JP2016505069A - Ｃ型肝炎の治療用のアンモニウム誘導体 - Google Patents

Ｃ型肝炎の治療用のアンモニウム誘導体 Download PDF

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Abstract

式Ｉで示される化合物（その医薬的に許容される塩を含む）の他に、これらの化合物を用いる組成物および方法を開示する。該化合物はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に拮抗する活性を有し、ＨＣＶに感染した人々を治療するのに有用であり得る。

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、参照によりその内容がそのまま組み込まれる、２０１３年１月２５日付け出願の米国仮出願番号６１／７５６，５６３の優先権を主張する。
（発明の分野）
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対する活性を有し、ＨＣＶに感染した対象の治療に有用である、新規な式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。本発明はまた、これらの化合物を用いる組成物および方法に関する。
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）には、世界中で推定１億７千万人が慢性的に感染しており、そのうち米国だけで３ないし４百万人の個体が感染している（Boyer,N.およびMarcellin,P.、J. Hepatology. 2000, 32: 98-112; Alter,M.J.ら、Engl. J. Med. 1999, 341: 556-562）。１９９０年代の中頃以前は、感染した血液の輸血がＨＣＶの伝染する主な経路であった。血液のスクリーニング工程が導入されてからは、注射薬の使用を介する伝染が主な危険因子となった。慢性感染は、多くの場合、線維症、肝硬変および肝細胞癌を含む、重度の肝臓複合症を発症するに至る。米国ではＨＣＶ感染も同所性肝移植の主な原因である。疾患の進行と、ウイルスおよび細胞因子との関連度は完全には分かっていない。
ＨＣＶゲノムにおけるヌクレオチドと、コードされるアミノ酸配列内にはかなりの異質性が認められる（Simmonds,P.、J. Gen. Virology. 2004, 85: 3173-3188）。この配列の多様性に基づいて、主要な遺伝子型が６種、および関連するサブタイプが複数で記載されてきた。ＨＣＶの遺伝子型はその世界的な分布にて異なり、ＨＣＶの遺伝的異質性の臨床的意義は、病理発生および治療における遺伝子型効果の可能性について多くの研究がなされているにも拘わらず、分かりにくいままである。
ＨＣＶの薬物療法は、該ウイルスを特異的に標的とする、ワクチンまたは承認されている治療法を欠くことで制限される。現在のところ、患者は非経口投与用のペグ化アルファ−インターフェロンと、経口用リバビリンとを組み合わせた治療を受けている。遺伝子型１のＨＣＶは治療が最も困難であり、ウイルスの根絶（持続性ウイルス陰性化）はおよそ５０％の患者で達成されるに過ぎない（Fried,M.W.ら，N. Engl. J. Med. 2002, 347: 975-982；Zeumzem,S.，Nature Clinical Practice. 2008, 5: 610-622）。治療により重度の副作用を合わせもって誘発することが多いこの治療応答は不十分であり、効能および安全性が改善された優れた抗ウイルス薬の必要性を強調する。
ＨＣＶは一本鎖のプラスセンスＲＮＡゲノムを有するフラビウイルス科のウイルスのメンバーである。宿主細胞に感染すると、９.６Ｋｂのゲノムが約３０００個のアミノ酸のポリ蛋白先駆体に翻訳される（Lindenbach,B.D.およびRice,C.M.、Nature. 2005, 436:933-938；Moradpour,D.、Penin,F.およびRice,C.M.、Nature Reviews. 2007, 5: 453-463を再検討のこと）。細胞性およびウイルス性の両方のプロテアーゼによる翻訳後プロセッシングは少なくとも１０種の別個のウイルス性蛋白の産生をもたらす。構造蛋白（定義では、成熟ビリオン中に認められる蛋白）は、コア、Ｅ１、Ｅ２、おそらくはｐ７を含み、ポリ蛋白のアミノ末端領域より由来する。コア蛋白はウイルスヌクレオカプシドを組み立てる。Ｅ１およびＥ２糖蛋白は、ウイルス粒子の周辺にある脂質エンベロープ内に認められるヘテロダイマーを形成し、宿主細胞受容体の結合およびウイルスの細胞への侵入を媒介する。ｐ７が構造蛋白であるかどうかは明らかではなく、その複製における役割は未だに規定されていない。しかしながら、ｐ７は細胞膜にてイオンチャネルを形成し、ビリオンが組み立てられる細胞内区画の酸性化を防止すると考えられ、ウイルスの複製および構築に不可欠であることが明らかにされた。非構造蛋白であるＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂは、該ポリ蛋白のカルボキシ末端領域の成熟化切断（maturational cleavage）を通して産生される。ＮＳ２は、ＮＳ３のアミノ末端と一緒になって、ＮＳ２−ＮＳ３の接合部を切断するＮＳ２−３メタロプロテアーゼを形成する。さらには、ＮＳ２は新生ビリオンの構築および出現に関与している。ＮＳ３蛋白は、そのアミノ末端領域にセリンプロテアーゼと、そのカルボキシ末端領域にヌクレオチド依存性ＲＮＡヘリカーゼの両方を含有する。ＮＳ３は、ＮＳ４Ａ蛋白と一緒になって、ＮＳ３−ＮＳ４Ａ切断部位においてシスで、残りのＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ部位についてはトランスにて両方の、ＮＳ３の下流にあるポリ蛋白の切断を媒介する活性なプロテアーゼを構築する、ヘテロダイマーを形成する。ＮＳ３蛋白とＮＳ４Ａとの複合体形成は、すべての部位での蛋白分解効率を高める、プロセシング事象に不可欠であると考えられる。ＮＳ３蛋白はまた、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびＲＮＡヘリカーゼ活性を示す。細胞内の改変された膜構造の複製複合体にＨＣＶ蛋白を局在化させるのにＮＳ４Ｂ蛋白が重要であることが判明した。ＮＳ５Ｂは、ＨＣＶの複製に関与する、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼをコードする。
非翻訳領域５’および３’から非構造蛋白と融合したコード配列までを含有するか、全長ポリ蛋白を含有するサブゲノムＨＣＶレプリコンは、培養細胞内で翻訳、ウイルス蛋白発現および複製を行う能力を有する（Lohmann,V.ら、Science. 1999, 285: 110-113；Moradpour,D.、Penin,F.およびRice,C.M.、Nature Reviews. 2007, 5: 453-463）。レプリコンシステムは、これらの機能と関連する非構造蛋白を標的とする阻害剤の同定に有益であることが証明された。
宿主細胞への侵入を媒介するＨＣＶ構造蛋白のバイオロジーを研究するのに他のシステムが使用された。例えば、組換えバキュロウイルス感染細胞において、ＨＣＶコア、Ｅ１およびＥ２蛋白で生成されたウイルス様粒子も、ＨＣＶ Ｅ１およびＥ２蛋白の機能を研究するのに使用された（Barth,H.ら、J. Biol. Chem. 2003, 278: 41003-41012）。さらに、Ｅ１およびＥ２糖蛋白を用いてレトロウイルスの糖蛋白を機能的に置き換える偽型システムも開発された（Bartosch,B.、Dubuisson,J.およびCosset,F.-L.、J. Exp. Med. 2003, 197: 633-642; Hsu,M.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003, 100; 7271-7276）。これらのシステムは、天然ウイルスと類似すると思われる様式で、宿主細胞と結合し、その中に侵入するＨＣＶ偽粒子を産生する；かくして、該粒子はウイルスの侵入工程を研究し、そしてこのプロセスを遮断する阻害剤を同定するための便利なツールとなる。
現在、遺伝子型２ａ ＨＣＶクローンの全長であるＪＦＨ１が単離され、インビトロにおけるその複製能が実証された。細胞培養での継代および適合を繰り返し、感染価の高いウイルスを産生した（Lindenbach,B.D.ら、Science. 2005, 309: 623-626；Wakita,T.ら、Nature Med. 2005, 11: 791-796）。ＨＣＶレプリコンまたは偽型システムとは反対に、感染ウイルスは、複製蛋白だけでなく、ウイルス感染の初期工程（侵入およびアンコーティング）および子ウイルスの産生（ゲノムパッキング、ヌクレオカプシドアセンブリ、ビリオンの包囲および出現）に関与する蛋白の阻害剤を同定することを含め、完全なＨＣＶ複製サイクルを研究するのに有用である。
トリアジンが開示されている。ＷＯ２００９／０９１３８８およびＵＳ２００９／０２８６７７８を参照のこと。
本発明は技術的利点を提供する；例えば、該化合物は新規であり、Ｃ型肝炎に対して効果的である。また、該化合物は医薬用途で、例えば、１または複数のその作用機序、結合性、阻害能、標的選択性、溶解性、安全性、またはバイオアベイラビリティに関して有利な効果を提供する。
一の態様において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2016505069
