JP2016505070A - C型肝炎の治療用のグアニジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
式Iで示される化合物(その医薬的に許容される塩を含む)の他に、これらの化合物を用いる組成物および方法を開示する。該化合物はC型肝炎ウイルス(HCV)に拮抗する活性を有し、HCVに感染した人々を治療するのに有用であり得る。
Description
(関連出願の相互参照)
本願は、参照によりその内容がそのまま組み込まれる、2013年1月25日付け出願の米国仮出願番号61/756,562の優先権を主張する。
本願は、参照によりその内容がそのまま組み込まれる、2013年1月25日付け出願の米国仮出願番号61/756,562の優先権を主張する。
(発明の分野)
本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)に対する活性を有し、HCVに感染した対象の治療に有用である、新規な式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。本発明はまた、これらの化合物を用いる組成物および方法に関する。
本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)に対する活性を有し、HCVに感染した対象の治療に有用である、新規な式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。本発明はまた、これらの化合物を用いる組成物および方法に関する。
C型肝炎ウイルス(HCV)には、世界中で推定1億7千万人が慢性的に感染しており、そのうち米国だけで3ないし4百万人の個体が感染している(Boyer,N.およびMarcellin,P.、J. Hepatology. 2000, 32: 98-112; Alter,M.J.ら、Engl. J. Med. 1999, 341: 556-562)。1990年代の中頃以前は、感染した血液の輸血がHCVの伝染する主な経路であった。血液のスクリーニング工程が導入されてからは、注射薬の使用を介する伝染が主な危険因子となった。慢性感染は、多くの場合、線維症、肝硬変および肝細胞癌を含む、重度の肝臓複合症を発症するに至る。米国ではHCV感染も同所性肝移植の主な原因である。疾患の進行と、ウイルスおよび細胞因子との関連度は完全には分かっていない。
HCVゲノムにおけるヌクレオチドと、コードされるアミノ酸配列内にはかなりの異質性が認められる(Simmonds,P.、J. Gen. Virology. 2004, 85: 3173-3188)。この配列の多様性に基づいて、主要な遺伝子型が6種、および関連するサブタイプが複数で記載されてきた。HCVの遺伝子型はその世界的な分布にて異なり、HCVの遺伝的異質性の臨床的意義は、病理発生および治療における遺伝子型効果の可能性について多くの研究がなされているにも拘わらず、分かりにくいままである。
HCVの薬物療法は、該ウイルスを特異的に標的とする、ワクチンまたは承認されている治療法を欠くことで制限される。現在のところ、患者は非経口投与用のペグ化アルファ−インターフェロンと、経口用リバビリンとを組み合わせた治療を受けている。遺伝子型1のHCVは治療が最も困難であり、ウイルスの根絶(持続性ウイルス陰性化)はおよそ50%の患者で達成されるに過ぎない(Fried,M.W.ら,N. Engl. J. Med. 2002, 347: 975-982;Zeumzem,S.,Nature Clinical Practice. 2008, 5: 610-622)。治療により重度の副作用を合わせもって誘発することが多いこの治療応答は不十分であり、効能および安全性が改善された優れた抗ウイルス薬の必要性を強調する。
HCVは、一本鎖のプラスセンスRNAゲノムを有するウイルスであって、フラビウイルス科のメンバーである。宿主細胞に感染すると、9.6Kbのゲノムが翻訳されて約3000個のアミノ酸のポリ蛋白先駆体となる(Lindenbach,B.D.およびRice,C.M.、Nature. 2005, 436:933-938;Moradpour,D.、Penin,F.およびRice,C.M.、Nature Reviews. 2007, 5: 453-463を再検討のこと)。細胞性およびウイルス性の両方のプロテアーゼによる翻訳後プロセッシングは少なくとも10種の別個のウイルス性蛋白の産生をもたらす。構造蛋白(定義では、成熟ビリオン中に認められる蛋白)は、コア、E1、E2、おそらくはp7を含み、ポリ蛋白のアミノ末端領域より由来する。コア蛋白はウイルスヌクレオカプシドを組み立てる。E1およびE2糖蛋白は、ウイルス粒子の周辺にある脂質エンベロープ内に認められるヘテロダイマーを形成し、宿主細胞受容体の結合およびウイルスの細胞への侵入を媒介する。p7が構造蛋白であるかどうかは明らかではなく、その複製における役割は未だに規定されていない。しかしながら、p7は細胞膜にてイオンチャネルを形成し、ビリオンが組み立てられる細胞内区画の酸性化を防止すると考えられ、ウイルスの複製および構築に不可欠であることが明らかにされた。非構造蛋白であるNS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5AおよびNS5Bは、該ポリ蛋白のカルボキシ末端領域の成熟化切断(maturational cleavage)を通して産生される。NS2は、NS3のアミノ末端と一緒になって、NS2−NS3の接合部を切断するNS2−3メタロプロテアーゼを形成する。さらには、NS2は新生ビリオンの構築および出現に関与している。NS3蛋白は、そのアミノ末端領域にセリンプロテアーゼと、そのカルボキシ末端領域にヌクレオチド依存性RNAヘリカーゼの両方を含有する。NS3は、NS4A蛋白と一緒になって、NS3−NS4A切断部位においてシスで、残りのNS4A−NS4B、NS4B−NS5A、NS5A−NS5B部位についてはトランスにて両方の、NS3の下流にあるポリ蛋白の切断を媒介する活性なプロテアーゼを構築する、ヘテロダイマーを形成する。NS3蛋白とNS4Aとの複合体形成は、すべての部位での蛋白分解効率を高める、プロセシング事象に不可欠であると考えられる。NS3蛋白はまた、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびRNAヘリカーゼ活性を示す。細胞内の改変された膜構造の複製複合体にHCV蛋白を局在化させるのにNS4B蛋白が重要であることが判明した。NS5Bは、HCVの複製に関与する、RNA依存性RNAポリメラーゼをコードする。
非翻訳領域5’および3’から非構造蛋白と融合したコード配列までを含有するか、全長ポリ蛋白を含有するサブゲノムHCVレプリコンは、培養細胞内で翻訳、ウイルス蛋白発現および複製を行う能力を有する(Lohmann,V.ら、Science. 1999, 285: 110-113;Moradpour,D.、Penin,F.およびRice,C.M.、Nature Reviews. 2007, 5: 453-463)。レプリコンシステムは、これらの機能と関連する非構造蛋白を標的とする阻害剤の同定に有益であることが証明された。
宿主細胞への侵入を媒介するHCV構造蛋白のバイオロジーを研究するのに他のシステムが使用された。例えば、組換えバキュロウイルス感染細胞において、HCVコア、E1およびE2蛋白で生成されたウイルス様粒子も、HCV E1およびE2蛋白の機能を研究するのに使用された(Barth,H.ら、J. Biol. Chem. 2003, 278: 41003-41012)。さらに、E1およびE2糖蛋白を用いてレトロウイルスの糖蛋白を機能的に置き換える偽型システムも開発された(Bartosch,B.、Dubuisson,J.およびCosset,F.-L.、J. Exp. Med. 2003, 197: 633-642; Hsu,M.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003, 100; 7271-7276)。これらのシステムは、天然ウイルスと類似すると思われる様式で、宿主細胞と結合し、その中に侵入するHCV偽粒子を産生する;かくして、該粒子はウイルスの侵入工程を研究し、そしてこのプロセスを遮断する阻害剤を同定するための便利なツールとなる。
現在、遺伝子型2a HCVクローンの全長であるJFH1が単離され、インビトロにおけるその複製能が実証された。細胞培養での継代および適合を繰り返し、感染価の高いウイルスを産生した(Lindenbach,B.D.ら、Science. 2005, 309: 623-626;Wakita,T.ら、Nature Med. 2005, 11: 791-796)。HCVレプリコンまたは偽型システムとは反対に、感染ウイルスは、複製蛋白だけでなく、ウイルス感染の初期工程(侵入およびアンコーティング)および子ウイルスの産生(ゲノムパッキング、ヌクレオカプシドアセンブリ、ビリオンの包囲および出現)に関与する蛋白の阻害剤を同定することを含め、完全なHCV複製サイクルを研究するのに有用である。
トリアジンが開示されている。WO2009/091388およびUS2009/0286778を参照のこと。
本発明は技術的利点を提供する;例えば、該化合物は新規であり、C型肝炎に対して効果的である。また、該化合物は医薬用途で、例えば、1または複数のその作用機序、結合性、阻害能、標的選択性、溶解性、安全性、またはバイオアベイラビリティに関して有利な効果を提供する。
一の態様において、本発明は、式I:
[式中
a、bおよびcは、各々、窒素であるか;または
aおよびbは、各々、窒素であり、一方でcは−CHであるか;または
bおよびcは、各々、窒素であり、一方でaは−CHであるか;または
aおよびcは、各々、窒素であり、一方でbは−CHであり;
R1はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルケニル、インダニル、アルキルカルボニルまたはベンジルより選択され、ここでそのベンジル部分はハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシより選択される0−3個の置換基で置換され;
R2はアルキル、シクロアルキル、(Ar1)アルキル、(Ar1)シクロアルキル、((Ar1)シクロアルキル)アルキル、((Ar1)アルキル)シクロアルキルまたは(((Ar1)アルキル)シクロアルキル)アルキルより選択され;
Ar1はハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシより選択される0−3個の置換基で置換されるフェニルであり;
R3は水素、アルキルまたはシクロアルキルであり;
R4は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノまたはアルキルチオより選択されるか;または
R2とR4は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができ;
Yは
であり;
XはO、NR11、CO、CONR11、NR11NR12またはCONR11NR12より選択され;
R11は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルケニル、インダニル、アルキルカルボニルまたはベンジルより選択され、ここでそのベンジル部分はハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシより選択される0−3個の置換基で置換され;
R12は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルケニル、インダニル、アルキルカルボニルまたはベンジルより選択され、ここでそのベンジル部分はハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシより選択される0−3個の置換基で置換され;
R5はアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(アルキル)シクロアルキル、((アルキル)シクロアルキル)アルキル、架橋ビシクロアルキル、縮合ビシクロアルキルまたはスピロビシクロアルキルより選択され、それはハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、CO2R13、CON(R14)(R15)、N(R14)(R15)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはAr2の群より選択される0−4個の置換基で置換されるか;または
R5はAr3であり;
R13は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、((ヒドロキシアルキル)アルコキシ)アルコキシまたは((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシより選択され;
R14は水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルより選択され、それはハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、CO2R21、CON(R22)(R23)およびN(R22)(R23)からなる群より選択される0−4個の置換基で置換されて;
R15は水素またはアルキルであるか;または
R14およびR15は、それらが結合する窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それらはアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルより選択される0−2個の置換基で置換され;
R21は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、((ヒドロキシアルキル)アルコキシ)アルコキシまたは((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシより選択され;
R22は水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルより選択され、それはハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、エステル、アミドおよびアミノからなる群より選択される0−4個の置換基で置換され;
