TWI659951B - 吡咯啶ｇｐｒ４０調節劑 - Google Patents

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Elizabeth A. Jurica
洪振球
Zhenqiu Hong
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美商必治妥美雅史谷比公司
Bristol-Myers Squibb Company
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Abstract

本發明提供式(I)化合物， 或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、多晶型物或溶劑合物，其中全部變數如本文所定義。此等化合物為GPR40 G蛋白質偶合受體調節劑，其可用作藥劑。

Description

吡咯啶GPR40調節劑 相關申請案之交叉引用
本申請案主張2014年5月7日申請的美國臨時申請案第61/989,651號之優先權，該案的全部內容以引用的方式併入本文中。
本發明提供新穎的經羧酸取代之吡咯啶化合物及其類似物，其為GPR40 G蛋白質偶合受體調節劑，含有其之組合物及使用其之方法，例如用於治療糖尿病及相關病狀。
糖尿病為一種會導致多種微血管及大血管併發症及致病率的傳染性比例之進行性虛弱病症。最常見類型之糖尿病為2型糖尿病，其特徵為與一段時間補償性高胰島素血症後的胰島素分泌不足有關的胰島素抗性增加。證明游離脂肪酸(FFA)主要藉由提高葡萄糖刺激之胰島素分泌(GSIS)來影響β細胞分泌胰島素。已知β細胞中表現之G蛋白質偶合受體(GPCR)會回應於血漿葡萄糖含量之變化調節胰島素釋放。GPR40亦稱為脂肪酸受體1(FFAR1)，其為膜結合之FFA受體，較佳表現於胰島中且特定言之表現於β細胞中且介導中等至長鏈脂肪酸誘導之胰島素分泌。GPR40亦表現於內分泌細胞中，其中活化促進諸如GLP-1、GIP、CCK及PYY之腸道腸促胰島素激素之分泌。為了藉由強化血糖控制來降低2型糖尿病之醫學負擔，GPR40調節化合物保持對促進GSIS發揮腸促胰島素作用之前景以及與大量抗糖尿病藥物 組合之可能性。
本發明係關於新穎經取代之吡咯啶化合物，其能夠調節GPR40。此類化合物因此潛在地適用於治療糖尿病及相關病狀。
本發明提供經取代之吡咯啶化合物，及其類似物，其適用作GPR40調節劑，包括其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、多晶型物或溶劑合物。
本發明亦提供用於製備本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、多晶型物或溶劑合物之方法及中間物。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、多晶型物或溶劑合物中之至少一者。
本發明亦提供本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、多晶型物或溶劑合物中之一者的結晶形式。
本發明化合物可用於治療與GPR40有關的多種疾病或病症，諸如糖尿病及相關病狀、與糖尿病有關之微血管併發症、與糖尿病有關之大血管併發症、心血管疾病、代謝症候群及其構成病狀、葡萄糖代謝病症、肥胖症及其他疾病。
本發明化合物可用於療法中。
本發明化合物可用於製造用以治療與GPR40有關之多種疾病或病症的藥劑。
本發明化合物可單獨使用，與本發明之其他化合物組合使用或與一或多種其他試劑組合使用。
本發明之其他特徵及優勢將自以下實施方式及申請專利範圍顯而易知。
I. 本發明之化合物
在一第一態樣中，本發明尤其提供式(I)化合物： 或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、多晶型物或溶劑合物，其中：X獨立地選自：一鍵、O、S、NH、N(C1-4烷基)、CH2、CH2CH2、CH(C1-4烷基)、OCH2、CH2O、OCH2CH2及CH2CH2O；環A獨立地為或環B獨立地為含有碳原子、環B中所示之氮原子及0至1個選自N、O及S之額外雜原子的4至7員飽和雜環；且環B經0至4個R2取代； R1獨立地為、苯基、苯甲基、萘基或含有碳原子及1至4個選自N、NR11、O及S之雜原子的5至10員雜芳基；其中該苯基、苯甲基、萘基及雜芳基各自經0至3個R6取代；R2在每次出現時獨立地選自：=O、OH、鹵素、經0至1個R12取代之C1-6烷基、經0至1個R12取代之C1-6烷氧基、經0至1個R12取代之C1-4鹵烷基、經0至1個R12取代之C1-4鹵烷氧基、經0至1個R12取代之-(CH2)m-C3-6碳環及-(CH2)m-(含有碳原子及1至4個選自N、NR11、O及S之雜原子的 5至10員雜芳基)；其中該雜芳基經0至1個R12取代；當兩個R2基團連接至兩個不同碳原子時，其可組合形成跨環B之1至3員碳原子橋；當兩個R2基團連接至同一碳時，其可與其所連接之該碳原子組合形成3至6員含碳原子之螺環；R3獨立地選自：經R10取代之C1-6烷基、經R10取代之C2-6烯基、經R10取代之C2-6炔基、經R10取代之C1-4鹵烷基、-O(CH2)1-2O(CH2)1-4R10、OR9、SR9、C(O)OR9、CO2R9、S(O)R9、SO2R9及CONHR9；R4及R4a獨立地選自：H、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-(CH2)m-C3-6碳環；R5在每次出現時獨立地選自：鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基及C1-6鹵烷氧基；R6在每次出現時獨立地選自：鹵素、OH、C1-4烷基硫基、CN、SO2(C1-2烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、經0至1個R7取代之C1-8烷基、經0至1個R7取代之C1-6烷氧基、-(O)n-(CH2)m-(經0至2個R7取代之C3-10碳環)及-(CH2)m-(含有碳原子及1至4個選自N、NR11、O及S之雜原子的5至10員雜芳基)；其中該雜芳基經0至2個R7取代；R7在每次出現時獨立地選自：鹵素、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、SO2(C1-2烷基)及苯基；R8獨立地選自：H及C1-4烷基；R9在每次出現時獨立地選自：經R10取代之C1-6烷基及經R10取代之C1-4鹵烷基；R10在每次出現時獨立地選自：CN、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、CO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4烷基)及四唑基； R11在每次出現時獨立地選自：H、C1-4烷基及苯甲基；R12在每次出現時獨立地選自：OH、鹵素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、CO2(C1-4烷基)及四唑基；m在每次出現時獨立地為0、1或2；以及n在每次出現時獨立地為0或1。
在第二態樣中，本發明提供式(I)化合物，其中R4為氫且R8為氫，其進一步特徵為式(II)： 或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、多晶型物或溶劑合物，其中：X獨立地選自：O、N(CH3)、CH2、CH2O及CH2CH2O；環A獨立地為或環B獨立地為含有碳原子及環B中所示的氮原子之4至7員飽和雜環；且環B經0至4個R2取代；R1獨立地為、苯基、苯甲基、萘基或含有碳原子及1至4個選自N、NR11、O及S之雜原子的5至10員雜芳基；其中該苯基、苯甲基、萘基及雜芳基各自經0至3個R6取代；R2在每次出現時獨立地選自：=O、OH、鹵素、經0至1個R12取代之C1-4烷基、經0至1個R12取代之C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基及苯甲基； 當兩個R2基團連接至兩個不同碳原子時，其可組合形成跨環B之1至3員碳原子橋；當兩個R2基團連接至同一碳時，其可與其所連接之該碳原子組合形成3至6員含碳原子之螺環；R3獨立地選自：經R10取代之C1-4烷基、經R10取代之C1-4烷氧基、經R10取代之C1-4鹵烷基、經R10取代之C1-4鹵烷氧基、OR9及-O(CH2)1-2O(CH2)1-4R10；R4a獨立地選自：H、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基及-(CH2)m-C3-6碳環；R5在每次出現時獨立地選自：鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基及C1-6鹵烷氧基；R6在每次出現時獨立地選自：鹵素、OH、C1-4烷基硫基、CN、SO2(C1-2烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、經0至1個R7取代之C1-8烷基、經0至1個R7取代之C1-4烷氧基、-(O)n-(CH2)m-(經0至2個R7取代之C3-6碳環)、-(CH2)m-(經0至2個R7取代之萘基)及-(CH2)m-(含有碳原子及1至4個選自N、O及S之雜原子的5至10員雜芳基；其中該雜芳基經0至2個R7取代)；R7在每次出現時獨立地選自：鹵素、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、SO2(C1-2烷基)及苯基；R9在每次出現時獨立地選自：經R10取代之C1-6烷基及經R10取代之C1-4鹵烷基；R10在每次出現時獨立地選自：CN、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、CO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4烷基)及四唑基；R11在每次出現時獨立地選自：H、C1-4烷基及苯甲基；R12在每次出現時獨立地選自：鹵素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、CO2(C1-4烷基)及四唑基； m在每次出現時獨立地為0、1或2；以及n在每次出現時獨立地為0或1。
在第三態樣中，本發明包括在第一或第二態樣範疇內的式(I)或(II)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、多晶型物或溶劑合物，其中：環A獨立地為或 環B獨立地選自： R1獨立地為、經0至3個R6取代之苯基或經0至2個R6取代之雜芳基；其中該雜芳基係選自：呋喃基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、及 R2在每次出現時獨立地選自：OH、鹵素、經0至1個R12取代之C1-4烷基、經0至1個R12取代之C1-4烷氧基及苯甲基；R3獨立地選自：經1個R10取代之C1-4烷基、經1個R10取代之C1-4烷氧基、經1個R10取代之C1-4鹵烷基、OR9及經1個R10取代之C1-4鹵烷氧基； R4a獨立地選自：H、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基及C3-6環烷基；R6在每次出現時獨立地選自：鹵素、OH、經0至1個OH取代之C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、CN、SO2(C1-2烷基)、N(C1-4烷基)2、經0至2個C1-4烷基取代之C3-6環烷基、經0至2個C1-4烷基取代之C5-6環烯基、-O-C3-6環烷基、苯甲基及噁唑基；R9在每次出現時獨立地選自：經R10取代之C1-6烷基及經R10取代之C1-4鹵烷基；R10在每次出現時獨立地選自：CN、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、CO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4烷基)及四唑基；以及R12在每次出現時獨立地選自：鹵素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、CO2(C1-2烷基)及四唑基。
在第四態樣中，本發明包括在第一、第二或第三態樣之範疇內的式(I)或(II)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、多晶型物或溶劑合物，其中：R1獨立地為、經0至3個R6取代之苯基或經0至2個R6取代之雜芳基；其中該雜芳基係選自：噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、及
在第五態樣中，本發明包括在前述態樣中任一者的範疇內的式(I)或(II)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、多晶型物或溶劑合物，其中： 環B獨立地選自： R1獨立地為經0至3個R6取代之苯基、經0至2個R6取代之吡啶基、經0至2個R6取代之吡嗪基、經0至2個R6取代之嘧啶基、經0至2個R6取 代之噻唑基、或；以及R2在每次出現時獨立地選自：OH、鹵素、經0至1個CN取代之C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯甲基及四唑基甲基。
在第六態樣中，本發明包括在前述態樣中任一者的範疇內的式(I)或(II)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、多晶型物或溶劑合物，其中： 環B獨立地選自： R1在每次出現時獨立地為經0至3個R6取代之苯基或經0至2個R6取代之吡啶基；R2在每次出現時獨立地選自：鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基及四唑基甲基；R3在每次出現時獨立地選自：經R10取代之C1-4烷基、經R10取代之C1-4烷氧基、OR9及-O(CH2)1-2O(CH2)1-4R10；以及R6在每次出現時獨立地選自：鹵素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、經0至2個C1-4烷基取代之C3-6環烷基、經0至2 個C1-4烷基取代之C5-6環烯基及苯甲基；R9在每次出現時獨立地選自：經R10取代之C1-6烷基及經R10取代之C1-4鹵烷基；以及R10在每次出現時獨立地選自：CN、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、CO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4烷基)及四唑基。
在第七態樣中，本發明包括式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、多晶型物或溶劑合物，其中：R1在每次出現時獨立地為經0至3個R6取代之苯基或經0至2個R6取代之吡啶基；R2在每次出現時獨立地選自：鹵素、C1-4烷基及C1-4烷氧基；R3在每次出現時獨立地選自：經C1-4烷氧基取代之C1-4烷基及經C1-4烷氧基取代之C1-4烷氧基；R4在每次出現時獨立地選自：H、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基及環丙基；R5在每次出現時獨立地選自：鹵素、C1-4鹵烷基及C1-6烷氧基；以及R6在每次出現時獨立地選自：鹵素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、經0至2個C1-4烷基取代之C3-6環烷基及經0至2個C1-4烷基取代之C5-6環烯基。
在第八態樣中，本發明包括在前述態樣中任一者的範疇內的式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、多晶型物或溶劑合物，其中：R1在每次出現時獨立地為經0至3個R6取代之苯基或經0至2個R6取代之吡啶基；R2在每次出現時獨立地選自：鹵素及C1-2烷基；R3在每次出現時獨立地選自：經C1-4烷氧基取代之C1-4烷基及經C1-4烷氧基取代之C1-4烷氧基；R4a在每次出現時獨立地選自：H及甲基；R5在每次出現時獨立地選自：鹵素、C1-4鹵烷基及C1-6烷氧基；以及R6在每次出現時獨立地選自：鹵素、C1-6烷基及C1-4烷氧基。
在第九態樣中，本發明包括選自例示性實例或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、多晶型物或溶劑合物的化合物。
在另一態樣中，本發明包括選自化合物之任何子集列表的化合物或來自上述態樣中任一者之範疇內的例示性實例之單一化合物。
在另一實施例中，本發明化合物的hGPR40 EC50值5μM。
在另一實施例中，本發明化合物的hGPR40 EC50值1μM。
在另一實施例中，本發明化合物的hGPR40 EC50值0.5μM。
在另一實施例中，本發明化合物的hGPR40 EC50值0.2μM。
在另一實施例中，本發明化合物的hGPR40 EC50值0.1μM。
II. 本發明之其他實施例
在另一實施例中，本發明提供一種組合物，其包含本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、多晶型物或溶劑合物中之至少一者。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、多晶型物或溶劑合物中之至少一者。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及治療有效量之本發明化合物、或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、多晶型物或溶劑合物中之至少一者。
在另一實施例中，本發明提供一種用於製備本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、多晶型物或溶劑合物之方法。
在另一實施例中，本發明提供一種用於製備本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、多晶型物或溶劑合物的中間物。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其進一步包含額外治療劑。本發明之額外治療劑的實例包括(但不限於)：抗糖尿病劑、抗高血糖劑、抗高胰島素血症劑、抗視網膜病劑、抗神經病劑、抗腎病劑、抗動脈粥樣硬化劑、抗局部缺血劑、抗高血壓劑、抗肥胖劑、抗脂質異常劑、抗高血脂劑、抗高甘油三酯血症劑、抗高膽固醇血症劑、抗再狹窄劑、抗胰臟劑、降脂質劑、厭食劑及食慾抑制劑。
在一較佳實施例中，本發明提供醫藥組合物，其中額外治療劑為例如DPP4抑制劑(例如選自沙格列汀(saxagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、利拉利汀(linagliptin)及阿格列汀(alogliptin)之一員)。
在一較佳實施例中，本發明提供醫藥組合物，其中額外治療劑為例如SGLT2抑制劑(例如選自達格列淨(dapagliflozin)、卡格列淨(canagliflozin)、依帕列淨(empagliflozin)及瑞美格列佛淨(remagliflozin)之一員)。
在另一實施例中，本發明提供一種用於治療與GPR40有關之多種疾病或病症的方法，其包含向需要此類治療之患者投與治療有效量的單獨或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型之治療劑組合的本發明化合物中之至少一者。
可根據本發明預防、調節或治療的與GPR40活性有關之疾病或病症的實例包括(但不限於)糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量異常、妊娠期糖尿病、胰島素抗性、高胰島素血症、視網膜病變、神經病變、腎病變、糖尿病性腎病、急性腎損傷、心腎症候群、急性冠狀動脈症候群、延遲之傷口癒合、動脈粥樣硬化及其後遺症、異常心臟功能、充血性心臟衰竭、心肌缺血、中風、代謝症候群、高血壓、肥胖症、脂肪肝疾病、血脂異常、血脂異常、高脂質血症、高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、低高密度脂蛋白(HDL)、高低密度脂蛋白(LDL)、非 心肌缺血、胰臟炎、脂質異常及肝病，諸如NASH(非酒精性脂肪變性肝炎)、NAFLD(非酒精性脂肪肝病)、肝硬化、發炎性腸病合併潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病(Crohn's disease)、乳糜瀉、骨關節炎、腎炎、牛皮癬、異位性皮炎及皮膚發炎。
在另一實施例中，本發明提供一種用於治療糖尿病、高血糖症、妊娠期糖尿病、肥胖症、血脂異常、高血壓及認知障礙之方法，其包含向需要此類治療之患者投與治療有效量的單獨或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型之治療劑組合的本發明化合物中之至少一者。
在另一實施例中，本發明提供一種用於治療糖尿病之方法，其包含向需要此類治療之患者投與治療有效量的單獨或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型之治療劑組合的本發明化合物中之至少一者。
在另一實施例中，本發明提供一種用於治療高血糖症之方法，其包含向需要此類治療之患者投與治療有效量的單獨或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型之治療劑組合的本發明化合物中之至少一者。
在另一實施例中，本發明提供一種用於治療肥胖症之方法，其包含向需要此類治療之患者投與治療有效量的單獨或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型之治療劑組合的本發明化合物中之至少一者。
在另一實施例中，本發明提供一種用於治療血脂異常之方法，其包含向需要此類治療之患者投與治療有效量的單獨或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型之治療劑組合的本發明化合物中之至少一者。
在另一實施例中，本發明提供一種用於治療高血壓之方法，其 包含向需要此類治療之患者投與治療有效量的單獨或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型之治療劑組合的本發明化合物中之至少一者。
在另一實施例中，本發明提供一種用於治療認知障礙之方法，其包含向需要此類治療之患者投與治療有效量的單獨或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型之治療劑組合的本發明化合物中之至少一者。
在另一實施例中，本發明提供一種用於療法之本發明化合物。
在另一實施例中，本發明提供一種用於療法之本發明化合物，該療法用於治療與GPR40有關之多種疾病或病症。
在另一實施例中，本發明亦提供本發明化合物之用途，其用於製造用以治療與GPR40有關之多種疾病或病症的藥劑。
在另一實施例中，本發明提供一種用於治療與GPR40有關之多種疾病或病症的方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量的第一及第二治療劑，其中第一治療劑為本發明化合物。較佳地，第二治療劑為例如DPP4抑制劑(例如選自沙格列汀、西他列汀、維格列汀、利拉利汀及阿格列汀之一員)。
在另一實施例中，本發明提供同時、獨立或依序用於療法中的本發明化合物與額外治療劑之組合製劑。
在另一實施例中，本發明提供同時、獨立或依序用於治療與GPR40有關之多種疾病或病症的本發明化合物與額外治療劑的組合製劑。
需要時，本發明化合物可與一或多種其他類型之抗糖尿病劑及/或一或多種其他類型之治療劑組合使用，其可在同一劑型或各別口服劑型中經口投與，或藉由注射投與。可視情況與本發明之GPR40受體調節劑組合使用的另一類型之抗糖尿病劑可為一種、兩種、三種或三 種以上抗糖尿病劑或抗高血糖劑，其可在同一劑型或各別口服劑型中經口投與，或藉由注射投與，以產生額外藥理學益處。
與本發明之GPR40受體調節劑組合使用的抗糖尿病劑包括(但不限於)胰島素促分泌物或胰島素敏化劑、其他GPR40受體調節劑或其他抗糖尿病劑。此等試劑包括(但不限於)DPP4抑制劑(例如西他列汀、沙格列汀、阿格列汀、利拉利汀及維格列汀)、雙胍(例如二甲雙胍及苯乙雙胍)、磺醯脲(例如格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)及格列吡嗪(glipizide))、葡糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol))、PPARγ促效劑，諸如噻唑啶二酮(例如羅格列酮(rosiglitazone)及吡格列酮(pioglitazone))、PPAR α/γ雙重促效劑(例如莫格他唑(muraglitazar)、替格列紮(tesaglitazar)及阿格列紮(aleglitazar))、葡糖激酶活化劑、GPR119受體調節劑(例如MBX-2952、PSN821及APD597)、GPR120受體調節劑(例如Shimpukade,B.等人，J.Med.Chem.,55(9)：4511-4515(2012)中所述)、SGLT2抑制劑(例如達格列淨、卡格列淨、依帕列淨及瑞美格列佛淨)、MGAT抑制劑(例如Barlind,J.G.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,23(9)：2721-2726(2013)中所述)、澱粉素類似物，諸如普蘭林肽(pramlintide)及/或胰島素。
本發明之GPR40受體調節劑亦可視情況與治療糖尿病併發症之試劑組合使用。此等試劑包括PKC抑制劑及/或AGE抑制劑。
本發明之GPR40受體調節劑亦可視情況與一或多種降食慾劑及/或重量減輕劑組合使用，諸如安非拉酮、苯二甲嗎啉、苯丁胺、羅氏鮮(orlistat)、諾美婷(sibutramine)、氯卡色林(lorcaserin)、普蘭林肽、托吡酯(topiramate)、MCHR1受體拮抗劑、胃泌酸調節素、納曲酮(naltrexone)、澱粉素肽、NPY Y5受體調節劑、NPY Y2受體調節劑、NPY Y4受體調節劑、賽利司他(cetilistat)、5HT2c受體調節劑及其類 似物。本發明之GPR40受體調節劑亦可與升糖素樣肽-1受體(GLP-1 R)促效劑組合使用，諸如艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide)、GLP-1(1-36)醯胺、GLP-1(7-36)醯胺、GLP-1(7-37)，其可經注射、鼻內投與，或藉由經皮或經頰裝置投與。
額外實施例提供具有以下結構之化合物： 或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、多晶型物或溶劑合物。
本發明之額外實施例包括具有以下結構之化合物： 或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、多晶型物或溶劑合物。
本發明之額外實施例包括具有以下結構之化合物： 或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、多晶型物或溶劑合物。
本發明之額外實施例包括具有以下結構之化合物： 或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、多晶型物或溶劑合物。
本發明之額外實施例包括具有以下結構之化合物： 或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、多晶型物或溶劑合物。
本發明可以不偏離其精神或基本特徵的其他特定形式來實施。本發明包含本文所提及之較佳態樣之所有組合。應理解，本發明之任何及所有實施例可與任何其他實施例結合以描述額外實施例。亦應理解，實施例中之各個別要素其自身為獨立實施例。此外，一實施例之任何要素均意欲與任何實施例之任何及所有其他要素組合以描述另一實施例。
III. 化學方法
在整個說明書、實例及隨附申請專利範圍中，既定化學式或名稱應涵蓋其所有立體異構體及光學異構體及外消旋物(若此類異構體存在)。術語「立體異構體」係指具有相同化學構造但原子或基團的空間配置方面不同的化合物。除非另外指明，否則所有對掌性(對映異構及非對映異構)及外消旋形式屬於本發明之範疇內。術語「對掌性」係指與鏡像搭配物具有不重疊性之特性的分子，而術語「非對掌性」係指可與其鏡像搭配物重疊之分子。術語「外消旋混合物」及「外消旋物」係指兩種對映異構物質之等莫耳混合物，其缺乏光學活性。