 ［式中
ａ、ｂおよびｃは窒素であるか；
ａおよびｂは窒素であり、一方でｃは−ＣＨであるか；
ｂおよびｃは窒素であり、一方でａは−ＣＨであるか；または
ａおよびｃは窒素であり、一方でｂは−ＣＨであり；
Ｒ１はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルケニル、インダニル、アルキルカルボニルまたはベンジルより選択され、ここでそのベンジル部分はハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシより選択される０−３個の置換基で置換され；
Ｒ２はアルキル、シクロアルキル、（Ａｒ１）アルキル、（Ａｒ１）シクロアルキル、（（Ａｒ１）シクロアルキル）アルキル、（（Ａｒ１）アルキル）シクロアルキルまたは（（（Ａｒ１）アルキル）シクロアルキル）アルキルより選択され；
Ａｒ１はハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシより選択される０−３個の置換基で置換されるフェニルであり；
Ｒ３は水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノおよびアルキルチオからなる群より選択されるか；または
Ｒ２とＲ４は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができ；
ＸはＯ、ＮＲ１１、ＣＯＮＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１２およびＣＯＮＲ１１ＮＲ１２からなる群より選択され；
Ｒ１１は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルケニル、インダニル、アルキルカルボニルおよびベンジルからなる群より選択され、ここでそのベンジル部分はハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシより選択される０−３個の置換基で置換され；
Ｒ１２は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルケニル、インダニル、アルキルカルボニルおよびベンジルからなる群より選択され、ここでそのベンジル部分はハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシより選択される０−３個の置換基で置換され；
Ｒ５はアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アルキル）シクロアルキル、（（アルキル）シクロアルキル）アルキル、架橋ビシクロアルキル、縮合ビシクロアルキルおよびスピロビシクロアルキルからなる群より選択され、それはハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびＡｒ２からなる群より選択される０−４個の置換基で置換されるか；または
Ｒ５は水素、Ｎ−アルコキシカルボニルピペリジニル、ピペリジノニルまたはＡｒ３であり；
Ｒ１３は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（（ヒドロキシアルキル）アルコキシ）アルコキシおよび（（アルコキシ）アルコキシ）アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ１４は水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ１５は水素またはアルキルであるか；または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それはアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルより選択される０−２個の置換基で置換され；
Ａｒ２はフェニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、イソクロマニル、ベンゾジオキソリル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルからなる群より選択され、それはシアノ、ハロ、アルキル、アルケニル（alkyenyl）、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）またはアルキルＣＯより選択される０−３個の置換基で置換され；
Ｒ１６は水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ１７は水素またはアルキルであるか；または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合する窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それはアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルより選択される０−２個の置換基で置換され；
Ａｒ３はフェニル、インダニル、フルオレニル、ビフェニル、テルフェニル、ピリジニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ベンゾキサゾリル、インドリニルおよびジベンゾフラニルからなる群より選択され、それはシアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（ＣＯ２Ｒ１３）アルキル、（ＣＯ２Ｒ１３）アルケニル、（ＣＯＮ（Ｒ１６）（Ｒ１７））アルキル、フェニル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮ（Ｒ１６）（Ｒ１７）およびＰｈＣＯＮＨＳＯ２からなる群より選択される０−３個の置換基で置換されるか；または
Ａｒ３はベンジル、テトラゾリルオキシ、チアゾリル、フェニルピラゾリル、メチルオキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、メチルトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニルまたはジメトキシピリミジニル（dimethoxypyrimdinyl）より選択される１個の置換基で置換されるフェニルであり；
Ｒ６はアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ７はアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ８はアルキルまたはシクロアルキルであるか；
Ｒ７とＲ８は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができるか；
Ｒ６、Ｒ７とＲ８は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、二環式環を形成することができるか；
Ｒ５とＲ６は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができるか；
Ｒ５、Ｒ６とＲ７は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、二環式または三環式環を形成することができるか；または
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７とＲ８は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、三環式または四環式環を形成することができる］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
本発明はまた、式Ｉの化合物（その医薬的に許容される塩を含む）および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。
さらには、本発明は、治療にて有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含む、Ｃ型肝炎感染症を治療する１または複数の方法を提供する。
本発明の一部として、式Ｉの化合物を製造する１または複数の方法も提供される。
本発明は、これらのこと、ならびに下記に示される他の重要な目的を対象とする。
本願においては、特記されない限り、以下の用語が明細書中で使用され、次の意義を有する：「Ｈ」は、重水素などの同位体を含む、水素をいう。「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。「アルキル」は１ないし６個の炭素からなる直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。「アルケニル」は２ないし６個の炭素からなり、少なくとも１個の二重結合を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。「シクロアルキル」は、３ないし８個の炭素からなる単環式環系を意味する。「アルキレン」は直鎖または分岐鎖の二価のアルキル基を意味する。「アルケニレン」は少なくとも１つの二重結合を有する直鎖または分岐鎖の二価のアルキル基を意味する。「シクロアルキレン」は３ないし７個の炭素からなる二価のシクロアルカン部分を意味し、ｇｅｍ−二価基（divalency）（例えば、１，１−シクロプロパンジイル）ならびに非−ｇｅｍ−二価基（例えば、１，４−シクロヘキサンジイル）を包含する。「アルキリジニル」は二価基がアルケンの同じ炭素上に存在する二価のアルケン置換基を意味する。「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシ」および置換されたアルキル部分を含む他の用語は、そのアルキル部分が１ないし６個の炭素原子からなる直鎖または分岐鎖のアイソマーを包含する。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」はモノハロ置換アルキルからペルハロ置換アルキルまでのあらゆるハロゲン化アイソマーを包含する。「アリール」は炭素環式およびヘテロ環式芳香族置換基を包含する。フェニレンは二価のベンゼン環である。「１，４−フェニレン」は二価の部分の位置化学に関する１，４−ベンゼンジイルを意味する。括弧および複数の括弧でくくられた用語は、結合関係を当業者に明確にするために用いることを意図とする。例えば、（（Ｒ）アルキル）などの語は、アルキル置換基が置換基Ｒでさらに置換されることを意味する。
