CF3からなる群から選択される、請求項2に記載の化学物質。
- R1が-Hである、請求項3に記載の化学物質。
- Yが、-CH2-、-CH(F)-、-CH(OH)-、-C(OH)(CH3)-及び-CH(CH3)-からなる群から選択される。請求項2に記載の化学物質。
- Yが-CH2-である、請求項3に記載の化学物質。
- R2が4-シアノフェニル、4-フェニルアミド又は4-フェニルカルボン酸メチルエステルである、請求項3に記載の化学物質。
- ZがCHであり、R2が、非置換であるか、又は-F、-C1〜3アルキル、-C1〜3ハロアルキル、-OC1〜3アルキル、-OCH2シクロプロピル、-CN、-N(Rb)2、-CH2NH2、-CH2OH、-CO2H、-CON(Rb)2及び-C(CH3)2OHからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ若しくは2つのメンバーで置換されたピリジンからなる群から選択される、請求項1に記載の化学物質。
- R2が、ピラジン、ピリダジン及びピリミジンからなる群から選択され;ここで、ピラジンが任意選択により、非置換であるか、又は-C1〜3アルキル、-OC1〜3アルキル、-N(Rb)2若しくは-NHCH2CH2OHで置換されており;ピリダジンが任意選択により、非置換であるか、又は-C1〜3アルキルで置換されており;ピリミジンが、-H、-Cl、-C1〜3アルキル、-CN、-OH、-OC1〜3アルキル、-OC1〜3ハロアルキル、-CO2H、-CON(Rb)2、-C(Rb)2CONH2、-C(Rb)2OH、-C(Rb)2CN、-CH2CH2N(CH3)2、-OCH2C(Rb)2OH、-OCH2CONH2、-N(Rb)2、-NHCH2CF3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2OH、-NHシクロプロピル、-NHCOCH3、モルホリニル、ピロリジン-3-オール、及びアゼチジン-3-オール
からなる基で任意選択により置換されていてもよい、請求項2に記載の化学物質。 - R2が、それぞれ非置換であるか、又は-Cl、-CH3、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2CONH2、-CH2CH2OH、-NH2、-NO2、-CN、-CO2C1〜3アルキル、-CO2H、-CONH2及び-NHCOCH3からなる群からそれぞれ独立に選択される1つ若しくは2つのメンバーで置換された、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール及びテトラゾールからなる群から選択される、請求項2に記載の化学物質。
- R2が、任意選択により、非置換であるか、又は-CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、及び-NH2からなる群から独立に選択されるメンバーで置換された、1H-テトラゾール、2H-テトラゾール、1,2-オキサゾール、1,3-チアゾールである、請求項2に記載の化学物質。
- R2が、それぞれ非置換であるか、又は-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-CN、-CH2CN、-CH2CONH2、-C(Rb)OH、-CH2OCH3、N(Rb)2、-NO2、-CO2CH3、-CONH2、シクロプロピル及び-CH2NH2からなる群から独立に選択されるメンバーで置換された1,2,3-トリアゾール及び1,2,4-トリアゾールからなる群から選択される、請求項2に記載の化学物質。
- R3が、3-クロロフェニル、3-シアノフェニル、3-フルオロフェニル、3-メチルフェニル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、3-メトキシフェニル、3-エトキシフェニル、3-(トリフルオロメトキシ)フェニル、3-(ジフルオロメトキシ)フェニル、3-(ジフルオロメチル)フェニル、3-(ジメチルアミノ)フェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、5-クロロピリジン-3-イル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3-フルオロ-5-メトキシフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、4-フルオロ-3-メチルフェニル、4-フルオロ-3-メトキシフェニル又は3-エトキシ-4-フルオロフェニル
からなる群から選択されるメンバーである、請求項2に記載の化学物質。 - R4が、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2及び-CHF2からなる群から選択されるメンバーである、請求項2に記載の化学物質。
- 5-({6-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-エトキシピラジン-2-イル}メチル)ピリミジン-2-カルボニトリル;
2-クロロ-5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン;
{2-[(5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-イル)アミノ]エチル}ジメチルアミン;
2-メトキシ-3-(6-メトキシピリジン-2-イル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン;
2-メトキシ-3-(3-メチルフェニル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン;
2-メトキシ-3-(5-メチルピリジン-3-イル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン;
2-メトキシ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン;
{3-[2-メトキシ-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]フェニル}メタノール;
3-(3-メタンスルホニルフェニル)-2-メトキシ-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン;
2-メトキシ-3-(4-メチルピリジン-2-イル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン;
2-メトキシ-3-(6-メチルピリジン-2-イル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン;
2-(ジフルオロメトキシ)-3-(3-メチルフェニル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン;
5-({6-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-エトキシピラジン-2-イル}メチル)ピリミジン-2-カルボキサミド;
[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル](4-フルオロフェニル)メタノール;
1-[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-1-(4-フルオロフェニル)エタン-1-オール;
[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル](5-フルオロピリジン-2-イル)メタノール;
{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル](4-フルオロフェニル)メチル}(メチル)アミン;
[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル](4-フルオロフェニル)メタンアミン;
{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル](4-フルオロフェニル)メチル}ジメチルアミン;
3-(3-クロロフェニル)-5-[フルオロ(4-フルオロフェニル)メチル]-2-メトキシピリジン;
4-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}安息香酸;
5-{[6-(3-クロロフェニル)-5-メトキシピラジン-2-イル]メチル}ピリミジン-2-カルボニトリル;
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-カルボン酸;
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-カルボキサミド;
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン;
(4-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}フェニル)尿素;
4-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ベンズアミド;
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-(1H-ピラゾール-4-イルメチル)ピリジン;
5-{[6-(ジフルオロメトキシ)-5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン;
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリジン-2-アミン;
1-(4-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}フェニル)-3-(オキセタン-3-イル)尿素;
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]ピリジン;
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}ピリジン-2-アミン;
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-N,N-ジメチルピリジン-2-アミン;
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-カルボニトリル;
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-アミン;
(2-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}フェニル)メタノール;
5-{[5-(3-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン;
5-{[5-(3-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-カルボニトリル;
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン;
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン;
5-{[6-(ジフルオロメトキシ)-5-[3-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]ピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン;
5-{[6-(ジフルオロメトキシ)-5-[3-(オキセタン-3-イルオキシ)フェニル]ピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン;
N-(5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-イル)アセトアミド;
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-[(4-メタンスルホニルフェニル)メチル]ピリジン;
5-{[6-(ジフルオロメトキシ)-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)ピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン;
5-({5-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル]-6-メトキシピリジン-3-イル}メチル)ピリミジン-2-アミン;
2-[5-({5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}メチル)ピリミジン-2-イル]プロパン-2-オール;
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メチル}ピリジン;
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-{[6-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]メチル}ピリジン;
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-[(6-プロポキシピリジン-3-イル)メチル]ピリジン;
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-(ピリジン-4-イルメチル)ピリジン;
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}ピリジン-2-カルボン酸;