化合物中亦可存在C=C雙鍵、C=N雙鍵、環系統及其類似物之多種幾何異構體，且所有此類穩定異構體均涵蓋於本發明中。本發明化合物之順式及反式(或E型及Z型)幾何異構體已描述且可以異構體混合物形式或以經分離之異構體形式分離。
本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。光學活性形式可藉由解析外消旋形式或藉由自光學活性起始物質合成來製備。用於製備本發明化合物的所有方法及其中製備的中間物視為本發明之一部分。製備對映異構或非對映異構產物時，其可藉由習知方法分離，例如藉由層析或分步結晶加以分離。
視製程條件而定，本發明之最終產物係以游離(中和)形式或鹽形式獲得。此等最終產物之游離形式與鹽皆屬於本發明之範疇。如需要時，可將化合物之一種形式轉化成另一形式。游離鹼或酸可轉化成鹽；鹽可轉化成游離化合物或另一鹽；本發明之異構化合物之混合物可分離成個別異構體。呈游離形式之本發明化合物及其鹽可以多種互變異構體形式存在，其中氫原子轉置至分子之其他部分且分子中之原子之間的化學鍵因此重排。應理解，所有互變異構形式只要可能存在則均包括於本發明內。
除非另外指明，否則具有不飽和價數的任何雜原子假定具有足以使價數飽和的氫原子。
如本文所用，術語「烷基」或「伸烷基」意欲包括具有指定碳原子數之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基。舉例而言，「C1至C6烷基」或「C1-6烷基」表示具有1至6個碳原子的烷基。烷基可未經取代或至少一個氫置換為另一化學基團而經取代。實例烷基包括(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、第三丁基)及戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)。當使用「C0烷基」或「C0伸烷基」時，打算表示直接鍵。
「烯基」或「伸烯基」意欲包括具有指定碳原子數及一或多個，較佳一個至兩個碳-碳雙鍵的直鏈或分支鏈組態的烴鏈，其中碳-碳雙鍵可存在於鏈的任何穩定點處。舉例而言，「C2至C6烯基」或「C2-6烯基」(或伸烯基)欲包括C2、C3、C4、C5及C6烯基。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3,戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基及4-甲基-3-戊烯基。
術語「烷氧基」或「烷基氧基」係指-O-烷基。舉例而言，「C1至C6烷氧基」或「C1-6烷氧基」(或烷基氧基)欲包括C1、C2、C3、C4、C5及C6烷氧基。實例烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)及丁氧基(例如正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基)。類似地，「烷基硫基」或「硫代烷氧基」表示具有指定碳原子數且經硫橋連接的如上文所定義之烷基；例如甲基-S-及乙基-S-。
「鹵基」或「鹵素」包括氟、氯、溴及碘。「鹵烷基」意欲包括具有指定碳原子數且經1個或1個以上鹵素取代的分支鏈及直鏈飽和脂族烴基。鹵烷基之實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及 七氯丙基。鹵烷基之實例亦包括「氟烷基」，其意欲包括具有指定碳原子數且經1個或1個以上氟原子取代的分支鏈及直鏈飽和脂族烴基。
「鹵烷氧基」或「鹵烷基氧基」表示具有指示碳原子數且經氧橋連接的如上文所定義之鹵烷基。舉例而言，「C1-6鹵烷氧基」意欲包括C1、C2、C3、C4、C5及C6鹵烷氧基。鹵烷氧基之實例包括(但不限於)三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。類似地，“鹵烷硫基”或“硫代鹵烷氧基”表示具有指定碳原子數且經硫橋連接的如上文所定義之鹵烷基；例如三氟甲基-S-及五氟乙基-S-。
術語「環烷基」係指環化烷基，包括單環、二環或多環系統。舉例而言，「C3至C6環烷基」或「C3-6環烷基」意欲包括C3、C4、C5及C6環烷基。實例環烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基及降冰片烷基。「環烷基」定義中包括分支鏈環烷基，諸如1-甲基環丙基及2-甲基環丙基。術語「環烯基」係指環化烯基。C4-6環烯基意欲包括C4、C5及C6環烯基。實例環烯基包括(但不限於)環丁烯基、環戊烯基及環己烯基。
如本文所用，「碳環」、「碳環基」或「碳環殘基」意欲意謂任何穩定3、4、5、6、7或8員單環或雙環或7、8、9、10、11、12或13員雙環或三環，其中任一者可為飽和、部分不飽和、不飽和或芳族的。此類碳環之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、[3.3.0]二環辛烷、[4.3.0]二環壬烷、[4.4.0]二環癸烷(十氫萘)、[2.2.2]二環辛烷、茀基、苯基、萘基、茚滿基、金剛烷基、蒽基及四氫萘基(萘滿)。如上文所示，橋接環亦包括於碳環定義中(例如[2.2.2]二環辛烷)。除非另外規定，否則較佳碳環為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、茚滿基及四氫萘基。當使用術語「碳環」時，意欲包括「芳基」。當一或多個，較 佳一至三個碳原子鍵聯兩個不相鄰碳原子時，產生橋接環。較佳橋為一個或兩個碳原子。應注意，一個橋總是將單環轉變成三環。當環橋接時，該環中所述取代基亦可存在於橋上。
如本文所用，術語「雙環碳環」或「雙環碳環基」欲意謂含有兩個稠合環且由碳原子組成的穩定9或10員碳環環系統。兩個稠合環中，一個環為融合至第二環之苯并環；且第二環為5或6員飽和、部分不飽和或不飽和碳環。雙環碳環基可在任何碳原子處連接至其側基，此產生穩定結構。本文所述之雙環碳環基可在任何碳上經取代，只要所得化合物穩定。雙環碳環基之實例為(但不限於)萘基、1,2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基及茚滿基。
「芳基」係指單環或雙環芳族烴，包括例如苯基及萘基。芳基部分為吾人所熟知且描述於例如Lewis,R.J.編，Hawley's Condensed Chemical Dictionary，第13版，John Wiley & Sons,Inc.,New York (1997)中。「C6-10芳基」係指苯基及萘基。
如本文所用，術語「苯甲基」係指一個氫原子置換為苯基的甲基。
如本文所用，術語「雜環」、「雜環基」或「雜環基團」意欲意謂穩定的3員、4員、5員、6員或7員單環或雙環或7員、8員、9員、10員、11員、12員、13員或14員多環雜環，其為飽和、部分不飽和或完全不飽和的且含有碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子；且包括其中任何上文所定義之雜環與苯環稠合的任何多環基團。氮及硫雜原子可視情況經氧化(亦即N→O及S(O)p，其中p為0、1或2)。氮原子可經取代或未經取代(亦即N或NR，其中R為H或若定義之另一取代基)。雜環可在產生穩定結構之任何雜原子或碳原子處連接至其側基。若所得化合物穩定，則本文所述之雜環可在碳原子或氮原子上經取代。雜環中之氮可視情況經四級銨化。當雜環中之 S及O原子總數超過1時，此等雜原子較佳彼此不相鄰。雜環中S及O原子之總數較佳不超過1。使用術語「雜環」時，意欲包括雜芳基。
雜環之實例包括(但不限於)吖啶基、氮雜環丁烷基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、烷基、烯基、啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噠嗪基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅醯基、異苯并呋喃基、異烷基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑并吡啶基、異噁唑基、異噁唑并吡啶基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基；1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑啶基呸啶基、羥吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、向日葵基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2吡咯啶酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喏啉基、奎寧環基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,5-***基、1,3,4-***基及二苯并哌喃基。 亦包括含有例如上述雜環的稠環及螺化合物。
5至10員雜環之實例包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、***基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并***基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噠嗪基、靛紅醯基、異喹啉基、八氫異喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、異噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、異噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基及吡唑并嘧啶基。
5至6員雜環之實例包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、嘧啶基、咪唑基、四氫咪唑基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及***基。亦包括含有例如上述雜環的稠環及螺化合物。
如本文所用，術語「雙環雜環」或「雙環雜環基」意欲意謂穩定9員或10員雜環系統，其含有兩個稠環且由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子組成。在兩個稠環中，一個環為5或6員單環芳族環，其包含5員雜芳基環、6員雜芳基環或苯環，其各自稠合至第二環。第二環為5員或6員單環，其為飽和、部分不飽和或不飽和的且包含5員雜環、6員雜環或碳環(限制條件為當第二環為碳環時，第一環不為苯并環)。
雙環雜環基可在產生穩定結構之任何雜原子或碳原子處連接至其側基。若所得化合物穩定，則本文所述之雙環雜環基可在碳原子或 氮原子上經取代。當雜環中之S及O原子總數超過1時，此等雜原子較佳彼此不相鄰。雜環中S及O原子之總數較佳不超過1。
雙環雜環基之實例為(但不限於)喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫喹啉基、2,3-二氫-苯并呋喃基、烷基、1,2,3,4-四氫喹喏啉基及1,2,3,4-四氫喹唑啉基。
如本文所用，術語「芳族雜環基」或「雜芳基」意欲意謂穩定單環及多環芳族烴，其包括至少一個雜原子環成員，諸如硫、氧或氮。雜芳基包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、***基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧雜環戊基及苯并二噁烷。雜芳基經取代或未經取代。氮原子經取代或未經取代(亦即N或NR，其中R為H或另一取代基，若定義)。氮及硫雜原子可視情況經氧化(亦即N→O及S(O)p，其中p為0、1或2)。
5員至6員雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、四氫咪唑基、四唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及***基。
雜環定義中亦包括橋接環。當一或多個、較佳一至三個原子(亦即C、O、N或S)連接兩個不相鄰碳或氮原子時，則存在橋接環。橋接環之實例包括(但不限於)一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子及一個碳-氮基團。應注意，一個橋總是將單環轉變成三環。當環橋接時，該環中所述取代基亦可存在於橋上。
術語「抗衡離子」用於表示帶負電物質，諸如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根及硫酸根，或帶正電物質，諸如鈉(Na+)、鉀(K+)、鈣(Ca2+)、銨(RnNHm+，其中n=0-4且m=0-4)及其類似物。
如本文所使用，術語「胺保護基」意謂有機合成技術中已知的用於保護胺基的任何基團，其對酯還原劑、二取代之肼、R4-M及R7-M、親核試劑、肼還原劑、活化劑、強鹼、受阻胺鹼及環化劑具有穩定性。適合此等準則之此類胺保護基包括揭示內容以引用的方式併入本文中的Wuts,P.G.M.等人，Protecting Groups in Organic Synthesis，第四版，Wiley(2007)及The Peptides：Analysis,Synthesis,Biology，第3卷，Academic Press,New York(1981)中所列的胺保護基。胺保護基之實例包括(但不限於)以下：(1)醯基型，諸如甲醯基、三氟乙醯基、酞醯基及對甲苯磺醯基；(2)芳族胺基甲酸酯型，諸如苯甲氧羰基(Cbz)及經取代之苯甲氧羰基、1-(對聯二苯)-1-甲基乙氧羰基及9-茀基甲氧羰基(Fmoc)；(3)脂族胺基甲酸酯型，諸如第三丁氧羰基(Boc)、乙氧羰基、二異丙基甲氧羰基及烯丙氧羰基；(4)環烷基胺基甲酸酯型，諸如環戊基氧基羰基及金剛烷氧羰基；(5)烷基型，諸如三苯甲基及苯甲基；(6)三烷基矽烷，諸如三甲基矽烷；(7)含硫醇型，諸如苯硫基羰基及二硫雜丁二醯基；及(8)烷基型，諸如三苯甲基、甲基及苯甲基；及經取代之烷基型，諸如2,2,2-三氯乙基、2-苯乙基及第三丁基；及三烷基矽烷型，諸如三甲基矽烷。
如本文中所提及，術語「經取代」意謂至少一個氫原子置換為非氫基團，其限制條件為維持正常價數且取代產生穩定化合物。如本文所用，環雙鍵為形成於兩個相鄰環原子之間的雙鍵(例如C=C、C=N或N=N)。
在本發明化合物上存在氮原子(例如胺)的情況下，此等可藉由氧化劑(例如mCPBA及/或過氧化氫)處理而轉化成N-氧化物，得到本發 明其他化合物。因此，所顯示及所主張之氮原子視為涵蓋所示氮與其N-氧化物(N→O)衍生物。
若任何變數在任何組分或化學式中出現超過一次，則其在每次出現時的定義獨立於其在其他每次出現時的定義。因此，例如，若基團顯示經0至3個R取代，則該基團可視情況經至多3個R基團取代，且R在每次出現時獨立地選自R定義。
若連接至取代基之鍵顯示與連接環中之兩個原子的鍵交叉，則此取代基可鍵結至該環上的任何原子。若所列取代基未指示此取代基鍵結至指定化學式之化合物的其餘部分的原子，則此取代基可經此取代基中的任何原子鍵結。
取代基及/或變數之組合僅當此等組合產生穩定化合物時才容許。
短語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應及/或其他問題或併發症、與合理益處/風險比相匹配之化合物、物質、組合物及/或劑型。
本發明化合物可形成亦在本發明範疇內的鹽。除非另外指示，否則提及本發明化合物應理解為包括提及一或多種其鹽。醫藥學上可接受之鹽較佳。然而，其他鹽可適用於例如分離或純化步驟中，其可在製備期間採用，且因此涵蓋在本發明之範疇內。
如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物的衍生物，其中母化合物藉由製備其酸鹽或鹼鹽而改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼基(諸如胺)之礦物酸鹽或有機酸鹽；以及酸基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽。醫藥學上可接受之鹽包括母化合物與例如無毒無機酸或無毒有機酸形成之習知無毒鹽或四級銨鹽。舉例而言，此類習知無毒鹽包括衍生自無機酸之鹽，該等無機酸 諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸及硝酸；及自有機酸製備之鹽，該等有機酸諸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、對胺基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、乙二酸及羥乙基磺酸，及其類似物。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可由含有鹼性或酸性部分之母化合物經習知化學方法合成。一般而言，此類鹽可由此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量之量的適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；一般而言，非水性介質(如***、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈)較佳。適合鹽之清單見於Allen,L.V.,Jr.編，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第22版，Pharmaceutical Press,London,UK(2012)中，其揭示內容以引用的方式併入本文中。
此外，式I化合物可具有前藥形式。在活體內轉化而獲得生物活性劑(亦即式(I)化合物)的任何化合物為屬於本發明之範疇及精神內的前藥。各種形式之前藥在此項技術中為熟知的。此類前藥衍生物之實例參見：a)Bundgaard,H.編，Design of Prodrugs,Elsevier(1985)；b)Widder,K.等人編，Methods in Enzymology,112：309-396,Academic Press(1985)；c)Bundgaard,H.，第5章，「Design and Application of Prodrugs」,A Textbook of Drug Design and Development，第113頁-第191頁，Krosgaard-Larsen,P.等人編，Harwood Academic Publishers,publ.(1991)；d)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8：1-38(1992)； e)Nielsen,N.M.等人，J.Pharm.Sci.,77：285(1988)；f)Kakeya,N.等人，Chem.Pharm.Bull.,32：692(1984)；及g)Rautio,J.編，Prodrugs and Targeted Delivery(Methods and Principles in Medicinal Chemistry)，第47卷，Wiley-VCH(2011)。
含有羧基的化合物可形成生理上可水解之酯，其充當在體內水解而產生式(I)化合物本身的前藥。此類前藥較佳經口投與，因為許多情況下之水解主要在消化酶之影響下發生。在酯本身具有活性的情況下或在水解發生於血液中的彼等情況下，可使用非經腸投與。式I化合物之生理學上可水解之酯的實例包括C1-6烷基、C1-6烷基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、茚滿基、酞醯基、甲氧基甲基、C1-6烷醯氧基-C1-6烷基(例如乙醯氧基甲基、特戊醯氧基甲基或丙醯氧基甲基)、C1-6烷氧基羰氧基-C1-6烷基(例如甲氧羰基-氧基甲基或乙氧羰基氧基甲基、甘胺醯氧基甲基、苯基甘胺醯氧基甲基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)-甲基)，及用於例如青黴素(penicillin)及頭孢菌素(cephalosporin)技術中之其他熟知的生理學上可水解之酯。此類酯可藉由此項技術中已知的習知技術製備。
前藥之製備為此項技術中所熟知且描述於例如King,F.D.編，Medicinal Chemistry：Principles and Practice,The Royal Society of Chemistry,Cambridge,UK(第二版，複製版(2006))；Testa,B.等人，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry,Biochemistry and Enzymology,VCHA and Wiley-VCH,Zurich,Switzerland(2003)；Wermuth,C.G.編，The Practice of Medicinal Chemistry，第三版，Academic Press,San Diego,CA(2008)中。
本發明亦包括同位素標記之本發明化合物，其中一或多個原子由具有相同原子數但原子質量或質量數與自然界中常見之原子質量或質量數不同的原子置換。適於納入本發明化合物中的同位素之實例包 括氫同位素，諸如2H(亦表示為氘『D』)及3H；碳，諸如11C、13C及14C；氮，諸如13N及15N；氧，諸如15O、17O及18O。某些經同位素標記之本發明化合物(例如合併有放射性同位素之化合物)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(3H)及碳-14(14C)由於其容易併入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。經較重同位素(諸如氘2H)取代可獲得由較高代謝穩定性產生的特定治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求降低，且因此在某些情況下可較佳。以正電子發射同位素(諸如11C、15O及13N)取代可適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究，以檢查受質受體佔有率。本發明之同位素標記化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於本文所述之方法，使用適當同位素標記試劑代替以其他方式使用之非標記試劑來製備。
術語「溶劑合物」意謂本發明化合物與一或多個溶劑分子(不論有機或無機)之物理性結合。此物理締合包括氫鍵結。在某些情況下，溶劑合物能夠分離，例如一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時。溶劑合物中之溶劑分子可以有序排列及/或無序排列而存在。溶劑合物可包含化學計量或非化學計量之量的溶劑分子。「溶劑合物」涵蓋溶液相與可分離溶劑合物。例示性溶劑合物包括(但不限於)水合物、乙醇合物、甲醇合物及異丙醇化物。溶劑化方法在此項技術中一般已知。
如本文所用，「多晶型物」係指具有相同化學結構/組合物但形成晶體之分子及/或離子的空間排列不同的結晶形式。本發明化合物可以非晶形固體或結晶固體形式提供。可採用凍乾提供呈固體狀之本發明化合物。
如本文所用之縮寫定義如下：「1×」代表一次，「2×」代表兩次，「3×」代表一次，「Å」代表「埃」，「℃」代表攝氏度，「eq」代 表當量，「g」代表公克，「mg」代表毫克，「L」代表公升，「mL或ml」代表毫升，「μL」代表微升，「N」代表標準，「M」代表莫耳，「N」代表標準，「mmol」代表毫莫耳，「min」代表分鐘，「h」代表小時，「rt」代表室溫，「RT」代表滯留時間，「atm」代表大氣壓，「psi」代表磅每平方吋，「conc.」代表濃度，「aq」代表水溶液，「sat」或「sat'd」代表飽和，「MW」代表分子量，「mp」代表熔點，「MS」或「Mass Spec」代表質譜，「ESI」代表電噴霧電離質譜，「HR」代表高解析度，「HRMS」代表高解析度質譜，「LCMS」代表液相層析質譜，「HPLC」代表高壓液相層析，「RP HPLC」代表逆相HPLC，「RP-Prep.HPLC」代表逆相製備型HPLC，「TLC」或「tlc」代表薄層層析法，「NMR」代表核磁共振光譜，「nOe」代表核歐佛豪瑟效應光譜(nuclear Overhauser effect spectroscopy)，「1H」代表質子，「δ」代表德耳塔(delta)，「s」代表單峰，「d」代表二重峰，「t」代表三重峰，「q」代表四重峰，「m」代表多重峰，「br」代表寬峰，「Hz」代表赫茲且「α」、「β」、「R」、「S」、「E」及「Z」代表所屬領域的技術人員熟悉的立體化學名稱。
本發明之化合物可以熟習此項有機合成技術者熟知之多種方法製備。本發明化合物可使用下述方法以及有機合成化學技術中已知之合成方法或如熟習此項技術者所瞭解之其變化形式合成。較佳之方法包括(但不限於)以下所述之彼等方法。反應在適於所採用之試劑及材料且適於實現轉換的溶劑或溶劑混合物中進行。有機合成領域的技術人員應理解，分子上存在的官能團應與所提議之轉換相符。有時需要作出判斷以修改合成步驟順序或選擇一種特定方法流程而非另一種， 從而獲得所需本發明化合物。
本發明之新穎化合物可使用此部分中所述的反應及技術來製備。另外，在下述合成方法之說明中，應理解所提出之所有反應條件(包括溶劑選擇、反應氛圍、反應溫度、實驗持續時間及處理程序)均係選擇熟習此項技術者容易識別之該反應標準條件。熟習此項技術者顯而易知對與反應條件相容之取代基的此等限制，且於是須使用替代方法。
合成
式(I)化合物可藉由以下流程及實施例中描述之例示性方法以及熟習此項技術者使用的相關公開文獻程序製備。用於此等反應之例示性試劑及程序呈現於下文及實施例中。下文方法中之保護及脫除保護基可藉由此項技術中一般已知之程序進行(參看例如Wuts,P.G.M.等人，Protecting Groups in Organic Synthesis，第四版，Wiley(2007))。有機合成及官能基轉換的通用方法可見於：Trost,B.M.等人編，Comprehensive Organic Synthesis：Selectivity,Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry,Pergamon Press,New York,NY(1991)；Smith,M.B.等人，March's Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure.第六版，Wiley & Sons,New York,NY(2007)；Katritzky,A.R.等人編，Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II，第二版，Elsevier Science Inc.,Tarrytown,NY(2004)；Larock,R.C.,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,NY(1999)及其中之參考文獻。