R23は水素またはアルキルであるか;または
R22およびR23は、それらが結合する窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それらはアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルより選択される0−2個の置換基で置換され;
Ar2はフェニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、イソクロマニル、ベンゾジオキソリル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルより選択され、それはシアノ、ハロ、アルキル、アルケニル(alkyenyl)、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、N(R16)(R17)またはアルキルCOより選択される0−3個の置換基で置換され;
R16は水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルであって;
R17は水素またはアルキルであるか;または
R16およびR17は、それらが結合する窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それはアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルより選択される0−2個の置換基で置換され;
Ar3はフェニル、インダニル、フルオレニル、ビフェニル、テルフェニル、ピリジニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ベンゾキサゾリル、インドリニルまたはジベンゾフラニルより選択され、それはシアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、(CO2R13)アルキル、(CO2R13)アルケニル、(CON(R16)(R17))アルキル、フェニル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、CO2R13、CON(R16)(R17)またはPhCONHSO2より選択される0−3個の置換基で置換されるか;または
Ar3はベンジル、テトラゾリルオキシ、チアゾリル、フェニルピラゾリル、メチルオキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、メチルトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニルまたはジメトキシピリミジニル(dimethoxypyrimdinyl)より選択される1個の置換基で置換されるフェニルであり;
R6は水素、アルキル、シクロアルキル、CNまたはCON(R16)(R17)であり;
R7は水素、アルキル、シクロアルキル、CNまたはCON(R16)(R17)であり;
R8は水素、アルキル、シクロアルキル、CNまたはCON(R16)(R17)であり;
R9は水素、アルキル、シクロアルキル、CNまたはCON(R16)(R17)であるか;あるいは
R6とR7は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができるか;
R6とR8は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができるか;
R7とR8は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができるか;
R8とR9は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができるか;
R6とR11は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができるか;
R7とR11は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができるか;または
R8とR11は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができる]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
a、bおよびcは、各々、窒素であるか;または
aおよびbは、各々、窒素であり、一方でcは−CHであるか;または
bおよびcは、各々、窒素であり、一方でaは−CHであるか;または
aおよびcは、各々、窒素であり、一方でbは−CHであり;
R1はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルケニル、インダニル、アルキルカルボニルまたはベンジルより選択され、ここでそのベンジル部分はハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシより選択される0−3個の置換基で置換され;
R2はアルキル、シクロアルキル、(Ar1)アルキル、(Ar1)シクロアルキル、((Ar1)シクロアルキル)アルキル、((Ar1)アルキル)シクロアルキルまたは(((Ar1)アルキル)シクロアルキル)アルキルより選択され;
Ar1はハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシより選択される0−3個の置換基で置換されるフェニルであり;
R3は水素、アルキルまたはシクロアルキルであり;
R4は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノまたはアルキルチオより選択されるか;または
R2とR4は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができ;
Yは
XはO、NR11、CO、CONR11、NR11NR12またはCONR11NR12より選択され;
R11は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルケニル、インダニル、アルキルカルボニルまたはベンジルより選択され、ここでそのベンジル部分はハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシより選択される0−3個の置換基で置換され;
R12は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルケニル、インダニル、アルキルカルボニルまたはベンジルより選択され、ここでそのベンジル部分はハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシより選択される0−3個の置換基で置換され;
R5はアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(アルキル)シクロアルキル、((アルキル)シクロアルキル)アルキル、架橋ビシクロアルキル、縮合ビシクロアルキルまたはスピロビシクロアルキルより選択され、それはハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、CO2R13、CON(R14)(R15)、N(R14)(R15)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはAr2の群より選択される0−4個の置換基で置換されるか;または
R5はAr3であり;
R13は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、((ヒドロキシアルキル)アルコキシ)アルコキシまたは((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシより選択され;
R14は水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルより選択され、それはハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、CO2R21、CON(R22)(R23)およびN(R22)(R23)からなる群より選択される0−4個の置換基で置換されて;
R15は水素またはアルキルであるか;または
R14およびR15は、それらが結合する窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それらはアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルより選択される0−2個の置換基で置換され;
R21は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、((ヒドロキシアルキル)アルコキシ)アルコキシまたは((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシより選択され;
R22は水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルより選択され、それはハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、エステル、アミドおよびアミノからなる群より選択される0−4個の置換基で置換され;
R23は水素またはアルキルであるか;または
R22およびR23は、それらが結合する窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それらはアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルより選択される0−2個の置換基で置換され;
Ar2はフェニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、イソクロマニル、ベンゾジオキソリル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルより選択され、それはシアノ、ハロ、アルキル、アルケニル(alkyenyl)、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、N(R16)(R17)またはアルキルCOより選択される0−3個の置換基で置換され;
R16は水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルであって;
R17は水素またはアルキルであるか;または
R16およびR17は、それらが結合する窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それはアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルより選択される0−2個の置換基で置換され;
Ar3はフェニル、インダニル、フルオレニル、ビフェニル、テルフェニル、ピリジニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ベンゾキサゾリル、インドリニルまたはジベンゾフラニルより選択され、それはシアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、(CO2R13)アルキル、(CO2R13)アルケニル、(CON(R16)(R17))アルキル、フェニル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、CO2R13、CON(R16)(R17)またはPhCONHSO2より選択される0−3個の置換基で置換されるか;または
Ar3はベンジル、テトラゾリルオキシ、チアゾリル、フェニルピラゾリル、メチルオキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、メチルトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニルまたはジメトキシピリミジニル(dimethoxypyrimdinyl)より選択される1個の置換基で置換されるフェニルであり;
R6は水素、アルキル、シクロアルキル、CNまたはCON(R16)(R17)であり;
R7は水素、アルキル、シクロアルキル、CNまたはCON(R16)(R17)であり;
R8は水素、アルキル、シクロアルキル、CNまたはCON(R16)(R17)であり;
R9は水素、アルキル、シクロアルキル、CNまたはCON(R16)(R17)であるか;あるいは
R6とR7は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができるか;
R6とR8は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができるか;
R7とR8は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができるか;
R8とR9は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができるか;
R6とR11は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができるか;
R7とR11は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができるか;または
R8とR11は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができる]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
本発明はまた、式Iの化合物(その医薬的に許容される塩を含む)および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。
さらには、本発明は、治療にて有効量の式Iの化合物を患者に投与することを含む、C型肝炎感染症を治療する1または複数の方法を提供する。
本発明の一部として、式Iの化合物を製造する1または複数の方法も提供される。