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-[(2-メトキシピリミジン-5-イル)メチル]ピラジン;
5-{[6-(3-クロロフェニル)-5-メトキシピラジン-2-イル]メチル}-N-メチルピリミジン-2-アミン;
5-{[6-(3-クロロフェニル)-5-メトキシピラジン-2-イル]メチル}-N-シクロプロピルピリミジン-2-アミン;
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]ピラジン;
(4-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}フェニル)メタンアミン;
4-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリジン-2-アミン;
3-(3-クロロフェニル)-5-[(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)メチル]-2-メトキシピリジン;
4-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリジン-2-カルボニトリル;
4-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリジン-2-カルボキサミド;
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン;
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-(1,3-チアゾール-5-イルメチル)ピリジン;
3-(3-クロロフェニル)-5-[(ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]-2-メトキシピリジン;
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-[(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)メチル]ピリジン;
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-(1,3-チアゾール-5-イルメチル)ピリジン;
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-[(ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピリジン;
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}ピリジン-3-カルボキサミド;
(5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}ピリジン-3-イル)メタンアミン;
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-[(6-メチルピリジン-3-イル)メチル]ピリジン;
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-[(2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピリジン;
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)ピリジン;
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-2-メチルピリミジン;
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-2-メトキシピリミジン;
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-N-(プロパン-2-イル)ピリミジン-2-アミン;
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン;
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]ピリジン;
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-(1H-ピラゾール-4-イルメチル)ピリジン;
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-N-メチルピリミジン-2-アミン;
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-N-シクロプロピルピリミジン-2-アミン;
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-N,N-ジメチルピリミジン-2-アミン;
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン-2-アミン;
メチル4-{[6-(3-クロロフェニル)-5-メトキシピラジン-2-イル]メチル}ベンゾエート;
4-{[6-(3-クロロフェニル)-5-メトキシピラジン-2-イル]メチル}ベンゾニトリル;
5-{[6-(3-クロロフェニル)-5-メトキシピラジン-2-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン;
3-(3-クロロフェニル)-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-メトキシピリジン;
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン;
5-{[6-(3-クロロフェニル)-5-メトキシピラジン-2-イル]メチル}ピリジン-2-カルボキサミド;
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-N-シクロプロピルピリミジン-2-アミン;
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-2-メトキシピリミジン;
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-N-メチルピリミジン-2-アミン;
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン-2-アミン;
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-(1,2-オキサゾール-4-イルメチル)ピラジン;
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-(1,2-オキサゾール-4-イルメチル)ピリジン;
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-(1,2-オキサゾール-4-イルメチル)ピリジン;
3-(3-クロロフェニル)-5-[(ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)メチル]-2-メトキシピラジン;
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-[(ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)メチル]ピリジン;
メチル2-(4-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}フェニル)アセテート;
エチル1-(4-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}フェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート;
3-(3-クロロフェニル)-5-{[6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン;
5-({6-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-エトキシピラジン-2-イル}メチル)ピリジン-2-カルボニトリル;
5-({6-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-エトキシピラジン-2-イル}メチル)ピリミジン-2-アミン;
5-{[6-(3-クロロフェニル)-5-エトキシピラジン-2-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン;
5-({6-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-メトキシピラジン-2-イル}メチル)ピリミジン-2-アミン;
5-({6-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-メトキシピラジン-2-イル}メチル)ピリミジン-2-カルボニトリル;
5-{[6-(3-クロロフェニル)-5-エトキシピラジン-2-イル]メチル}ピリミジン-2-カルボニトリル;
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-(ピリジン-2-イルメチル)ピリジン;
2-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}ピラジン;
6-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}ピリダジン-3-アミン;
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-6-メチル-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン;
4-{[6-(3-クロロフェニル)-5-メトキシピラジン-2-イル]メチル}ベンズアミド;
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}ピリジン-2-カルボキサミド;
5-{[6-(ジフルオロメトキシ)-5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-カルボキサミド;
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリジン-2-カルボキサミド;
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-カルボキサミド;
5-{[5-(3-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-カルボキサミド;
5-({5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-6-エトキシピリジン-3-イル}メチル)ピリミジン-2-カルボキサミド;
5-({5-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル]-6-メトキシピリジン-3-イル}メチル)ピリミジン-2-カルボキサミド;
5-({5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}メチル)ピリミジン-2-カルボキサミド;
5-({5-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル]-6-エトキシピリジン-3-イル}メチル)ピリミジン-2-カルボキサミド;
5-{[6-(3-クロロフェニル)-5-メトキシピラジン-2-イル]メチル}ピリミジン-2-カルボキサミド;
5-({6-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-エトキシピラジン-2-イル}メチル)ピリジン-2-カルボキサミド;
5-({6-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-メトキシピラジン-2-イル}メチル)ピリミジン-2-カルボキサミド;
5-{[6-(3-クロロフェニル)-5-エトキシピラジン-2-イル]メチル}ピリミジン-2-カルボキサミド;
メチル1-{[6-(3-クロロフェニル)-5-メトキシピラジン-2-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシレート;
3-(3-クロロフェニル)-5-[(3-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン;
3-(3-フルオロフェニル)-2-メトキシ-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン;
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピラジン;
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン;
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-[(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ピラジン;
3-(3-クロロフェニル)-5-[(3-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-メトキシピラジン;
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン;
3-(3-クロロフェニル)-2-(プロパン-2-イルオキシ)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン;