上記の置換基は、特記されない限り、いずれの適切な結合点でも結合しうる。しかしながら、本発明に包含される化合物は当業者に理解されるように化学的に安定する化合物であると考えられる。さらには、本開示に含まれる化合物は薬剤として用いるのに適宜安定している化合物である。
本発明は、該化合物のすべての医薬的に許容される塩の形態を包含する。医薬的に許容される塩は、対イオンが、該化合物の生理活性または毒性に、ならびに薬理学的等価物としての機能それ自体に有意に寄与しない塩である。これらの塩は、市販の試薬を利用する一般的な有機技法に従って製造され得る。ある種のアニオン性塩の形態は、酢酸塩、アシストラート、ベシル酸塩、臭化物塩、カンシラート、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グロコウロナート（glucouronate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシラート、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシラート、およびキシナホ酸塩（xinofoate）を包含する。ある種のカチオン性塩の形態は、アンモニウム塩、アルミニウム塩、ベンザチン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、４−フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩を包含する。
本発明の化合物のいくつかは、不斉炭素原子を有する（例えば、下記の構造式を参照のこと）。本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにラセミ体などの立体異性体の混合物を含む、すべての立体異性体の形態を包含する。ある種の立体異性体は当該分野にて既知の方法を用いて製造され得る。該化合物と、その関連する中間体との立体異性混合物は、当該分野にて周知の方法に従って、個々の異性体に分離され得る。以下のスキームおよび表中で分子構造を図示する際の実線または破線くさび形の使用は、相対的立体化学を表示しようとするに過ぎず、絶対的立体化学帰属を含むものとして解釈されるべきではない。
本発明は、本発明の化合物に存在する原子のすべての同位体を包含することを意図とする。同位体は、原子番号は同じであるが、質量数の異なるそれらの原子を包含する。限定するものではなく、一般的な例によれば、水素の同位体は重水素およびトリチウムを包含する。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。本発明の同位体標識される化合物は、通常、当業者に公知の一般的方法により、あるいはその他では使用される標識されていない試薬の代わりに同位体標識された適切な試薬を用いて、本明細書に記載の方法と類似する方法により調製され得る。かかる化合物は、種々の可能性としての用途、例えば生物学的活性の測定における標体、および試薬としての用途を有する。安定した同位体の場合、かかる化合物は、有利には、生物学的、薬理学的または薬物動態的特性を修飾する可能性がある。
上記されるように、本発明は、式Ｉ：
Figure 2016505069
 ［式中
ａ、ｂおよびｃは窒素であるか；
ａおよびｂは窒素であり、一方でｃは−ＣＨであるか；
ｂおよびｃは窒素であり、一方でａは−ＣＨであるか；または
ａおよびｃは窒素であり、一方でｂは−ＣＨであり；
Ｒ１はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルケニル、インダニル、アルキルカルボニルまたはベンジルより選択され、ここでそのベンジル部分はハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシより選択される０−３個の置換基で置換され；
Ｒ２はアルキル、シクロアルキル、（Ａｒ１）アルキル、（Ａｒ１）シクロアルキル、（（Ａｒ１）シクロアルキル）アルキル、（（Ａｒ１）アルキル）シクロアルキルまたは（（（Ａｒ１）アルキル）シクロアルキル）アルキルより選択され；
Ａｒ１はハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシより選択される０−３個の置換基で置換されるフェニルであり；
Ｒ３は水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノおよびアルキルチオからなる群より選択されるか；または
Ｒ２とＲ４は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができ；
ＸはＯ、ＮＲ１１、ＣＯＮＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１２およびＣＯＮＲ１１ＮＲ１２からなる群より選択され；
Ｒ１１は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルケニル、インダニル、アルキルカルボニルおよびベンジルからなる群より選択され、ここでそのベンジル部分はハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシより選択される０−３個の置換基で置換され；
Ｒ１２は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルケニル、インダニル、アルキルカルボニルおよびベンジルからなる群より選択され、ここでそのベンジル部分はハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシより選択される０−３個の置換基で置換され；
Ｒ５はアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アルキル）シクロアルキル、（（アルキル）シクロアルキル）アルキル、架橋ビシクロアルキル、縮合ビシクロアルキルおよびスピロビシクロアルキルからなる群より選択され、それはハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびＡｒ２からなる群より選択される０−４個の置換基で置換されるか；または
Ｒ５は水素、Ｎ−アルコキシカルボニルピペリジニル、ピペリジノニルまたはＡｒ３であり；
Ｒ１３は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（（ヒドロキシアルキル）アルコキシ）アルコキシおよび（（アルコキシ）アルコキシ）アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ１４は水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ１５は水素またはアルキルであるか；または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それはアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルより選択される０−２個の置換基で置換され；
Ａｒ２はフェニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、イソクロマニル、ベンゾジオキソリル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルからなる群より選択され、それはシアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）またはアルキルＣＯより選択される０−３個の置換基で置換され；
Ｒ１６は水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ１７は水素またはアルキルであるか；または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合する窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それはアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルより選択される０−２個の置換基で置換され；