本発明は、これらのこと、ならびに下記に示される他の重要な目的を対象とする。
本願においては、特記されない限り、以下の用語が明細書中で使用され、次の意義を有する:「H」は、重水素などの同位体を含む、水素をいう。「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。「アルキル」は1ないし6個の炭素からなる直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。「アルケニル」は2ないし6個の炭素からなり、少なくとも1個の二重結合を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。「シクロアルキル」は、3ないし8個の炭素からなる単環式環系を意味する。「アルキレン」は直鎖または分岐鎖の二価のアルキル基を意味する。「アルケニレン」は少なくとも1つの二重結合を有する直鎖または分岐鎖の二価のアルキル基を意味する。「シクロアルキレン」は3ないし7個の炭素からなる二価のシクロアルカン部分を意味し、gem−二価基(divalency)(例えば、1,1−シクロプロパンジイル)ならびに非−gem−二価基(例えば、1,4−シクロヘキサンジイル)を包含する。「アルキリジニル」は二価基がアルケンの同じ炭素上に存在する二価のアルケン置換基を意味する。「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシ」および置換されたアルキル部分を含む他の用語は、そのアルキル部分が1ないし6個の炭素原子からなる直鎖または分岐鎖のアイソマーを包含する。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」はモノハロ置換アルキルからペルハロ置換アルキルまでのあらゆるハロゲン化アイソマーを包含する。「アリール」は炭素環式およびヘテロ環式芳香族置換基を包含する。フェニレンは二価のベンゼン環である。「1,4−フェニレン」は二価の部分の位置化学に関する1,4−ベンゼンジイルを意味する。括弧および複数の括弧でくくられた用語は、結合関係を当業者に明確にするために用いることを意図とする。例えば、((R)アルキル)などの語は、アルキル置換基が置換基Rでさらに置換されることを意味する。
上記の置換基は、特記されない限り、いずれの適切な結合点でも結合しうる。しかしながら、本発明に包含される化合物は当業者に理解されるように化学的に安定する化合物であると考えられる。さらには、本開示に含まれる化合物は薬剤として用いるのに適宜安定している化合物である。
上記されるように、本発明は、該化合物のすべての医薬的に許容される塩の形態を包含する。医薬的に許容される塩は、対イオンが、該化合物の生理活性または毒性に、ならびに薬理学的等価物としての機能それ自体に有意に寄与しない塩である。これらの塩は、市販の試薬を利用する一般的な有機技法に従って製造され得る。ある種のアニオン性塩の形態は、酢酸塩、アシストラート、ベシル酸塩、臭化物塩、カンシラート、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グロコウロナート(glucouronate)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシラート、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシラート、およびキシナホ酸塩(xinofoate)を包含する。ある種のカチオン性塩の形態は、アンモニウム塩、アルミニウム塩、ベンザチン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、4−フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩を包含する。
本発明の化合物のいくつかは、不斉炭素原子を有する(例えば、下記の構造式を参照のこと)。本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにラセミ体などの立体異性体の混合物を含む、すべての立体異性体の形態を包含する。ある種の立体異性体は当該分野にて既知の方法を用いて製造され得る。該化合物と、その関連する中間体との立体異性混合物は、当該分野にて周知の方法に従って、個々の異性体に分離され得る。以下のスキームおよび表中で分子構造を図示する際の実線または破線くさび形の使用は、相対的立体化学を表示しようとするに過ぎず、絶対的立体化学帰属を含むものとして解釈されるべきではない。
本発明は、本発明の化合物に存在する原子のすべての同位体を包含することを意図とする。同位体は、原子番号は同じであるが、質量数の異なるそれらの原子を包含する。限定するものではなく、一般的な例によれば、水素の同位体は重水素およびトリチウムを包含する。炭素の同位体は13Cおよび14Cを包含する。本発明の同位体標識される化合物は、通常、当業者に公知の一般的方法により、あるいはその他では使用される標識されていない試薬の代わりに同位体標識された適切な試薬を用いて、本明細書に記載の方法と類似する方法により調製され得る。かかる化合物は、種々の可能性としての用途、例えば生物学的活性の測定における標体、および試薬としての用途を有する。安定した同位体の場合、かかる化合物は、有利には、生物学的、薬理学的または薬物動態的特性を修飾する可能性がある。
上記されるように、本発明は、式I:
[式中
a、bおよびcは、各々、窒素であるか;または
aおよびbは、各々、窒素であり、一方でcは−CHであるか;または
bおよびcは、各々、窒素であり、一方でaは−CHであるか;または
aおよびcは、各々、窒素であり、一方でbは−CHであり;
R1はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルケニル、インダニル、アルキルカルボニルまたはベンジルより選択され、ここでベンジル部分はハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシより選択される0−3個の置換基で置換され;
R2はアルキル、シクロアルキル、(Ar1)アルキル、(Ar1)シクロアルキル、((Ar1)シクロアルキル)アルキル、((Ar1)アルキル)シクロアルキルまたは(((Ar1)アルキル)シクロアルキル)アルキルより選択され;
Ar1はハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシより選択される0−3個の置換基で置換されるフェニルであり;
R3は水素、アルキルまたはシクロアルキルであり;
R4は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノまたはアルキルチオより選択されるか;または
R2とR4は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成ことができ;
Yは
であり;
XはO、NR11、CO、CONR11、NR11NR12またはCONR11NR12より選択され;
R11は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルケニル、インダニル、アルキルカルボニルまたはベンジルより選択され、ここで該ベンジル部分はハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシより選択される0−3個の置換基で置換され;
R12は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルケニル、インダニル、アルキルカルボニルまたはベンジルより選択され、ここで該ベンジル部分はハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシより選択される0−3個の置換基で置換され;
R5はアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(アルキル)シクロアルキル、((アルキル)シクロアルキル)アルキル、架橋ビシクロアルキル、縮合ビシクロアルキルまたはスピロビシクロアルキルより選択され、それはハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、CO2R13、CON(R14)(R15)、N(R14)(R15)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはAr2の群より選択される0−4個の置換基で置換されるか;または
R5はAr3であり;
R13は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、((ヒドロキシアルキル)アルコキシ)アルコキシまたは((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシより選択され;
R14は水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルより選択され、それはハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、CO2R21、CON(R22)(R23)およびN(R22)(R23)の群より選択される0−4個の置換基で置換されて;
R15は水素またはアルキルであるか;または
R14とR15は、それらが結合する窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それらはアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルより選択される0−2個の置換基で置換され;
R21は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、((ヒドロキシアルキル)アルコキシ)アルコキシまたは((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシより選択され;
R22は水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルより選択され、それらはハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、エステル、アミドおよびアミノの群より選択される0−4個の置換基で置換され;
R23は水素またはアルキルであるか;または
R22とR23は、それらが結合する窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それらはアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルより選択される0−2個の置換基で置換され;
Ar2は、フェニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、イソクロマニル、ベンゾジオキソリル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルより選択され、それはシアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、N(R16)(R17)またはアルキルCOより選択される0−3個の置換基で置換され;
R16は水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルであって;
R17は水素またはアルキルであるか;または
R16とR17は、それらが結合する窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それはアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルより選択される0−2個の置換基で置換され;
Ar3は、フェニル、インダニル、フルオレニル、ビフェニル、テルフェニル、ピリジニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ベンゾキサゾリル、インドリニルまたはジベンゾフラニルより選択され、それはシアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、(CO2R13)アルキル、(CO2R13)アルケニル、(CON(R16)(R17))アルキル、フェニル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、CO2R13、CON(R16)(R17)またはPhCONHSO2より選択される0−3個の置換基で置換されるか;または
Ar3は、ベンジル、テトラゾリルオキシ、チアゾリル、フェニルピラゾリル、メチルオキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、メチルトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニルまたはジメトキシピリミジニルより選択される1個の置換基で置換されるフェニルであり;
R6は水素、アルキル、シクロアルキル、CNまたはCON(R16)(R17)であり;
R7は水素、アルキル、シクロアルキル、CNまたはCON(R16)(R17)であり;
R8は水素、アルキル、シクロアルキル、CNまたはCON(R16)(R17)であり;
R9は水素、アルキル、シクロアルキル、CNまたはCON(R16)(R17)であるか;あるいは
R6とR7は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができるか;
R6とR8は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができるか;
R7とR8は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができるか;
R8とR9は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができるか;
R6とR11は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができるか;
R7とR11は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができるか;または