3-[2-メトキシ-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]ベンゾニトリル;
2-メトキシ-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-3-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン;
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-[(3-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル]ピリジン;
3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-メトキシ-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン;
メチル1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキシレート;
メチル1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシレート;
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-[(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ピリジン;
3-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-2-メトキシ-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン;
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)ピリジン;
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}ピリジン;
3-(3-クロロフェニル)-5-[(3-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-メトキシピリジン;
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-[(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ピリジン;
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-{[4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}ピリジン;
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-[1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エチル]ピリジン;
3-(3-フルオロフェニル)-2-メトキシ-5-[(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ピリジン;
3-(3-クロロフェニル)-2-エトキシ-5-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}ピリジン;
3-(3-クロロフェニル)-2-エトキシ-5-{[5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}ピリジン;
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-[(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]ピリジン;
3-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-5-[(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ピリジン;
1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニトリル;
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-{[3-(メトキシメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}ピリジン;
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-{[5-(メトキシメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}ピリジン;
3-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-5-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}ピリジン;
3-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-5-{[5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}ピリジン;
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-(1H-1,2,3,4-テトラゾール-1-イルメチル)ピリジン;
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-(2H-1,2,3,4-テトラゾール-2-イルメチル)ピリジン;
3-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-5-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}ピリジン;
3-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-5-{[5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}ピリジン;
3-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-5-{[3-(メトキシメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}ピリジン;
3-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-5-{[5-(メトキシメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}ピリジン;
5-[(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-3-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシピリジン;
1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
エチル1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート;
1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
2-メトキシ-3-(ピリジン-4-イル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン;
N-(1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)アセトアミド;
3-(3-クロロフェニル)-5-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-2-メトキシピリジン;
2-(ジフルオロメトキシ)-3-(3-フルオロフェニル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン;
2-(ジフルオロメトキシ)-3-(3-メトキシフェニル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン;
2-(ジフルオロメトキシ)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-3-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン;
1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
5-[(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン;
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]ピリジン;
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-[(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]ピリジン;
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-[(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]ピラジン;
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)ピラジン;
3-(3-クロロフェニル)-5-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-2-メトキシピラジン;
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]ピラジン;
3-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-5-[(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ピラジン;
5-[(3-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-3-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシピラジン;
3-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-5-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}ピラジン;
3-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-5-{[5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}ピラジン;
3-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-5-{[3-(メトキシメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}ピラジン;
3-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-5-{[5-(メトキシメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}ピラジン;
メチル1-((6-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-エトキシピラジン-2-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシレート;
メチル1-((6-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-エトキシピラジン-2-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキシレート;
3-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-2-エトキシ-5-((3-ニトロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピラジン;
3-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-2-エトキシ-5-((5-ニトロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピラジン;
メチル1-{[6-(3-クロロフェニル)-5-メトキシピラジン-2-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキシレート;
メチル1-({6-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-メトキシピラジン-2-イル}メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシレート;
メチル1-{[6-(3-クロロフェニル)-5-エトキシピラジン-2-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシレート;
1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド;
(1-{[6-(3-クロロフェニル)-5-メトキシピラジン-2-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール;