適用作製備本發明化合物之起始物質的多種經取代之吡咯啶化合物的合成方法為此項技術中所熟知。適用於製備吡咯啶材料之方法的實例參見以下參考文獻及其中之引用：Katritzky等人編，Comprehensive Heterocyclic Chemistry,Pergamon Press Inc.,New York (1996)；Bellina,F.等人，Tetrahedron,62：7213(2006)；Wolfe,J.P.,Eur.J.Org.Chem.,571(2007)；Deng,Q.-H.等人，Organic Letters,10：1529(2008)；Pisaneschi,F.等人，Synlett,18：2882(2007)；Najera,C.等人，Angewandte Chemie,International Edition,44(39)：6272(2005)；Sasaki,N.A.,Methods in Molecular Medicine,23(Peptidomimetics Protocols)：489(1999)；Zhou,J.-Q.等人，Journal of Organic Chemistry,57(12)：3328(1992)；Coldham,I.等人，Tetrahedron Letters,38(43)：7621(1997)；Schlummer,B.等人，Organic Letters,4(9)：1471(2002)；Larock,R.C.等人，Journal of Organic Chemistry,59(15)：4172(1994)；Galliford,C.V.等人，Organic Letters,5(19)：3487(2003)；Kimura,M.等人，Angewandte Chemie,International Edition,47(31)：5803(2008)；Ney,J.E.等人，Adv.Synth.Catal.,347：1614(2005)；Paderes,M.C.等人，Organic Letters,11(9)：1915(2009)；Wang,Y.-G.等人，Organic Letters,11(9)：2027(2009)；Cordero,F.M.等人，Journal of Organic Chemistry,74(11)：4225(2009)；Hoang,C.T.等人，Journal of Organic Chemistry,74(11)：4177(2009)；Luly,J.R.等人，Journal of the American Chemical Society,105：2859(1983)；Kimball,F.S.等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry,16：4367(2008)；Bertrand,M.B.等人，Journal of Organic Chemistry,73(22)：8851(2008)；Browning,R.G.等人,Tetrahedron,60：359(2004)；Ray,J.K.等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry,2(12)：1417(1994)；Evans,G.L.等人，Journal of the American Chemical Society,72：2727(1950)；Stephens,B.E.等人，Journal of Organic Chemistry,74(1)：254(2009)；Spangenberg,T.等人，Organic Letters,11(2)：261(2008)；及Qiu,X.-L.等人，Journal of Organic Chemistry,67(20)：7162(2008)。
如流程1中所描繪，可使用吡咯啶A作為起始物質合成式(I)化合 物，經由使用例如CuI及NaOH偶合至中間物B獲得脯胺醇C。例如經甲烷磺醯氯及鹼，且經氰化鈉置換活化中間物C，產生腈D。移除中間物D上之保護基(諸如當保護基為苯甲醚時，氫解)獲得酚E。中間物J之R1基團經由使用S-Phos預催化劑及鹼(諸如LiHMDS)用胺置換中間物F中之離去基或視情況經離去基的未經催化之置換來側接。胺J之羥基可使用例如對甲苯磺醯氯及鹼(諸如吡啶)活化獲得甲苯磺酸酯K。中間物K及酚E可使用諸如Cs2CO3之鹼偶合獲得中間物L。氰基或甲酯基可例如經NaOH水解獲得式(I)化合物。
可如流程2中所示合成式(I)化合物，藉由使醇J與酚E使用偶氮二 羧酸酯(諸如ADDP)及膦(例如Bu3P)經光延反應(Mitsunobu reaction)反應，獲得化合物L。中間物L可藉由用諸如NaOH之鹼水解轉化成式(I)化合物。
可如流程2.2中所示，以酮CC作為起始物質合成式(I)化合物，酮CC可藉由氫化物源還原成醇H或使用葡萄糖去氫酶動態動力學解析，例如隨後藉由氫解脫除保護基(當保護基為苯甲基時)。使用諸如K2CO3之鹼置換化合物F上之離去基(諸如氯)，獲得化合物J。化合物J之羥基可使用諸如KOtBu之鹼置換中間物DD上之離去基，獲得化合物EE。硝基可例如經Fe及NH4Cl還原獲得胺FF。
醯基化對掌性助劑HH可使用諸如TiCl4或Bu2BOTf之路易斯酸(Lewis acid)以及諸如DIPEA之鹼與2,2-二甲氧基乙醛GG反應，獲得醇醛產物JJ。使用AlMe3及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽移除對掌性助劑獲得魏因勒蔔醯胺(Weinreb amide)KK。中間物KK可使用諸如NaH之鹼及諸如TBAF之相轉移劑用中間物LL烷基化獲得中間物MM。魏因勒蔔醯胺MM可與諸如DIBAL-H之氫化劑反應獲得醛NN。中間物NN可與CBr4及Ph3P反應獲得二溴化物OO。二溴化物OO可與諸如n-BuLi之鹼及諸如氯甲酸乙酯之醯化劑反應獲得炔PP。炔可使用諸如林德拉催化劑(Lindlar catalyst)之Pd催化劑氫化獲得烯烴QQ。中間物QQ之縮醛基可使用諸如HCl之酸水溶液移除獲得醛RR。此醛可使用諸如NaBH(OAc)3之氫化物源與胺FF進行還原胺化獲得胺SS。胺SS可使用諸如NaOtBu之鹼與中間物L環化。酯L經LiOH水解可例如獲得式(I)化 合物。
或者，如流程3中所描繪，可使用1-苯甲基-4-側氧基哌啶-3-甲酸乙酯(中間物M)為起始物質合成式(I)化合物，中間物M可如中間物N中與R2-離去基使用諸如KOtBu之鹼反應，獲得β-酮酯O。可經由使用例如HCl之酸去羧基移除酯，獲得哌啶酮P。可使用MeI自哌啶酮P形成甲基錪鹽Q。鹽Q可藉由與胺R及鹼(例如K2CO3)反應轉化成哌啶酮S。酮S可使用諸如NaBH4之氫化物源還原獲得醇J。醇J可根據流程1 或流程2中所描繪之工序轉化成式(I)化合物。
可如流程4中所描繪如下合成式(IIIa)化合物，經吡咯啶T與NaDCC反應，隨後使用鹼(例如NEt3)消除。所得中間物U可使用保護基及鹼(例如2,6-二甲基吡啶)保護獲得V。與格林納或烷基鋰試劑W及CuBr．SMe2進行邁克爾反應(Michael reaction)獲得中間物X。對中間物X脫除保護基顯露羥基Y，其可與烷氧基烷基Z及諸如NaH之鹼進行烷基化獲得AA。酯可使用諸如LiBH4之氫化物源還原，接著可移除氮上的保護基。所得中間物BB可經與流程1或2中所示類似之工序轉化成式(IIIa)。
流程4
IV. 生物學
糖尿病為一種在全世界影響超過100,000,000人的嚴重疾病。其診斷為特徵為葡萄糖穩態異常導致血糖升高的病症群。糖尿病為具有相關代謝、血管及神經性組成部分之症候群。代謝異常一般特徵為高血糖症及胰島素分泌不存在或降低及/或胰島素分泌低效引起的碳水化合物、脂肪及蛋白質代謝改變。血管症候群由導致心血管、視網膜及腎併發症的血管異常組成。周邊及自主神經系統異常亦為糖尿病症候群之部分。引人注目地，糖尿病為疾病引起的全球第四主要死亡原因，發達國家的最大起因為腎衰竭，工業化國家的主要原因為視力喪失且在發展中國傢俱有最大發病率提高。
2型糖尿病占糖尿病病例的90%，其特徵為與一段時間補償性高胰島素血症後胰島素分泌不足有關的胰島素抗性增加。未完全理解β細胞二次衰竭之原因。已假設獲得性胰島損傷或耗盡及/或基因因素引起的對胰島分泌性功能障礙敏感。
證明游離脂肪酸(FFA)主要藉由提高葡萄糖刺激之胰島素分泌(GSIS)來影響β細胞分泌胰島素。儘管認為葡萄糖為β細胞分泌胰島素的主要刺激劑，但諸如胺基酸、激素及FFA之其他刺激亦調節胰島素 分泌。因此，在正常背景下，β細胞回應於食物攝入分泌胰島素由諸如葡萄糖、胺基酸及FFA之營養物以及如腸促胰島素類升糖素肽1(GLP-1)之激素整體刺激引起。亦已知脂肪酸會刺激若干腸道飽腹感激素的分泌，包括膽囊收縮素(CCK)、GLP-1及肽YY(PYY)。
已知β細胞中表現之G蛋白質偶合受體(GPCR)會回應於血漿葡萄糖含量之變化調節胰島素釋放。GPR40亦稱為脂肪酸受體1(FFAR1)，其為較佳在胰島且具體言之β細胞中表現的膜結合之FFA受體。GPR40(例如人類GPR40,RefSeq mRNA ID NM_005303；例如小鼠GPR40 RefSeq mRNA ID NM_194057)為位於染色體19q13.12處的GPCR。GPR40由中等至長鏈脂肪酸活化且藉此觸發導致β細胞中[Ca2+]i含量增加且隨後刺激胰島素分泌的信號級聯(Itoh等人，Nature,422：173-176(2003))。GPR40之選擇性小分子促效劑已顯示促進GSIS且降低小鼠血糖(Tan等人，Diabetes,57：2211-2219(2008))。簡言之，當在葡萄糖耐受性測試之前向正常小鼠或因基因突變而易患糖尿病的小鼠投與GPR40活化劑時，觀測到葡萄糖耐受性改良。此等經處理小鼠中亦觀測到血漿胰島素含量短暫提高。亦已顯示GPR40促效劑使新生STZ大鼠的胰臟β細胞中的GSIS恢復，表明GPR40促效劑對糖尿病的β細胞功能及物質受損有效。已知脂肪酸會刺激若干腸道飽腹感激素分泌，包括膽囊收縮素(CCK)、GLP-1及肽YY(PYY)，且GPR40已顯示與分泌此類激素之細胞共區域化(Edfalk等人，Diabetes,57：2280-2287(2008)；Luo等人，PLoS ONE,7：1-12(2012))。亦已知脂肪酸在神經元發育及功能中起作用，且GPR40已報導為對神經元之脂肪酸作用的可能調節劑(Yamashima,T.,Progress in Neurobiology,84：105-115(2008))。
由於全世界罹患2型糖尿病之患者群體增加，因此需要有效使不良事件降至最低的新穎療法。為了藉由強化血糖控制來降低2型糖尿 病之醫學負擔，本文中研究本發明之GPR40調節化合物對促進GSIS之腸促胰島素作用以及與大量抗糖尿病藥物的可能組合。
術語「調節劑」係指能夠提高(例如「促效劑」活性)或部分提高(例如「部分促進劑」活性)或抑制(例如「拮抗劑」活性或「反向促效劑」活性)生物活性或方法之功能性特性(例如酶活性或受體結合)的化合物；此類提高或抑制可視特異性事件之出現而定，諸如信號轉導路徑活化、受體內化及/或可僅在具體細胞類型中顯現。
亦所要及較佳發現相較於已知抗糖尿病劑在作為實例(但不打算為限於)給出的以下類別中之一或多者具有有利且改良特徵之化合物：(a)藥物動力學特性，包括口服生物可用性、半衰期及清除率；(b)醫藥特性；(c)劑量需求；(d)降低血液藥物濃度峰值-谷值特徵之因素；(e)提高受體處活性藥物濃度之因素；(f)減少臨床藥物-藥物相互作用之不利條件的因素；(g)減低不良副作用可能性之因素，包括對其他生物學目標之選擇性；以及(h)具有較少低血糖傾向的改良之療法。
如本文所用，術語「患者」涵蓋所有哺乳動物物種。
如本文所用，術語「個體」係指可能潛在受益於GPR40調節劑治療的任何人類或非人類生物體。例示性個體包括任何年齡的具有代謝疾病風險因素的人類。常見風險因素包括(但不限於)衰老、性別、體重、家族病史或胰島素抗性跡象，諸如黑棘皮病、高血壓、血脂異常或多囊性卵巢症候群(PCOS)。
如本文所用，「治療」涵蓋治療哺乳動物，尤其人類之疾病狀態，且包括：(a)抑制疾病狀態，亦即遏制其產生；(b)緩解疾病狀態，亦即導致疾病狀態消退；及/或(c)預防哺乳動物發生疾病狀態，詳言之當此類哺乳動物傾向於疾病狀態但尚未診斷為患有該疾病狀態。
如本文所用，「預防」涵蓋預防性治療(亦即防治及/或風險降低)哺乳動物，尤其人類之亞臨床疾病狀態，旨在降低出現臨床疾病狀態之機率。基於已知相較於一般群體會增加罹患臨床疾病狀態之風險的因素選擇用於預防性療法之患者。「防治」療法可分成(a)初級預防及(b)二次預防。初級預防定義為在尚未呈現臨床疾病狀態之個體中治療，而二次預防定義為預防第二次出現相同或類似臨床疾病狀態。
如本文所用，「風險降低」覆蓋降低臨床疾病狀態之產生的發病率的療法。因而，初級及二次預防療法為風險降低之實例。
「治療有效量」意欲包括當單獨或組合投與以調節GPR40及/或預防或治療本文所列病症時有效的本發明化合物的量。當應用於組合時，該術語係指無論依序或同時以組合方式投與，產生預防或治療作用的活性成分的組合量。
活體外GPR40分析 基於FDSS之胞內鈣分析
表現GPR40之細胞株使用pDEST-3xFLAG基因表現系統產生且在包含以下組分之培養基中培養：F12(Gibco #11765)、10%剝奪了脂質的胎牛血清、250μg/ml勻黴素(zeocin)及500μg/ml G418。為了進行基於螢光成像盤讀取器(FLIPR)的鈣通量分析法來量測胞內Ca2+反應，將表現GPR40之細胞一每孔20,000個細胞/20μL的密度接種至384孔盤(BD Biocoat #356697)中的酚紅及無血清DMEM(Gibco #21063-029)中，且培育隔夜。使用BD套組#s 80500-310或-301，在37℃下用每孔20μL具有1.7mM丙磺舒及Fluo-3的漢克氏緩衝鹽溶液(Hank's buffered salt solution)培育細胞30分鐘。將化合物溶解於DMSO中且用分析緩衝液稀釋至所要濃度，且以3×溶液形式添加至細胞(每孔20μL)。操作螢光/發光讀取器FDSS(Hamamatsu)讀取胞內Ca2+反應。
下文揭示之例示性實例在上文所述之人類GRP40活體外分析中測 試且發現具有hGRP40調節活性。
HEK293/GPR40誘導型細胞株中的GPR40 IP-One HTRF分析
人類、小鼠及大鼠GPR40介導之胞內IP-One HTRF分析法使用四環素誘導型人類、小鼠或大鼠GPR40受體穩定轉染之人胚腎HEK293細胞建立。在含有DMEM(Gibco目錄號12430-047)、10%合格FBS(Sigma，目錄號F2442)、200μg/mL濕黴素(hygromycin)(Invitrogen,目錄號16087-010)及1.5μg/mL殺稻瘟菌素(blasticidin)(Invitrogen，目錄號R210-01)之生長培養基中常規培養細胞。使約12,000,000-15,000,000個細胞進入具有生長培養基之T175組織培養燒瓶(BD Falcon 353112)中且在37℃及5% CO2下培育16-18小時(隔夜)。第二天，分析培養基換為含有1000ng/mL四環素(Fluka Analytical，目錄號87128)的生長培養基以在具有5% CO2的37℃恆溫箱中誘導GPR40表現維持18-24小時。誘導後，細胞用PBS(Gibco，目錄號14190-036)洗滌且用Cell Stripper(Cellgro，目錄號25-056-CL)剝落。向燒瓶中添加10-20mL生長培養基且收集於50mL試管(Falcon,Cat.#352098)中，且在1000RPM下旋轉5分鐘。抽吸培養基且將細胞再懸浮於10mL來自Cisbio IP-One套組的1×IP-One刺激緩衝液(Cisbio，目錄號62IPAPEJ)。細胞在刺激緩衝液中稀釋至1.4×106個細胞/mL。
測試化合物在REMP分析板(Matrix目錄號4307)中藉由Biocel(Agilent)在DMSO中3倍11點連續稀釋。將化合物轉移至Echo盤(Labcyte，目錄號LP-0200)中，且藉由Echo聲波奈米施配器(Labcyte,型號ECHO550)將20nL經稀釋化合物轉移至分析盤(來自Perkin Elmer之proxi盤，目錄號6008289)中。接著藉由Thermo(SN 836 330)CombiDrop向分析盤中添加14μL經稀釋細胞且在室溫下培育45分鐘。接著，向分析盤添加3μL來自Cisbio IP-One套組的偶合至染料D2的IP1，隨後3μL來自套組的Lumi4-Tb穴狀化合物K。盤在室溫下進 一步培育1小時，隨後在Envision(Perkin Elmer型號2101)上用HTRF方案讀取。一系列濃度之測試化合物的活化資料繪製成測試化合物活化百分比(100%=最大反應)。針對背景校正[(樣品讀數-低對照平均值)/(高對照平均值-低對照平均值)](低對照為無任何化合物之DMSO)後，測得EC50值。EC50定義為產生50%最大反應的測試化合物濃度且使用擬合資料之4參數對數等式定量。相對於最終濃度0.625μM之BMS標準參考化合物計算觀測到的最大Y值(Ymax%)。
在上文所述之人類GRP40活體外分析法中測試下文揭示的一些例示性實例且發現具有以hGPR40 IP1 EC50形式報導的hGRP40調節活性。
本發明化合物具有作為GPR40調節劑的活性，且因此可用於治療與GPR40活性有關的疾病。經由調節GPR40，本發明化合物可較佳地用於調節胰島素及/或腸道激素(諸如GLP-1、GIP、CCK及澱粉素)的產生/分泌。
因此，可向哺乳動物，較佳人類投與本發明化合物以治療多種病狀及病症，包括(但不限於)治療、預防糖尿病及相關病狀、與糖尿病有關之微血管併發症、與糖尿病有關之大血管併發症、心血管疾病、代謝症候群及其組成病狀、發炎疾病及其他疾病或減緩其進展。因此，咸信本發明化合物可用於預防、抑制或治療糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量異常、妊娠期糖尿病、胰島素抗性、高胰島素血症、視網膜病變、神經病變、腎病變、糖尿病腎病、急性腎損傷、心腎症候群、急性冠狀動脈症候群、延遲之傷口癒合、動脈粥樣硬化及其後遺症(急性冠狀動脈症候群、心肌梗塞、心絞痛、周邊血管疾病、間歇性跛行、心肌缺血、中風、心臟衰竭)、代謝症候群、高血壓、肥胖症、脂肪肝疾病、血脂異常、高脂質血症、高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、低HDL、高LDL、血管再狹窄、周邊動脈疾病、脂質異 常、肝病，諸如NASH(非酒精性脂肪變性肝炎)、NAFLD(非酒精性脂肪肝疾病)及肝硬化、神經退化性疾病、認知障礙、癡呆，及治療與糖尿病有關之副作用、脂質營養不良及皮質類固醇治療引起的骨質疏鬆。
代謝症候群或「症候群X」描述於Ford等人，J.Am.Med.Assoc.,287：356-359(2002)及Arbeeny等人，Curr.Med.Chem.-Imm.,Endoc.& Metab.Agents,1：1-24(2001)中。
GPR40表現於神經元細胞中，且與腦中的神經元健康的發育及維持有關，如Yamashima,T.,Progress in Neurobiology,84：105-115(2008)中所述。
V. 醫藥組合物、調配物及組合
本發明化合物可藉由任何適合方式投與用於本文所述之任何用途，例如經口，諸如錠劑、膠囊(其各自包括持續釋放或定時釋放調配物)、丸劑、散劑、顆粒、酏劑、酊劑、懸浮液(包括奈米懸浮液、微懸浮液、噴霧乾燥分散液)、糖漿及乳液；舌下；經頰；非經腸，諸如藉由皮下、靜脈內、肌肉內或胸骨內注射，或輸注技術(例如無菌可注射水溶液或非水溶液或懸浮液)；經鼻，包括向鼻膜投與，諸如藉由吸入噴霧；表面，諸如以乳霜或軟膏形式；或經直腸，諸如以栓劑形式。其可以單獨投與，但通常將與基於所選投與途徑及標準醫藥實踐選擇的藥學載劑一起投與。
術語「醫藥組合物」意謂包含本發明化合物與至少一種額外醫藥學上可接受之載劑組合的組合物。「醫藥學上可接受之載劑」係指此項技術中一般接受用於向動物，詳言之哺乳動物傳遞生物活性劑的培養基，視投與模式之性質及劑型而定包括亦即助劑、賦形劑或媒劑，諸如稀釋劑、防腐劑、填充劑、流量調整試劑、崩解劑、濕潤劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、抗菌劑、抗真菌 劑、潤滑劑及施配劑。
醫藥學上可接受之載劑根據一般技術者範圍內的許多因素調配。此等包括(但不限於)：所調配之活性劑的類型及性質；投與含該試劑之組合物的個體；組合物之預期投與途徑；以及所靶向之治療適應症。醫藥學上可接受之載劑包括水溶液及非水性液體培養基，以及多種固體及半固體劑型。此類載劑可包括多種不同成分及除活性劑以外的添加劑，此類其他成分出於一般技術者熟知之多種原因包括於調配物中，例如穩定活性劑、黏合劑等。適合醫藥學上可接受之載劑的描述及其選擇中所涉及的因素可見於多種容易獲得的來源中，諸如Allen,L.V.,Jr.等人，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2卷)，第22版，Pharmaceutical Press(2012)。
本發明化合物之劑量方案當然將視已知因素而變化，諸如具體試劑的藥效學特徵及其投與模式及投與途徑；接受者的物種、年齡、性別、健康狀況、醫學病狀及體重；症狀之性質及程度；同時發生的治療的種類；治療頻率；投與途徑，患者之腎功能及肝，及所要作用。
藉由一般指導，各活性成分用於指定作用時的每日經口劑量將在每天約0.001至約5000mg，較佳每天約0.01至約1000mg，且最佳每天約0.1至約250mg範圍內。靜脈內投與時，在恆定速率輸注期間最佳劑量將在每分鐘約0.01至約10mg/kg之範圍內。本發明化合物可以單次日劑量投與，或每日總劑量可分成每天兩次、三次或四次投與。
化合物通常以與針對預期投與形式(例如口服錠劑、膠囊、酏劑及糖漿)適當選擇且與習知醫藥實踐相符的適合醫藥稀釋劑、賦形劑或載劑(在本文中統稱為醫藥載劑)之混合物形式投與。
適於投與的劑型(醫藥組合物)可含有每劑量單元約1mg至約2000mg活性成分。在此等醫藥組合物中，活性成分通常將以按該組成物 之總重量計約0.1-95重量%之量存在。
用於經口投與之典型膠囊含有本發明化合物中之至少一者(250mg)、乳糖(75mg)及硬脂酸鎂(15mg)。混合物通過60目篩且裝入1號明膠膠囊中。
藉由將本發明化合物(250mg)中之至少一者以無菌方式置入小瓶中，以無菌方式凍結-乾燥及密封製造典型可注射製劑。對於使用，小瓶的內含物與2mL生理食鹽水混合產生可注射製劑。
本發明範疇內包括醫藥組合物，其包含單獨或與醫藥載劑組合的治療有效量的本發明化合物中之至少一者作為活性成分。視情況而言，本發明化合物可單獨使用，與本發明其他化合物組合使用或與一或多種其他治療劑組合使用，例如抗糖尿病劑或其他醫藥活性物質。
本發明化合物可與其他GPR40調節劑或一或多種適用於治療前述病症的其他適合治療劑組合使用，包括：抗糖尿病劑、抗高血糖劑、抗高胰島素血症性劑、抗視網膜病劑、抗神經病劑、抗腎病劑、抗動脈粥樣硬化劑、抗局部缺血劑、抗高血壓劑、抗肥胖劑、抗脂質異常劑、抗高血脂劑、抗高甘油三酯血症劑、抗高膽固醇血症劑、抗再狹窄劑、抗胰臟劑、降脂質劑、厭食劑及食慾抑制劑。
需要時，本發明化合物可與一或多種其他類型之抗糖尿病劑及/或一或多種其他類型之治療劑組合使用，其可在同一劑型或各別口服劑型中經口投與，或藉由注射投與。可視情況與本發明之GPR40受體調節劑組合使用的另一類型之抗糖尿病劑可為一種、兩種、三種或三種以上抗糖尿病劑或抗高血糖劑，其可在同一劑型或各別口服劑型中經口投與，或藉由注射投與，以產生額外藥理學益處。
與本發明化合物組合使用的抗糖尿病劑包括(但不限於)胰島素促分泌物或胰島素敏化劑、其他GPR40受體調節劑或其他抗糖尿病劑。此等試劑包括(但不限於)二肽基肽酶IV抑制劑(DPP4i；例如西他列 汀、沙格列汀、阿格列汀、維格列汀)、雙胍(例如二甲雙胍、苯乙雙胍)、磺醯脲(例如格列本脲(gliburide)、格列美脲、格列吡嗪)、葡糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖、米格列醇)、PPARγ促效劑，諸如噻唑啶二酮(例如羅格列酮、吡格列酮)、PPAR α/γ雙重促效劑(例如莫格他唑(muraglitazar)、替格列紮(tesaglitazar)、阿格列紮(aleglitazar))、葡糖激酶活化劑(如Fyfe,M.C.T.等人，Drugs of the Future,34(8)：641-653(2009)中所述且以引用的方式併入本文)、其他GPR40受體調節劑(例如TAK-875)、GPR119受體調節劑(例如MBX-2952、PSN821、APD597)、GPR120受體調節劑(例如如Shimpukade,B.等人，J.Med.Chem.,55(9)：4511-4515(2012)中所述)、鈉-葡萄糖轉運體-2(SGLT2)抑制劑(例如達格列淨、卡格列淨、依帕列淨、瑞瑪格列淨(remagliflozin))、11b-HSD-1抑制劑(例如MK-0736、BI35585、BMS-823778及LY2523199)、MGAT抑制劑(例如Barlind,J.G.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.(2013),doi：10.1016/j.bmcl.2013.02.084中所述)、澱粉素類似物，諸如普蘭林肽及/或胰島素。治療糖尿病的目前療法及新出現療法的評論可見於：Mohler,M.L.等人，Medicinal Research Reviews,29(1)：125-195(2009)，及Mizuno,C.S.等人，Current Medicinal Chemistry,15：61-74(2008)。
式I之GPR40受體調節劑亦可視情況與治療糖尿病併發症之試劑組合使用。此等試劑包括PKC抑制劑及/或AGE抑制劑。
式I之GPR40受體調節劑亦可視情況與一或多種降食慾劑組合使用，諸如安非拉酮(二乙胺苯丙酮(diethylpropion))、苯二甲嗎啉、苯丁胺、羅氏鮮、諾美婷、氯卡色林、普蘭林肽、托吡酯、MCHR1受體拮抗劑、胃泌酸調節素、納曲酮、澱粉素肽、NPY Y5受體調節劑、NPY Y2受體調節劑、NPY Y4受體調節劑、賽利司他、5HT2c受體調節劑及其類似物。結構I之化合物亦可與升糖素樣肽-1受體(GLP- 1)之促效劑組合使用，諸如艾塞那肽、利拉魯肽、GPR-1(1-36)醯胺、GLP-1(7-36)醯胺、GLP-1(7-37)(如Habener之美國專利第5,614,492號中所揭示，其揭示內容以引用的方式併入本文中)，其可經注射、鼻內或藉由經皮或經頰裝置投與。治療肥胖症的目前療法及新出現療法的評論可見於：Melnikova,I.等人，Nature Reviews Drug Discovery,5：369-370(2006)；Jones,D.,Nature Reviews：Drug Discovery,8：833-834(2009)；Obici,S.,Endocrinology,150(6)：2512-2517(2009)；及Elangbam,C.S.,Vet.Pathol.,46(1)：10-24(2009)中。
上述其他治療劑與本發明化合物組合使用時可以例如Physicians' Desk Reference(如上文所述的專利中)中所規定的量或另外由一般技術者決定的量使用。
尤其當以單個劑量單元形式提供時，組合之活性成分之間可能存在化學相互作用。因此，當本發明化合物及第二治療劑在單個劑量單元中組合時，儘管活性成分在單個劑量單元中組合，但仍對其進行調配，使活性成分之間的物理接觸降至最低(亦即降低)。舉例而言，一種活性成分可包覆腸溶包衣。藉由對活性成分中的一種包覆腸溶包衣，不僅可使組合之活性成分之間的接觸降至最低，而且可控制此等組分中之一者在胃腸道中的釋放，使得此等組分中之一者不在胃中釋放，而是在腸中釋放。活性成分中之一者亦可包覆有影響在整個胃腸道中持續釋放的物質，且亦用以使組合之活性成分之間的物理接觸降至最低。此外，持久釋放之組分可額外包覆腸溶包衣使得此組分之釋放僅在腸道中發生。另一方法將涉及組合產物之調配，其中一種組分包覆有持續及/或腸釋放聚合物，且另一組分亦包覆有諸如低黏度級別之羥丙基甲基纖維素(HPMC)的聚合物或此項技術中已知的其他適當材料，以進一步分隔活性組分。聚合物包衣用以形成與另一組分之相互作用的額外屏障。
此等以及其他方法使本發明之組合產物的組分之間的接觸降至最低，熟習此項技術者將容易顯而易知是在單個劑型中投與還是以各別形式藉由相同方式同時投與，只要與本發明相符。
本發明化合物可單獨投與或與一或多種額外治療劑組合投與。「組合投與」或「組合療法」意謂本發明化合物及一或多種其他治療劑同時投與所治療之哺乳動物。當組合投與時，各組分可同時投與或以任何順序依序在不同時間點投與。因此，各組分可單獨但時間上充分接近地投與，以便提供所需治療作用。
本發明化合物亦適用作涉及GPR40受體之測試或分析法中的標準或參考化合物，例如作為品質標準或對照。此類化合物可在市售套組中提供，例如用於涉及GPR40或抗糖尿病活性的醫藥研究中。舉例而言，本發明化合物可在分析法中用作參考來比較其已知活性與具有未知活性的化合物。此將確保實驗者正確進行分析且提供比較基礎，當測試化合物為參考化合物之衍生物時尤其如此。當研發新分析法或方案時，本發明化合物可用於測試其效用。
本發明化合物亦可用於涉及GPR40之診斷分析法中。
本發明亦涵蓋製品。如本文所用，製品意欲包括(但不限於)套組及封裝。本發明之製品包含：(a)第一容器；(b)位於第一容器內之醫藥組合物，其中組合物包含：第一治療劑，包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽形式；以及(c)闡述醫藥組合物可用於治療與GPR40有關的多種疾病或病症(如上文所定義)的包裝說明書。在另一實施例中，包裝說明書闡述醫藥組合物可用於與第二治療劑組合(如上文所定義)來治療與GPR40有關之多種疾病或病症。製品可進一步包含：(d)第二容器，其中組分(a)及(b)位於第二容器中，且組分(c)位於第二容器中或外部。位於第一及第二容器內意謂各別容器將條目保持於其邊界內。
第一容器為用於固持醫藥組合物之盛器。此容器可用於製造、儲存、運送及/或個別/整體出售。第一容器意欲涵蓋瓶、罐、小瓶、燒瓶、注射器、管(例如對於乳霜製劑)或任何其他用於製造、容納、儲存或分配醫藥產品之容器。