R8とR11は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができる]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を対象とする。
a、bおよびcは、各々、窒素であるか;または
aおよびbは、各々、窒素であり、一方でcは−CHであるか;または
bおよびcは、各々、窒素であり、一方でaは−CHであるか;または
aおよびcは、各々、窒素であり、一方でbは−CHであり;
R1はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルケニル、インダニル、アルキルカルボニルまたはベンジルより選択され、ここでベンジル部分はハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシより選択される0−3個の置換基で置換され;
R2はアルキル、シクロアルキル、(Ar1)アルキル、(Ar1)シクロアルキル、((Ar1)シクロアルキル)アルキル、((Ar1)アルキル)シクロアルキルまたは(((Ar1)アルキル)シクロアルキル)アルキルより選択され;
Ar1はハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシより選択される0−3個の置換基で置換されるフェニルであり;
R3は水素、アルキルまたはシクロアルキルであり;
R4は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノまたはアルキルチオより選択されるか;または
R2とR4は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成ことができ;
Yは
XはO、NR11、CO、CONR11、NR11NR12またはCONR11NR12より選択され;
R11は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルケニル、インダニル、アルキルカルボニルまたはベンジルより選択され、ここで該ベンジル部分はハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシより選択される0−3個の置換基で置換され;
R12は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルケニル、インダニル、アルキルカルボニルまたはベンジルより選択され、ここで該ベンジル部分はハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシより選択される0−3個の置換基で置換され;
R5はアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(アルキル)シクロアルキル、((アルキル)シクロアルキル)アルキル、架橋ビシクロアルキル、縮合ビシクロアルキルまたはスピロビシクロアルキルより選択され、それはハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、CO2R13、CON(R14)(R15)、N(R14)(R15)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはAr2の群より選択される0−4個の置換基で置換されるか;または
R5はAr3であり;
R13は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、((ヒドロキシアルキル)アルコキシ)アルコキシまたは((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシより選択され;
R14は水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルより選択され、それはハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、CO2R21、CON(R22)(R23)およびN(R22)(R23)の群より選択される0−4個の置換基で置換されて;
R15は水素またはアルキルであるか;または
R14とR15は、それらが結合する窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それらはアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルより選択される0−2個の置換基で置換され;
R21は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、((ヒドロキシアルキル)アルコキシ)アルコキシまたは((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシより選択され;
R22は水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルより選択され、それらはハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、エステル、アミドおよびアミノの群より選択される0−4個の置換基で置換され;
R23は水素またはアルキルであるか;または
R22とR23は、それらが結合する窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それらはアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルより選択される0−2個の置換基で置換され;
Ar2は、フェニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、イソクロマニル、ベンゾジオキソリル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルより選択され、それはシアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、N(R16)(R17)またはアルキルCOより選択される0−3個の置換基で置換され;
R16は水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルであって;
R17は水素またはアルキルであるか;または
R16とR17は、それらが結合する窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それはアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルより選択される0−2個の置換基で置換され;
Ar3は、フェニル、インダニル、フルオレニル、ビフェニル、テルフェニル、ピリジニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ベンゾキサゾリル、インドリニルまたはジベンゾフラニルより選択され、それはシアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、(CO2R13)アルキル、(CO2R13)アルケニル、(CON(R16)(R17))アルキル、フェニル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、CO2R13、CON(R16)(R17)またはPhCONHSO2より選択される0−3個の置換基で置換されるか;または
Ar3は、ベンジル、テトラゾリルオキシ、チアゾリル、フェニルピラゾリル、メチルオキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、メチルトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニルまたはジメトキシピリミジニルより選択される1個の置換基で置換されるフェニルであり;
R6は水素、アルキル、シクロアルキル、CNまたはCON(R16)(R17)であり;
R7は水素、アルキル、シクロアルキル、CNまたはCON(R16)(R17)であり;
R8は水素、アルキル、シクロアルキル、CNまたはCON(R16)(R17)であり;
R9は水素、アルキル、シクロアルキル、CNまたはCON(R16)(R17)であるか;あるいは
R6とR7は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができるか;
R6とR8は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができるか;
R7とR8は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができるか;
R8とR9は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができるか;
R6とR11は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができるか;
R7とR11は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができるか;または
R8とR11は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができる]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を対象とする。
医薬組成物および治療方法
本発明の化合物は、HCV NS5Bに拮抗する活性を示し、HCVおよびHCV感染症を治療するのに有用であり得る。従って、別の態様において、本発明は、化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含む組成物を提供する。
本発明の化合物は、HCV NS5Bに拮抗する活性を示し、HCVおよびHCV感染症を治療するのに有用であり得る。従って、別の態様において、本発明は、化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含む組成物を提供する。
別の態様において、本発明は抗HCV活性を有する化合物をさらに含む組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、抗HCV活性を有する化合物がインターフェロンまたはリバビリンである組成物を提供する。もう一つ別の態様において、本発明はインターフェロンがインターフェロンアルファ2B、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ2A、インターフェロンラムダ、およびリンパ芽球インターフェロンタウより選択されるところのものを提供する。
別の態様において、本発明は、抗HCV活性を有する化合物がサイクロスポリンであるところの組成物を提供する。もう一つ別の態様において、本発明は、サイクロスポリンがサイクロスポリンAである組成物を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、抗HCV活性を有する化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を強化する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5’−モノホスファートデヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群より選択されるところの組成物を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、抗HCV活性を有する化合物が、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4B蛋白、HCVエントリー、HCVアセンブリー、HCVエグレス、HCV NS5A蛋白、IMPDH、およびHCV感染の治療のためのヌクレオシドアナログより選択される標的の機能を阻害するのに効果的である、組成物を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、化合物またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、インターフェロンおよびリバビリンを含む組成物を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、HCVレプリコンを、化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む、HCVレプリコンの機能を阻害する方法を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、HCV NS5B蛋白を、化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む、HCV NS5B蛋白の機能を阻害する方法を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、患者でのHCV感染症を治療する方法であって、治療上有効量の化合物またはその医薬的に許容される塩を、該患者に投与することを含む、方法を提供する。もう一つ別の実施態様において、該化合物はHCVレプリコンの機能を阻害するのに効果的である。もう一つ別の実施態様において、該化合物はHCV NS5B蛋白の機能を阻害するのに効果的である。