Ａｒ３はフェニル、インダニル、フルオレニル、ビフェニル、テルフェニル、ピリジニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ベンゾキサゾリル、インドリニルおよびジベンゾフラニルからなる群より選択され、それはシアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（ＣＯ２Ｒ１３）アルキル、（ＣＯ２Ｒ１３）アルケニル、（ＣＯＮ（Ｒ１６）（Ｒ１７））アルキル、フェニル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮ（Ｒ１６）（Ｒ１７）およびＰｈＣＯＮＨＳＯ２からなる群より選択される０−３個の置換基で置換されるか；または
Ａｒ３はベンジル、テトラゾリルオキシ、チアゾリル、フェニルピラゾリル、メチルオキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、メチルトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニルまたはジメトキシピリミジニルより選択される１個の置換基で置換されるフェニルであり；
Ｒ６はアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ７はアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ８はアルキルまたはシクロアルキルであるか；
Ｒ７とＲ８は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができるか；
Ｒ６、Ｒ７とＲ８は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、二環式環を形成することができるか；
Ｒ５とＲ６は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができるか；
Ｒ５、Ｒ６とＲ７は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、二環式または三環式環を形成することができるか；または
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７とＲ８は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、三環式または四環式環を形成することができる］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を対象とする。
その医薬的に許容される塩を含め、より好ましい化合物は、
Figure 2016505069
Figure 2016505069
からなる群より選択される。
さらに、その医薬的に許容される塩を含め、より好ましい別の化合物は、
Figure 2016505069
 からなる群より選択される。
医薬組成物および治療方法
本発明の化合物は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂに拮抗する活性を示し、ＨＣＶおよびＨＣＶ感染症を治療するのに有用であり得る。従って、別の態様において、本発明は、化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含む組成物を提供する。
別の態様において、本発明は抗ＨＣＶ活性を有する化合物をさらに含む組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物がインターフェロンまたはリバビリンである組成物を提供する。もう一つ別の態様において、本発明はインターフェロンがインターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、インターフェロンラムダ、およびリンパ芽球インターフェロンタウより選択されるところのものを提供する。
別の態様において、本発明は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物がサイクロスポリンであるところの組成物を提供する。もう一つ別の態様において、本発明は、サイクロスポリンがサイクロスポリンＡである組成物を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を強化する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−モノホスファートデヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群より選択されるところの組成物を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂ蛋白、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶエグレス、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ蛋白、ＩＭＰＤＨ、およびＨＣＶ感染の治療のためのヌクレオシドアナログより選択される標的の機能を阻害するのに効果的である、組成物を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、化合物またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、インターフェロンおよびリバビリンを含む組成物を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、ＨＣＶレプリコンを、化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む、ＨＣＶレプリコンの機能を阻害する方法を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ蛋白を、化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ蛋白の機能を阻害する方法を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、患者でのＨＣＶ感染症を治療する方法であって、治療上有効量の化合物またはその医薬的に許容される塩を、該患者に投与することを含む、方法を提供する。もう一つ別の実施態様において、該化合物はＨＣＶレプリコンの機能を阻害するのに効果的である。もう一つ別の実施態様において。該化合物はＨＣＶ ＮＳ５Ｂ蛋白の機能を阻害するのに効果的である。
もう一つ別の態様において、本発明は、患者でのＨＣＶ感染症を治療する方法であって、治療上有効量の化合物またはその医薬的に許容される塩を、抗ＨＣＶ活性を有するもう一つ別の化合物と（その前に、後で、もしくは同時に）組み合わせて、該患者に投与することを含む、方法を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物がインターフェロンまたはリバビリンであるところの方法を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、インターフェロンラムダ、およびリンパ芽球インターフェロンタウより選択されるところの方法を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物がサイクロスポリンであるところの方法を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、サイクロスポリンがサイクロスポリンＡであるところの方法を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を強化する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−モノホスファートデヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンより選択されるところの方法を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂ蛋白、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶエグレス、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ蛋白、ＩＭＰＤＨ、およびＨＣＶ感染の治療のためのヌクレオシドアナログからなる群より選択される標的の機能を阻害するのに効果的であるところの方法を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ蛋白以外のＨＣＶの生活環における標的の機能を阻害するのに効果的であるところの方法を提供する。
「治療上有効」なる語は、肝炎およびＨＣＶ感染症の分野の熟練者により理解されるように、患者に有意義な利益を提供するのに必要とされる薬剤の量を意味する。
「患者」は、肝炎およびＨＣＶ感染症の分野の熟練者により理解されるように、ＨＣＶウイルスに感染し、療法に適する人々を意味する。
「治療」、「療法」、「治療計画」、「ＨＣＶ感染症」および関連する用語は、肝炎およびＨＣＶ感染症の分野の熟練者により理解されるように、使用される。
本発明の化合物は、治療上有効量の化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とからなり、慣用的な賦形剤を含有してもよい、医薬組成物として一般に付与される。医薬的に許容される担体は、許容される安全性を有するそれらの周知の担体である。組成物は、例えば、カプセル、錠剤、トローチおよび散剤、ならびに液状懸濁液、シロップ、エリキシルおよび液剤を含む、固形状および液状のすべての一般的な形態を包含する。組成物は、一般的な製剤技法を用いて製造され、組成物の製造に常用される賦形剤（結合剤および湿潤剤など）およびベヒクル（水およびアルコールなど）が一般に使用される。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA、第17版, 1985を参照のこと。