第二容器為用於固持第一容器及視情況存在之包裝說明書的容器。第二容器之實例包括(但不限於)盒(例如卡紙板或塑膠)、板條箱、紙盒、袋(例如紙或塑膠袋)、小袋及大袋。包裝說明書可經膠布、膠、短纖維或另一連接方法與第一容器之外部物理附著，或其可留在第二容器內部而不藉助於任何物理方式附著於第一容器。或者，包裝說明書位於第二容器外部上。當位於第二容器外部上時，包裝說明書較佳經膠布、膠、短纖維或另一附著方法物理附著。或者，其可與第二容器外部相鄰或接觸但不物理附著。
包裝說明書為敍述與第一容器內之醫藥組合物有關之信息的標記、標籤、標記物等。所述信息通常將由控管出售製品之地區的監管機構(例如美國食品與藥物管理局(United States Food and Drug Administration))決定。較佳地，包裝說明書具體敍述醫藥組合物已審批通過之適應症。包裝說明書可由任何材料製成，個人可從上面讀取其中或其上所含之資訊。較佳地，包裝說明書為上面已形成所要資訊(例如列印或塗覆)的可列印材料(例如紙、塑膠、卡紙板、箔、黏著劑襯底紙或塑膠等)。
本發明之其他特徵在例示性實施例的以下描述中將變得顯而易知，該等例示性實施例為了說明本發明而給出且不欲對其進行限制。
實例
下文提供之實例為說明性的，作為部分範疇及本發明之具體實施例且不欲限制本發明之範疇。本發明化合物可具有一或多個不對稱中心。在整個實例及隨附申請專利範圍中，既定化學式或名稱應涵蓋 其所有立體異構體及光學異構體及外消旋物(若此等異構體存在)。除非另外指明，否則所有對掌性(對映異構及非對映異構)及外消旋形式屬於本發明之範疇內。
除非另外指示，否則縮寫及化學符號具有其常見及慣用含義。除非另外指示，否則本文所述化合物已使用本文揭示之流程及其他方法製備、分離及表徵或可使用其製備。
表徵或純化實例中採用之HPLC/MS及製備型/分析型HPLC方法
分析型HPLC/MS(除非另外說明)使用以下方法在Shimadzu SCL-10A液相層析儀及Waters MICROMASS® ZQ質譜儀(去溶劑化氣體：氮氣；去溶劑化溫度250℃；離子源溫度：120℃；正離子電噴霧條件)上進行：經2分鐘0%至100%溶劑B之線性梯度，在100% B下保持1分鐘；在220nm下UV觀測；管柱：PHENOMENEX® Luna C18(2)30mm×4.60mm；5m粒子(加熱至溫度40℃)；流動速率：5ml/min；溶劑A：10% MeCN-90% H2O-0.1% TFA；或10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；以及溶劑B：90% MeCN-10% H2O-0.1% TFA；或90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA。
製備型HPLC(除非另外說明)在Shimadzu SCL-10A液相層析儀上進行，使用經10分鐘或30分鐘20-100%溶劑B之線性梯度，保持100%溶劑B 2分鐘或5分鐘(分別)；在220nm下UV觀測；管柱：PHENOMENEX® Luna Axia 5μ C18 30×100mm；流動速率：20mL/min； 溶劑A：10% MeCN-90% H2O-0.1% TFA；以及溶劑B：90% MeCN-10% H2O-0.1% TFA。
分析型HPLC(除非另外說明)使用以下方法在Shimadzu SIL-10A 上(除非另外規定，否則實例中所列之滯留時間係指管柱1的滯留時 間)進行以判斷化合物純度： 經15分鐘10%至100%溶劑B之線性梯度；在220nm及254nm下UV觀測；管柱1：SunFire C18 3.5mm,4.6×150mm；管柱2：XBridge苯基3.5mm,4.6×150mm；流動速率：1ml/min(兩個管柱)；溶劑A：5% MeCN-95% H2O-0.05% TFA；以及溶劑B：95% MeCN-5% H2O-0.05% TFA。 或 經8分鐘所述起始百分比至100%溶劑B之線性梯度；在220nm下UV觀測；管柱：ZORBAX® SB C18 3.5mm,4.6×75mm；流動速率：2.5mL/min；溶劑A：10% MeOH-90% H2O-0.2% H3PO4；以及溶劑B：90% MeOH-10% H2O-0.2% H3PO4。
實例表徵中採用之NMR
使用在400MHz或500MHz下操作的JEOL®或Bruker FOURIER®變換光譜儀獲得1H NMR譜(除非另外說明)。在一些情況下進行1H-nOe實驗以使用400MHz Bruker FOURIER®變換光譜儀進行區位化學說明。
光譜資料以化學位移(多重性、氫數目、以Hz為單位的偶合常數)形式報導且相對於1H NMR譜之內標(四甲基矽烷=0ppm)或參考殘餘 溶劑峰(CD3SOCD2H為2.49ppm，CD2HOD為3.30ppm，CHD2CN為1.94，CHCl3為7.26ppm，CDHCl2為5.32ppm)以ppm為單位(δ單位)報導。
實例1 2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)乙酸
1A. (R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-4,5-二氫-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-苯甲酯2-甲酯：在室溫下，向(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸甲酯，HCl(10.0g，55.3mmol)於CH2Cl2(76mL)之溶液中添加咪唑(8.66g，127mmol)及TBS-Cl(9.17g，60.8mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用10% Na2CO3水溶液(75mL)洗滌反應混合物。分離各層且用CH2Cl2(75mL)萃取水層。經合併之有機層濃縮至小體積，接著添加甲苯且將溶離份濃縮至約75mL。甲苯相用水洗滌，接著直接用於下一步驟。向(2S,4R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)吡咯啶-2-甲酸甲酯於甲苯中的冷卻至0℃之溶液中添加水(25mL)，隨後添加NaDCC(6.69g，30.4mmol)。30分鐘後，反應混合物經CELITE®過濾，用甲苯(30mL)洗滌，且分離各相。有機相用水洗滌，冷卻至0℃，且添加NEt3(9.3mL，66mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時，接著在室溫下攪拌隔夜。有機溶液用水(2×)洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。粗物質未經進一步純化即直接用於下一步驟中。在-10℃下，向(R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-3,4-二氫-2H-吡咯-5-甲酸甲酯於CH2Cl2(101mL)之溶液中添加2,6-二甲基吡啶(11.8mL，101 mmol)，隨後逐滴添加氯甲酸苯甲酯(7.9mL，56mmol)，且使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。向反應混合物中添加乙二胺(0.50mL，7.4mmol)，在室溫下攪拌15分鐘，接著用1N檸檬酸水溶液(60mL)及1N HCl水溶液(50mL)洗滌。有機層用水、1.5N KH2PO4水溶液及鹽水洗滌。乾燥(Na2SO4)有機層，過濾，且濃縮。藉由二氧化矽層析法純化粗產物獲得呈無色油狀之1A(16.3g，41.6mmol，82%產率)。C20H29NO5Si之LC-MS分析計算值：391.55，實驗值[M+H]392.0。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.40-7.29(m,5H),5.69-5.62(m,1H),5.20-5.11(m,2H),4.94(dt,J=7.7,3.2Hz,1H),3.98(dd,J=12.4,8.0Hz,1H),3.79(dd,J=12.2,3.4Hz,1H),3.71-3.62(m,3H),0.88(s,9H),0.07(d,J=3.3Hz,6H)。
1B. (2R,3S,4R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸1-苯甲酯2-甲酯：將CuBr．SMe2(4.78g，23.2mmol)懸浮於無水Et2O(51mL)中且冷卻至-40℃。經加料漏斗逐滴添加MeLi於Et2O(29.1mL，46.5mmol)中之1.6M溶液。攪拌溶液1小時，接著經加料漏斗逐滴添加1A(7.00g，17.9mmol)於Et2O(20.4mL)之溶液。在-45℃下攪拌反應混合物45分鐘，接著經導管轉移至NH4Cl飽和水溶液的經劇烈攪拌溶液中且攪拌30分鐘。分離有機層且用NH4Cl飽和水溶液洗滌。用己烷萃取經合併之水層。乾燥(MgSO4)且濃縮經合併之有機層。粗物質藉由二氧化矽層析法純化獲得呈無色油狀之1B(5.11g，12.5mmol，70%產率)。C21H33NO5Si之LC-MS分析計算值：407.58，實驗值[M+H]408.2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(兩個旋轉異構體)7.40-7.27(m,5H),5.21-5.00(m,2H),4.01-3.90(m,1H),3.87-3.80(m,1.6H),3.77-3.71(s及m,1.8H),3.57(s,1.6H),3.36-3.28(m,1H),2.33-2.25(m,1H),1.11(dd,J=7.2,2.2Hz,3H),0.86(s,9H),0.08-0.01(m,6H)。
1C. (2R,3S,4R)-4-羥基-3-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸1-苯甲酯2-甲酯：向1B(5.10g，12.5mmol)於THF(42mL)之溶液中添加TBAF於THF中之1M溶液(19mL，19mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1小時。反應混合物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由二氧化矽層析法純化粗物質獲得呈無色油狀之1C(3.61g，12.3mmol，98%產率)，其靜置時結晶成白色固體。C15H19NO5之LC-MS分析計算值：293.32，實驗值[M+H]294.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.41-7.27(m,5H),5.25-4.97(m,2H),4.09-3.96(m,1H),3.95-3.87(m,1H),3.86-3.70(m,3H),3.69-3.57(m,2H),3.10-2.83(m,1H),2.37(td,J=6.9,2.9Hz,1H),1.12(d,J=7.3Hz,3H)。
1D. (2R,3S,4R)-4-(烯丙氧基)-3-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸1-苯甲酯2-甲酯：在0℃下，向1C(0.405g，1.38mmol)於DMF(6.9mL)之溶液中添加60% NaH(0.083g，2.1mmol)。攪拌反應混合物30分鐘，接著添加烯丙基溴(0.18mL，2.1mmol)。反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。反應混合物用水淬滅且用EtOAc稀釋。分離各層且將有機層用水(4×)洗滌。有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由二氧化矽層析法純化粗產物獲得呈無色油狀之1D(0.446g，1.34mmol，97%產率)。C18H23NO5之LC-MS分析計算值：333.38，實驗值[M+H]334.0。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(兩種旋轉異構體)7.41-7.27(m,5H),5.90-5.77(m,1H),5.29-4.99(m,4H),4.09-3.90(m,3H),3.86及3.80(2dd,J=11.3,5.6Hz,1H),3.73及3.57(2s,3H),3.67-3.61(m,1H),3.46(ddd,J=11.0,6.1,4.7Hz,1H),2.59-2.44(m,1H),1.14(dd,J=7.2,1.1Hz,3H)。
1E. (2R,3S,4R)-4-(3-羥基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸1-苯甲酯2-甲酯：在0℃下，向1D(2.74g，8.20mmol)於THF(4.1mL)之溶液中添加BH3．THF(2.8mL，2.8mmol)於THF中之1M溶液。15分鐘 後，在室溫下攪拌反應混合物2.2小時。添加額外BH3．THF(THF中1M)(0.2mL，0.2mmol)且再攪拌反應混合物15分鐘。添加水(4.1mL)及過硼酸鈉．4H2O(1.29g，8.37mmol)。攪拌2小時後，反應混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由二氧化矽層析法純化粗產物獲得呈無色油狀之1E(2.17g，6.18mmol，75%產率)。C18H25NO6之LC-MS分析計算值：351.39，實驗值[M+H]352.0。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(兩種旋轉異構體)7.43-7.27(m,5H),5.26-5.00(m,2H),4.18-3.98(m,1H),3.84-3.76(m,1H),3.75及3.61(兩個s,3H),3.73-3.66(m,2H),3.61-3.50(m,4H),2.62-2.50(m,1H),2.04-2.00(m,1H),1.77(五重峰，J=5.7,2.9Hz,2H),1.12(d,J=7.2Hz,3H)。
1F. (2R,3S,4R)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸1-苯甲酯2-甲酯：向1E(2.17g，6.18mmol)於MeCN(7.7mL)之溶液中添加Ag2O(3.58g，15.4mmol)及MeI(3.9mL，62mmol)。在50℃下攪拌反應混合物18小時。過濾且濃縮混合物。藉由二氧化矽層析法純化粗產物獲得1F(2.71g，7.42mmol，81%產率)。C19H27NO6之LC-MS分析計算值：365.42，實驗值[M+H]367.0。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.41-7.27(m,5H),5.24-4.99(m,2H),4.08-3.94(m,1H),3.89-3.76(m,1H),3.73,3.58(2s,3H),3.57-3.53(m,1H),3.51-3.42(m,3H),3.40(t,J=6.2Hz,2H),3.32,3.3(2s,3H),2.49(dtd,J=6.9,4.7,2.2Hz,1H),1.76(五重峰，J=6.3,2.1Hz,2H),1.13(dd,J=7.2,3.0Hz,3H)。
1G. (2R,3S,4R)-2-(羥基甲基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-1-甲酸苯甲酯：在0℃下向1F(4.13g，11.3mmol)於THF(57mL)之溶液中添加LiBH4(11.3mL，22.6mmol)於THF中之2M溶液。使反應混合物升溫至室溫且攪拌17小時。反應混合物冷卻至0℃，小心地用 NH4Cl飽和水溶液淬滅，且用EtOAc/水稀釋。分離各層且有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由二氧化矽層析法純化粗產物獲得呈無色油狀之1G(3.25g，9.15mmol，81%)。C18H27NO5之LC-MS分析計算值：337.41，實驗值[M+H]338.0。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.40-7.28(m,5H),5.14(s,2H),4.41-4.31(m,1H),3.85-3.70(m,3H),3.69-3.61(m,1H),3.57-3.47(m,3H),3.46-3.39(m,2H),3.34-3.26(m,3H),2.06-1.94(m,1H),1.81(五重峰，J=6.4Hz,2H),1.09(dd,J=9.9,7.2Hz,3H)。
1H. ((2R,3S,4R)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)甲醇：用氬氣(3×)，接著H2(3×)淨化1G(3.25g，9.63mmol)及Pd/C(0.820g，0.771mmol)於MeOH(193mL)中之混合物。在H2(1atm)下在室溫下攪拌反應混合物3.5小時。經CELITE®過濾混合物且濃縮獲得1H(2.03g，9.99mmol，100%產率)。C10H21NO3之LC-MS分析計算值：203.28，實驗值[M+H]204.1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 3.63(dd,J=11.1,3.4Hz,1H),3.55-3.49(m,2H),3.47(t,J=6.3Hz,2H),3.43(td,J=6.3,2.1Hz,2H),3.31(s,3H),3.06-3.00(m,1H),2.98-2.90(m,1H),2.85-2.76(m,1H),1.85(dt,J=6.9,3.4Hz,1H),1.83-1.75(m,2H),1.05(d,J=7.2Hz,3H)。
1I. 4-溴-2-甲氧基吡啶：在155℃下，4-溴-2-氟吡啶(2.64mL，25.6mmol)及NaOMe(8.29g，153mmol)於MeOH(36.5mL)中之異質反應混合物在壓力管中反應5小時。使反應混合物冷卻至室溫且過濾固體且用EtOAc洗滌。將濾液濃縮成具有一些白色固體之淺黃色油狀物。黃色油狀物傾析且用水稀釋，且用EtOAc(2×)萃取溶液。經合併之有機層用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮獲得呈黃色油狀之1I(4.43g，21.20mmol，83%產率)。C6H6BrNO之LC-MS分析計算值：188.02，實驗值[M+H]187.9,189.9。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.98(d,J=5.5Hz,1H),7.02(dd,J=5.5,1.5Hz,1H),6.94(d,J=1.8Hz,1H),3.92(s,3H)。
1J. 4-溴-5-氯-2-甲氧基吡啶：向1I(2.00g，10.6mmol)於DMF(21mL)之溶液中添加NCS(2.98g，22.3mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用水淬滅，用EtOAc稀釋且分離各層。水層用EtOAc萃取，且經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法純化粗產物獲得呈白色固體狀之1J(2.15g，9.18mmol，86%產率)。C6H5BrClNO之LC-MS分析計算值：220.92，實驗值[M+H]223.8。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15(s,1H),7.05(s,1H),3.91(s,3H)。
1K. (3,4-順)-1-苯甲基-3-甲基哌啶-4-醇：在-78℃下，向1-苯甲基-3-甲基哌啶-4-酮(24.8g，122mmol)於THF(102mL)之溶液中逐滴添加三異丁基硼氫化鋰(L-Selectride)(183mL，183mmol)於THF中之1M溶液。在-78℃下攪拌反應混合物90分鐘。依序添加EtOH(22mL)、水(55mL)及1M NaOH水溶液(55mL)。反應混合物升溫至0℃且逐滴添加30% H2O2水溶液(55mL)。移除冷浴且在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用EtOAc稀釋且丟棄不溶性白色固體。有機層用NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮獲得呈油狀之粗產物。經二氧化矽層析法純化獲得呈白色固體狀之1K(22.2g，88%產率)。C13H19NO之LC-MS分析計算值：205.30，實驗值[M+H]206.2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.40-7.20(m,5H),3.84(s,1H),3.55(s,2H),2.60-1.73(m,7H),0.97(d,3H)。
1L. (3,4-順)-1-苯甲基-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-甲基哌啶：在0℃下，向1K(21.86g，106.5mmol)及NEt3(44.5mL，320mmol)於CH2Cl2(107mL)之溶液中添加TBSOTf(29.4mL，128mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時。向反應混合物中緩慢添加 NaHCO3飽和水溶液(180mL)。濃縮混合物，用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。經二氧化矽層析法純化獲得呈油狀之1L(31.48g，92%產率)。C19H33NOSi之LC-MS分析計算值：319.56，實驗值[M+H]320.3。
1M. (3,4-順)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-甲基哌啶：用氬氣(3×)及H2(3×)淨化1L(15.7g，49.3mmol)及10% Pd/C(3.15g)於MeOH(493mL)中之混合物。在H2(1atm)下，在室溫下攪拌反應混合物24小時。藉由CELITE®過濾混合物且濃縮濾液獲得1M(11.3g，49.3mmol，100%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 3.80(s,1H),2.90(m,1H),2.70-2.50(m,4H),1.60-1.50(m,3H),0.86(s,9H),0.80(d,3H),0.00(s,6H)。
1N. 4-((3,4-順)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶：在110℃下劇烈攪拌1J(9.70g，43.6mmol)、1M(10.0g，43.6mmol)及K2CO3(12.0g，87.0mmol)於DMSO(14.5mL)中之混合物隔夜。反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。有機層用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。經二氧化矽層析法純化獲得呈油狀之1N(14.3g，38.6mmol，77%產率)。C18H31ClN2O2Si之LC-MS分析計算值：370.18，實驗值[M+H]371.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.94(s,1H),6.27(s,1H),3.90-3.85(m,4H),3.25(dtd,J=11.7,3.9,1.8Hz,1H),3.14-3.02(m,2H),2.84(t,J=11.0Hz,1H),2.00-1.88(m,1H),1.88-1.81(m,1H),1.80-1.71(m,1H),0.94-0.89(m,12H),0.06(s,6H)。
1O. (3,4-順)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-醇：向1O(10.0g，27.0mmol)於THF(27mL)之溶液中添加TBAF於THF中之1M溶液(81mL，81mmol)。在23℃下攪拌反應混合物16小時。向反應混合物中緩慢添加NaHCO3飽和水溶液(100mL)。用EtOAc(2×100mL) 萃取混合物且經合併之有機萃取物用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。經二氧化矽層析法純化獲得呈白色泡沫狀之1O(7.00g，27.0mmol，99%產率)。C12H17ClN2O2之LC-MS分析計算值：256.10，實驗值[M+H]257.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.96(s,1H),6.27(s,1H),3.98-3.91(m,1H),3.88(s,3H),3.26-3.18(m,1H),3.16-3.06(m,2H),2.90(dd,J=11.7,9.9Hz,1H),2.11-2.00(m,1H),2.00-1.84(m,2H),1.40(d,J=3.7Hz,1H),1.03(d,J=6.8Hz,3H)。
1P. (3,4-順)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-醇，異構體1及異構體2：藉由對掌性SFC分離1O(8.8g，34.2mmol)獲得單個異構體形式的1P。分離呈無色油狀之1P，異構體1(3.00g，11.7mmol，34%產率)。C12H17ClN2O2之LC-MS分析計算值：256.10，實驗值[M+H]257.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.96(s,1H),6.27(s,1H),3.97-3.91(m,1H),3.88(s,3H),3.27-3.17(m,1H),3.16-3.04(m,2H),2.90(dd,J=11.7,9.9Hz,1H),2.05(dd,J=6.9,2.9Hz,1H),2.00-1.83(m,2H),1.42(d,J=3.8Hz,1H),1.03(d,J=7.0Hz,3H)。分離呈無色油狀之1P，異構體2(3.00g，11.7mmol，34%產率)。C12H17ClN2O2之LC-MS分析計算值：256.10，實驗值[M+H]257.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.96(s,1H),6.27(s,1H),3.97-3.91(m,1H),3.88(s,3H),3.27-3.17(m,1H),3.16-3.04(m,2H),2.90(dd,J=11.7,9.9Hz,1H),2.05(dd,J=6.9,2.9Hz,1H),2.00-1.83(m,2H),1.42(d,J=3.8Hz,1H),1.03(d,J=7.0Hz,3H)。
1Q. 5-氯-4-((3,4-反)-4-(4-碘苯氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-2-甲氧基吡啶：向1P，異構體1(0.519g，2.02mmol)、4-碘苯酚(0.579g，2.63mmol)及Bu3P(0.80mL，3.2mmol)於甲苯(25mL)之溶液中添加ADDP(0.817g，3.24mmol)。將反應混合物超音波處理99分鐘。將反應混 合物倒入己烷中，過濾且濃縮。藉由二氧化矽層析法純化粗產物獲得呈無色油狀之1Q(0.482g，1.05mmol，52%產率)。C18H20ClIN2O2之LC-MS分析計算值：458.72，實驗值[M+H]459.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.98(s,1H),7.61-7.50(m,2H),6.75-6.66(m,2H),6.27(s,1H),3.99-3.90(m,1H),3.89(s,3H),3.56-3.46(m,2H),2.93-2.82(m,1H),2.65(dd,J=12.3,9.0Hz,1H),2.23-2.08(m,2H),1.82(dtd,J=13.1,9.7,3.9Hz,1H),1.10(d,J=6.6Hz,3H)。