もう一つ別の態様において、本発明は、患者でのHCV感染症を治療する方法であって、治療上有効量の化合物またはその医薬的に許容される塩を、抗HCV活性を有するもう一つ別の化合物と(その前に、後で、もしくは同時に)組み合わせて、該患者に投与することを含む、方法を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、抗HCV活性を有する他の化合物がインターフェロンまたはリバビリンであるところの方法を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、インターフェロンが、インターフェロンアルファ2B、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ2A、インターフェロンラムダ、およびリンパ芽球インターフェロンタウより選択されるところの方法を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、抗HCV活性を有する他の化合物がサイクロスポリンであるところの方法を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、サイクロスポリンがサイクロスポリンAであるところの方法を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、抗HCV活性を有する他の化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を強化する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5’−モノホスファートデヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンより選択されるところの方法を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、抗HCV活性を有する他の化合物が、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4B蛋白、HCVエントリー、HCVアセンブリー、HCVエグレス、HCV NS5A蛋白、IMPDH、およびHCV感染の治療のためのヌクレオシドアナログからなる群より選択される標的の機能を阻害するのに効果的であるところの方法を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、抗HCV活性を有する他の化合物が、HCV NS5B蛋白以外のHCVの生活環における標的の機能を阻害するのに効果的であるところの方法を提供する。
「治療上有効」なる語は、肝炎およびHCV感染症の分野の熟練者により理解されるように、患者に有意義な利益を提供するのに必要とされる薬剤の量を意味する。
「患者」は、肝炎およびHCV感染症の分野の熟練者により理解されるように、HCVウイルスに感染し、療法に適する人々を意味する。
「治療」、「療法」、「治療計画」、「HCV感染症」および関連する用語は、肝炎およびHCV感染症の分野の熟練者により理解されるように、使用される。
本発明の化合物は、治療上有効量の化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とからなり、慣用的な賦形剤を含有してもよい、医薬組成物として一般に付与される。医薬的に許容される担体は、許容される安全性を有するそれらの周知の担体である。組成物は、例えば、カプセル、錠剤、トローチおよび散剤、ならびに液状懸濁液、シロップ、エリキシルおよび液剤を含む、固形状および液状のすべての一般的な形態を包含する。組成物は、一般的な製剤技法を用いて製造され、組成物の製造に常用される賦形剤(結合剤および湿潤剤など)およびベヒクル(水およびアルコールなど)が一般に使用される。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA、第17版, 1985を参照のこと。
固形組成物は、一般には、投与単位にて処方され、用量当たり約1ないし1000mgの活性成分を付与する組成物が好ましい。用量のいくつかの例が1mg、10mg、100mg、250mg、500mgおよび1000mgである。一般に、他の薬剤は、臨床的に使用されるそのクラスの薬剤と同じような範囲の単位用量で配合されるであろう。典型的には、この用量は0.25−1000mg/単位である。
液体組成物は用量単位の範囲にあるのが普通である。一般に、液体組成物は1−100mg/mLの単位用量の範囲にあるであろう。用量のいくつかの例が、1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL、および100mg/mLである。一般に、他の薬剤は、臨床的に使用されるそのクラスの薬剤と同じような範囲の単位用量で配合されるであろう。典型的には、この用量は約1−100mg/mLである。
本発明は一般的なすべての投与方法を包含する;経口および非経口的方法が好ましい。一般に、投与計画は、臨床的に使用される他の薬剤と同じものとなるであろう。典型的には、日用量は、一日当たり体重1kgに付き1−100mgであろう。一般に、経口では、より多くの化合物が必要とされ、非経口では、その量はより少なくなる。しかしながら、具体的な投与計画は、医学的に正常な判断に従って、医師により決定されるであろう。
本発明はまた、該化合物を併用療法で付与する方法も包含する。すなわち、該化合物は、別々ではあるが、肝炎およびHCV感染症の治療に有用な他の薬剤と併せて使用され得る。これらの併用方法において、化合物は、一般に、他の薬剤と併せて一日当たり約1−100mg/kg体重の日用量で投与されるであろう。他の薬剤は一般に治療上使用される量で投与されるであろう。しかしながら、具体的な投与計画は、医学的に正常な判断に従って、医師により決定されるであろう。
合成方法
本発明の化合物は、当該分野で利用可能な方法、ならびに下記に示される当該分野における変形を含む方法により製造され得る。ある試薬および中間体は当該分野で公知である。他の試薬および中間体は、容易に入手しうる材料を用い、当該分野で公知の方法により製造され得る。該化合物の合成を記載するのに使用される可変基(例えば、番号の付された「R」置換基)は、その化合物の製造の仕方を説明することだけを意図として使用され、特許請求の範囲に、または本明細書の他のセクションに使用される可変基と混同すべきではない。下記の方法は例示を目的とするものであり、発明の範囲を限定することを意図とするものではない。
本発明の化合物は、当該分野で利用可能な方法、ならびに下記に示される当該分野における変形を含む方法により製造され得る。ある試薬および中間体は当該分野で公知である。他の試薬および中間体は、容易に入手しうる材料を用い、当該分野で公知の方法により製造され得る。該化合物の合成を記載するのに使用される可変基(例えば、番号の付された「R」置換基)は、その化合物の製造の仕方を説明することだけを意図として使用され、特許請求の範囲に、または本明細書の他のセクションに使用される可変基と混同すべきではない。下記の方法は例示を目的とするものであり、発明の範囲を限定することを意図とするものではない。
スキームで用いる略語は、概ね、当該技術分野の慣例に従う。本明細書および実施例で用いる化学的略語は、以下のように:「NaHMDS」がナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドに;「DMF」がN,N−ジメチルホルムアミドに;「MeOH」がメタノールに;「NBS」がN−ブロモコハク酸イミドに;「Ar」がアリールに;「TFA」がトリフルオロ酢酸に;「LAH」が水素化アルミニウムリチウムに;「BOC」が に;「DMSO」がジメチルスルホキシドに;「h」が時間に;「rt」が室温に、または保持時間に(文脈で示す);「min」が分に;「EtOAc」が酢酸エチルに;「THF」がテトラヒドロフランに;「EDTA」がエチレンジアミン四酢酸に;「Et2O」がジエチルエーテルに;「DMAP」が4−ジメチルアミノピリジンに;「DCE」が1,2−ジクロロエタンに;「ACN」がアセトニトリルに;「DME」が1,2−ジメトキシエタンに;「HOBt」が1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物に;「DIEA」がジイソプロピルエチルアミンに;「Nf」がCF3(CF2)3SO2−に;および「TMOF」がオルトギ酸トリメチルについて定義する。
略語は、次のように:「1x」が1回に、「2x」が2回に、「3x」が3回に、「℃」が摂氏温度に、「eq」が当量に、「g」がグラムに、「mg」がミリグラムに、、「L」がリットルに、「mL」がミリリットルに、「μL」がマイクロリットルに、「N」が規定に、「M」がモルに、「mmol」がミリモルに、、「min」が分に、、「h」が時間に、「rt」が室温に、「RT」が保持時間に、「atm」が大気に、「psi」がポンド毎平方インチに、「conc.」が濃縮液に、「sat」または「sat’d」が飽和に、「MW」が分子量に、「mp」が融点に、「ee」がエナンチオマー過剰率に、「MS」または「Mass Spec」が質量分析に、「ESI」がエレクトロスプレーイオン化質量分析に、「HR」が高分解能に、「HRMS」が高分解能質量分析に、「LCMS」が液体クロマトグラフィー質量分析に、「HPLC」が高速液体クロマトグラフィーに、「RP HPLC」が逆相HPLCに、「TLC」または「tlc」が薄層クロマトグラフィーに、「NMR」が核磁気共鳴分光法に、「1H」がプロトンに、「δ」がデルタに、「s」が一重項に、「d」がニ重項に、「t」が三重項に、「q」が四重項に、「m」が多重項に、「br」がブロードに、「Hz」がヘルツに、ならびに「α」、「β」、「R」、「S」、「E」および「Z」が当業者に周知の立体化学の称号について定義する。
化学実験
LC/MS方法(すなわち、化合物の同定)
SPD−10AVまたはSPD−20A UV−Vis検出器を用いて島津製LC−10ASまたはLC−20AS液体クロマトグラフにすべての液体クロマトグラフィー(LC)データを記録し、電子噴射モードのLC用マイクロマスプラットホーム(Micromass Platform)を用いて質量分析(Mass Spectrometry)(MS)データを測定した。
LC/MS方法(すなわち、化合物の同定)
SPD−10AVまたはSPD−20A UV−Vis検出器を用いて島津製LC−10ASまたはLC−20AS液体クロマトグラフにすべての液体クロマトグラフィー(LC)データを記録し、電子噴射モードのLC用マイクロマスプラットホーム(Micromass Platform)を用いて質量分析(Mass Spectrometry)(MS)データを測定した。
HPLC法(すなわち、化合物の単離)
プレパラティブHPLCで精製する化合物をメタノール(1.2mL)に希釈し、島津製LC−8ASまたはLC−10AS、ダイオネクス製APS−3000、またはウォーターズ製Acquity(登録商標)自動プレパラティブHPLCシステムを用いて精製した。
プレパラティブHPLCで精製する化合物をメタノール(1.2mL)に希釈し、島津製LC−8ASまたはLC−10AS、ダイオネクス製APS−3000、またはウォーターズ製Acquity(登録商標)自動プレパラティブHPLCシステムを用いて精製した。
工程1:2,4,6−トリクロロ−1,3,5−トリアジン(15g)のTHF(300mL)中溶液に、2,2,2−トリフルオロエタノール(8.14g)およびヒューニッヒ塩基(15.63mL)を添加した。得られた混合物を16時間攪拌した。大部分のTHFを除去し、プラグを通して濾過し、THFで洗浄した後、濾液を濃縮し、そのまま使用されるであろう粗製物を得た。
工程2:上記した工程1の生成物(10g)のTHF(100mL)中溶液に、tert−ブチル 4−アミノベンゾアート(7.79g)およびヒューニッヒ塩基(7.04mL)を添加した。得られた混合物を16時間攪拌した。沈殿物を濾過し、Et2Oで洗浄し、乾燥し、次に水で洗浄し、乾燥してtert−ブチル 4−(4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾアート(10.6g)を固形物として得た。
工程3:tert−ブチル 4−(4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾアート(3.6g)および1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンアミン(1.49g)のTHF(50mL)中スラリーを80℃で5時間攪拌した。沈殿物をプラグを通して濾過し、THFで洗浄して粗生成物を得、それをバイオタージ(Biotage)に付し、ヘキサン/酢酸エチル(4/1)で溶出して精製し、tert−ブチル 4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾアート(1.8g)を固形物として得た。
工程4:上記したtert−ブチル 4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾアート(4g)およびHCl/ジオキサン(7.46mL、4M)の溶液を4時間攪拌した。濃縮して4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)安息香酸(3.58g)を固形物として得た。
ジ塩化スルフリル(1.68g)および4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)安息香酸(0.40g)の密封管中でのCH2Cl2(4mL)中混合物を106℃で16時間加熱した。減圧下で溶媒をすべて除去し、粗製4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾイルクロリド(0.42g)を黄色固形物として得、それを精製することなくさらなる反応に用いた。
4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ−D2)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)安息香酸(In−03)および4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ−D2)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾイルクロリド(In−04)の調製:
工程1:iPr2NEt(2.65g)を、2,4,6−トリクロロ−1,3,5−トリアジン(3.78g、 20.48ミリモル)および2,2,2−トリフルオロエタノール−D2(2g)のTHF(150mL)中溶液に添加した。反応液を室温で16時間攪拌した。