(1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール;
[1-({5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-6-エトキシピリジン-3-イル}メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メタノール;
[1-({5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メタノール;
(1-((5-(3-クロロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール;
(1-{[6-(ジフルオロメトキシ)-5-(3-エトキシフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール;
[1-({5-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル]-6-メトキシピリジン-3-イル}メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メタノール;
[1-({5-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル]-6-エトキシピリジン-3-イル}メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メタノール;
(1-{[6-(ジフルオロメトキシ)-5-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル]ピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール;
[1-({6-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-エトキシピラジン-2-イル}メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メタノール;
[1-({6-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-エトキシピラジン-2-イル}メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル]メタノール;
(1-{[6-(3-クロロフェニル)-5-メトキシピラジン-2-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メタノール;
[1-({6-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-メトキシピラジン-2-イル}メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メタノール;
(1-{[6-(3-クロロフェニル)-5-エトキシピラジン-2-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール;
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-[(3-メトキシ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ピリジン;
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-[(3-メトキシ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ピリジン;
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-[(5-メトキシ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ピリジン;
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-[(3-エトキシ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ピリジン;
1-({5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
1-{[5-(3-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
1-{[6-メトキシ-5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
1-{[6-メトキシ-5-(3-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
3-{5-[(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-メトキシピリジン-3-イル}ベンゾニトリル;
1-{[5-(3-エトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
1-{[5-(3-シクロプロポキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
1-({5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-6-エトキシピリジン-3-イル}メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
1-{[6-(ジフルオロメトキシ)-5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
1-{[5-(5-クロロピリジン-3-イル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
1-({5-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル]-6-メトキシピリジン-3-イル}メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
1-({5-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル]-6-エトキシピリジン-3-イル}メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
1-{[6-(ジフルオロメトキシ)-5-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル]ピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
1-({5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}メチル)-1H-ピラゾール-3-アミン;
1-({5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}メチル)-1H-ピラゾール-5-アミン;
4-クロロ-1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-ピラゾール-3-アミン;
4-クロロ-1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-ピラゾール-5-アミン;
1-{[6-(3-クロロフェニル)-5-メトキシピラジン-2-イル]メチル}-1H-ピラゾール-4-アミン;
1-((6-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-エトキシピラジン-2-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-N-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-N,N-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
(1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタンアミン;
1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
4-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-N-(オキセタン-3-イル)ベンズアミド;
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;
1-(4-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}フェニル)シクロプロパン-1-カルボキサミド;
2-(4-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}フェニル)アセトアミド;
2-(1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロパン-2-オール;
2-(1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)プロパン-2-オール;
2-(4-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}フェニル)プロパン-2-オール;
2-(5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール;
2-(5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール;
3-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-{[3-(フルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}-2-メトキシピリジン;
3-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-5-{[4-(フルオロメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}ピリジン;
2-(ジフルオロメトキシ)-3-(3-エトキシフェニル)-5-{[3-(フルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}ピリジン;
3-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル]-5-{[3-(フルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}-2-メトキシピリジン;
3-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-5-{[3-(フルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}ピラジン;
3-(3-クロロフェニル)-5-{[3-(フルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}-2-メトキシピラジン;
3-(3-クロロフェニル)-2-(ジフルオロメトキシ)-5-{[3-(ジフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}ピリジン;
3-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-{[3-(ジフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}-2-エトキシピリジン;
3-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル]-5-{[3-(ジフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}-2-メトキシピリジン;
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)ピリジン;
[1-({5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-6-エトキシピリジン-3-イル}メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]メタノール;
(1-((6-(ジフルオロメトキシ)-5-(3-エトキシフェニル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタノール;
[1-({6-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-エトキシピラジン-2-イル}メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]メタノール;
(1-{[6-(3-クロロフェニル)-5-メトキシピラジン-2-イル]メチル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタノール;
[1-({6-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-メトキシピラジン-2-イル}メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]メタノール;
(1-{[6-(3-クロロフェニル)-5-エトキシピラジン-2-イル]メチル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタノール;