1R. ((2R,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)甲醇：在微波管中組合1Q(0.191g，0.416mmol)、1H(0.0770g，0.379mmol)、CuI(0.014g，0.076mmol)及NaOH(0.045g，1.1mmol)，微波管用氬氣淨化。添加n-BuOH(1.9mL)且將反應混合物加熱至90℃隔夜。反應混合物冷卻至室溫且用NH4Cl飽和水溶液淬滅。用CH2Cl2(3×)萃取產物。經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由二氧化矽層析法純化粗產物獲得呈琥珀色油狀之1R(0.144g，0.269mmol，71%產率)。C28H40ClN3O5之LC-MS分析計算值：534.09，實驗值[M+H]534.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.96(s,1H),6.86(d,J=9.0Hz,2H),6.59(d,J=9.0Hz,2H),6.26(s,1H),3.95-3.89(m,1H),3.88(s,3H),3.77(td,J=8.6,4.1Hz,1H),3.74-3.67(m,2H),3.65-3.54(m,3H),3.54-3.49(m,3H),3.48-3.40(m,3H),3.33(s,3H),2.86-2.77(m,2H),2.62(dd,J=12.1,9.2Hz,1H),2.46(q,J=7.3Hz,1H),2.20-2.07(m,2H),1.89-1.75(m,3H),1.14(d,J=6.6Hz,3H),1.05(d,J=7.3Hz,3H)。
1S. 2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)乙腈：將1R(0.144g，0.269mmol)溶解於CH2Cl2(2.7mL)中且使溶液冷 卻至0℃。依序添加MsCl(0.031mL，0.40mmol)及NEt3(0.075mL，0.54mmol)且在0℃下攪拌反應混合物40分鐘。反應混合物用EtOAc稀釋且用1N HCl水溶液、NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌。乾燥(MgSO4)且濃縮有機層。將粗產物再溶解於DMSO(2.7mL)中且添加NaCN(0.053g，1.1mmol)。在50℃下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物冷卻至室溫且用水淬滅。用EtOAc(3×)萃取產物。經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由二氧化矽層析法純化粗產物獲得呈無色油狀之1S(0.1294g，0.238mmol，88%產率)。C29H39ClN4O4之LC-MS分析計算值：543.10，實驗值[M+H]543.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.97(s,1H),6.90(d,J=9.0Hz,2H),6.49(d,J=9.0Hz,2H),6.26(s,1H),3.89(s,3H),3.83-3.72(m,2H),3.69(dd,J=9.1,3.4Hz,1H),3.63-3.46(m,6H),3.44(t,J=6.2Hz,2H),3.35-3.32(m,3H),2.90-2.71(m,3H),2.68-2.49(m,2H),2.22-2.08(m,2H),1.89-1.74(m,3H),1.14(d,J=6.6Hz,3H),1.05(d,J=7.3Hz,3H)。
1T. 2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)乙酸酯：向1S(0.129g，0.238mmol)添加約3M HCl/MeOH/CH2Cl2溶液[25.2mL，藉由在0℃下向3/2 CHCl2/MeOH溶液(20mL)添加AcCl(5.2mL)，接著在室溫下攪拌20分鐘來製備]。使所得溶液在室溫下靜置72小時。濃縮反應混合物且與MeOH(2×)一起旋轉蒸發。接著，向殘餘物添加約3M HCl/MeOH溶液[25.2mL，藉由在0℃下向3/2 CHCl2/MeOH溶液(20mL)添加AcCl(5.2mL)，接著在室溫下攪拌20分鐘來製備]，其在無攪拌之情況下加熱至40℃隔夜。濃縮反應混合物且用Na2CO3飽和水溶液中和。用CH2Cl2(3×)萃取產物。經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由二氧化矽層析法，隨後 RP-製備型HPLC純化粗產物且用NaHCO3飽和水溶液中和獲得呈無色油狀之1T(0.0809g，0.140mmol，59%產率)。C30H42ClN3O6之LC-MS分析計算值：576.12，實驗值[M+]576.3。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.97(s,1H),6.88(d,J=9.1Hz,2H),6.51(d,J=9.1Hz,2H),6.26(s,1H),3.88(s,3H),3.80-3.74(m,2H),3.72(br.s,1H),3.71(s,3H),3.60-3.48(m,4H),3.47-3.42(m,4H),3.34-3.31(m,3H),2.85-2.77(m,2H),2.75-2.67(m,1H),2.62(dd,J=12.4,9.4Hz,1H),2.36(q,J=7.4Hz,1H),2.19-2.08(m,2H),1.87-1.76(m,3H),1.14(d,J=6.6Hz,3H),1.01(d,J=7.4Hz,3H)。
實例1：向1T(0.0809g，0.140mmol)於THF(3.9mL)、i-PrOH(0.39mL)及水(0.39mL)之溶液中添加1M LiOH水溶液(0.70mL，0.70mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物大部分濃縮接著用水/己烷稀釋。分離各層且用1M HCl水溶液將水層酸化至pH 2。用CH2Cl2(3×)萃取產物。乾燥(MgSO4)經合併之有機層且濃縮獲得呈白色泡沫狀之單個異構體的實例1(0.0773g，0.136mmol，97%產率)。C29H40ClN3O6之LC-MS分析計算值：562.10，實驗值[M+]562.2。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ 7.95(s,1H),6.89(d,J=9.1Hz,2H),6.63(d,J=8.8Hz,2H),6.29(s,1H),3.86(s,3H),3.81(td,J=8.7,4.0Hz,1H),3.75-3.70(m,1H),3.65(br.s,1H),3.60-3.54(m,1H),3.54-3.40(m,7H),3.30(s,3H),2.87-2.80(m,1H),2.80-2.68(m,2H),2.63(dd,J=12.1,9.4Hz,1H),2.39-2.32(m,J=7.2Hz,1H),2.20-2.13(m,1H),2.13-2.05(m,1H),1.86-1.79(m,2H),1.79-1.72(m,1H),1.12(d,J=6.6Hz,3H),1.04(d,J=7.2Hz,3H)。分析型HPLC：RT=10.0min,HI：98.9%。hGPR40 EC50=56nM。hGPR40 IP1 EC50=5nM。
1U. (3R,4R)-1-苯甲基-3-甲基哌啶-4-醇：20L反應器用2.0L MeOH及2.0 MILLI-Q®水依序沖洗。在25℃下，在氮氣氛圍下，向反應器 裝入1.0kg1-苯甲基-3-甲基哌啶-4-酮及7.8L水。向容器裝入1.2kgD-(+)-葡萄糖、1.0L pH 7.0磷酸鹽緩衝液及0.5L pH 7.4參-氯緩衝液。攪拌混合物10分鐘。向溶液添加6.64g菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸及20g葡萄糖去氫酶(GDH-105，CODEXIS®)。反應溫度逐漸升高至30℃且攪拌溶液36小時。反應混合物冷卻至10℃且使用NaOH將pH調整至11。攪拌所得溶液1小時，接著經10μm濾布過濾。用水洗滌固體且抽吸乾燥3小時。將殘餘物溶解於20L MTBE中且經過濾移除不溶性材料。將有機層濃縮至3.0kg重量且添加5.0L庚烷。溶液在45℃下濃縮至5kg重量，隨後在結晶期間攪拌1小時。過濾混合物且乾燥固體獲得0.785kg(78%產率)呈淡黃色固體狀之1U。C13H19NO之LC-MS分析計算值：205.30，實驗值[M+H]206.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33-7.24(m,5H),3.48(s,2H),3.14-3.13(m,1H),2.88-2.77(m,2H),2.05(dd,J=2.8,12Hz,1H),1.99-1.87(m,1H),1.73-1.58(m,4H),0.95(d,J=6.4,3H)。
1V. (3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-醇，MSA鹽：將MeOH(23.9kg)裝入至250L氫化器中。將1U(2.92kg)溶解於MeOH(14.6kg)中且裝入至上述氫化器。施加氮氣壓力(0.5kg/cm2)。攪拌反應混合物5分鐘，隨後釋放氮氣壓力。重複此操作(3×)。在室溫下，將10% Pd(OH)2(290g)於MeOH(10.8L)中之漿料裝入上述氫化器中。施加氮氣壓力(0.5kg/cm2)。攪拌反應混合物5分鐘，隨後釋放氮氣壓力。重複此操作(3×)。向上述氫化器中裝入乙酸(0.15L)及MeOH(4.0L)。施加氮氣壓力(0.5kg/cm2)。攪拌反應混合物5分鐘，隨後釋放氮氣壓力。重複此操作(3×)。氫化器用4.7kg/cm2氫氣壓力加壓。在環境溫度下(20-35℃)下，在4.0-5.0kg/cm2氫氣壓力下攪拌反應混合物16小時。釋放氫氣壓力。施加氮氣壓力(0.5kg/cm2)以氫化。攪拌反應混合物5分鐘，隨後釋放氮氣壓力。重複此操作(4×)。反應 混合物經CELITE®過濾且用MeOH(69.29kg)洗滌。將經合併之濾液通過筒式過濾器裝入至襯hallar反應器中且在真空下濃縮至9L，將溫度維持於60℃以下。裝入甲苯(25.31kg)且濃縮粗產物，將溫度維持於60℃以下。重複此程序(2×)。向上述反應器中饋入二甲亞碸(25.5kg)，將溫度維持於70℃以下且將反應混合物在真空下濃縮至26.5L，將溫度維持於70℃以下。將反應混合物冷卻至室溫。在環境溫度下(20-35℃)下向上述反應混合物中裝入1J(3.8kg，1.2當量)及K2CO3(7.0kg，3.5當量)。將反應混合物加熱至115-120℃持續20小時。反應混合物冷卻至環境溫度(30℃以下)。向反應混合物中添加水(53.0kg)，同時將溫度維持於30℃以下且攪拌反應混合物30分鐘。裝入EtOAc(21.0kg)且攪拌反應混合物15分鐘。分離各層。向水層添加EtOAc(21.0kg)且攪拌混合物15分鐘。分離各層。向經合併之有機層添加1.5N HCl水溶液(18kg)且攪拌混合物10分鐘。分離各層。向有機層添加1.5N HCl水溶液(12.55kg)且攪拌溶液10分鐘。分離各層。藉由裝入10% NaHCO3水溶液(16.5kg)將經合併之酸性水層自pH 0.8鹼化至pH 8.1。向水溶液中添加EtOAc(26.2kg)且攪拌溶液10分鐘。分離各層。重複此程序(2×)。向經合併之有機層添加34重量% NaCl水溶液(15kg)且攪拌混合物10分鐘。分離各層且有機層經Na2SO4(292g)乾燥，經吸濾器過濾且將濾液裝入襯hallar反應器中。將溫度維持於60℃以下的情況下將混合物在真空下濃縮至15L獲得深褐色黏性液體。將EtOAc(26.2kg)裝入上述反應器中，將溫度維持於60℃以下。繼續交換EtOAc直至藉由KF滴定測得含水量達到<1.0%。將反應混合物冷卻至45-50℃。在45-50℃下經1小時向反應混合物中添加MSA(1.5kg，1.1當量)於EtOAc(14.0kg)之溶液。在45-50℃下攪拌反應混合物20分鐘。將反應混合物冷卻至環境溫度(20-35℃)且攪拌30分鐘。反應混合物經壓力吸濾器過濾且用EtOAc(6.0L)洗滌固體且抽吸乾燥 20分鐘。產物接著在50-55℃下在真空下乾燥15小時獲得呈淺棕色固體狀之1V(2.89kg，56%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.08(s,1H),6.42(s,1H),3.87(s,3H),3.64-3.43(m,2H),3.22-3.09(m,1H),2.92-2.78(m,1H),2.59-2.51(m,1H),2.44(s,3H),1.95-1.83(m,1H),1.66-1.42(m,2H),0.94(d,J=7.0Hz,3H)。
1W. 5-氯-2-甲氧基-4-((3R,4R)-3-甲基-4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-基)吡啶：用10% NaHCO3水溶液鹼化1V(100g，283mmol)於水(500mL)及EtOAc(500mL)中之經攪拌溶液將pH調整至約7.5。在室溫下攪拌反應混合物15分鐘。分離各層且用EtOAc(200mL)萃取水層。經合併之有機層用水(250mL)及鹽水(200mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮獲得粗(3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-醇(74g)，其未經進一步純化即可使用。在27℃下，在氮氣氛圍下經15分鐘向(3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-醇(74g)於THF(1.25L)中之經攪拌溶液中逐滴添加KOtBu於THF中之1M溶液(595mL，595mmol)。經15分鐘向反應混合物中逐滴添加1-氟-4-硝基苯(44.0g，312mmol)於THF(250mL)之溶液。在27℃下攪拌反應混合物1小時。反應物用水(3.0L)淬滅且用EtOAc(2×2.0L)萃取產物。經合併之有機層用鹽水(500mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由二氧化矽層析法純化粗產物獲得呈黃色固體狀之1W(80.0g，210mmol，74%產率)。C18H20ClN3O4之LC-MS分析計算值：377.11，實驗值[M+H]378.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28-8.17(m,2H),8.02(s,1H),7.09-6.88(m,2H),6.31(s,1H),4.17(td,J=8.5,4.1Hz,1H),3.92(s,3H),3.56(dq,J=12.3,1.9Hz,2H),2.96(ddd,J=12.5,10.1,2.9Hz,1H),2.72(dd,J=12.4,9.1Hz,1H),2.35-2.18(m,2H),1.96-1.83(m,1H),1.15(d,J=6.6Hz,3H)。
1X. 4-((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基氧 基)苯胺：向1W(6.23g，16.5mmol)於MeOH(100mL)中之懸浮液中添加NH4Cl(8.82g，165mmol)及水(25mL)，隨後添加鐵粉(4.6g，82mmol)。懸浮液用氮氣流淨化2分鐘，接著在95℃下劇烈攪拌2小時。在冷卻至室溫之後，反應混合物變成濃稠黑色漿料，其經CELITE®墊過濾。墊用MeOH及EtOAc洗滌且濃縮經合併之濾液以移除大部分MeOH。用EtOAc(3×)萃取剩餘水相。經合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。獲得之殘餘物在高度真空下乾燥2小時獲得呈淡棕色泡沫狀之1X(5.73g，16.3mmol，99%產率)。C18H22ClN3O2之LC-MS分析計算值：347.14，實驗值[M+H]348.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99(s,1H),6.90-6.76(m,2H),6.71-6.59(m,2H),6.29(s,1H),4.15(d,J=7.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.81(td,J=8.6,4.1Hz,1H),3.60-3.47(m,3H),2.91-2.77(m,1H),2.67-2.59(m,1H),2.22-2.11(m,2H),1.82(dd,J=13.1,2.8Hz,1H),1.16(d,J=6.8Hz,3H)。
1Z. (R)-4-苯甲基-3-((2R,3R)-3-羥基-4,4-二甲氧基-2-甲基丁醯基)噁唑啶-2-酮：向1L燒瓶中添加2,2-二甲氧基乙醛(250g，1441mmol)及苯(300mL)之60%水溶液。使混合物回流且藉由迪安-斯塔克分水器(Dean-Stark trap)移除水。經3小時移除130mL水。在氮氣下冷卻後，將苯溶液轉移至具有4Å分子篩的清潔1L燒瓶且用無水CH2Cl2(300mL)稀釋獲得14.6重量% 2,2-二甲氧基乙醛溶液。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.49(d,J=1.3Hz,1H),4.50(d,J=1.5Hz,1H),3.48(s,6H)。在乾燥3頸500mL燒瓶中將(R)-4-苯甲基-3-丙醯基噁唑啶-2-酮(10.0g，42.9mmol)溶解於無水CH2Cl2(50.0mL)中。將溶液冷卻至-20℃以下。緩慢添加TiCl4於CH2Cl2中之1M溶液(45.0mL，45.0mmol)。添加後，反應混合物升溫至0℃。內部溫度達到0℃之後，使反應混合物再冷卻至-20℃。緩慢添加TMEDA(9.70mL，64.3mmol)。緩慢添加 DIPEA(7.49mL，42.9mmol)。反應混合物升溫至0℃維持5-10分鐘。深紅色溶液再冷卻至-40℃以下。經加料漏斗添加2,2-二甲氧基乙醛之14.6重量%***液(45.6mL，72.9mmol)作為物料流。添加後，內部溫度升高至0℃，接著小心地升高至15℃。使反應混合物再冷卻至-20℃且用NH4Cl飽和水溶液(150mL)淬滅，接著在室溫下攪拌30分鐘。分離出大部分澄清CH2Cl2相。具有黃色黏性沈澱物之剩餘溶液經CELITE®墊過濾。用CH2Cl2萃取濾液。合併CH2Cl2相，用NH4Cl飽和水溶液(2×50mL)及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。添加己烷(400mL)且攪拌反應混合物30分鐘。產物結晶析出。過濾固體，接著溶解於最少量之CH2Cl2(約30mL)中。添加己烷(400mL)，同時攪拌直至產物再結晶。過濾固體獲得呈白色固體狀之1Z(10.5g，31.1mmol，73%產率)。C17H23NO6之LC-MS分析計算值：337.37，實驗值[M-MeOH+H]306.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36-7.30(m,2H),7.30-7.27(m,1H),7.23-7.18(m,2H),4.74-4.63(m,1H),4.33(d,J=6.0Hz,1H),4.23-4.14(m,2H),4.07-3.95(m,2H),3.42(s,3H),3.38(s,3H),3.27(dd,J=13.4,3.1Hz,1H),2.78(dd,J=13.3,9.5Hz,1H),2.55(d,J=3.5Hz,1H),1.32(d,J=6.8Hz,3H)。
1AA. (2R,3R)-3-羥基-N,4,4-三甲氧基-N,2-二甲基丁醯胺：在-40℃下，向N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(147g，1510mmol)於THF(750mL)中之懸浮液中添加三甲基鋁於甲苯中之2M溶液(756mL，1510mmol)。添加後，使反應混合物冷卻至-78℃且添加1Z(170g，504mmol)於THF(750mL)之溶液。使反應混合物升溫至0℃且攪拌1小時。向藉由乾冰冷卻的具有羅謝爾鹽(Rochelle's salt)飽和水溶液之5L燒杯中分部分添加反應混合物。攪拌15分鐘後，添加NH4Cl飽和水溶液。用CH2Cl2稀釋混合物且分離各層。用CH2Cl2萃取水層。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由對掌性SFC(管柱： Luxcellulose-2(250×30mm,5μM)；70% CO2，移動相：含0.25% DEA之MeOH；總流動速率：100g/min；背壓：100巴；25℃；樣品製劑：173mg/mL)純化粗產物。收集產物且濃縮獲得1AA(85g，38mmol，75%產率)。C9H19NO5之LC-MS分析計算值：221.25，實驗值[M-MeOH+H]190.1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 4.31(d,J=6.0Hz,1H),3.94-3.85(m,1H),3.70(s,3H),3.43(s,3H),3.40(s,3H),3.23(d,J=2.6Hz,1H),3.18(s,3H),3.15-3.04(m,1H),1.22(d,J=6.8Hz,3H)。
1BB. (2R,3R)-N,4,4-三甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-N,2-二甲基丁醯胺：向5L圓底燒瓶添加1AA(104g，470mmol)、THF(800mL)、甲烷磺酸3-甲氧基丙酯(158g，940mmol)、THF(200mL)及TBAF於THF中之1M溶液(705mL，705mmol)。溶液冷卻至0℃，接著逐份添加60% NaH(75.0g，1800mmol)。添加完成後，攪拌反應混合物1小時，將溫度保持在20℃以下。將混合物倒入含有冰/水之5L燒杯中。添加NH4Cl飽和水溶液直至pH約8。產物用EtOAc及CH2Cl2(3×250mL)萃取。經合併之有機層經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法純化粗產物獲得呈紅色油狀之1BB(125g，426mmol，91%產率)。C13H27NO6之LC-MS分析計算值：293.36，實驗值[M-MeOH+H]262.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.24(d,J=4.8Hz,1H),3.82(dt,J=9.1,6.2Hz,1H),3.68(s,3H),3.66-3.56(m,2H),3.47(t,J=6.4Hz,2H),3.40(s,3H),3.38(s,3H),3.32(s,3H),3.17(s,3H),3.15-3.07(m,1H),1.92-1.75(m,2H),1.20(d,J=7.0Hz,3H)。
1CC. (2R,3R)-4,4-二甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-2-甲基丁醛：在-78℃下，經10分鐘向1BB(240g，818mmol)於THF(2500mL)之溶液中添加DIBAL-H於THF中之1M溶液(1227mL，1227mmol)。攪拌所得反應混合物2小時。向反應混合物中添加0℃羅謝爾鹽飽和水溶液。 用EtOAc萃取反應混合物。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮獲得1CC(170g，726mmol，89%產率)，其未經進一步純化即可使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.78-9.51(m,1H),4.29(d,J=5.9Hz,1H),3.81-3.75(m,1H),3.72(dd,J=6.1,4.7Hz,1H),3.55-3.48(m,2H),3.46(s,3H),3.40(s,3H),3.41(t,J=6.3Hz,1H),3.31(s,3H),2.67-2.57(m,1H),1.84-1.74(m,2H),1.14(d,J=7.0Hz,3H)。
1DD. (3S,4R)-1,1-二溴-5,5-二甲氧基-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基戊-1-烯：在0℃下，向CBr4(299g，901mmol)於CH2Cl2(2000mL)之溶液中分部分添加Ph3P(472g，1800mmol)。在0℃下攪拌溶液10分鐘，接著逐滴添加1CC(176g，751mmol)於CH2Cl2(1000mL)之溶液。在0℃下劇烈攪拌反應混合物1小時。藉由依序添加Et3N(253mL，1800mmol)，隨後MeOH(76mL，1900mmol)淬滅過量二溴磷烷，且在室溫下攪拌溶液。接著將溶液添加至5：1己烷：Et2O(1800mL)之溶液中，導致三苯膦氧化物沈澱。藉由過濾移除淡棕色固體且用己烷(750mL)洗滌。蒸發濾液且藉由二氧化矽層析法純化獲得呈紅色油狀之1DD(212g，543mmol，72%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.39(d,J=9.7Hz,1H),4.22(d,J=6.4Hz,1H),3.82(dt,J=9.2,5.9Hz,1H),3.45(s,3H),3.55-3.43(m,3H),3.39(s,3H),3.34(s,3H),3.22(dd,J=6.4,4.2Hz,1H),2.75(dqd,J=9.6,6.8,4.2Hz,1H),1.89-1.75(m,2H),1.03(d,J=6.8Hz,3H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ 141.5,105.6,87.7,81.0,69.5,69.5,58.6,55.7,54.1,39.8,30.4,13.2。
1EE. (4S,5R)-6,6-二甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲基己-2-炔酸乙酯：在-78℃下，向1DD(212g，543mmol)於THF(2000mL)之溶液中添加n-BuLi於己烷中之2.5M溶液(456mL，1141mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物30分鐘，接著添加氯甲酸乙酯(110mL，1140mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。反應混合物用NH4Cl 飽和水溶液淬滅且用EtOAc萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法純化粗產物獲得呈無色油狀之1EE(142g，446mmol，82%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.31(d,J=5.5Hz,1H),4.20(q,J=7.3Hz,2H),3.86-3.76(m,1H),3.69(dt,J=9.4,6.3Hz,1H),3.46(s,3H),3.49-3.43(m,2H),3.39(s,3H),3.41-3.37(m,1H),3.31(s,3H),2.88(qd,J=7.0,4.6Hz,1H),1.89-1.79(m,2H),1.29(t,J=7.1Hz,3H),1.23(d,J=7.0Hz,3H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ 153.7,105.2,91.0,81.2,73.8,69.8,69.6,61.7,58.5,55.9,55.0,30.3,27.7,14.6,14.0。