固形組成物は、一般には、投与単位にて処方され、用量当たり約１ないし１０００ｍｇの活性成分を付与する組成物が好ましい。用量のいくつかの例が１ｍｇ、１０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１０００ｍｇである。一般に、他の薬剤は、臨床的に使用されるそのクラスの薬剤と同じような範囲の単位用量で配合されるであろう。典型的には、この用量は０.２５−１０００ｍｇ／単位である。
液体組成物は用量単位の範囲にあるのが普通である。一般に、液体組成物は１−１００ｍｇ／ｍＬの単位用量の範囲にあるであろう。用量のいくつかの例が、１ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、および１００ｍｇ／ｍＬである。一般に、他の薬剤は、臨床的に使用されるそのクラスの薬剤と同じような範囲の単位用量で配合されるであろう。典型的には、この用量は１−１００ｍｇ／ｍＬである。
本発明は、慣用されるすべての投与方法を包含する；経口および非経口的方法が好ましい。一般に、投与計画は、臨床的に使用される他の薬剤と同じものとなるであろう。典型的には、日用量は、一日当たり体重１ｋｇに付き１−１００ｍｇであろう。一般に、経口では、より多くの化合物が必要とされ、非経口では、その量はより少なくなる。しかしながら、具体的な投与計画は、医学的に正常な判断に従って、医師により決定されるであろう。
本発明はまた、該化合物を併用療法で付与する方法も包含する。すなわち、該化合物は、別々ではあるが、肝炎およびＨＣＶ感染症の治療に有用な他の薬剤と併せて使用され得る。これらの併用方法において、化合物は、一般に、他の薬剤と併せて一日当たり約１−１００ｍｇ／ｋｇ体重の日用量で投与されるであろう。他の薬剤は一般に治療上使用される量で投与されるであろう。しかしながら、具体的な投与計画は、医学的に正常な判断に従って、医師により決定されるであろう。
本発明の組成物および方法に適する化合物の例をいくつか表１に列挙する。
Figure 2016505069
Figure 2016505069
Figure 2016505069
Figure 2016505069
Figure 2016505069
Figure 2016505069
Figure 2016505069
合成方法
本発明の化合物は、当該分野で利用可能な方法、ならびに下記に示される当該分野における変形を含む方法により製造され得る。ある試薬および中間体は当該分野で公知である。他の試薬および中間体は、容易に入手しうる材料を用い、当該分野で公知の方法により製造され得る。該化合物の合成を記載するのに使用される可変基（例えば、番号の付された「Ｒ」置換基）は、その化合物の製造の仕方を説明することだけを意図として使用され、特許請求の範囲に、または本明細書の他のセクションに使用される可変基と混同すべきではない。下記の方法は例示を目的とするものであり、発明の範囲を限定することを意図とするものではない。
スキームで用いる略語は、概ね、当該技術分野の慣例に従う。本明細書および実施例で用いる化学的略語は、以下のように：「ＮａＨＭＤＳ」がナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドに；「ＤＭＦ」がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに；「ＭｅＯＨ」がメタノールに；「ＮＢＳ」がＮ−ブロモコハク酸イミドに；「Ａｒ」がアリールに；「ＴＦＡ」がトリフルオロ酢酸に；「ＬＡＨ」が水素化アルミニウムリチウムに；「ＢＯＣ」が に；「ＤＭＳＯ」がジメチルスルホキシドに；「ｈ」が時間に；「ｒｔ」が室温に、または保持時間に（文脈で示す）；「ｍｉｎ」が分に；「ＥｔＯＡｃ」が酢酸エチルに；「ＴＨＦ」がテトラヒドロフランに；「ＥＤＴＡ」がエチレンジアミンテトラ酢酸に；「Ｅｔ２Ｏ」がジエチルエーテルに；「ＤＭＡＰ」が４−ジメチルアミノピリジンに；「ＤＣＥ」が１，２−ジクロロエタンに；「ＡＣＮ」がアセトニトリルに；「ＤＭＥ」が１，２−ジメトキシエタンに；「ＨＯＢｔ」が１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物に；「ＤＩＥＡ」がジイソプロピルエチルアミンに；「Ｎｆ」がＣＦ３（ＣＦ２）３ＳＯ２−に；および「ＴＭＯＦ」がオルトギ酸トリメチルについて定義する。
略語は、次のように：「１ｘ」が１回に、「２ｘ」が２回に、「３ｘ」が３回に、「℃」が摂氏温度に、「ｅｑ」が当量に、「ｇ」がグラムに、「ｍｇ」がミリグラムに、、「Ｌ」がリットルに、「ｍＬ」がミリリットルに、「μＬ」がマイクロリットルに、「Ｎ」が規定に、「Ｍ」がモルに、「ｍｍｏｌ」がミリモルに、、「ｍｉｎ」が分に、、「ｈ」が時間に、「ｒｔ」が室温に、「ＲＴ」が保持時間に、「ａｔｍ」が大気に、「ｐｓｉ」がポンド毎平方インチに、「ｃｏｎｃ．」が濃縮液に、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」が飽和に、「ＭＷ」が分子量に、「ｍｐ」が融点に、「ｅｅ」がエナンチオマー過剰率に、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」が質量分析に、「ＥＳＩ」がエレクトロスプレーイオン化質量分析に、「ＨＲ」が高分解能に、「ＨＲＭＳ」が高分解能質量分析に、「ＬＣＭＳ」が液体クロマトグラフィー質量分析に、「ＨＰＬＣ」が高速液体クロマトグラフィーに、「ＲＰ ＨＰＬＣ」が逆相ＨＰＬＣに、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」が薄層クロマトグラフィーに、「ＮＭＲ」が核磁気共鳴分光法に、「１Ｈ」がプロトンに、「δ」がデルタに、「ｓ」が一重項に、「ｄ」がニ重項に、「ｔ」が三重項に、「ｑ」が四重項に、「ｍ」が多重項に、「ｂｒ」がブロードに、「Ｈｚ」がヘルツに、ならびに「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」が当業者に周知の立体化学の称号について定義する。
化学実験
ＬＣ／ＭＳ方法（すなわち、化合物の同定）
ＳＰＤ−１０ＡＶまたはＳＰＤ−２０Ａ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて島津製ＬＣ−１０ＡＳまたはＬＣ−２０ＡＳ液体クロマトグラフにすべての液体クロマトグラフィー（ＬＣ）データを記録し、電子噴射モードのＬＣ用マイクロマスプラットホーム（Micromass Platform）を用いて質量分析（Mass Spectrometry）（ＭＳ）データを測定した。
ＨＰＬＣ法（すなわち、化合物の単離）
プレパラティブＨＰＬＣで精製する化合物をメタノール（１.２ｍＬ）に希釈し、島津製ＬＣ−８ＡＳまたはＬＣ−１０ＡＳ、ダイオネクス製ＡＰＳ−３０００、またはウォーターズ製Ａｃｑｕｉｔｙ（登録商標）自動プレパラティブＨＰＬＣシステムを用いて精製した。
中間体の合成：
４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）安息香酸の調製
Figure 2016505069
工程１：２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（１５ｇ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に、２，２，２−トリフルオロエタノール（８.１４ｇ）およびヒューニッヒ塩基（１５.６３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１６時間攪拌した。大部分のＴＨＦを除去し、プラグを通して濾過し、ＴＨＦで洗浄してから、濾液を濃縮し、そのまま使用されるであろう粗製物を得た。
工程２：上記した工程１の生成物（１０ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノベンゾアート（７.７９ｇ）およびヒューニッヒ塩基（７.０４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１６時間攪拌した。沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥し、次に水で洗浄し、乾燥してｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンゾアート（１０.６ｇ）を固形物として得た。
Figure 2016505069
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンゾアート（３.６ｇ）および１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンアミン（１.４９ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中スラリーを８０℃で５時間攪拌した。沈殿物をプラグを通して濾過し、ＴＨＦで洗浄して粗生成物を得、それをバイオタージ（Biotage）に付し、ヘキサン／酢酸エチル（４／１）で溶出して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンゾアート（１.８ｇ）を固形物として得た。