3-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-{[4-(ジフルオロメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-2-エトキシピリジン;
1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸;
1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
[1-({5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メタノール;
(1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-1H-イミダゾール-5-イル)メタノール;
(1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-イル)メタノール;
[1-({5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}メチル)-1H-ピラゾール-3-イル]メタノール;
(1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)メタノール;
(4-クロロ-1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-ピラゾール-3-イル)メタノール;
(4-クロロ-1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール;
4-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}安息香酸;
(1-((6-エトキシ-5-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール;
5-((5-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-プロポキシピリジン-3-イル)メチル)ピリミジン-2-アミン;
5-((5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル)メチル)ピリミジン-2-アミン;
2-(4-((5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)フェニル)アセトアミド;
2-(5-{[5-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-イル)アセトアミド;
5-{[5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-カルボキサミド;
2-[(5-{[5-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-イル)アミノ]エタン-1-オール;
2-(5-((5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルプロパンニトリル;
2-(1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アセトニトリル;
3-(3-クロロフェニル)-5-[(5-エトキシピリジン-2-イル)メチル]-2-メトキシピリジン;
5-((5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピラジン-2-アミン;
5-((5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピラジン-2-アミン;
2-((5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-5-エトキシピラジン;
2-((5-((5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピラジン-2-イル)アミノ)エタノール;
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-((5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)メチルピリジン;
4-(5-((5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン;
5-((6-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-エトキシピラジン-2-イル)メチル)ピリミジン-2-アミン;
2-((5-((6-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-エトキシピラジン-2-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)エタノール;
2-(1-((5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-1H-テトラゾール-5-イル)エタノール;
2-エトキシ-3-(4-フルオロフェニル)-5-((5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)メチル)ピリジン;
2'-(ジフルオロメトキシ)-5-((4-(ジフルオロメチル)-2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-メトキシ-3,4'-ビピリジン;
2-((5-((5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)オキシ)アセトアミド;
(5-((5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)メタノール;
(1-((5-(3-クロロフェニル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール;
5-((2'-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)メチル)-3-フルオロピリジン-2-アミン;
5-((5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピリミジン-2-オール;
2-((5-((5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)オキシ)エタノール;
5-((5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-2-(ジフルオロメトキシ)ピリミジン;
5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-3-メチルピリダジン;
3-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル]-2-エトキシ-5-[(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル]ピリジン;
1-{[5-(2-シアノピリジン-4-イル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
1-({5-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル]-6-メトキシピリジン-3-イル}メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド;
1-({5-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル]-6-エトキシピリジン-3-イル}メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド;
1-{[6-(3-クロロフェニル)-5-エトキシピラジン-2-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド;
1-{[6-(3-クロロフェニル)-5-エトキシピラジン-2-イル]メチル}-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
1-{[6-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-エトキシピラジン-2-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド;
[1-({5-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル]-6-メトキシピリジン-3-イル}メチル)-2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル]メタノール;
[1-({5-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル]-6-メトキシピリジン-3-イル}メチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]メタノール;
1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}-5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン;
1-[(5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-イル)オキシ]-2-メチルプロパン-2-オール;
(1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}-2-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノール;
(1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール;
(1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノール;
(1-{[6-(3-クロロフェニル)-5-メトキシピラジン-2-イル]メチル}-2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノール;
(1-{[6-(3-クロロフェニル)-5-エトキシピラジン-2-イル]メチル}-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メタノール;
(1-{[6-(3-クロロフェニル)-5-エトキシピラジン-2-イル]メチル}-2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノール;
(1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メタノール;
(1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}-2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノール;
(1-{[6-エトキシ-5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール;
(1-{[5-(4-クロロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール;
(1-{[5-(5-クロロピリジン-3-イル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール;
(1-{[5-(3,4-ジクロロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール;
(1-{[6-エトキシ-5-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール;
[1-({6-エトキシ-5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-3-イル}メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メタノール;
[1-({6-エトキシ-5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メタノール;
(1-{[6-エトキシ-5-(3-エトキシフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール;
[1-({5-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-エトキシピリジン-3-イル}メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メタノール;
(1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール;
(1-{[5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール;
(1-{[5-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール;
[1-({6-エトキシ-5-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メタノール;
(1-{[5-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール;