1FF. (4S,5R,Z)-6,6-二甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲基己-2-烯酸乙酯：向1EE(53.0g，175mmol)於THF(500mL)及吡啶(42.5mL，526mmol)之溶液中添加林德拉催化劑(44.8g，21.0mmol)。反應混合物脫氣且在室溫下在H2(1atm)下攪拌8小時。反應混合物經CELITE®過濾且濃縮。藉由二氧化矽層析法純化粗物質獲得呈無色油狀之1FF(45.5g，148mmol，84%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.18(dd,J=11.7,10.2Hz,1H),5.71(dd,J=11.7,1.1Hz,1H),4.24(d,J=6.8Hz,1H),4.15(q,J=7.1Hz,2H),3.84-3.69(m,2H),3.52-3.44(m,3H),3.43(s,3H),3.37(s,3H),3.32(s,3H),3.22(dd,J=6.8,4.2Hz,1H),1.86-1.75(m,2H),1.27(t,J=7.2Hz,3H),1.03(d,J=6.8Hz,3H)。13C NMR(101MHz，氯仿-d)δ 166.2,152.6,118.3,105.9,82.1,77.2,69.7,69.5,59.8,58.5,55.5,53.9,34.3,30.5,14.2。
1GG. (4S,5R,Z)-5-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲基-6-側氧基己-2-烯酸乙酯：向1FF(9.91g，32.6mmol)於THF(65mL)之溶液中添加1N HCl水溶液(67.8mL，67.8mmol)。將反應混合物加熱至50℃隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc萃取水層。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮獲得呈無 色油狀之1GG(8.41g，32.6mmol，100%產率)，其未經進一步純化即可使用。C13H22O5之LC-MS分析計算值：258.31，實驗值[M+H]259.0。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.64(d,J=1.9Hz,1H),6.12(dd,J=11.4,10.0Hz,1H),5.80(dd,J=11.4,1.0Hz,1H),4.17(q,J=7.0Hz,2H),4.05-3.92(m,1H),3.69(dt,J=9.3,6.1Hz,1H),3.58(dd,J=5.6,2.1Hz,1H),3.54-3.44(m,3H),3.33(s,3H),1.92-1.82(m,2H),1.29(t,J=7.2Hz,3H),1.08(d,J=6.9Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 202.9,165.9,149.6,120.3,87.4,69.3,68.3,60.1,58.6,34.0,30.1,15.1,14.2。
1HH. 2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)乙酸乙酯：向在室溫下劇烈攪拌的NaBH(OAc)3(11.0g，51.9mmol)及1X(12.0g，34.6mmol)於CH2Cl2(176mL)之溶液中經50分鐘逐滴添加1GG(9.11g，35.3mmol)於CH2Cl2(88mL)之溶液。在室溫下攪拌反應混合物20分鐘。反應混合物冷卻至0℃且經加料漏斗逐滴添加1.5M K2HPO4水溶液(150mL)。在室溫下攪拌反應混合物15分鐘且用CH2Cl2(3×)萃取。經合併之CH2Cl2萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮獲得呈深褐色油狀之所得粗產物(4S,5R,Z)-6-((4-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)胺基)-5-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲基己-2-烯酸乙酯，其直接用於下一步驟中。在室溫下，向(4S,5R,Z)-6-((4-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)胺基)-5-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲基己-2-烯酸乙酯於THF之溶液(346mL)中分若干部分添加NaOtBu(3.66g，38.0mmol)。添加後，在室溫下攪拌反應混合物5分鐘。用NH4Cl飽和水溶液淬滅反應混合物。用EtOAc(3×)萃取產物。經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由二氧化矽層析法純化粗產物獲得呈 黃色油狀之2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)乙酸乙酯(14.9g，25.2mmol，73%產率)。藉由對掌性SFC(Lux Cellulose-4管柱(3×25cm，5μM)；100巴；50℃；160mL/min；移動相：CO2/MeOH(67/33)；偵測器波長：220nM；分離程式：順序注射；注射：3.0mL，循環時間4.55min；樣品製劑：137g/900mL 3：1 MeOH：CH2Cl2(15.2mg/mL))進一步純化137g(232mmol)物質獲得呈淡橙色油狀之2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)乙酸乙酯(120g，203mmol，88%產率)。藉由二氧化矽層析法再純化物質獲得定量產量的呈淡黃色油狀之1HH(120g)。C31H44ClN3O6之LC-MS分析計算值：589.29，實驗值[M+H]590.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.96(s,1H),6.88(d,J=9.0Hz,2H),6.51(d,J=9.0Hz,2H),6.26(s,1H),4.17(q,J=7.2Hz,2H),3.88(s,3H),3.80-3.73(m,2H),3.72-3.68(m,1H),3.61-3.55(m,1H),3.55-3.48(m,3H),3.48-3.39(m,4H),3.36-3.28(m,3H),2.86-2.73(m,2H),2.73-2.55(m,2H),2.36(q,J=7.1Hz,1H),2.21-2.05(m,2H),1.88-1.73(m,3H),1.28(t,J=7.0Hz,3H),1.14(d,J=6.6Hz,3H),1.00(d,J=7.3Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 172.6,164.1,157.6,148.8,146.6,141.8,118.8,118.2,112.5,100.4,84.7,80.9,69.6,65.9,62.3,60.3,58.6,55.0,53.6,52.9,48.3,43.3,37.2,36.1,30.1,29.8,18.6,15.7,14.3。
實例1：在0℃下，向1HH(21.5g，36.4mmol)於脫氣THF(260mL)、IPA(52mL)及水(52mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加1M LiOH水溶液(109mL，109mmol)。反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌16小時。將反應混合物分配於水(500ml)與己烷(600mL)之間且分離各層。使水層冷卻至0℃，接著藉由在攪拌下逐滴添加1M HCl水溶液酸 化直至pH約4-5。用CH2Cl2(3×250mL)萃取產物。經合併之有機萃取物乾燥(MgSO4)，藉由在室溫下旋轉蒸發濃縮，接著在高度真空下乾燥16小時同時保護不受光，獲得呈灰白色泡沫狀之實例1(20.5g，36.5mmol，100%產率)。C29H40ClN3O6之LC-MS分析計算值：561.26，實驗值[M+H]562.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.97(s,1H),6.90(d,J=9.0Hz,2H),6.58(d,J=9.0Hz,2H),6.26(s,1H),3.88(s,3H),3.79(td,J=8.7,4.0Hz,1H),3.76-3.69(m,2H),3.63-3.41(m,8H),3.34(s,3H),2.89-2.70(m,3H),2.62(dd,J=12.1,9.2Hz,1H),2.40(q,J=7.1Hz,1H),2.22-2.06(m,2H),1.89-1.75(m,3H),1.14(d,J=6.8Hz,3H),1.04(d,J=7.3Hz,3H)。13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ 173.2,163.7,157.2,148.4,146.3,141.6,118.3,117.2,112.3,100.3,83.8,79.7,68.9,65.3,62.2,57.8,54.2,53.3,52.6,47.8,42.8,37.0,36.0,29.7,29.6,18.4,15.3。
實例1，MSA鹽：實例1(28.8g，51.2mmol)溶解於CH3CN(256mL)中。將溶液冷卻至0℃且逐滴添加MSA(4.92g，51.2mmol)。添加後，濃縮溶液。將所得殘餘物溶解於CH2Cl2(60mL)中且逐滴添加己烷(約240mL)。形成膠狀固體且傾析溶液。濃縮膠狀固體且在高度真空下乾燥同時保護不受光，獲得呈淡米色固體狀之實例1，MSA鹽(33.0g，50.1mmol，98%產率)。C29H40ClN3O6之LC-MS分析計算值：561.26，實驗值[M+H]562.2。1H NMR(500MHz,CH3CN-d3)δ 8.04(s,1H),7.17(br d,J=8.0Hz,2H),7.01(d,J=9.1Hz,2H),6.40(s,1H),4.13-4.06(m,1H),3.94(s,3H),3.92-3.87(m,1H),3.82-3.75(m,1H),3.75-3.66(m,3H),3.66-3.60(m,1H),3.53(td,J=6.4,1.2Hz,2H),3.43(t,J=6.3Hz,2H),3.27(s,3H),3.10(ddd,J=13.0,10.5,2.9Hz,1H),2.88(dd,J=12.9,9.6Hz,1H),2.82-2.74(m,1H),2.73-2.65(m,1H),2.63(s,3H),2.38-2.31(m,1H),2.25-2.16(m,1H),2.11- 2.01(m,1H),1.78(五重峰，J=6.3Hz,2H),1.75-1.66(m,1H),1.13(d,J=7.2Hz,3H),1.08(d,J=6.9Hz,3H)。13C NMR(126MHz,120℃,DMSO-d6)δ 172.1,163.4,156.8,148.9,145.6,140.8,135.6,117.9,116.5,113.0,99.4,83.4,79.5,68.6,65.3,62.4,57.2,53.7,53.0,52.9,47.2,43.0,36.4,35.5,29.3,29.2,17.5,14.6。
實例2 2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)乙酸，HCl
2A. 5-氯-4-((3,4-反)-4-((5-碘吡啶-2-基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-2-甲氧基吡啶：向1P，異構體1(494mg，1.92mmol)及5-碘吡啶-2-醇(340mg，1.54mmol)於甲苯(8mL)之溶液中添加Bu3P(0.58mL，2.3mmol)。經11分鐘分三份向反應混合物添加ADDP(582mg，2.31mmol)且反應混合物變成濃稠漿料。反應混合物超音波處理1小時，在60℃下攪拌2小時，接著在室溫下攪拌16小時。用己烷(50mL)處理反應混合物。攪拌5分鐘後，過濾混合物且濃縮。藉由二氧化矽層析法純化殘餘物獲得呈白色固體狀之2A(534mg，1.05mmol，68%產率)。C17H19ClIN3O2之LC-MS分析計算值：459.71，實驗值[M+H]460.1,461.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29(dd,J=2.4,0.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.77(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.58(dd,J=8.7,0.6Hz,1H),6.26(s,1H),4.82(td,J=9.3,4.3Hz,1H),3.88(s,3H),3.60-3.46(m,2H),2.99-2.84(m,1H),2.61(dd,J=12.3,9.7Hz,1H),2.33-2.22 (m,1H),2.20-2.07(m,1H),1.84-1.73(m,1H),1.02(d,J=6.6Hz,3H)。
2B. 2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)乙腈：遵照實例1之程序自2A製備2B。C28H38ClN5O4之LC-MS分析計算值：544.09，實驗值[M+]544.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.97(s,1H),7.47(d,J=2.9Hz,1H),6.94(dd,J=9.0,3.1Hz,1H),6.70(d,J=8.8Hz,1H),6.28(s,1H),4.73(td,J=9.3,4.3Hz,1H),3.89(s,3H),3.77(d,J=2.0Hz,1H),3.65(dd,J=9.1,3.6Hz,1H),3.62-3.50(m,4H),3.49-3.40(m,4H),3.33(s,3H),2.99-2.88(m,1H),2.87-2.77(m,1H),2.76-2.67(m,1H),2.66-2.51(m,2H),2.35-2.24(m,1H),2.20-2.07(m,1H),1.89-1.71(m,3H),1.06(d,J=3.5Hz,3H),1.04(d,J=2.9Hz,3H)。
實例2：向2B(33mg，0.061mmol)於EtOH(0.5mL)之溶液中添加6M KOH水溶液(0.20mL，1.2mmol)。將反應混合物在密封微波小瓶中加熱至125℃維持5小時，接著冷卻至室溫。濃縮反應混合物，用1N HCl水溶液酸化，且用CH2Cl2萃取。經合併之有機層用水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由RP-製備型HPLC純化粗產物且凍乾含有產物之溶離份。用CH3CN(0.5mL)及3N HCl水溶液(0.5mL)處理產物且濃縮。重複程序(2×)獲得呈綠色粉末狀之實例2(11mg，0.018mmol，29%產率)。C28H39ClN4O6之LC-MS分析計算值：562.2，實驗值[M+H]563.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.03(s,1H),7.55-7.35(m,1H),7.25-7.04(m,1H),6.95-6.76(m,1H),6.43(s,1H),4.73-4.61(m,1H),3.82(s,3H),3.79-3.71(m,1H),3.66-3.57(m,1H),3.55-3.30(m,8H),3.21(s,3H),2.99-2.84(m,1H),2.74-2.64(m,1H),2.63-2.53(m,2H),2.39-2.24(m,1H),2.22-2.12(m, 1H),2.04-1.86(m,1H),1.73(s,2H),1.67-1.50(m,1H),0.96(dd,J=17.3,6.9Hz,6H)。分析型HPLC：RT=8.15min,HI：95.7%。hGPR40 EC50=180nM。hGPR40 IP1 EC50=27nM。
實例3 2-((2S,3S,4R)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)乙酸，HCl
3A. 1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-醇：在氮氣下，在裝備有回流冷凝器之燒瓶中將4-乙氧基-1,2-二氟苯(17.5mL，126mmol)，哌啶-4-醇(39.2g，379mmol)、DMSO(42mL)及吡啶(21.1mL)之混合物加熱至140℃維持48小時。將反應混合物冷卻至室溫，用4/1己烷/EtOAc稀釋，且用2% NaHCO3水溶液、水及鹽水洗滌。乾燥(MgSO4)且濃縮有機層。藉由二氧化矽層析法純化粗產物獲得呈黃色油狀之3A(10.6g，44.2mmol，35%產率)。C13H18FNO2之LC-MS分析計算值：239.29，實驗值[M+H]240.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.90(dd,J=12.3,8.8Hz,1H),6.51(dd,J=7.4,3.0Hz,1H),6.39(dt,J=8.8,3.2Hz,1H),3.97(q,J=7.0Hz,2H),3.89-3.78(m,1H),3.41-3.30(m,2H),2.82(ddd,J=12.2,9.5,3.0Hz,2H),2.04-1.95(m,2H),1.74(dtd,J=12.9,9.2,3.7Hz,2H),1.53-1.46(m,1H),1.39(t,J=6.9Hz,3H)。
3B. 4-甲基苯磺酸1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基酯：向3A(10.4g，43.4mmol)及4-甲基苯-1-磺醯氯(12.4g，65.1mmol)於CH2Cl2(108mL)之溶液中逐滴添加吡啶(35.1mL，434mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由二氧化矽層析法純化粗產物獲得呈無色油狀之 3B(13.4g，34.1mmol，79%產率)。C20H24FNO4S之LC-MS分析計算值：393.47，實驗值[M+H]394.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86-7.78(m,2H),7.39-7.31(m,2H),6.88(dd,J=12.1,8.8Hz,1H),6.46(dd,J=7.4,3.0Hz,1H),6.39(dt,J=8.9,3.2Hz,1H),4.69(tt,J=7.4,3.8Hz,1H),3.96(q,J=6.9Hz,2H),3.22(ddd,J=11.8,7.3,4.0Hz,2H),2.90(ddd,J=11.8,7.6,3.9Hz,2H),2.46(s,3H),2.03-1.86(m,4H),1.38(t,J=6.9Hz,3H)。
3C. 1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-4-(4-碘苯氧基)哌啶：將4-碘苯酚(5.62g，25.6mmol)、3B(6.704g，17.04mmol)及Cs2CO3(16.7g，51.1mmol)於無水DMF(43mL)之溶液加熱至55℃維持16小時。反應混合物用EtOAc及水稀釋且用EtOAc(3×)萃取。經合併之有機層用水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由二氧化矽層析法純化粗產物獲得呈白色固體狀之3C(3.99g，9.04mmol，53%產率)。C19H21FINO2之LC-MS分析計算值：441.28，實驗值[M+H]442.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.61-7.51(m,2H),6.91(dd,J=12.1,8.8Hz,1H),6.76-6.67(m,2H),6.53(dd,J=7.4,3.0Hz,1H),6.40(dt,J=8.8,3.2Hz,1H),4.42(tt,J=7.2,3.6Hz,1H),3.98(q,J=6.9Hz,2H),3.31(ddd,J=11.6,7.8,3.5Hz,2H),2.98(ddd,J=11.8,8.0,3.5Hz,2H),2.17-2.05(m,2H),2.02-1.90(m,2H),1.39(t,J=6.9Hz,3H)。
遵照實例1之程序自3C製備實例3(綠色粉末，13mg)。C30H41FN2O6之LC-MS分析計算值：544.3，實驗值[M+H]545.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.01(dd,J=12.5,8.8Hz,1H),6.90(d,J=8.8Hz,2H),6.60-6.42(m,4H),4.30(br.s.,1H),3.97(q,J=7.0Hz,2H),3.74(d,J=4.0Hz,1H),3.62(d,J=9.5Hz,1H),3.54-3.40(m,3H),3.37(t,J=6.3Hz,2H),3.30-3.22(m,2H),3.21(s,3H),2.90(t,J=8.8Hz,2H),2.70-2.57(m,1H),2.27(d,J=7.0Hz,1H),2.27-2.20(m, 1H),2.27-2.20(m,1H),2.07-1.93(m,2H),1.80-1.66(m,4H),1.30(t,J=6.9Hz,3H),0.95(d,J=7.0Hz,3H)。分析型HPLC：RT=10.0min,HI：94.8%。hGPR40 EC50=200nM。
實例4 2-((2S,3S,4R)-1-(4-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)乙酸
4A. 1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-醇：在110℃下攪拌1J(2.80g，12.6mmol)、哌啶-4-醇(1.40g，13.8mmol)及K2CO3(8.70g，62.9mmol)於DMSO(30mL)之溶液14小時。將反應混合物分配於水(150mL)與EtOAc(150mL)之間。分離有機層，用水(2×100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由二氧化矽層析法純化殘餘物獲得呈無色油狀之4A(2.70g，11.1mmol，88%產率)。C11H15ClN2O2之LC-MS分析計算值：242.70實驗值[M+H]243.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.97(s,1H),6.27(s,1H),3.94-3.84(m,4H),3.51-3.37(m,2H),2.90(ddd,J=12.3,9.2,3.0Hz,2H),2.07-1.95(m,2H),1.84-1.66(m,2H)。
遵照實例1之程序自4A製備實例4(白色粉末，28mg)。C28H38ClN3O6之LC-MS分析計算值：547.2，實驗值[M+H]548.2。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ 7.96(s,1H),6.87(d,J=9.0Hz,2H),6.54(d,J=9.0Hz,2H),6.35(s,1H),4.48-4.14(m,1H),3.82(s,3H),3.75-3.70(m,1H),3.68-3.61(m,1H),3.57-3.43(m,2H),3.40(t,J=6.3Hz,4H),3.24(s,3H),3.07-2.90(m,2H),2.73-2.51(m,2H),2.37-2.24(m,1H),2.20-1.98(m,4H),1.76(t,J=6.3Hz,4H),0.96(d,J=7.3 Hz,3H)。分析型HPLC：RT=9.26min,HI：98.2%。hGPR40 EC50=73nM。hGPR40 IP1 EC50=13nM。
實例5 2-((2S,3S,4R)-1-(6-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)乙酸
遵照實例2之程序，自3A及5-碘吡啶-2-醇製備實例5(米色固體，59mg)。C29H40FN3O6之LC-MS分析計算值：545.64，實驗值[M+H]546.3。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ 7.48(d,J=3.1Hz,1H),7.04(dd,J=8.9,3.2Hz,1H),6.93(dd,J=12.4,8.9Hz,1H),6.64(d,J=8.8Hz,1H),6.54(dd,J=7.4,3.0Hz,1H),6.42(dt,J=8.9,3.2Hz,1H),4.97(tt,J=8.2,4.0Hz,1H),3.97(q,J=6.9Hz,2H),3.77-3.72(m,1H),3.71-3.64(m,1H),3.57-3.44(m,2H),3.43-3.35(m,4H),3.34-3.26(m,2H),3.25(s,3H),2.92(ddd,J=12.0,9.1,3.1Hz,2H),2.75-2.58(m,2H),2.34(q,J=7.1Hz,1H),2.15-2.02(m,2H),1.88-1.70(m,4H),1.32(t,J=7.0Hz,3H),0.97(d,J=7.3Hz,3H)。分析型HPLC：RT=8.1min,HI：99.1%。hGPR40 EC50=170nM。
實例6 2-((2S,3S,4R)-1-(6-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)乙酸
遵照實例2之程序自4A及5-碘吡啶-2-醇製備實例6，獲得實例6(白色固體，21mg)。C27H37ClN4O6之LC-MS分析計算值：549.06，實驗值[M+H]549.2。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ 7.96(s,1H),7.48(d,J=3.1Hz,1H),7.04(dd,J=9.0,3.1Hz,1H),6.64(d,J=8.8Hz,1H),6.35(s,1H),5.04(tt,J=7.8,3.9Hz,1H),3.83(s,3H),3.75(dt,J=4.6,1.7Hz,1H),3.68(ddd,J=9.1,4.0,1.2Hz,1H),3.58-3.46(m,2H),3.46-3.34(m,6H),3.25(s,3H),3.04(ddd,J=12.2,8.7,3.1Hz,2H),2.75-2.59(m,2H),2.34(q,J=7.3Hz,1H),2.15-2.04(m,2H),1.89-1.80(m,2H),1.77(五重峰，J=6.3Hz,2H),0.97(d,J=7.3Hz,3H)。分析型HPLC：RT=7.2min,HI：97.9%。hGPR40 EC50=200nM。hGPR40 IP1 EC50=19nM。
實例7 2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)乙酸
遵照實例1之程序，自2-氟-4-碘苯酚及1P，異構體1製備呈單獨異構體形式之實例7(黃色油狀物，31.9mg)。C29H39ClFN3O6之LC-MS分析計算值：579.2，實驗值[M+H]580.3。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ 7.94(s,1H),6.96(t,J=9.1Hz,1H),6.36(dd,J=14.0,2.8Hz,1H),6.30(d,J=2.6Hz,1H),6.28(s,1H),3.85(s,3H),3.78-3.65(m,3H),3.64-3.36(m,8H),3.30(s,3H),2.85-2.72(m,3H),2.60(dd,J=12.2,9.6Hz,1H),2.41(q,J=7.0Hz,1H),2.16-2.03(m,2H),1.88-1.73(m,3H),1.16(d,J=6.8Hz,3H),1.00(d,J=7.3Hz,3H)。分析型 HPLC(ZORBAX®方法，0%溶劑B起始)：RT=8.6min,HI：100%。hGPR40 EC50=97nM。
實例8 2-((2S,3S,4R)-1-(4-((1-(5-氯-2-乙基吡啶-4-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)乙酸，HCl