工程2:iPr2NEt(2.65g)およびメチル 4−アミノベンゾアート(3.10g)を、工程1の溶液に加え、反応液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、それに水(20mL)およびEtOAc(100mL)を添加した。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。固形物を濾過で単離し、減圧下で乾燥させ、メチル 4−(4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾアート(7g)を得た。
工程3:iPr2NEt(0.35g)をメチル 4−(4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ−D2)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾアート(1g)および1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンアミン(0.46g)のTHF(15mL)中溶液に添加した。反応液を70℃で16時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、それにEtOAc(100mL)を添加した。有機相を水(2x20mL)および食塩水(15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮してメチル 4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ−D2)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾアート(1.30g)を得、それを精製することなくさらなる反応に用いた。
工程4:K2CO3(0.84g)およびメチル 4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ−D2)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾアート(0.75g)の密封管中でのアセトン(10mL)および水(10mL)中混合物を80℃で16時間加熱した。冷却してから、該混合物に1N HClを加え、pHを白色の固形物が形成する2に調整した。この白色固形物を濾過で単離し、乾燥させて化合物(In−03)、4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ−D2)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)安息香酸(0.75g)を得、それを精製して次工程に用いた。
工程5:ジ塩化スルフリル(0.42g)および4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ−D2)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)安息香酸(0.31g)の密封管中でのCH2Cl2(2mL)中混合物を90℃で16時間加熱した。減圧下で溶媒をすべて除去し、粗化合物(In−04)、4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ−D2)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾイルクロリド(0.31g)を黄色固形物として得、それを精製することなくさらなる反応に用いた。
工程1:iPr2NEt(50mL)を2,4,6−トリクロロ−1,3,5−トリアジン(10g)およびフェニルメタノール(5.86g)のTHF(500mL)中溶液に添加した。反応液を室温で24時間攪拌した。
工程2:メチル 4−アミノベンゾアート(8.20g)を工程1の反応混合物に加え、得られた混合物を24時間攪拌した。
工程3:(4−クロロフェニル)メタンアミン(7.68g)を工程2の反応混合物に添加した。反応をさらに24時間行った。次に反応物をNaHCO3飽和水溶液(200mL)でクエンチした。水層をEtOAc(3x200mL)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、メチル 4−(4−(ベンジルオキシ)−6−(4−クロロベンジルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾアートを得、それを精製することなく、あるいはシリカゲル クロマトグラフィーに付して精製してさらなる工程にて用いた。
工程4:メチル 4−(4−(ベンジルオキシ)−6−(4−クロロベンジルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾアート(5g)のアセトン(150mL)中懸濁液に、炭酸カリウム(4.36g)の水(80mL)中溶液を加えた。該混合物を加熱して48時間還流させた。室温に冷却した後、反応溶液を1N HClを用いてpHを3の酸性にした。沈殿物を濾過で集め、水/アセトン(5:1、20mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて4−(4−(ベンジルオキシ)−6−(4−クロロベンジルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)安息香酸(4.5g)を得た。
化合物(In−06)、3−(4−(ベンジルオキシ)−6−(4−クロロベンジルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)安息香酸を、メチル 3−アミノベンゾアートを用いることにより、In−05を合成するのと同じ工程を介して調製した。
4−(4−(4−クロロベンジルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)安息香酸(In−07)の調製:
4−(4−(4−クロロベンジルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)安息香酸を、2,2,2−トリフルオロエタノールを用いることにより、化合物(In−05)を合成するのと同じ工程を介して調製した。
4−(4−(4−クロロベンジルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)安息香酸を、2,2,2−トリフルオロエタノールを用いることにより、化合物(In−05)を合成するのと同じ工程を介して調製した。
4−(4−(4−クロロベンジルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾイルクロリド(In−08)の調製:
4−(4−(4−クロロベンジルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾイルクロリドを、4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾイルクロリド(In−02)と同じ合成操作を介して調製した。
4−(4−(4−クロロベンジルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾイルクロリドを、4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾイルクロリド(In−02)と同じ合成操作を介して調製した。
クレームIの合成:
化合物1001である、4−(4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾイル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシイミドアミドの合成:
化合物1001である、4−(4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾイル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシイミドアミドの合成:
iPr2NEt(26mg)を4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾイルクロリド(50mg)および1,4−ジアゼパン−1−カルボキシイミドアミド(15mg)のTHF(4mL)中溶液に添加した。反応液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、それをプレパラティブHPLCに付して精製し、4−(4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾイル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシイミドアミド(10mg)を得た。
化合物1002である、(R)−2−(4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンズアミド)−5−グアニジノペンタン酸の合成:
(R)−2−(4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンズアミド)−5−グアニジノペンタン酸を、化合物1001の合成操作に従って、4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾイルクロリドおよびD−アルギニンより調製した。
化合物1003である、(S)−2−(4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンズアミド)−5−グアニジノペンタン酸の合成:
(S)−2−(4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンズアミド)−5−グアニジノペンタン酸を、化合物1001の合成操作に従って、4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾイルクロリドおよびL−アルギニンより調製した。
化合物1004である、4−(4−(4−(4−クロロベンジルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾイル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシイミドアミドの合成:
4−(4−(4−(4−クロロベンジルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾイル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシイミドアミドを、化合物1001の合成操作に従って、4−(4−(4−クロロベンジルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾイルクロリドおよび1,4−ジアゼパン−1−カルボキシイミドアミドより調製した。
4−(4−(4−クロロベンジルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)−N−(4−グアニジノブチル)ベンズアミドを、化合物1001の合成操作に従って、4−(4−(4−クロロベンジルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾイルクロリドおよび1−(4−アミノブチル)グアニジンより調製した。
化合物1006である、(R)−2−(4−(4−(4−クロロベンジルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンズアミド)−5−グアニジノペンタン酸の合成:
4−(4−(4−クロロベンジルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)安息香酸(50mg)のDMF(2mL)中溶液に、CDI(35.7mg)を添加した。室温で6時間攪拌した後、(S)−2−アミノ−5−グアニジノペンタン酸(38.4mg)および DIPEA(0.038mL)を添加した。得られた混合物を室温で16時間攪拌し、次に50℃で24時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、それをプレパラティブHPLCに付して精製し、(R)−2−(4−(4−(4−クロロベンジルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンズアミド)−5−グアニジノペンタン酸(2.2mg)を得た。
化合物1007である、(S)−2−(4−(4−(4−クロロベンジルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンズアミド)−5−グアニジノペンタン酸の合成:
(S)−2−(4−(4−(4−クロロベンジルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンズアミド)−5−グアニジノペンタン酸を、化合物1006の合成操作に従って、4−(4−(4−クロロベンジルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)安息香酸および(S)−2−アミノ−5−グアニジノペンタン酸より調製した。
化合物1008である、N'−カルバモイル−4−(4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾイル)−N−シクロペンチルピペラジン−1−カルボキシイミドアミド、および化合物1009である、4−(4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾイル)−N’−シアノ−N−シクロペンチルピペラジン−1−カルボキシイミドアミドの合成:
4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)安息香酸(30mg)およびTBTU(17.15mg)のDMF(3mL)中溶液に、N’−シアノ−N−シクロペンチルピペラジン−1−カルボキシイミドアミド・塩酸塩(17.21mg)およびiPr2NEt(0.039mL)を添加した。反応液を室温で4時間攪拌した。溶出溶媒としてMeOH/THFバッファーを用いてHPLC精製に供する間に、4−(4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾイル)−N’−シアノ−N−シクロペンチルピペラジン−1−カルボキシイミドアミドは部分的にN’−カルバモイル−4−(4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾイル)−N−シクロペンチルピペラジン−1−カルボキシイミドアミドに加水分解された。次にその混合物をプレパラティブHPLC(ACN/酢酸アンモニウムのバッファー)に付して精製し、N’−カルバモイル−4−(4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾイル)−N−シクロペンチルピペラジン−1−カルボキシイミドアミド(4.7mg)および4−(4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾイル)−N’−シアノ−N−シクロペンチルピペラジン−1−カルボキシイミドアミド(6.3mg)を得た。
化合物1010である、1−(アゼチジン−1−イル(4−(4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)メチレン)ウレア、および化合物1011である、N−(アゼチジン−1−イル(4−(4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)メチレン)シアナミドの合成:
化合物1010である、1−(アゼチジン−1−イル(4−(4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)メチレン)ウレア、および化合物1011である、N−(アゼチジン−1−イル(4−(4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)メチレン)シアナミドを、N−(アゼチジン−1−イル(ピペラジン−1−イル)メチレン)シアナミド・塩酸塩を用いることで、化合物1008および化合物1009と同じ操作により調製した。
化合物1012である、1−((4−(4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)(ピペリジン−1−イル)メチレン)ウレア、および化合物1013である、N−((4−(4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)(ピペリジン−1−イル)メチレン)シアナミドの合成:
化合物1012である、1−((4−(4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)(ピペリジン−1−イル)メチレン)ウレア、および化合物1013である、N−((4−(4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)(ピペリジン−1−イル)メチレン)シアナミドを、N−(ピペラジン−1−イル(ピペリジン−1−イル)メチレン)シアナミド・塩酸塩を用いることで、化合物1008および化合物1009と同じ操作により調製した。
化合物1014である、(4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)フェニル)(2−イミノイミダゾリジン−1−イル)メタノンの合成:
4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)安息香酸(100mg)およびTBTU(73.6mg)のDMF(2mL)中溶液に、2−(2−アミノエチル)−1,3−ジ−Boc−グアニジン(63.0mg)およびiPr2NEt(0.146mL)を添加した。室温で3時間攪拌した後、該混合物をプレパラティブHPLCに付して精製し、(4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)フェニル)(2−イミノイミダゾリジン−1−イル)メタノン(10.8mg)を得た。
化合物1015である、(S)−2−(4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンズアミド)−3−グアニジノプロパン酸の合成:
4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)安息香酸(100mg)およびTBTU(73.6mg)のDMF(2mL)中溶液に、(S)−2−アミノ−3−グアニジノプロパン酸・塩酸塩(41.9mg)およびiPr2NEt(0.146mL)を添加した。室温で3時間攪拌した後、該混合物をプレパラティブHPLCに付して精製し、(S)−2−(4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンズアミド)−3−グアニジノプロパン酸(35mg)を得た。
化合物1016である、(S)−2−(4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンズアミド)−3−グアニジノプロパン酸の合成:
4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)安息香酸(100mg)およびTBTU(73.6mg)のDMF(5mL)中溶液に、(S)−2−アミノ−5−グアニジノペンタンアミド・ジ塩酸塩(51.3mg)およびiPr2NEt(0.146mL)を添加した。室温で3時間攪拌した後、該混合物をプレパラティブHPLCに付して精製し、(S)−N−(1−アミノ−5−グアニジノ−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンズアミド(100mg)を得た。
下記の一般的操作は実験操作に関連する。4−(4−または3−(ベンジルオキシ)−6−(4−クロロベンジルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)安息香酸(0.121ミリモル、1当量)/DMF(l.2mL)を、アミン(0.182ミリモル、1.5当量)を含有するホイートン(Wheaton)製試験管(16x100mm)に入れ、つづいてHATU(0.182ミリモル、1.5当量)およびDIPEA(0.364ミリモル、3当量)を加えた。該試験管に蓋をし、室温で一夜震盪した。すべての生成物をプレパラティブHPLCで精製した。
HPLC純度を、ポリマー・ラボ(Polymer Lab)2100ELS検出装置(Evap.Temp.=45℃、Neb.Temp.=35℃)およびESCi質量分光計を装着したウォーターズ(Waters)ZQを用いて測定した。A=5:95 ACN:水;B=95:5 ACN:水;修飾剤=10mM NH4OAc。保持時間を分単位で記録した。
4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)安息香酸(626.6mg、1.30ミリモル)およびHATU(494mg、1.30ミリモル)のDMF(6.5mL)中ストック溶液を調製した。該混合物を室温で10分間攪拌させた。iPr2NEt(676μL、3.9ミリモル)のDMF(6.0mL)中ストック溶液を調製した。ペプチド試薬を含有する16x100mmの各ホイートン製バイアルに、iPr2NEt溶液(0.5mL)を、つづいて4−(4−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピルアミノ)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)安息香酸/HATU溶液(0.5mL)を添加した。バイアルを覆い、室温で18時間振盪させた。中身を25μmの96ウェルフィルタープレートに移し、96ウェルのディープウェルプレートに集めた。各バイアルを500μLのMeOHで濯ぎ、その溶液をフィルタープレートの適当なウェルに移した。混合物をプレパラティブHPLCで精製した。
初期分析:WFD−446−UPLC4:
MassLynx 4.1
Waters 2777 Sample Manager(CTC MXY01−01B)
Waters Acquity Binary UPLCポンプ
Waters Acquity TUV検出器(220nm)
Waters SD質量分光計(+ESIプローブ)
Column-Waters Xbridge 2.1x50mm 1.7um C18(UPLC用のBEH−C18)
移動相−A=5:95 SS:水;B=95:5 SS:水;修飾剤=10mM NH4OAc
MassLynx 4.1
Waters 2777 Sample Manager(CTC MXY01−01B)
Waters Acquity Binary UPLCポンプ
Waters Acquity TUV検出器(220nm)
Waters SD質量分光計(+ESIプローブ)
Column-Waters Xbridge 2.1x50mm 1.7um C18(UPLC用のBEH−C18)
移動相−A=5:95 SS:水;B=95:5 SS:水;修飾剤=10mM NH4OAc
調製
WFD−445−PMS3(Dionex APS-3000):
Chromoleon 6.70 sp1 LCソフトウェア
Dionex P680バイナリーポンプ(分析用)
Dionex PP150バイナリーポンプ(プレパラティブ用)
Dionex UVD340U UV分光計(220nm)
Sedex 75 ELS検出器
Thermo-Finnigen MSQ Surveyor Plus質量分光計
カラム−Waters Xbridge 19x150mm 5μm C18
ガードカラム−Waters Xbridge 19x10mm 5μm C18
移動相−A=水;B=95:5 MeOH:水;修飾剤=20mM NH4OAc
WFD−445−PMS3(Dionex APS-3000):
Chromoleon 6.70 sp1 LCソフトウェア
Dionex P680バイナリーポンプ(分析用)
Dionex PP150バイナリーポンプ(プレパラティブ用)
Dionex UVD340U UV分光計(220nm)
Sedex 75 ELS検出器
Thermo-Finnigen MSQ Surveyor Plus質量分光計
カラム−Waters Xbridge 19x150mm 5μm C18
ガードカラム−Waters Xbridge 19x10mm 5μm C18
移動相−A=水;B=95:5 MeOH:水;修飾剤=20mM NH4OAc
方法
WFD−PMS3_メタノール(19x150mm):0’(30mL/分)=40%B、0.5’(10mL/分)=40%B、2’(10mL/分)=40%B、2.5’(20mL/分)=30%B、20’=95%B、20’=95%B
サンプル乾燥−Gene Vac Program HT-24−ACN−H2O−バッファー、16x100TT&ALブロック:温度=45℃、175〜40バールで0.3h、40バールで1.7h、解凍、8バールで6h、高真空で6h、解凍
WFD−PMS3_メタノール(19x150mm):0’(30mL/分)=40%B、0.5’(10mL/分)=40%B、2’(10mL/分)=40%B、2.5’(20mL/分)=30%B、20’=95%B、20’=95%B
サンプル乾燥−Gene Vac Program HT-24−ACN−H2O−バッファー、16x100TT&ALブロック:温度=45℃、175〜40バールで0.3h、40バールで1.7h、解凍、8バールで6h、高真空で6h、解凍
最終分析
WFD−446−LCMS2:
MassLynx 4.0 SP4 LC-MSソフトウェア
CTC-Leap HYS-PAL CTC−Leap HTS−PALオートサンプラー
Agilent 1100バイナリーポンプ
Agilent 1100フォトダイオードアレイ(220nm)
Polymer Lab 2100 ELS検出器(Evap.Temp.=45℃、Neb.Temp.=35℃)
Waters ZQ質量分光計
カラム−Supelco Ascentis Express 4.6x50mm 2.7μm C18
移動相−A=5:95 ACN:水;B=95:5 ACN:水;修飾剤=10mM NH4OAc
WFD−446−LCMS2:
MassLynx 4.0 SP4 LC-MSソフトウェア
CTC-Leap HYS-PAL CTC−Leap HTS−PALオートサンプラー
Agilent 1100バイナリーポンプ
Agilent 1100フォトダイオードアレイ(220nm)
Polymer Lab 2100 ELS検出器(Evap.Temp.=45℃、Neb.Temp.=35℃)
Waters ZQ質量分光計
カラム−Supelco Ascentis Express 4.6x50mm 2.7μm C18
移動相−A=5:95 ACN:水;B=95:5 ACN:水;修飾剤=10mM NH4OAc
生物学的方法
感染アッセイ
標準方法(Bartosch,B.、Dubuisson,J.およびCosset,F.-L.、J. Exp. Med. 2003, 197: 633-642)を用いて生成されるHCV擬似粒子を、293T細胞を、ネズミ白血病ウイルスカプシドおよびポリメラーゼ蛋白を発現するプラスミド、ルシフェラーゼレポータ遺伝子をコードするMLVゲノム、およびHCVまたは水疱性口内炎ウイルス(VSV)のいずれかから由来のエンベロープ糖蛋白でのリポソームをベースとするトランスフェクション操作に付して製造した。遺伝子型1aHCV E1およびE2エンベロープをコードする配列をH77C単離株(GenBank受入番号AF009606)より誘導した。擬似粒子を含有する培地をトランスフェクションから3日後に集め、濾過し、ウイルスストックとして−20℃で貯蔵した。擬似ウイルスを1x104個のHuh7細胞/ウェルと試験阻害剤の存在下または不在下で混合し、つづいて37℃でインキュベートすることで感染操作を384ウェルプレートにて行った。擬似粒子の宿主細胞への侵入の程度を反映するルシフェラーゼ活性を感染の2日後に測定した。HCVを阻害する化合物の特異性を、VSV擬似粒子感染の阻害を評価することで測定した。
感染アッセイ