Figure 2016505069
工程４：上記したｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンゾアート（４ｇ）およびＨＣｌ／ジオキサン（７.４６ｍＬ、４Ｍ）の溶液を４時間攪拌した。濃縮して４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）安息香酸（３.５８ｇ）を固形物として得た。
Figure 2016505069
４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンゾイルクロリドの調製
Figure 2016505069
ジ塩化スルフリル（１.６８ｇ）および４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）安息香酸（０.４０ｇ）の密封管中でのＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中混合物を１０６℃で１６時間加熱した。減圧下で溶媒をすべて除去し、粗製４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンゾイルクロリド（０.４２ｇ）を黄色固形物として得、それを精製することなくさらなる反応に用いた。
４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ−Ｄ２）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンゾイルクロリドの調製
Figure 2016505069
工程１：ｉＰｒ２ＮＥｔ（２.６５ｇ）を、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（３.７８ｇ、 ２０.４８ミリモル）および２，２，２−トリフルオロエタノール−Ｄ２（２ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に添加した。反応液を室温で１６時間攪拌した。
工程２：ｉＰｒ２ＮＥｔ（２.６５ｇ）およびメチル ４−アミノベンゾアート（３.１０ｇ）を、工程１の溶液に加え、反応液を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、それに水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。固形物を濾過で単離し、減圧下で乾燥させ、メチル ４−（４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンゾアート（７ｇ）を得た。
Figure 2016505069
工程３：ｉＰｒ２ＮＥｔ（０.３５ｇ）をメチル ４−（４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ−Ｄ２）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンゾアート（１ｇ）および１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンアミン（０.４６ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に添加した。反応液を７０℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、それにＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。有機相を水（２ｘ２０ｍＬ）および食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮してメチル ４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ−Ｄ２）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンゾアート（１.３０ｇ）を得、それを精製することなくさらなる反応に用いた。
Figure 2016505069
工程４：Ｋ２ＣＯ３（０.８４ｇ）およびメチル ４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ−Ｄ２）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンゾアート（０.７５ｇ）の密封管中でのアセトン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中混合物を８０℃で１６時間加熱した。冷却してから、該混合物に１Ｎ ＨＣｌを加え、ｐＨを白色の固形物が形成する２に調整した。この白色固形物を濾過で単離し、乾燥させて、４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ−Ｄ２）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）安息香酸（０.７５ｇ）を得、それを精製して次工程に用いた。
Figure 2016505069
工程５：ジ塩化スルフリル（０.４２ｇ）および４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ−Ｄ２）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）安息香酸（０.３１ｇ）の密封管中でのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中混合物を９０℃で１６時間加熱した。減圧下で溶媒をすべて除去し、粗製４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ−Ｄ２）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンゾイルクロリド（０.３１ｇ）を黄色固形物として得、それを精製することなくさらなる反応に用いた。
クレームＩの合成：
化合物１００１である、２−（４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンズアミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタナミニウムの合成：
Figure 2016505069
ｉＰｒ２ＮＥｔ（２６ｍｇ）を４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンゾイルクロリド（５０ｍｇ）および２−アミノ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタナミニウムクロリド・塩酸塩（１８ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、それをプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、１００１（１２ｍｇ）を得た。
Figure 2016505069
化合物１００２である、２−（４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ−Ｄ２）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンズアミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタナミニウムの合成：
Figure 2016505069
ｉＰｒ２ＮＥｔ（２６ｍｇ）を４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ−Ｄ２）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンゾイルクロリド（５０ｍｇ）および２−アミノ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタナミニウムクロリド・塩酸塩（１８ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、それをプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、１００２（２.５６ｍｇ）を得た。
Figure 2016505069
化合物１００３である、２−（２−（４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンゾイル）ヒドラジニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−オキソエタナミニウムの合成：
Figure 2016505069
４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）安息香酸（５０ｍｇ）およびＴＢＴＵ（３３.５ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、２−ヒドラジニル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−オキソエタナミニウム・塩酸塩（１７.５ｍｇ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０.０７３ｍＬ）を添加した。室温で３時間攪拌した後、該混合物をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、１００３（３０ｍｇ）を得た。