8A. 8-(2-氯吡啶-4-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷：向2-氯-4-氟吡啶(2.63g，20.0mmol)及1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(3.01g，21.0mmol)於DMF(8mL)之溶液中添加NEt3(3.1mL，22mmol)。在室溫下攪拌反應混合物40小時。用EtOAc稀釋反應混合物且有機層用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法純化粗產物獲得8A(4.78g，18.8mmol，94%產率)。C12H15ClN2O2之LC-MS分析計算值：254.08，實驗值[M+H]255.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,J=6.1Hz,1H),6.69(d,J=2.5Hz,1H),6.6(dd,J=6.1,2.5Hz,1H),4.02(s,4H),3.52-3.50(m,4H),1.80-1.58(m,4H)。
8B. 8-(2-乙基吡啶-4-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷：向8A(1.90g，7.48mmol)於二噁烷(19mL)之溶液中添加PdCl2(dppf)(0.14g，0.19mmol)，且隨後添加二乙基鋅溶液(7.9mL，7.9mmol)(己烷中1M)。在70℃下攪拌反應混合物1小時。反應混合物用NaHCO3飽和水溶液淬滅且用EtOAc稀釋。分離各層且有機層用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。經二氧化矽層析法純化獲得8B(1.9g，7.5mmol，100%產率)。C14H20N2O2之LC-MS分析計算值：248.15，實驗值[M+H]249.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.19(d,J=6.1Hz,1H), 6.56-6.51(m,2H),3.99(s,4H),3.49-3.47(m,4H),2.73-2.68(m,2H),1.78-1.76(m,4H),1.28(t,J=7.6,7.6Hz,3H)。
8C. 8-(5-氯-2-乙基吡啶-4-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷：在室溫下，向8B(150mg，0.60mmol)於CH3CN(2.3mL)之溶液中添加K2CO3(142mg，1.03mmol)，隨後添加NCS(137mg，1.03mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3.5小時。添加K2CO3(25mg，0.18mmol)及NCS(24.2mg，0.18mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1小時。反應混合物用EtOAc稀釋，用NaHCO3飽和水溶液、水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。經二氧化矽層析法純化獲得8C(52mg，30%產率)。C14H19ClN2O2之LC-MS分析計算值：282.11，實驗值[M+H]283.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.31(s,1H),6.72(s,1H),4.01(s,4H),3.29-3.27(m,4H),2.76-2.71(m,2H),1.90-1.88(m,4H),1.29-1.26(m,3H)。
8D. 1-(5-氯-2-乙基吡啶-4-基)哌啶-4-酮：向8C(68mg，0.24mmol)於丙酮(4.2mL)及水(1.8mL)之溶液中添加TsOH(140mg，0.72mmol)。將反應混合物加熱至60℃維持19小時且濃縮。反應混合物用固體NaHCO3處理且用EtOAc稀釋。有機層用NaHCO3飽和水溶液、水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。經二氧化矽層析法純化獲得8D(37.4mg，0.157mmol，65%產率)。C12H15ClN2O之LC-MS分析計算值：238.09，實驗值[M+H]239.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.37(s,1H),6.74(s,1H),3.51-3.48(m,4H),2.78-2.73(m,2H),2.66-2.64(m,4H),1.31-1.27(m,3H)。
8E. 1-(5-氯-2-乙基吡啶-4-基)哌啶-4-醇：在0℃下向8D(37mg，0.16mmol)於MeOH(1mL)及THF(0.6mL)之溶液中分部分添加NaBH4(18mg，0.47mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘且在室溫下攪拌10分鐘。反應混合物冷卻至0℃且用NaHCO3飽和水溶液(2mL)淬滅。 蒸發MeOH及THF。用EtOAc萃取殘餘物。經合併之萃取物用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮獲得呈膠狀之8E(38mg，0.16mmol，100%產率)，其未經進一步純化即可使用。C12H17ClN2O之LC-MS分析計算值：240.103，實驗值[M+H]241.1。
8F. 5-氯-2-乙基-4-(4-(4-碘苯氧基)哌啶-1-基)吡啶：向8E(180mg，0.75mmol)及4-碘苯酚(330mg，1.5mmol)於甲苯(12mL)之溶液中添加Bu3P(0.30mL，1.2mmol)，隨後添加ADDP(300mg，1.2mmol)。在50℃下攪拌反應混合物3小時，且隨後在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用2：1甲苯/己烷(10mL)處理，過濾且用2：1甲苯/己烷洗滌固體。濃縮濾液。經二氧化矽層析法純化粗產物獲得8F(186mg，0.420mmol，56%產率)。C18H20ClIN2O之LC-MS分析計算值：442.031，實驗值[M+H]443.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.31(s,1H),7.58-7.55(m,2H),6.74-6.70(m,3H),4.51-4.48(m,1H),3.42-3.37(m,2H),3.16-3.10(m,2H),2.76-2.71(m,2H),2.14-2.09(m,4H),1.28(t,J=7.7,7.7Hz,3H)。
8G. ((2R,3S,4R)-1-(4-((1-(5-氯-2-乙基吡啶-4-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)甲醇：向8F(180mg，0.41mmol)及1H(70mg，0.34mmol)於n-BuOH(1.7mL)之溶液中添加NaOH(48mg，1.2mmol)及CuI(6.6mg，0.034mmol)。用氬氣淨化反應混合物且密封反應瓶，並在90℃下攪拌17小時。將混合物倒入NH4Cl飽和水溶液中且用CH2Cl2萃取。經合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。經二氧化矽層析法純化獲得8G(140mg，0.270mmol，78%產率)。C28H40ClN3O4之LC-MS分析計算值：517.271，實驗值[M+H]518.3。
8H. ((2R,3S,4R)-甲烷磺酸1-(4-((1-(5-氯-2-乙基吡啶-4-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)甲酯：在0℃ 下，向8G(160mg，0.31mmol)於CH2Cl2(3.1mL)之溶液中添加NEt3(0.11mL，0.77mmol)，隨後添加MsCl(0.040mL，0.53mmol)。在0℃下攪拌反應混合物0.5小時。用CH2Cl2稀釋反應混合物。有機層用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮獲得甲磺酸鹽，其未經純化即用於下一步驟中。向粗物質於DMSO(1.5mL)之溶液中添加NaCN(45mg，0.93mmol)。在50℃下攪拌反應混合物3小時。反應混合物用EtOAc稀釋，用NaHCO3水溶液、水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。經二氧化矽層析法純化獲得8H(131mg，0.249mmol，81%產率)。C29H39ClN4O3之LC-MS分析計算值：526.271，實驗值[M+H]527.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.31(s,1H),6.92-6.89(m,2H)6.72(s,1H),6.51-6.49(m,2H),4.35(br.s,1H),3.76-3.42(m,10H),3.33(s,3H),3.11-2.71(m,6H),2.09-1.82(m,6H),1.30-1.27(m,4H),1.06(d,J=7.4Hz,3H)。
8I. 2-((2S,3S,4R)-1-(4-((1-(5-氯-2-乙基吡啶-4-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)乙酸甲酯：向8H(130mg，0.25mmol)中添加3M HCl/MeOH/CH2Cl2/MeOAc溶液[25.2mL，藉由在0℃下向3/2 CH2Cl2/MeOH溶液(20mL)中添加AcCl(5.2mL)，接著在室溫下攪拌20分鐘製備]。反應混合物在室溫下靜置16小時。濃縮反應混合物且與MeOH(2×)一起旋轉蒸發。接著，向混合物添加3M HCl/MeOH溶液[25.2mL，藉由在0℃下向3/2 CHCl2/MeOH溶液(20mL)添加AcCl(5.2mL)，接著在室溫下攪拌20分鐘來製備]，其在無攪拌之情況下加熱至40℃維持24小時。濃縮反應混合物且用EtOAc稀釋。有機層用NaHCO3水溶液、水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。經二氧化矽層析法純化獲得8I(118mg，0.211mmol，85%產率)。C30H42ClN3O5之LC-MS分析計算值：559.28，實驗值[M+H]560.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30(s,1H),6.91-6.88(m,2H) 6.72(s,1H),6.53-6.51(m,2H),4.32(br.s,1H),3.72-3.42(m,13H),3.33(s,3H),3.10-2.70(m,6H),2.08-1.81(m,7H),1.30-1.26(t,J=7.6,7.6Hz,3H),1.02-1.00(m,3H)。
實例8：向8I(70mg，0.13mmol)於THF(3.5mL)之溶液中添加1N LiOH水溶液(0.75mL，0.75mmol)。在室溫下攪拌反應混合物24小時。混合物冷卻至0℃，用1N HCl水溶液中和至pH<7，且用CH2Cl2萃取。合併之有機層乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。經RP-製備型HPLC純化殘餘物。產物用CH3CN(5ml)及1N HCl水溶液(0.3mL)處理且濃縮。重複程序(2×)獲得呈灰白色固體狀之實例8(0.011g，0.018mmol，14%產率)。C29H40ClN3O5之LC-MS分析計算值：545.266，實驗值[M+H]546.3。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.20(s,1H),7.47-7.45(d,J=8.3Hz,2H)7.15-7.14(d,J=9.1Hz,2H),7.04(s,1H),4.79(br.s,1H),4.09(br.s,1H),3.95-3.80(m,5H),3.60-3.51(m,6H),3.33(s,3H),2.79-2.69(m,4H),2.31(m,1H),2.17-2.13(m,2H),1.93-1.82(m,4H),1.25-1.22(m,6H)。分析型HPLC：RT=5.8min,HI：97.0%。hGPR40 EC50=1100nM。
實例9 2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4-反)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)乙酸，HCl
9A. 5-乙氧基-2-氟苯胺：向(5-乙氧基-2-氟苯基)硼酸(10.1g，55.0mmol)於MeOH(220mL)之溶液中添加14.8M NH4OH水溶液(18.6mL，275mmol)，接著添加氧化亞銅(1.57g，11.0mmol)。在空氣下 攪拌反應混合物7小時。濃縮反應混合物。將粗產物溶解於EtOAc/己烷(2：1)中。物質經CELITE®過濾且濃縮。藉由二氧化矽層析法純化粗物質獲得呈棕色油狀之9A(4.10g，26.4mmol，48%產率)。C8H10FNO之LC-MS分析計算值：155.17，實驗值[M+H]156.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.86(dd,J=10.9,8.8Hz,1H),6.32(dd,J=7.5,2.9Hz,1H),6.20(dt,J=8.8,3.3Hz,1H),3.94(q,J=6.9Hz,2H),3.68(br.s,2H),1.37(t,J=6.9Hz,3H)。
9B. 1-苯甲基-1,3-二甲基-4-側氧基哌啶-1-鎓，碘鹽：在室溫下，向1-苯甲基-3-甲基哌啶-4-酮(14.0g，68.9mmol)於丙酮(68.9mL)之溶液中逐滴添加MeI(8.61mL，138mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，接著濃縮獲得呈淡黃色泡沫狀之9B(24.0g，69.5mmol，101%產率)。C14H20NO之LC-MS分析計算值：218.15，實驗值[M+H]219.2。
9C. 1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-酮：向9A(7.87g，50.7mmol)於EtOH(103mL)之溶液中添加K2CO3(1.05g，7.61mmol)、9B(26.3g，76.0mmol)及水(46.6mL)。將反應混合物加熱至95℃隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc/水稀釋。分離各層且用EtOAc(2×)萃取水層。經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由二氧化矽層析法純化粗產物獲得呈無色油狀之9C(10.1g，40.3mmol，79%產率)，將其固化隔夜。C14H18FNO2之LC-MS分析計算值：251.13，實驗值[M+H]252.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.95(dd,J=12.1,8.8Hz,1H),6.52(dd,J=7.5,2.9Hz,1H),6.44(dt,J=8.8,3.2Hz,1H),3.98(q,J=7.3Hz,2H),3.75-3.64(m,2H),3.12(td,J=11.7,3.5Hz,1H),2.85-2.69(m,3H),2.49(dt,J=14.1,3.3Hz,1H),1.40(t,J=6.9Hz,3H),1.09(d,J=6.1Hz,3H)。
9D. (3,4-順)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-乙基哌啶-4-醇：在-78℃下向9C(4.920g，19.58mmol)於THF(98mL)之溶液中添加三第二丁基 硼氫化鋰(23.5mL，23.5mmol)於THF中之1M溶液。1小時後，反應混合物用1M NaOH水溶液(23.5mL，23.5mmol)淬滅且升溫至0℃。逐滴添加30% H2O2水溶液(7.4mL，72mmol)且將反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。反應混合物用EtOAc/水稀釋且分離各層。用EtOAc(2×)萃取水層。經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由二氧化矽層析法純化粗產物獲得呈無色油狀之9D(4.453g，17.58mmol，90%產率)。C14H20FNO2之LC-MS分析計算值：253.31，實驗值[M+H]254.0。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 6.89(dd,J=12.1,8.8Hz,1H),6.52(dd,J=7.3,2.9Hz,1H),6.37(dt,J=8.8,3.2Hz,1H),3.97(q,J=7.1Hz,2H),3.90(br.s,1H),3.13-3.02(m,2H),3.02-2.95(m,1H),2.84(dd,J=11.4,9.8Hz,1H),2.05(dqt,J=10.1,6.7,3.6Hz,1H),2.00-1.91(m,1H),1.91-1.83(m,1H),1.50(br.s,1H),1.38(t,J=6.9Hz,3H),1.03(d,J=6.9Hz,3H)。
9E. (3,4-順)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-醇，異構體2：藉由對掌性SFC純化9D(29.2g，115mmol)獲得單獨異構體形式之9E。濃縮後獲得呈無色油狀之9E，異構體2(13.5g，53.5mmol，47%產率)。C14H18FNO2之LC-MS分析計算值：251.13，實驗值[M+H]252.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.95(dd,J=12.1,8.8Hz,1H),6.52(dd,J=7.5,2.9Hz,1H),6.44(dt,J=8.8,3.2Hz,1H),3.98(q,J=7.3Hz,2H),3.75-3.64(m,2H),3.12(td,J=11.7,3.5Hz,1H),2.85-2.69(m,3H),2.49(dt,J=14.1,3.3Hz,1H),1.40(t,J=6.9Hz,3H),1.09(d,J=6.1Hz,3H)。
遵照實例2之程序自9E及5-碘吡啶-2-醇製備單獨異構體形式之實例9(黃色固體，29.3mg)。C30H42FN3O6之LC-MS分析計算值：559.67，實驗值[M+H]560.2。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ 8.01(br.s,1H),7.77(d,J=6.4Hz,1H),7.53(br.s,1H),7.38(d,J=7.0Hz,1H), 7.28(dd,J=11.6,9.4Hz,1H),7.03(d,J=8.6Hz,1H),5.01-4.83(m,1H),4.05(q,J=6.8Hz,2H),4.00-3.89(m,1H),3.88-3.78(m,3H),3.72(d,J=9.7Hz,1H),3.64-3.45(m,5H),3.40(t,J=6.3Hz,2H),3.25(s,3H),3.09-2.93(m,1H),2.74(d,J=6.2Hz,2H),2.70-2.58(m,1H),2.58-2.47(m,1H),2.46-2.37(m,1H),1.76(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.37(t,J=6.7Hz,3H),1.14(d,J=5.7Hz,3H),0.98(d,J=7.3Hz,3H)。分析型HPLC：RT=9.1min,HI：95.5%。hGPR40 EC50=170nM。hGPR40 IP1 EC50=35nM。
實例10 2-((2R,4R)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基丙基)吡咯啶-2-基)乙酸，TFA
10A. (R)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-苯甲酯2-甲酯：向(2R,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-苯甲酯2-甲酯(16.7g，59.7mmol)於CH2Cl2(149mL)之溶液中添加TCCA(13.9g，59.7mmol)，隨後添加TEMPO(0.093g，0.60mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌15分鐘。過濾反應混合物且用飽和Na2CO3、0.1M HCl水溶液及鹽水洗滌。乾燥(MgSO4)且濃縮有機層。物質經矽膠塞過濾獲得呈無色油狀之10A(12.6g，45.3mmol，76%產率)，其靜置時固化成淺黃色固體。C14H15NO5之LC-MS分析計算值277.27，實驗值[M+H]278.0。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.43-7.28(m,5H),5.27-5.20(m,1H),5.19-5.08(m,1H),4.92-4.78(m,1H),4.07-3.88(m,2H),3.81-3.56(m,3H),3.03-2.87(m,1H),2.61(dd,J=18.8,2.6Hz,1H)。
10B. (R)-1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷-7,8-二甲酸7-苯甲酯8-甲酯：將10A(12.6g，45.3mmol)及乙-1,2-二醇(2.5mL，45mmol)溶解於甲苯(450mL)中。添加TsOH(1.01g，5.89mmol)。所得混合物加熱至回流維持18小時。反應混合物冷卻至室溫，倒入冰水中，用EtOAc(3×)萃取，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由二氧化矽層析法純化粗產物獲得呈淺黃色油狀之10B(8.58g，26.7mmol，59%產率)，其靜置時固化。C16H19NO6之LC-MS分析計算值：321.33，實驗值[M+H]322.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42-7.27(m,5H),5.25-4.99(m,2H),4.60-4.42(m,1H),4.02-3.87(m,4H),3.82-3.53(m,5H),2.48-2.34(m,1H),2.29-2.17(m,1H)。
10C. (S)-2-(7-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-8-基)乙腈：遵照實例1之程序自10B及3C製備10C。C27H32FN3O4之LC-MS分析計算值：481.56，實驗值[M+H]482.2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 6.95-6.87(m,3H),6.53(dd,J=7.4,3.0Hz,1H),6.51-6.45(m,2H),6.40(dt,J=8.8,3.2Hz,1H),4.29(tt,J=7.4,3.6Hz,1H),4.23-4.16(m,1H),4.10-4.05(m,1H),4.05-4.01(m,1H),4.01-3.95(m,4H),3.47-3.43(m,1H),3.42-3.37(m,1H),3.37-3.30(m,2H),2.94(ddd,J=11.8,8.3,3.3Hz,2H),2.80-2.75(m,1H),2.75-2.68(m,1H),2.46(dd,J=13.3,8.1Hz,1H),2.22(dd,J=13.2,1.4Hz,1H),2.12-2.05(m,2H),1.99-1.90(m,2H),1.39(t,J=7.0Hz,3H)。
10D. (S)-2-(1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基吡咯啶-2-基)乙腈：向10C(1.36g，2.82mmol)於丙酮(39mL)及水(17mL)(用氬氣淨化10分鐘)之溶液中添加TsOH(2.14g，11.3mmol)。將反應混合物加熱至56℃維持30小時。使反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc/水稀釋。添加1.5M K2HPO4水溶液以使反應混合物鹼 化且分離各層。用EtOAc萃取水層，且經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。分離呈淡棕色固體狀之10D(1.16g，2.66mmol，94%產率)且未經進一步純化即使用。C25H28FN3O3之LC-MS分析計算值：437.51，實驗值[M+H]438.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.00-6.95(m,2H),6.91(dd,J=12.1,8.8Hz,1H),6.67-6.61(m,2H),6.54(dd,J=7.4,3.0Hz,1H),6.40(dt,J=8.8,3.1Hz,1H),4.58(tt,J=8.0,2.9Hz,1H),4.34(tt,J=7.4,3.7Hz,1H),3.98(q,J=6.9Hz,2H),3.86-3.71(m,2H),3.39-3.28(m,2H),3.05(dd,J=18.6,8.5Hz,1H),2.96(ddd,J=11.9,8.1,3.3Hz,2H),2.72(ddd,J=17.6,12.3,2.5Hz,2H),2.57(dd,J=16.8,7.6Hz,1H),2.16-2.06(m,2H),2.02-1.89(m,2H),1.40(t,J=6.9Hz,3H)。
10E. (S)-三氟甲烷磺酸5-(氰基甲基)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基酯：在-78℃下，向NaHMDS(0.75mL，0.75mmol)於THF(3.4mL)中之1M溶液中逐滴添加10D(0.300g，0.686mmol)於THF(3.4mL)之溶液。攪拌反應混合物30分鐘，接著逐滴添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基)磺醯基甲磺醯胺(0.294g，0.823mmol)於THF(3.4mL)之溶液。在-78℃下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用1.5M K2HPO4水溶液淬滅且用EtOAc(2×)萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由二氧化矽層析法純化粗產物獲得呈無色油狀之10E(0.309g，0.543mmol，79%產率)。C26H27F4N3O5S之LC-MS分析計算值：569.57，實驗值[M+H]570.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.98-6.86(m,3H),6.58-6.49(m,3H),6.40(dt,J=8.8,3.2Hz,1H),5.93(q,J=1.8Hz,1H),4.93-4.83(m,1H),4.53(ddd,J=13.3,6.7,1.9Hz,1H),4.36-4.27(m,1H),4.22-4.15(m,1H),3.98(q,J=7.0Hz,2H),3.39-3.28(m,2H),2.95(ddd,J=11.8,8.2,3.3Hz,2H),2.82-2.78(m,2H),2.15- 2.05(m,2H),2.01-1.88(m,2H),1.40(t,J=6.9Hz,3H)。