(1-{[6-エトキシ-5-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール;
(1-{[6-エトキシ-5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール;
(1-{[5-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノール;
(1-{[5-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノール;
(1-{[5-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノール;
(1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノール;
4-{5-[(2-アミノピリミジン-5-イル)メチル]-2-メトキシピリジン-3-イル}ピリジン-2-カルボニトリル;
2-(5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-イル)アセトニトリル;
5-{[5-(2-エトキシピリジン-4-イル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン;
5-{[6-エトキシ-5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン;
5-{[5-(4-クロロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン;
5-{[6-エトキシ-5-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン;
5-{[5-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-エトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン;
5-{[5-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン;
5-{[5-(3-エトキシ-4-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン;
3-{5-[(2-アミノピリミジン-5-イル)メチル]-2-メトキシピリジン-3-イル}ベンゾニトリル;
5-{[5-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン;
2-(5-{[5-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-イル)アセトニトリル;
5-{[5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン;
5-{[5-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン;
5-{[5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン;
5-{[5-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-アミン;
2-(4-{[5-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}フェニル)アセトアミド;
2-(4-{[5-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}フェニル)アセトアミド;
2-(4-{[5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}フェニル)アセトアミド;
2-(5-{[5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-イル)アセトアミド;
2-(5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド;
2-(5-{[5-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-イル)アセトアミド;
2-(5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-イル)アセトアミド;
2-(5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-イル)アセトアミド;
2-(5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-イル)アセトアミド;
2-(1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アセトアミド;
5-{[5-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-カルボキサミド;
5-{[5-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-カルボキサミド;
2-[(5-{[5-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-イル)アミノ]エタン-1-オール;
(5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピラジン-2-イル)メタノール;
2-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-5-メチルピラジン;
6-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル;
5-{[5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピラジン-2-アミン;
3-(3-クロロフェニル)-2-メトキシ-5-[(5-メチル-1H-1,2,3,4-テトラゾール-1-イル)メチル]ピリジン;
(2-{[5-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)メタノール;
(1-{[5-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)メタノール;
(2-{[5-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)メタノール;
(1-{[5-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)メタノール;
(2-{[5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)メタノール;
(1-{[5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)メタノール;
(1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)メタノール;
(2-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)メタノール;
1-(5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-イル)ピロリジン-3-オール;
1-(5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-イル)アゼチジン-3-オール;
2-[(5-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-2-イル)アミノ]エタン-1-オール;
2-エトキシ-3-(4-フルオロフェニル)-5-[(5-メチル-2H-1,2,3,4-テトラゾール-2-イル)メチル]ピリジン;
3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-エトキシ-5-[(5-メチル-2H-1,2,3,4-テトラゾール-2-イル)メチル]ピリジン;
3-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル]-2-エトキシ-5-[(5-メチル-2H-1,2,3,4-テトラゾール-2-イル)メチル]ピリジン;
3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-エトキシ-5-[(5-メチル-1H-1,2,3,4-テトラゾール-1-イル)メチル]ピリジン;
3-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル]-2-エトキシ-5-[(5-メチル-1H-1,2,3,4-テトラゾール-1-イル)メチル]ピリジン;
3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-エトキシ-5-[(5-メチル-1H-1,2,3,4-テトラゾール-1-イル)メチル]ピリジン;
3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-エトキシ-5-[(5-メチル-1H-1,2,3,4-テトラゾール-1-イル)メチル]ピリジン;
3-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-5-[(5-メチル-1H-1,2,3,4-テトラゾール-1-イル)メチル]ピリジン;
2-エトキシ-3-(2-エトキシピリジン-4-イル)-5-[(5-メチル-1H-1,2,3,4-テトラゾール-1-イル)メチル]ピリジン;
2-エトキシ-3-(3-エトキシフェニル)-5-[(5-メチル-1H-1,2,3,4-テトラゾール-1-イル)メチル]ピリジン;
2-エトキシ-3-(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-[(5-メチル-1H-1,2,3,4-テトラゾール-1-イル)メチル]ピリジン;
3-(3-クロロフェニル)-5-{[4-(ジフルオロメチル)-2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-2-エトキシピラジン;
(5-{[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-(2-エトキシピリジン-4-イル)ピリジン-3-イル]メチル}-3-フルオロピリジン-2-イル)メタノール;
[5-({5-[2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-4-イル]-6-エトキシピリジン-3-イル}メチル)-3-フルオロピリジン-2-イル]メタノール;
(1-{[5-(3-クロロフェニル)-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}-2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノール;
1-{[5-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
エチル2-(4-{[5-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}フェニル)アセテート;
エチル2-(4-{[5-(3-クロロフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル]メチル}フェニル)アセテート;
及び、その薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるプロドラッグ、又は薬学的活性代謝物からなる群から選択される化学物質。 - 式(I):
Zは、CH又はNであり;
i) ZがCHである場合には;
R1は、-H、-C1〜3アルキル及び-C1〜3ハロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり;
Yは、-C(Ra)2-であり、式中各Raは独立に、-H、-F、-CH3、-OH及び-N(Rb)2からなる群から選択され;
R2は、以下の:
A) 非置換であるか、又は各Rcが独立に、ハロ、-CN、-CO2Rb、-CONH2、-SO2CH3、-C(Rb)2OH、-CH2NH2、-CH2CONH2、-CH2CO2C1〜3アルキル、-NHCONH2、-NHCONH-オキセタン、-CONH-オキセタン、
B) 非置換であるか、又はハロ、-C1〜3アルキル、-C1〜3ハロアルキル、-CN、-OH、-C(Rb)2OH、-CH2NH2、-C(Rb)2CN、-C(Rb)2CONH2、-OCH2CONH2、-OC1〜3アルキル、-OCH2C(Rb)2OH、-OCH2シクロプロピル、-OC1〜3ハロアルキル、-CO2H、-CON(Rb)2、-N(Rb)2、-NHCH2CF3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2N(CH3)2、-NHCH2CH2OH、-NHシクロプロピル、-NHCOCH3、モルホリニル、ピロリジン-3-オール、及びアゼチジン-3-オールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ又は2つのメンバーで置換された、1つ若しくは2つの窒素メンバーを含有する6員の単環式ヘテロ芳香族環;
C) 非置換であるか、又はハロ、-C1〜3アルキル、-C1〜3ハロアルキル、-C(Rb)2OH、-N(Rb)2、-NO2、-CN、-CH2CN、-OC1〜3アルキル、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2CONH2、-CO2C1〜3アルキル、-CO2H、-CONH2、-NHCOCH3及びシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ若しくは2つのメンバーで置換された、2つ、3つ又は4つの窒素メンバーを含有する5員の単環式ヘテロ芳香族環;並びに