標準方法(Bartosch,B.、Dubuisson,J.およびCosset,F.-L.、J. Exp. Med. 2003, 197: 633-642)を用いて生成されるHCV擬似粒子を、293T細胞を、ネズミ白血病ウイルスカプシドおよびポリメラーゼ蛋白を発現するプラスミド、ルシフェラーゼレポータ遺伝子をコードするMLVゲノム、およびHCVまたは水疱性口内炎ウイルス(VSV)のいずれかから由来のエンベロープ糖蛋白でのリポソームをベースとするトランスフェクション操作に付して製造した。遺伝子型1aHCV E1およびE2エンベロープをコードする配列をH77C単離株(GenBank受入番号AF009606)より誘導した。擬似粒子を含有する培地をトランスフェクションから3日後に集め、濾過し、ウイルスストックとして−20℃で貯蔵した。擬似ウイルスを1x104個のHuh7細胞/ウェルと試験阻害剤の存在下または不在下で混合し、つづいて37℃でインキュベートすることで感染操作を384ウェルプレートにて行った。擬似粒子の宿主細胞への侵入の程度を反映するルシフェラーゼ活性を感染の2日後に測定した。HCVを阻害する化合物の特異性を、VSV擬似粒子感染の阻害を評価することで測定した。
化合物およびデータ分析
試験化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に連続して3倍希釈し、該アッセイにて50.0μM〜0.04pMの範囲の最終濃度を得た。最大活性(対照の100%)およびバックグラウンドを、各々、対照ウェル(阻害剤ではなく、DMSOを含有するウェル)および感染していないウェルから誘導した。次に、試験化合物のウェルの各々での個々のシグナルをバックグラウンド除去に付した後に対照平均値で割り、100倍して%とし、%活性を決定した。2回重複してアッセイを行い、EC50値(ウイルス複製の50%阻害を達成する濃度を示す値)の平均値を計算した。化合物のEC50データをA=0.01〜<10nM;B=10〜1000nM;C>1000nMで示す。化合物の代表的なデータを表2で報告する。
試験化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に連続して3倍希釈し、該アッセイにて50.0μM〜0.04pMの範囲の最終濃度を得た。最大活性(対照の100%)およびバックグラウンドを、各々、対照ウェル(阻害剤ではなく、DMSOを含有するウェル)および感染していないウェルから誘導した。次に、試験化合物のウェルの各々での個々のシグナルをバックグラウンド除去に付した後に対照平均値で割り、100倍して%とし、%活性を決定した。2回重複してアッセイを行い、EC50値(ウイルス複製の50%阻害を達成する濃度を示す値)の平均値を計算した。化合物のEC50データをA=0.01〜<10nM;B=10〜1000nM;C>1000nMで示す。化合物の代表的なデータを表2で報告する。
本開示が、上記した実施例に限定されるものでなく、その本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態にて具現化され得ることは当業者に明らかであろう。従って、実施例は、あらゆる点で例示であり、それに限定されるものではなく、上記の実施例に対するよりもむしろ添付した特許請求の範囲に対して言及するものであり、かくして特許請求の範囲の意義および均等の範囲内にあるすべての変形は本開示に含まれることを意図とすると捕らえることが望ましい。
Claims (9)
- 式I:
a、bおよびcは、各々、窒素であるか;または
aおよびbは、各々、窒素であり、一方でcは−CHであるか;または
bおよびcは、各々、窒素であり、一方でaは−CHであるか;または
aおよびcは、各々、窒素であり、一方でbは−CHであり;
R1はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルケニル、インダニル、アルキルカルボニルまたはベンジルより選択され、ここでそのベンジル部分はハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシより選択される0−3個の置換基で置換され;
R2はアルキル、シクロアルキル、(Ar1)アルキル、(Ar1)シクロアルキル、((Ar1)シクロアルキル)アルキル、((Ar1)アルキル)シクロアルキルまたは(((Ar1)アルキル)シクロアルキル)アルキルより選択され;
Ar1はハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシより選択される0−3個の置換基で置換されるフェニルであり;
R3は水素、アルキルまたはシクロアルキルであり;
R4は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノまたはアルキルチオより選択されるか;または
R2とR4は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができ;
Yは
であり;
XはO、NR11、CO、CONR11、NR11NR12またはCONR11NR12より選択され;
R11は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルケニル、インダニル、アルキルカルボニルまたはベンジルより選択され、ここでそのベンジル部分はハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシより選択される0−3個の置換基で置換され;
R12は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルケニル、インダニル、アルキルカルボニルまたはベンジルより選択され、ここでそのベンジル部分はハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシより選択される0−3個の置換基で置換され;
R5はアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(アルキル)シクロアルキル、((アルキル)シクロアルキル)アルキル、架橋ビシクロアルキル、縮合ビシクロアルキルまたはスピロビシクロアルキルより選択され、それはハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、CO2R13、CON(R14)(R15)、N(R14)(R15)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはAr2の群より選択される0−4個の置換基で置換されるか;または
R5はAr3であり;
R13は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、((ヒドロキシアルキル)アルコキシ)アルコキシまたは((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシより選択され;
R14は水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルより選択され、それはハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、CO2R21、CON(R22)(R23)およびN(R22)(R23)からなる群より選択される0−4個の置換基で置換されて;
R15は水素またはアルキルであるか;または
R14およびR15は、それらが結合する窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それらはアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルより選択される0−2個の置換基で置換され;
R21は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、((ヒドロキシアルキル)アルコキシ)アルコキシまたは((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシより選択され;
R22は水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルより選択され、それはハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、エステル、アミドおよびアミノからなる群より選択される0−4個の置換基で置換され;
R23は水素またはアルキルであるか;または
R22およびR23は、それらが結合する窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それらはアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルより選択される0−2個の置換基で置換され;
Ar2はフェニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、イソクロマニル、ベンゾジオキソリル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルより選択され、それはシアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、N(R16)(R17)またはアルキルCOより選択される0−3個の置換基で置換され;
R16は水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルであって;
R17は水素またはアルキルであるか;または
R16およびR17は、それらが結合する窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それはアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルより選択される0−2個の置換基で置換され;
Ar3はフェニル、インダニル、フルオレニル、ビフェニル、テルフェニル、ピリジニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ベンゾキサゾリル、インドリニルまたはジベンゾフラニルより選択され、それはシアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、(CO2R13)アルキル、(CO2R13)アルケニル、(CON(R16)(R17))アルキル、フェニル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、CO2R13、CON(R16)(R17)またはPhCONHSO2より選択される0−3個の置換基で置換されるか;または
Ar3はベンジル、テトラゾリルオキシ、チアゾリル、フェニルピラゾリル、メチルオキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、メチルトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニルまたはジメトキシピリミジニルより選択される1個の置換基で置換されるフェニルであり;
R6は水素、アルキル、シクロアルキル、CNまたはCON(R16)(R17)であり;
R7は水素、アルキル、シクロアルキル、CNまたはCON(R16)(R17)であり;
R8は水素、アルキル、シクロアルキル、CNまたはCON(R16)(R17)であり;
R9は水素、アルキル、シクロアルキル、CNまたはCON(R16)(R17)であるか;あるいは
R6とR7は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができるか;
R6とR8は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができるか;
R7とR8は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができるか;
R8とR9は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができるか;
R6とR11は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができるか;
R7とR11は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができるか;または
R8とR11は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができる]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
- 請求項2に記載の化合物、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
- 請求項3に記載の化合物、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
- HCVに対する治療効果を有する少なくとも1つの付加的な化合物をさらに含む請求項4に記載の組成物であって、該化合物がインターフェロン、サイクロスポリン、インターロイキン、HCVメタロプロテアーゼ阻害剤、HCVセリンプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、HCVヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B蛋白阻害剤、HCVエントリー阻害剤、HCVアセンブリー阻害剤、HCVエグレス阻害剤、HCV NS5A蛋白阻害剤、HCV NS5B蛋白阻害剤、およびHCVレプリコン阻害剤からなる群より選択されるところの組成物。
- 治療上有効量の請求項1に記載の化合物を患者に投与することを含む、C型肝炎感染症の治療方法。
- HCVに対する治療効果を有する少なくとも1つの付加的な化合物を投与することをさらに含む請求項8に記載の方法であって、該化合物がインターフェロン、サイクロスポリン、インターロイキン、HCVメタロプロテアーゼ阻害剤、HCVセリンプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、HCVヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B蛋白阻害剤、HCVエントリー阻害剤、HCVアセンブリー阻害剤、HCVエグレス阻害剤、HCV NS5A蛋白阻害剤、HCV NS5B蛋白阻害剤、およびHCVレプリコン阻害剤からなる群より選択されるところの方法。
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