Figure 2016505069
化合物１００４である、３−（４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンズアミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムの合成：
Figure 2016505069
４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）安息香酸（５０ｍｇ）およびＴＢＴＵ（３３.５ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、３−アミノ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム・ＴＦＡ塩（２２.２ｍｇ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０.０７３ｍＬ）を添加した。室温で３時間攪拌した後、該混合物をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、１００４（３１.５ｍｇ）を得た。
Figure 2016505069
化合物１００５である、（Ｓ）−５−カルボキシ−５−（４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンズアミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルペンタン−１−アミニウムの合成：
Figure 2016505069
４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）安息香酸（３５ｍｇ）およびＴＢＴＵ（２５.８ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−２−アミノ−６−（トリメチルアンモニオ）ヘキサノアート・塩酸塩（１６.３９ｍｇ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０.０５１ｍＬ）を添加した。室温で３時間攪拌した後、該混合物をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、１００５（１７ｍｇ）を得た。
Figure 2016505069
化合物１００６である、３−（４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンズアミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，２，２−ペンタメチルプロパン−１−アミニウムの合成：
Figure 2016505069
３−アミノ−Ｎ，Ｎ，Ｎ，２，２−ペンタメチルプロパン−１−アミニウムをカップリング試薬として用い、化合物１００５と同じ合成操作を介して１００６を調製した。
Figure 2016505069
２０００、３０００および４０００の調製はＷＯ２０１１／１３９５１３に詳細に記載されている：
Figure 2016505069
次の一般的操作をクレームＩの化合物の合成に適用した：
Figure 2016505069
ｉＰｒ２ＮＥｔまたはＥｔ３Ｎ（１−２０当量）を２０００（１当量）、アミン（１−１.５当量）およびＴＢＴＵ（１−２当量）のＤＭＦまたはＴＨＦ中溶液に室温で添加した。反応物を室温で１６−７２時間攪拌するか、温度を４０℃から１１５℃にまで上げ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチさせた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得、それをプレパラティブＨＰＬＣに付して精製した。
Figure 2016505069
Figure 2016505069
次の一般的操作をクレームＩの化合物の合成に適用した。
Figure 2016505069
ｉＰｒ２ＮＥｔまたはＥｔ３Ｎ（１−２０当量）を３０００（１当量）、アミン（１−１.５当量）およびＴＢＴＵ（１−２当量）のＤＭＦまたはＴＨＦ中溶液に室温で添加した。反応物を室温で１６−７２時間攪拌するか、温度を４０℃から１１５℃にまで上げ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチさせた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得、それをプレパラティブＨＰＬＣに付して精製した。
Figure 2016505069
Figure 2016505069
Figure 2016505069
４００１の調製：
Figure 2016505069
工程１：化合物 ４０００（２０ｍｇ）および二塩化硫黄（６３ｍｇ）を一緒に混合した。反応混合物を６０℃で６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して粗製４０００−Ｉｎを得、それを精製することなく次工程に使用した。
工程２：ｉＰｒ２ＮＥｔ（９.１４ｍｇ）を工程１からの４０００−Ｉｎおよび２−アミノ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタナミニウム（４.７ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に室温で添加した。反応物を室温で１６時間攪拌した。化合物４００１をプレパラティブＨＰＬＣに付して単離した。
Figure 2016505069
生物学的方法
感染アッセイ
標準方法（Bartosch,B.、Dubuisson,J.およびCosset,F.-L.、J. Exp. Med. 2003, 197: 633-642）を用いて生成されるＨＣＶ擬似粒子を、２９３Ｔ細胞を、ネズミ白血病ウイルスカプシドおよびポリメラーゼ蛋白を発現するプラスミド、ルシフェラーゼレポータ遺伝子をコードするＭＬＶゲノム、およびＨＣＶまたは水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）のいずれかから由来のエンベロープ糖蛋白でのリポソームをベースとするトランスフェクション操作に付して製造した。遺伝子型１ａＨＣＶ Ｅ１およびＥ２エンベロープをコードする配列をＨ７７Ｃ単離株（GenBank受入番号ＡＦ００９６０６）より誘導した。擬似粒子を含有する培地をトランスフェクションから３日後に集め、濾過し、ウイルスストックとして−２０℃で貯蔵した。擬似ウイルスを１ｘ１０４個のＨｕｈ７細胞／ウェルと試験阻害剤の存在下または不在下で混合し、つづいて３７℃でインキュベートすることで感染操作を３８４ウェルプレートにて行った。擬似粒子の宿主細胞への侵入の程度を反映するルシフェラーゼ活性を感染の２日後に測定した。ＨＣＶを阻害する化合物の特異性を、ＶＳＶ擬似粒子感染の阻害を評価することで測定した。
化合物およびデータ分析
試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に連続して３倍希釈し、該アッセイにて５０.０μＭ〜０.０４ｐＭの範囲の最終濃度を得た。最大活性（対照の１００％）およびバックグラウンドを、各々、対照ウェル（阻害剤ではなく、ＤＭＳＯを含有するウェル）および感染していないウェルから誘導した。次に、試験化合物のウェルの各々での個々のシグナルをバックグラウンド除去に付した後に対照平均値で割り、１００倍して％とし、％活性を決定した。２回重複してアッセイを行い、ＥＣ５０値（ウイルス複製の５０％阻害を達成する濃度を示す値）の平均値を計算した。化合物のＥＣ５０データをＡ＝０．０１〜＜１０ｎＭ；Ｂ＝１０〜１０００ｎＭで示す。化合物の代表的なデータを表２で報告する。
Figure 2016505069
Figure 2016505069
Figure 2016505069
本開示が、上記した実施例に限定されるものでなく、その本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態にて具現化され得ることは当業者に明らかであろう。従って、実施例は、あらゆる点で例示であり、それに限定されるものではなく、上記の実施例に対するよりもむしろ添付した特許請求の範囲に対して言及するものであり、かくして特許請求の範囲の意義および均等の範囲内にあるすべての変形は本開示に含まれることを意図とすると捕らえることが望ましい。

Claims (9)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2016505069
     ［式中
    ａ、ｂおよびｃは窒素であるか；
    ａおよびｂは窒素であり、一方でｃは−ＣＨであるか；
    ｂおよびｃは窒素であり、一方でａは−ＣＨであるか；または
    ａおよびｃは窒素であり、一方でｂは−ＣＨであり；
    Ｒ１はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルケニル、インダニル、アルキルカルボニルまたはベンジルより選択され、ここでそのベンジル部分はハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシより選択される０−３個の置換基で置換され；
    Ｒ２はアルキル、シクロアルキル、（Ａｒ１）アルキル、（Ａｒ１）シクロアルキル、（（Ａｒ１）シクロアルキル）アルキル、（（Ａｒ１）アルキル）シクロアルキルまたは（（（Ａｒ１）アルキル）シクロアルキル）アルキルより選択され；