D) 非置換であるか、又は-CH3及び-NH2からなる群からそれぞれ独立に選択される1つ又は2つのメンバーで置換された、1,2-ジヒドロ-ピリジン-2-オン、チアゾール又は1,2-オキサゾールから選択される5員環又は6員環
からなる群から選択されるメンバーであり;
R3は、フェニル又はピリジンであり、-ハロ、-C1〜3アルキル、-OC1〜3アルキル、-Oシクロプロピル、-C1〜3ハロアルキル、-OC1〜3ハロアルキル、-CN、-CH2OH、-SO2CH3若しくは-N(CH3)2からなる群からそれぞれ独立に選択される1つ又は2つのメンバーでそれぞれ置換されており;R4は、-C1〜3アルキル及び-C1〜3ハロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり;
各Rbは独立に、-H又は-CH3から選択され;
ii) ZがNである場合には;
R1は-Hであり;
Yは-CH2-であり;
R2は、以下の:
A) 各Rdが独立に、-CN、-CONH2、及び-CO2C1〜3アルキルからなる群から選択される、1つ又は2つのRdメンバーで置換されたフェニル;
B) 非置換であるか、又は-CN、-OC1〜3アルキル、-CONH2、-NHCH2CH2OH、-N(Rb)2及び-NH-シクロプロピルからなる群から選択されるメンバーで置換された、1つ又は2つの窒素メンバーを含有する6員の単環式ヘテロ芳香族環;
C) 非置換であるか、又は-C1〜3アルキル、-C1〜3ハロアルキル、-CH2ORb、-N(Rb)2、-NO2、-CO2CH3、-CO2N(Rb)2若しくはシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ又は2つのメンバーで置換された、2つ又は3つの窒素メンバーを含有する5員の単環式ヘテロ芳香族環;並びに
D) 1つ又は2つのRbメンバーで任意選択により置換されていてもよい1,2-オキサゾール
からなる群から選択されるメンバーであり;
R3は各々独立に、-Cl、-OC1〜3アルキル又は-OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ又は2つのメンバーで置換されたフェニルであり;
R4は-C1〜3アルキルであり;
各Rbは独立に、-H又は-CH3から選択される]
の化合物、及び式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、式(I)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ;又は式(I)の化合物の薬学的活性代謝物から選択される少なくとも1つの化学物質の有効量を含む、医薬組成物。 - 請求項1又は32に記載の少なくとも1つの化学物質の有効量を含む医薬組成物。
- PDE4酵素活性が介在する疾患、障害又は病状を患っている又はそのように診断された対象を処置する方法であって、式(I)
Zは、CH又はNであり;
i) ZがCHである場合には;
R1は、-H、-C1〜3アルキル及び-C1〜3ハロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり;
Yは、-C(Ra)2-であり、式中各Raは独立に、-H、-F、-CH3、-OH及び-N(Rb)2からなる群から選択され;
R2は、以下の:
A) 非置換であるか、又は各Rcが独立に、ハロ、-CN、-CO2Rb、-CONH2、-SO2CH3、-C(Rb)2OH、-CH2NH2、-CH2CONH2、-CH2CO2C1〜3アルキル、-NHCONH2、-NHCONH-オキセタン、-CONH-オキセタン、
B) 非置換であるか、又はハロ、-C1〜3アルキル、-C1〜3ハロアルキル、-CN、-OH、-C(Rb)2OH、-CH2NH2、-C(Rb)2CN、-C(Rb)2CONH2、-OCH2CONH2、-OC1〜3アルキル、-OCH2C(Rb)2OH、-OCH2シクロプロピル、-OC1〜3ハロアルキル、-CO2H、-CON(Rb)2、-N(Rb)2、-NHCH2CF3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2N(CH3)2、-NHCH2CH2OH、-NHシクロプロピル、-NHCOCH3、モルホリニル、ピロリジン-3-オール、及びアゼチジン-3-オールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ又は2つのメンバーで置換された、1つ若しくは2つの窒素メンバーを含有する6員の単環式ヘテロ芳香族環;
C) 非置換であるか、又はハロ、-C1〜3アルキル、-C1〜3ハロアルキル、-C(Rb)2OH、-N(Rb)2、-NO2、-CN、-CH2CN、-OC1〜3アルキル、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2CONH2、-CO2C1〜3アルキル、-CO2H、-CONH2、-NHCOCH3及びシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ若しくは2つのメンバーで置換された、2つ、3つ又は4つの窒素メンバーを含有する5員の単環式ヘテロ芳香族環;並びに
D) 非置換であるか、又は-CH3及び-NH2からなる群からそれぞれ独立に選択される1つ又は2つのメンバーで置換された、1,2-ジヒドロ-ピリジン-2-オン、チアゾール又は1,2-オキサゾールから選択される5員環又は6員環
からなる群から選択されるメンバーであり;
R3は、フェニル又はピリジンであり、-ハロ、-C1〜3アルキル、-OC1〜3アルキル、-Oシクロプロピル、-O-オキセタン、-C1〜3ハロアルキル、-OC1〜3ハロアルキル、-CN、-CH2OH、-SO2CH3若しくは-N(CH3)2からなる群からそれぞれ独立に選択される1つ又は2つのメンバーでそれぞれ置換されており;R4は、-C1〜3アルキル及び-C1〜3ハロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり;
各Rbは独立に、-H又は-CH3から選択され;
ii) ZがNである場合には;
R1は-Hであり;
Yは-CH2-であり;
R2は、以下の:
A) 各Rdが独立に、-CN、-CONH2、及び-CO2C1〜3アルキルからなる群から選択される、1つ又は2つのRdメンバーで置換されたフェニル;
B) 非置換であるか、又は-CN、-OC1〜3アルキル、-CONH2、-NHCH2CH2OH、-N(Rb)2及び-NH-シクロプロピルからなる群から選択されるメンバーで置換された、1つ又は2つの窒素メンバーを含有する6員の単環式ヘテロ芳香族環;
C) 非置換であるか、又は-C1〜3アルキル、-C1〜3ハロアルキル、-CH2ORb、-N(Rb)2、-NO2、-CO2CH3、-CO2N(Rb)2若しくはシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ又は2つのメンバーで置換された、2つ又は3つの窒素メンバーを含有する5員の単環式ヘテロ芳香族環;並びに
D) 1つ又は2つのRbメンバーで任意選択により置換された1,2-オキサゾール
からなる群から選択されるメンバーであり;
R3はそれぞれ独立に、-Cl、-OC1〜3アルキル又は-OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ又は2つのメンバーで置換されたフェニルであり;
R4は-C1〜3アルキルであり;
各Rbは独立に、-H又は-CH3から選択される]
の化合物、及び式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、式(I)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ;又は式(I)の化合物の薬学的活性代謝物から選択される化学物質の有効量を、こうした処置を必要としている対象に投与する工程を含む、方法。 - Yが-CH2-であり、ZがCHである、請求項35に記載の方法。
- DE4酵素が介在する疾患、障害又は病状を処置する方法であって、請求項1又は32に記載の化学物質の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与する工程を含む、方法。
- 障害が、アルツハイマー病、年齢関連記憶欠損(AAMI)、年齢関連認知衰退、血管性認知症、精神錯乱、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、精神遅滞、脳血管性疾患、感情障害、精神病性障害、神経症障害、注意欠陥障害、硬膜下血腫、正常圧水頭症、脳腫瘍、脳卒中、断眠による認知欠損、知的能力障害及び発達能力障害;多発性硬化症;炎症性腸疾患;関節リウマチ;COPD、喘息、アレルギー性鼻炎、肺動脈高血圧;腎疾患;アレルギー性皮膚疾患、及び乾癬から選択される群の1つ又は複数から選択される、請求項35、36及び37のいずれか一項に記載の方法。
- 式(I)
ZがCH又はNであり;
i) ZがCHである場合には;
R1は、-H、-C1〜3アルキル及び-C1〜3ハロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり;
Yは、-C(Ra)2-であり、式中各Raは独立に、-H、-F、-CH3、-OH及び-N(Rb)2からなる群から選択され;
R2は、以下の:
A) 非置換であるか、又は各Rcは独立に、ハロ、-CN、-CO2Rb、-CONH2、-SO2CH3、-C(Rb)2OH、-CH2NH2、-CH2CONH2、-CH2CO2C1〜3アルキル、-NHCONH2、-NHCONH-オキセタン、-CONH-オキセタン、
B) 非置換であるか、又はハロ、-C1〜3アルキル、-C1〜3ハロアルキル、-CN、-OH、-C(Rb)2OH、-CH2NH2、-C(Rb)2CN、-C(Rb)2CONH2、-OCH2CONH2、-OC1〜3アルキル、-OCH2C(Rb)2OH、-OCH2シクロプロピル、-OC1〜3ハロアルキル、-CO2H、-CON(Rb)2、-N(Rb)2、-NHCH2CF3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2N(CH3)2、-NHCH2CH2OH、-NHシクロプロピル、-NHCOCH3、モルホリニル、ピロリジン-3-オール、及びアゼチジン-3-オールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ又は2つのメンバーで置換された、1つ若しくは2つの窒素メンバーを含有する6員の単環式ヘテロ芳香族環;
C) 非置換であるか、又はハロ、-C1〜3アルキル、-C1〜3ハロアルキル、-C(Rb)2OH、-N(Rb)2、-NO2、-CN、-CH2CN、-OC1〜3アルキル、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2CONH2、-CO2C1〜3アルキル、-CO2H、-CONH2、-NHCOCH3及びシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ若しくは2つのメンバーで置換された、2つ、3つ又は4つの窒素メンバーを含有する5員の単環式ヘテロ芳香族環;並びに
D) 非置換であるか、又は-CH3及び-NH2からなる群からそれぞれ独立に選択される1つ又は2つのメンバーで置換された、1,2-ジヒドロ-ピリジン-2-オン、チアゾール又は1,2-オキサゾールから選択される5員環又は6員環
からなる群から選択されるメンバーであり;
R3は、フェニル又はピリジンであり、-ハロ、-C1〜3アルキル、-OC1〜3アルキル、-Oシクロプロピル、-C1〜3ハロアルキル、-OC1〜3ハロアルキル、-CN、-CH2OH、-SO2CH3若しくは-N(CH3)2からなる群からそれぞれ独立に選択される1つ又は2つのメンバーでそれぞれ置換されており;R4は、-C1〜3アルキル及び-C1〜3ハロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり;
各Rbは独立に、-H又は-CH3から選択され;
ii) ZがNである場合には;
R1は-Hであり;
Yは-CH2-であり;
R2は、以下の:
A) 各Rdが独立に、-CN、-CONH2、及び-CO2C1〜3アルキルからなる群から選択される、1つ又は2つのRdメンバーで置換されたフェニル;
B) 非置換であるか、又は-CN、-OC1〜3アルキル、-CONH2、-NHCH2CH2OH、-N(Rb)2及び-NH-シクロプロピルからなる群から選択されるメンバーで置換された、1つ又は2つの窒素メンバーを含有する6員の単環式ヘテロ芳香族環;
C) 非置換であるか、又は-C1〜3アルキル、-C1〜3ハロアルキル、-CH2ORb、-N(Rb)2、-NO2、-CO2CH3、-CO2N(Rb)2若しくはシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ又は2つのメンバーで置換された、2つ又は3つの窒素メンバーを含有する5員の単環式ヘテロ芳香族環;並びに
D) 1つ又は2つのRbメンバーで任意選択により置換された1,2-オキサゾール
からなる群から選択されるメンバーであり;
R3はそれぞれ独立に、-Cl、-OC1〜3アルキル又は-OC1〜3ハロアルキルからなる群から選択される1つ又は2つのメンバーで置換されたフェニルであり;
R4は-C1〜3アルキルであり;
各Rbは独立に、-H又は-CH3から選択される]
の化合物、及び式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、式(I)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ;又は式(I)の化合物の薬学的活性代謝物から選択される少なくとも1つの化学物質の有効量にPDE4酵素を曝露する工程を含む、PDE4酵素活性をモジュレートするための方法。 - Yが-CH2-であり、ZがCHである、請求項39に記載の方法。