    Ａｒ１はハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシより選択される０−３個の置換基で置換されるフェニルであり；
    Ｒ３は水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
    Ｒ４は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノおよびアルキルチオからなる群より選択されるか；または
    Ｒ２とＲ４は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成することができ；
    ＸはＯ、ＮＲ１１、ＣＯＮＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１２およびＣＯＮＲ１１ＮＲ１２からなる群より選択され；
    Ｒ１１は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルケニル、インダニル、アルキルカルボニルおよびベンジルからなる群より選択され、ここでそのベンジル部分はハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシより選択される０−３個の置換基で置換され；
    Ｒ１２は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルケニル、インダニル、アルキルカルボニルおよびベンジルからなる群より選択され、ここでそのベンジル部分はハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシより選択される０−３個の置換基で置換され；
    Ｒ５はアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アルキル）シクロアルキル、（（アルキル）シクロアルキル）アルキル、架橋ビシクロアルキル、縮合ビシクロアルキルおよびスピロビシクロアルキルからなる群より選択され、それはハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびＡｒ２からなる群より選択される０−４個の置換基で置換されるか；または
    Ｒ５は水素、Ｎ−アルコキシカルボニルピペリジニル、ピペリジノニルまたはＡｒ３であり；
    Ｒ１３は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（（ヒドロキシアルキル）アルコキシ）アルコキシおよび（（アルコキシ）アルコキシ）アルコキシからなる群より選択され；
    Ｒ１４は水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択され；
    Ｒ１５は水素またはアルキルであるか；または
    Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それはアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルより選択される０−２個の置換基で置換され；
    Ａｒ２はフェニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、イソクロマニル、ベンゾジオキソリル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルからなる群より選択され、それはシアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）またはアルキルＣＯより選択される０−３個の置換基で置換され；
    Ｒ１６は水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択され；
    Ｒ１７は水素またはアルキルであるか；または
    Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合する窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それはアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルより選択される０−２個の置換基で置換され；
    Ａｒ３はフェニル、インダニル、フルオレニル、ビフェニル、テルフェニル、ピリジニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ベンゾキサゾリル、インドリニルおよびジベンゾフラニルからなる群より選択され、それはシアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（ＣＯ２Ｒ１３）アルキル、（ＣＯ２Ｒ１３）アルケニル、（ＣＯＮ（Ｒ１６）（Ｒ１７））アルキル、フェニル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮ（Ｒ１６）（Ｒ１７）およびＰｈＣＯＮＨＳＯ２からなる群より選択される０−３個の置換基で置換されるか；または
    Ａｒ３はベンジル、テトラゾリルオキシ、チアゾリル、フェニルピラゾリル、メチルオキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、メチルトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニルまたはジメトキシピリミジニルより選択される１個の置換基で置換されるフェニルであり；
    Ｒ６はアルキルまたはシクロアルキルであり；
    Ｒ７はアルキルまたはシクロアルキルであり；
    Ｒ８はアルキルまたはシクロアルキルであるか；
    Ｒ７とＲ８は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成しうるか；
    Ｒ６、Ｒ７とＲ８は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、二環式環を形成しうるか；
    Ｒ５とＲ６は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、環を形成しうるか；
    Ｒ５、Ｒ６とＲ７は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、二環式または三環式環を形成しうか；または
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７とＲ８は、炭素、酸素、窒素または硫黄原子によって結び付き、三環式または四環式環を形成しうる］
    で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
  2. Figure 2016505069
    Figure 2016505069
    からなる群より選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
  3. Figure 2016505069
    Figure 2016505069
    からなる群より選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
  4. 請求項１に記載の化合物、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
  5. 請求項２に記載の化合物、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
  6. 請求項３に記載の化合物、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
  7. ＨＣＶに対する治療効果を有する少なくとも１つの付加的な化合物をさらに含む請求項４に記載の組成物であって、該化合物がインターフェロン、サイクロスポリン、インターロイキン、ＨＣＶメタロプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶセリンプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶＮＳ４Ｂ蛋白阻害剤、ＨＣＶエントリー阻害剤、ＨＣＶアセンブリー阻害剤、ＨＣＶエグレス阻害剤、ＨＣＶＮＳ５Ａ蛋白阻害剤、ＨＣＶＮＳ５Ｂ蛋白阻害剤、およびＨＣＶレプリコン阻害剤からなる群より選択されるところの組成物。
  8. 治療上有効量の請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含む、Ｃ型肝炎感染症の治療方法。
  9. ＨＣＶに対する治療効果を有する少なくとも１つの付加的な化合物を投与することをさらに含む請求項８に記載の方法であって、該化合物がインターフェロン、サイクロスポリン、インターロイキン、ＨＣＶメタロプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶセリンプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶＮＳ４Ｂ蛋白阻害剤、ＨＣＶエントリー阻害剤、ＨＣＶアセンブリー阻害剤、ＨＣＶエグレス阻害剤、ＨＣＶＮＳ５Ａ蛋白阻害剤、ＨＣＶＮＳ５Ｂ蛋白阻害剤、およびＨＣＶレプリコン阻害剤からなる群より選択されるところの方法。
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