- 請求項1又は32に記載の化学物質の有効量にPDE4酵素を曝露する工程を含む、PDE4酵素活性をモジュレートするための方法。
- 前記1つ又は複数のPDE4酵素がヒト対象におけるものである、請求項41に記載の方法。
- 前記ヒト対象が、PDE4酵素活性が介在する疾患、障害又は病状を患っているか、又は前記疾患、障害又は病状と診断されている、請求項42に記載の方法。
- 前記疾患、障害又は病状が、年齢関連記憶欠損、軽度認知欠損、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びピック病からなる群から選択される中枢神経系のものである、請求項43に記載の方法。
- 請求項1又は32に記載の化学物質の有効量を、こうした処置を必要としている対象に投与する工程を含む、神経障害を処置する方法。
- 前記障害が、中枢神経系(CNS)障害、精神性障害、人格障害、物質関連障害、解離性障害、摂食障害、睡眠障害、発達障害、神経変性疾患、外傷関連障害、疼痛障害、及び認知障害からなる群から選択される、請求項45に記載の方法。
- 精神性障害が、気分障害、精神病性障害及び不安障害からなる群から選択される、請求項46に記載の方法。
- 気分障害が、気分変調性障害、大うつ病性障害、躁病、双極性障害(I及びII)及び気分循環障害を含めた、うつ病性障害からなる群から選択される、請求項47に記載の方法。
- 精神病性障害が、統合失調症;統合失調症様障害;統合失調感情障害;妄想性障害;短期精神病性障害;共有精神病性障害;及び物質誘発精神病性障害からなる群から選択される1つ又は複数である、請求項47に記載の方法。
- 不安障害が、パニック障害、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、全般性不安障害、外傷後ストレス障害;及び急性ストレス障害からなる群から選択される、請求項47に記載の方法。
- 人格障害が、クラスターAの障害(奇性又は偏心性)、例えば妄想性障害又は統合失調質人格障害;クラスターBの障害(劇的、情動性又は迷走性)、例えば***性人格障害、境界性人格障害又は自己愛性人格障害;及びクラスターCの障害(不安性又は恐怖性)、例えば回避性人格障害、依存性人格障害又は強迫性人格障害からなる群から選択される、請求項46に記載の方法。
- 物質関連障害が、アルコール関連障害、コカイン関連障害、幻覚剤関連障害、吸入薬関連障害、ニコチン関連障害、オピオイド関連障害、フェンシクリジン(又はフェンシクリジン様)関連障害、及び鎮静薬関連障害、睡眠薬関連障害又は抗不安薬関連障害からなる群から選択される、請求項46に記載の方法。
- 請求項1又は32に記載の化学物質を、必要とする動物に投与する工程を含む、禁煙する方法。
- 解離性障害が、離人症性障害、解離性健忘、及び解離性同一性障害からなる群から選択される、請求項53に記載の方法。
- 摂食障害が、神経性拒食症及び神経性過食症からなる群から選択される、請求項46に記載の方法。
- 睡眠障害が、原発性睡眠障害、睡眠時異常行動、及び下肢静止不能症候群からなる群から選択される、請求項46に記載の方法。
- 発達障害が、精神遅滞、学習障害、運動技能障害、コミュニケーション障害、広汎性発達障害、注意欠陥又は***障害、及びチック障害からなる群から選択される、請求項46に記載の方法。
- 広汎性発達障害が自閉症性障害である、請求項57に記載の方法。
- 注意欠陥又は***障害が注意欠陥多動性障害である、請求項57に記載の方法。
- 神経変性障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)からなる群から選択される、請求項46に記載の方法。
- 神経変性障害がパーキンソン病である、請求項60に記載の方法。
- 神経変性障害が、ジスキネジー、脳幹神経節疾患、運動不足疾患、動作障害、及びニューロン傷害からなる群から選択される、請求項46に記載の方法。
- ニューロン傷害が、脳浮腫及び眼球傷害からなる群から選択される、請求項62に記載の方法。
- 疼痛障害が、急性疼痛、慢性疼痛、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、及び外傷後疼痛からなる群から選択される、請求項46に記載の方法。
- 認知障害が、年齢関連記憶欠損(AAMI)、軽度認知欠損(MCI)、精神錯乱、及び認知症からなる群から選択される、請求項46に記載の方法。
- 請求項1又は32に記載の化学物質の有効量を、必要とする動物に投与する工程を含む、アルツハイマー病又はパーキンソン病を処置する方法。
- 請求項1又は32に記載の化合物又は誘導体の有効量を、必要とする動物に投与する工程を含む、認知障害を処置する方法。
- 認知障害が年齢関連認知障害である、請求項67に記載の方法。
- 年齢関連認知障害が年齢関連記憶欠損(AAMI又はAMI)である、請求項68に記載の方法。
- 年齢関連認知障害が軽度認知欠損(MCI)である、請求項68に記載の方法。
- 請求項1又は32に記載の化学物質の有効量を、必要とする動物に投与する工程を含む、パーキンソン病に関連する認知欠陥を処置する方法。
- 認知障害を処置する方法であって、
(a) 認知欠陥の処置を必要としている対象に、欠損が前記認知欠陥に関連する認知機能の前記動物の能力における改善をもたらすのに十分な条件下で、認知訓練を提供する工程;
(b) 前記認知訓練と併せて、請求項1又は32に記載の化学物質を動物に投与する工程;並びに
(c) 工程(a)及び(b)を1回又は複数回反復する工程;
を含み、これによって、能力における改善をもたらすのに十分な訓練セッションの数が、単独での認知訓練によってもたらされる能力における同改善と比べて低減される、方法。 - 運動欠陥を処置する方法であって、
(a) 運動欠陥の処置を必要としている対象に、欠損が前記運動欠陥に関連する運動機能の前記動物による能力における改善をもたらすのに十分な条件下で、運動訓練を提供する工程;
(b) 前記運動訓練と併せて、請求項1又は32に記載の化学物質を動物に投与する工程;並びに
(c) 工程(a)及び(b)を1回又は複数回反復する工程
を含み、これによって、能力における改善をもたらすのに十分な訓練セッションの数が、単独での運動訓練によってもたらされる能力における同改善と比べて低減される、方法。 - 前記対象がヒトである、請求項35〜38、42〜73のいずれか一項に記載の方法。
- a) CREB増強剤を非ヒト動物に投与する工程;
b) 1つ又は複数のタスクの、前記動物による技能を改善するための条件下で訓練プロトコールを前記動物に提供する工程であって、ここで前記訓練プロトコールは、複数の訓練セッションを含む、工程
を含み;これによって、前記技能を改善するのに必要な訓練セッションの数は、前記CREB増強剤の非存在下で前記技能を改善するのに必要とされる前記訓練セッションの数と比べて低減され、ここで前記CREB増強剤が、請求項1又は32に記載の化学物質である、方法。 - 提供する工程b)が、単一のタスクの技能を改善するための条件下である、請求項75に記載の方法。
- 前記提供する工程b)が、複雑な一連のタスクの技能を改善するための条件下である、請求項75に記載の方法。
- 前記提供する工程b)が、訓練プロトコールの一部でない関連タスクの、前記動物による技能を改善する条件下である、請求項75に記載の方法。
- 前記非ヒト動物がウマである、請求項75に記載の方法。
- 前記非ヒト動物がイヌである、請求項75に記載の方法。
- 前記1つ又は複数のタスクが、法執行に有用な技能に関する、請求項75に記載の方法。
- 前記技能には、以下:治安維持、捜索及びレスキュー、並びに密輸品検出の1つ又は複数が含まれる、請求項81に記載の方法。
- 前記1つ又は複数のタスクが、非公的安全保障において有用な技能に関する、請求項75に記載の方法。
- 前記1つ又は複数のタスクが、ハンディキャップのある人々へのサービスにおいて有用な技能に関する、請求項75に記載の方法。
- 前記1つ又は複数のタスクが、健康ケアにおいて有用な技能に関する、請求項75に記載の方法。
- 前記1つ又は複数のタスクが、精神的補助において有用な技能に関する、請求項75に記載の方法。
- 前記1つ又は複数のタスクが、有害生物防除に関する、請求項75に記載の方法。
- 前記訓練プロトコールが、広い範囲のタスクの、前記非ヒト動物による技能を改善するための条件下で提供され、それによって、前記非ヒト動物における1つ又は複数の認知ドメインの全般的改善機能をもたらす、請求項75に記載の方法。
- 認知欠損からの神経リハビリテーション又は神経回復を増大させる方法であって、(a) 認知欠陥の処置を必要としている対象に、欠損が前記認知欠陥に関連する認知機能の、前記動物による能力における改善をもたらすのに十分な条件下で、認知訓練を提供する工程;(b) 前記認知訓練と併せて、請求項1又は32に記載の化学物質を対象に投与する工程;工程(a)及び(b)を1回又は複数回反復する工程;並びに(d) 単独での認知訓練によってもたらされる前記機能の能力における改善と比べて、前記機能の能力における長く続く改善をもたらす工程を含む、方法。
- 運動欠損からの神経リハビリテーション又は神経回復を増大させる方法であって、(a) 運動欠陥の処置を必要としている対象に、欠損が前記認知欠陥に関連する運動機能の、前記動物によって能力における改善をもたらすのに十分な条件下で、運動訓練を提供する工程;及び(b) 前記運動訓練と併せて、請求項1又は32に記載の化学物質を対象に投与する工程;工程(a)及び(b)を1回又は複数回反復する工程;それによって、単独での運動訓練によってもたらされる能力における同改善と比べて、能力における改善をもたらすのに十分な訓練セッションの数を低減する工程を含む、方法。
- 請求項1又は32に記載の化学物質の有効量を、必要とする動物に投与する工程を含む、神経保護を提供する方法。
- 動物又は対象がヒトである、請求項75から91のいずれか一項に記載の方法。
- 代謝研究、検出技術若しくは画像化技術、又は放射性処置において、請求項1又は32に記載の化学物質を使用する方法。
- 同位体標識を更に含む、請求項1又は32に記載の化学物質。
- 同位体標識には、水素-2、水素-3、炭素-11、窒素-13、フッ素-18、及びヨウ素-123から選択される少なくとも1つの原子が含まれる、請求項94に記載の化学物質。
- 請求項1又は32に記載の化学物質の有効量を、必要とする対象に投与する工程を含む、炎症性腸疾患;関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、アレルギー性鼻炎、肺動脈高血圧;腎疾患;アレルギー性皮膚疾患及び乾癬からなる群から選択される障害を処置する方法。
- 障害が炎症性腸疾患である、請求項96に記載の方法。
- 障害が関節リウマチである、請求項96に記載の方法。
- 障害がCOPDである、請求項96に記載の方法。
- 障害が喘息である、請求項96に記載の方法。
- 障害がアレルギー性鼻炎である、請求項96に記載の方法。
- 障害が肺動脈高血圧である、請求項96に記載の方法。
- 障害が腎疾患である、請求項96に記載の方法。
- 障害がアレルギー性皮膚疾患である、請求項96に記載の方法。
- 障害が乾癬である、請求項96に記載の方法。
- 動物又は対象がヒトである、請求項97から105のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1又は32に記載の化学物質が式(I)の化合物である、請求項33又は34に規定の化学物質。
- 請求項1又は32に記載の化学物質が、式(I)の化合物及び式(I)の化合物の薬学的に許容される塩から選択される、請求項33又は34に記載の医薬組成物。
- 請求項1又は32に記載の化学物質が式(I)の化合物である、請求項36から107のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1又は32に記載の化学物質が、式(I)の化合物及び式(I)の化合物の薬学的に許容される塩から選択される、請求項36から107のいずれか一項に記載の方法。
- 脳卒中を処置する方法における、請求項1又は32に記載の化学物質の使用。
- 脳卒中を処置する方法が脳卒中後のリハビリテーションである、請求項1に記載の使用。
- 脳卒中後のリハビリテーションの方法であって、
a. 脳卒中からの対象の回復中にPDE4阻害剤を、必要とする対象に投与する工程;
b. 欠損が前記脳卒中による神経性機能の能力を改善するのに十分な条件下で対象に訓練を提供する工程;
c. 工程(a)及び(b)を1回又は複数回反復する工程、これによって、前記能力を改善するのに十分な訓練の量が、単独での訓練によってもたらされる量と比べて低減される
を含む、方法。 - 前記PDE4阻害剤が、請求項1又は32に記載の化学物質である、請求項114に記載の方法。
- 神経性機能の欠損が運動欠陥である、請求項114に記載の方法。
- 神経性機能の欠損が認知欠陥である、請求項114に記載の方法。
- 認知欠陥が、記憶形成における欠陥である、請求項117に記載の方法。
- 記憶形成における欠陥が、長期記憶形成における欠陥である、請求項118に記載の方法。
- 訓練が、神経性機能を対象とする一連のタスクを含む、請求項114に記載の方法。
- 前記投与する工程(a)が、前記訓練する工程(b)と共に行われる、請求項114に記載の方法。
- 1つ又は複数の訓練する工程が、間に明確な間隔を挟んで離れている、請求項114に記載の方法。
- 各訓練する工程が毎日提供される、請求項122に記載の方法。
- 訓練の量における低減が、訓練セッションの数の低減である、請求項123に記載の方法。
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