10F. (S,E)-2-(1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-2-基)乙腈：向10E(0.035g，0.062mmol)及(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼(0.013mL，0.062mmol)於二噁烷(0.63mL)之溶液中添加Na2CO3(0.016g，0.16mmol)於水(0.063mL)之溶液。反應混合物用氬氣淨化10分鐘，接著添加Pd(Ph3P)4(1.4mg，1.2μmol)。反應混合物在150℃下微波3分鐘。反應混合物用EtOAc/水稀釋且分離各層。有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由二氧化矽層析法純化粗產物獲得10F(0.011g，0.023mmol，37%產率)。C29H34FN3O3之LC-MS分析計算值：491.60，實驗值[M+H]492.2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 6.96-6.87(m,3H),6.57-6.52(m,3H),6.48(d,J=16.0Hz,1H),6.40(dt,J=8.8,3.2Hz,1H),5.90(s,1H),5.80(dt,J=16.0,5.6Hz,1H),4.84-4.78(m,1H),4.49(ddd,J=12.9,5.6,1.4Hz,1H),4.29(tt,J=7.4,3.7Hz,1H),4.14(d,J=12.9Hz,1H),4.04(d,J=5.8Hz,2H),3.98(q,J=7.1Hz,2H),3.38(s,3H),3.37-3.31(m,2H),2.95(ddd,J=11.8,8.2,3.2Hz,2H),2.81(dd,J=16.6,3.2Hz,1H),2.64(dd,J=16.6,7.0Hz,1H),2.10(tdd,J=7.5,3.6,1.8Hz,2H),2.00-1.92(m,2H),1.40(t,J=7.0Hz,3H)。
實例10：向10E(0.011g，0.023mmol)於MeOH(2mL)及EtOAc(2mL)之溶液中添加10% Pd/C(2.4mg，2.3μmol)。反應混合物用氬氣(3×)，接著H2(3×)淨化且在H2(1atm)下在室溫下攪拌隔夜。過濾反應混合物且濃縮獲得呈淺黃色油狀之9G(0.0100g，0.020mmol，89%產率)。粗物質溶解於EtOH(0.28mL)中且添加6M KOH水溶液(0.092mL，0.55mmol)。密封反應物且在120℃下加熱2小時。濃縮反應混合物且再溶解於EtOAc中。使用1N HCl水溶液將溶液酸化至pH 2且用EtOAc(3×)萃取產物。乾燥(MgSO4)且濃縮經合併之有機層。藉由RP-製備型HPLC純化粗產物。旋轉蒸發HPLC溶離份移除CH3CN，接著用CH2Cl2(3×)萃取水層。乾燥(MgSO4)且濃縮經合併之有機層。將殘餘物溶解於CH3CN中且添加0.5mL 3N HCl水溶液。濃縮反應混合物且重複程序(2×)。凍乾水層隔夜獲得呈無色油狀之實例10(0.0044g，6.7μmol，24%產率)。C29H39FN2O5之LC-MS分析計算值：514.63，實驗值[M+H]515.3。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ 7.41(d,J=8.0Hz,2H),7.10(d,J=9.1Hz,2H),7.00(dd,J=12.4,8.8Hz,1H),6.64(dd,J=7.2,3.0Hz,1H),6.52(dt,J=8.9,3.3Hz,1H),4.58(br.s,1H),4.18-4.08(m,1H),4.02(q,J=6.9Hz,2H),3.67(d,J=6.9Hz,2H),3.43-3.33(m,4H),3.30(s,3H),3.05(ddd,J=12.0,8.5,3.2Hz,2H),2.81-2.72(m,1H),2.72-2.57(m,3H),2.21-2.11(m,2H),1.94-1.86(m,2H),1.74-1.65(m,1H),1.65-1.53(m,4H),1.36(t,J=7.0Hz,3H)。分析型HPLC：RT=7.1min,HI：95.1%。hGPR40 EC50=380nM。hGPR40 IP1 EC50=47nM。
實例11 2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-反)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)吡咯啶-2-基)乙酸，HCl
11A. (2R,4R)-4-羥基-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯：將(2R,4R)-1-(第三丁氧羰基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸(6.98g，30.2mmol)溶解於無水THF(123mL)中且冷卻至-10℃。接著添加4-甲基嗎啉(3.5mL，32mmol)及氯甲酸異丁酯(4.2mL，32mmol)，且在-10℃下攪拌 反應混合物45分鐘。過濾反應混合物且逐滴添加至冷卻至0℃的NaBH4(2.28g，60.4mmol)於(16mL)之溶液中。攪拌反應混合物2小時且緩慢升溫至室溫。用NH4Cl飽和水溶液淬滅反應混合物且用EtOAc(3×)萃取產物。經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由二氧化矽層析法純化粗產物獲得呈無色油狀之11A(5.98g，27.5mmol，91%產率)，其靜置時固化成白色固體。C10H19NO4之LC-MS分析計算值：217.26，實驗值[M+H]218.0。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 4.35-4.09(m,2H),4.09-3.88(m,2H),3.67-3.33(m,3H),2.44-2.24(m,1H),2.07-1.71(m,2H),1.53-1.40(m,9H)。
11B. (2R,4R)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯：向11A(3.00g，13.8mmol)於DMF(69mL)之溶液中添加TBDPS-Cl(3.9mL，15mmol)及咪唑(1.41g，20.7mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用EtOAc稀釋且用水(5×)洗滌。有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由二氧化矽層析法純化粗產物獲得呈無色油狀之11B(2.58g，5.66mmol，41%產率)。C26H37NO4Si之LC-MS分析計算值：455.66，實驗值[M+H]456.1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.72-7.60(m,4H),7.48-7.34(m,6H),4.78(d,J=11.0Hz,0.5H),4.50(d,J=10.2Hz,0.5H),4.37-4.20(m,1.5H),4.01(br.s,1H),3.89(d,J=9.4Hz,0.5H),3.62-3.42(m,3H),2.45-2.29(m,1H),2.12-1.96(m,1H),1.54-1.43(s,4.5H),1.29(s,4.5H),1.08(s,9H)。
11C. (2R,4R)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-(3-甲氧基丙氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯：在0℃下，向11B(0.098g，0.22mmol)於THF(2.2mL)之溶液中添加60% NaH(0.060g，1.5mmol)。攪拌反應混合物30分鐘，接著添加1-溴-3-甲氧基丙烷(0.17mL，1.5mmol)。使反應混合物升溫至室溫且回流隔夜。將反應混合物用水淬 滅且用EtOAc稀釋。分離各層且用EtOAc萃取水層。經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由二氧化矽層析法純化粗產物獲得呈無色油狀之11C(0.028g，0.053mmol，25%產率)。C30H45NO5Si之LC-MS分析計算值：527.77，實驗值[M+H]528.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.73-7.60(m,4H),7.46-7.30(m,6H),3.99(br.s,1H),3.94-3.74(m,2H),3.71-3.59(m,2H),3.52-3.36(m,4H),3.36-3.31(m,1H),3.30(s,3H),2.49-2.22(m,1H),2.15-2.02(m,1H),1.83-1.70(m,2H),1.49-1.25(m,9H),1.06(s,9H)。
11D. (2R,4R)-2-(羥基甲基)-4-(3-甲氧基丙氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯：在室溫下，向11C(0.367g，0.696mmol)於THF(3.5mL)之溶液中添加TBAF(1.0mL，1.0mmol)於THF中之1M溶液。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用EtOAc/水稀釋且分離各層。用EtOAc萃取水層，且經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由二氧化矽層析法純化粗產物獲得呈無色油狀之11D(0.187g，0.647mmol，93%產率)。C14H27NO5之LC-MS分析計算值：289.37，實驗值[M+H]290.1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 4.43(d,J=6.9Hz,1H),4.11-4.02(m,1H),4.02-3.90(m,1H),3.87-3.58(m,2H),3.57-3.47(m,3H),3.47-3.37(m,3H),3.33(s,3H),2.18(m,1H),1.82(五重峰，J=6.3Hz,2H),1.46(s,9H)。
11E. ((2R,4R)-4-(3-甲氧基丙氧基)吡咯啶-2-基)甲醇，HCl：向11D(0.079g，0.27mmol)中添加HCl(1.00mL，4.00mmol)於二噁烷中之4N溶液。在室溫下攪拌反應混合物1小時。濃縮反應混合物且與MeOH(2×)一起旋轉蒸發獲得呈無色油狀之11E(0.062g，0.27mmol，100%產率)。C9H19NO3之LC-MS分析計算值：189.25，實驗值[M+H]190.0。
11F. (3,4-反)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-4-(4-碘苯氧基)-3-甲基哌 啶：向9E(0.511g，2.02mmol)、4-碘苯酚(0.577g，2.62mmol)及Bu3P(0.80mL，3.2mmol)於甲苯(25mL)之溶液中添加ADDP(0.815g，3.23mmol)。將反應混合物超音波處理99分鐘。將反應混合物倒入己烷中，過濾且濃縮。藉由二氧化矽層析法純化粗產物獲得呈無色油狀之11F(0.643g，1.41mmol，70%產率)。C20H23FINO2之LC-MS分析計算值：455.31，實驗值[M+H]456.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.62-7.49(m,2H),6.91(dd,J=12.1,8.8Hz,1H),6.76-6.67(m,2H),6.50(dd,J=7.5,2.9Hz,1H),6.40(dt,J=8.8,3.2Hz,1H),3.98(q,J=6.9Hz,2H),3.89(td,J=9.0,4.0Hz,1H),3.51-3.36(m,2H),2.81(td,J=11.5,2.8Hz,1H),2.57(dd,J=12.1,9.6Hz,1H),2.22-2.08(m,2H),1.90-1.75(m,1H),1.40(t,J=6.9Hz,3H),1.08(d,J=6.6Hz,3H)。
遵照實例1之程序，自11E及11F製備單獨異構體形式之實例11(米色固體，25mg)。C30H41FN2O6之LC-MS分析計算值：544.66，實驗值[M+H]545.3。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ 7.80(br.s,1H),7.74(d,J=8.8Hz,2H),7.21(dd,J=12.1,9.1Hz,1H),7.11(d,J=9.1Hz,2H),6.92(dt,J=9.0,3.1Hz,1H),4.50-4.43(m,1H),4.33(td,J=9.8,4.7Hz,1H),4.21-4.12(m,1H),4.03(q,J=6.9Hz,2H),3.83(dd,J=12.4,3.3Hz,1H),3.74-3.63(m,3H),3.62-3.56(m,1H),3.51(tq,J=6.3,3.0Hz,2H),3.46-3.41(m,2H),3.37(t,J=12.1Hz,1H),3.27(s,3H),3.01-2.92(m,1H),2.92-2.84(m,1H),2.78(dt,J=13.4,6.6Hz,2H),2.46-2.28(m,2H),2.15-2.05(m,1H),1.77(五重峰，J=6.3Hz,2H),1.36(t,J=6.9Hz,3H),1.08(d,J=6.6Hz,3H)。分析型HPLC：RT=10.5min,HI：97.3%。hGPR40 EC50=100nM。hGPR40 IP1 EC50=16nM。
實例12 2-((2R,4R)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)吡咯啶-2-基)乙酸，HCO2H
遵照實例1之程序，自11E及3C製備實例12(9.5mg)。C29H39FN2O6之LC-MS分析計算值：530.63，實驗值[M+H]531.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.00(dd,J=12.0,9.2Hz,1H),6.88(d,J=8.0Hz,2H),6.52(d,J=7.7Hz,1H),6.50(d,J=8.3Hz,2H),6.47-6.43(m,1H),4.31-4.24(m,1H),4.16-4.11(m,1H),4.01-3.93(m,3H),3.52-3.42(m,2H),3.41-3.22(m,6H),3.21(s,3H),2.91-2.83(m,2H),2.62(d,J=15.1Hz,1H),2.43(dd,J=15.0,10.6Hz,1H),2.14(dt,J=13.4,6.6Hz,1H),2.04-1.95(m,J=13.2Hz,3H),1.78-1.67(m,4H),1.29(t,J=6.9Hz,3H)。分析型HPLC(檢驗方法)：RT=1.8min,HI：98.3%。hGPR40 EC50=160nM。hGPR40 IP1 EC50=39nM。
實例13 2-((2R,4R)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡咯啶-2-基)乙酸，TFA
遵照實例11之程序自1-溴-2-甲氧基乙烷及3C製備實例13(黃色油狀物，13.6mg)。C28H37FN2O6之LC-MS分析計算值：516.26，實驗值[M+H]517.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.01(dd,J=8.8,12.5Hz,1H),6.89(d,J=9.0Hz,2H),6.56-6.44(m,4H),4.32-4.24(m, 1H),4.19(t,J=4.9Hz,1H),4.03-3.95(m,1H),3.97(q,J=7.0Hz,2H),3.63-3.50(m,2H),3.49-3.44(m,2H),3.30-3.23(m,3H),3.28(s,3H),2.92-2.84(m,2H),2.69-2.58(m,1H),2.48-2.43(m,2H),2.19-2.10(m,1H),2.06-1.95(m,3H),1.77-1.67(m,2H),1.30(t,J=7.0Hz,3H)。分析型HPLC(12min梯度，15min停止)：RT=10.1min,HI：98.0%。hGPR40 EC50=1000nM。
實例14 2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)乙酸，HCl
遵照實例1之程序自11F製備單獨異構體形式之實例14(茶色固體，38.0mg)。C31H43FN2O6之LC-MS分析計算值：558.68，實驗值[M+H]559.2。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ 8.04(dd,J=6.1,3.0Hz,1H),7.83(d,J=9.1Hz,2H),7.27(dd,J=12.1,9.1Hz,1H),7.13(d,J=9.1Hz,2H),7.02(dt,J=9.2,3.4Hz,1H),4.41(td,J=10.2,4.1Hz,1H),4.11-4.01(m,3H),3.93(dt,J=11.3,5.6Hz,1H),3.87(td,J=12.4,2.6Hz,1H),3.83-3.75(m,2H),3.72(d,J=12.1Hz,1H),3.68-3.61(m,1H),3.58-3.49(m,3H),3.43(td,J=6.3,1.1Hz,2H),3.26(s,3H),3.05-2.97(m,1H),2.97-2.88(m,1H),2.81(dd,J=17.3,5.5Hz,1H),2.58-2.46(m,1H),2.45-2.33(m,2H),1.77(五重峰，J=6.3Hz,2H),1.37(t,J=7.0Hz,3H),1.20(d,J=6.9Hz,3H),1.09(d,J=6.6Hz,3H)。分析型HPLC：RT=11.2min,HI：95.8%。hGPR40 EC50=51nM。hGPR40 IP1 EC50=7nM。
實例16 2-((2S,3S,4R)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲基-4-(3-(甲基磺醯基)丙氧基)吡咯啶-2-基)乙酸
16A. 4-甲基苯磺酸3-(甲基硫基)丙酯：將3-(甲基硫基)丙-1-醇(0.97mL，9.4mmol)、NEt3(2.0mL，14mmol)及N,N,N',N'-四甲基-1,6-己二胺(0.20mL，0.94mmol)於甲苯(9.4mL)之溶液冷卻至0℃。逐滴添加TsCl(2.69g，14.1mmol)於甲苯(9.4mL)之溶液。反應混合物升溫至室溫且攪拌3小時。反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由二氧化矽層析法純化粗產物獲得呈無色油狀之16A(2.17g，8.31mmol，88%產率)。C11H16O3S2之LC-MS分析計算值：260.37，實驗值[M+H]261.0。
16B. 4-甲基苯磺酸3-(甲基磺醯基)丙酯：向16A(2.16g，8.31mmol)於MeOH(44mL)中冷卻至0℃的溶液中添加OXONE®(10.2g，16.6mmol)於水(44mL)之溶液。使冰浴逐漸升溫至室溫且攪拌反應混合物3小時。減壓移除MeOH且用水稀釋反應混合物。用EtOAc(3×)萃取水層且經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮獲得呈白色固體狀之16B(2.39g，8.17mmol，98%產率)。C11H16O5S2之LC-MS分析計算值：292.37，實驗值[M+H]293.0。
遵照實例1之程序，自16B及3C製備實例16(8.4mg)。C30H41FN2O7S之LC-MS分析計算值：592.72，實驗值[M+H]593.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.00(t,J=10.5Hz,1H),6.88(d,J=7.4Hz,2H),6.56-6.50(m,1H),6.50-6.42(m,3H),4.32-4.23(m,1H), 4.00-3.91(m,2H),3.75(br.s,1H),3.60(d,J=10.2Hz,1H),3.54(d,J=6.6Hz,2H),3.43-3.39(m,2H),3.24(br.s,2H),3.14(br.s,2H),2.97(br.s,3H),2.92-2.81(m,2H),2.61(d,J=15.4Hz,1H),2.48-2.41(m,1H),2.32-2.22(m,1H),2.04-1.96(m,2H),1.95-1.88(m,2H),1.77-1.66(m,J=8.3Hz,2H),1.32-1.26(m,3H),0.94(d,J=6.3Hz,3H)。分析型HPLC(檢驗)：RT=1.7min,HI：100%。hGPR40 EC50=980nM。
實例18，異構體1及異構體2 2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-異丁基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)乙酸
18A. 1-苯甲基-3-異丁基-4-側氧基哌啶-3-甲酸乙酯：向1-苯甲基-4-側氧基哌啶-3-甲酸乙酯，HCl(9.27g，31.1mmol)於i-PrOH(31mL)之溶液中添加KOtBu(72mL，72mmol)(i-PrOH中1M)及1-碘-2-甲基丙烷(5.4mL，47mmol)。反應混合物在室溫下攪拌20分鐘，接著在75℃下攪拌12小時。反應混合物冷卻至室溫且倒入NH4Cl飽和水溶液中。產物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由二氧化矽層析法純化粗產物獲得呈無色油狀之18A(4.70g，14.8mmol，48%產率)。C19H27NO3之LC-MS分析計算值：317.42，實驗值[M+H]318.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35-7.29(m,4H),7.29-7.27(m,1H),3.58(s,2H),3.44(dd,J=11.6,2.8Hz,1H),3.07-2.93(m,1H),2.92-2.78(m,1H),2.47-2.33(m,2H),2.23(d,J=11.4Hz, 1H),2.04(s,1H),1.82-1.75(m,1H),1.74-1.63(m,1H),1.45(dd,J=13.9,5.9Hz,1H),1.30-1.22(m,4H),0.88(d,J=6.6Hz,3H),0.83(d,J=6.6Hz,3H)。
18B. 1-苯甲基-3-異丁基哌啶-4-酮：向具有18A(4.70g，14.8mmol)之燒瓶中添加6M HCl水溶液(49mL，300mmol)。在100℃下攪拌反應混合物12小時。反應混合物冷卻至室溫且倒入5N NaOH/冰水中且添加額外5N NaOH直至pH約8。反應混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法純化粗產物獲得呈無色油狀之18B(2.11g，8.60mmol，58%產率)。C16H23NO之LC-MS分析計算值：245.36，實驗值[M+H]246.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.38-7.31(m,4H),7.30-7.27(m,1H),3.72-3.62(m,1H),3.60-3.50(m,1H),3.05-2.91(m,2H),2.63-2.46(m,3H),2.44-2.35(m,1H),2.23(dd,J=11.1,9.4Hz,1H),1.72(ddd,J=13.9,7.9,6.2Hz,1H),1.59-1.45(m,1H),1.09(dt,J=13.8,6.8Hz,1H),0.87(d,J=6.6Hz,3H),0.84(d,J=6.6Hz,3H)。
18C. (3,4-順)-1-苯甲基-3-異丁基哌啶-4-醇：在-78℃下，向18B(1.51g，6.15mmol)於THF(31mL)之溶液中添加三第二丁基硼氫化鋰(9.2mL，9.2mmol)於THF中之1M溶液。在-78℃下攪拌反應混合物1.5小時，接著用1M NaOH水溶液(9.2mL，9.2mmol)淬滅且升溫至室溫。添加30% H2O2水溶液(9.4mL，92mmol)且在室溫下攪拌反應混合物0.5小時。反應混合物用EtOAc/水稀釋且分離各層。用EtOAc(2×)萃取水層。經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由二氧化矽層析法純化粗產物獲得呈無色油狀之18C(0.66g，2.7mmol，43%產率)。C16H25NO之LC-MS分析計算值：247.38，實驗值[M+H]248.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33-7.28(m,4H),7.26-7.21(m,1H),3.87(br.s.,1H),3.59-3.50(m,1H),3.49-3.42(m,1H), 2.55(d,J=11.0Hz,1H),2.47(d,J=8.6Hz,1H),2.41-2.28(m,1H),2.10(t,J=10.7Hz,1H),1.87-1.70(m,3H),1.65-1.55(m,2H),1.24-1.17(m,2H),0.87(d,J=6.6Hz,6H)。
18D. (3,4-順)-3-異丁基哌啶-4-醇：向18C(0.66g，2.7mmol)於MeOH(18mL)之溶液中添加10% Pd/C(0.142g，0.133mmol)。將混合物抽成真空且用H2(3×)淨化，接著在H2氣球下攪拌4小時。反應混合物經CELITE®過濾且濃縮獲得呈白色固體狀之18D(0.39g，2.480mmol，93%產率)。C9H19NO之LC-MS分析計算值：157.25，實驗值[M+H]158.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.93(q,J=3.4Hz,1H),3.04-2.90(m,1H),2.77(dt,J=12.2,4.1Hz,1H),2.72-2.67(m,2H),1.76(br.s.,2H),1.74-1.67(m,3H),1.67-1.57(m,1H),1.24-1.08(m,2H),0.89(d,J=6.6Hz,6H)。
18E. (3,4-順)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-異丁基哌啶-4-醇：向18D(320mg，2.04mmol)及K2CO3(1130mg，8.14mmol)於DMSO(4.1mL)之溶液中添加1J(475mg，2.14mmol)。在110℃下攪拌反應混合物1小時，接著在90℃下攪拌隔夜。用EtOAc稀釋反應混合物且有機層用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法純化粗產物獲得呈無色油狀之18E(493mg，1.65mmol，81%產率)。C15H23ClN2O2之LC-MS分析計算值：298.81，實驗值[M+H]299.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.93(s,1H),6.26(s,1H),3.97(d,J=3.3Hz,1H),3.86(s,3H),3.29-3.22(m,1H),3.19(ddd,J=11.9,3.9,1.7Hz,1H),3.06(td,J=11.8,3.1Hz,1H),2.77(t,J=11.2Hz,1H),1.99-1.88(m,2H),1.88-1.80(m,1H),1.70(br.s.,1H),1.68-1.58(m,1H),1.23-1.18(m,2H),0.91(d,J=4.0Hz,3H),0.89(d,J=4.2Hz,3H)。
遵照實例2之程序自18E製備實例18，異構體1及異構體2，隨後對掌性SFC以分離兩種異構體。實例18，異構體1(19.4mg)。 C31H45ClN4O6之LC-MS分析計算值：605.17，實驗值[M+]605.30。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.02(s,1H),7.43(br.s.,1H),7.04(d,J=8.8Hz,1H),6.70(d,J=8.8Hz,1H),6.43(s,1H),4.72(br.s.,1H),3.81(s,3H),3.73(br.s.,1H),3.66-3.54(m,3H),3.51-3.37(m,6H),3.21(s,3H),2.99-2.83(m,2H),2.58(d,J=15.1Hz,2H),2.36-2.23(m,1H),2.17(d,J=11.6Hz,1H),2.01-1.86(m,1H),1.78-1.50(m,4H),1.39(t,J=10.9Hz,1H),1.13(d,J=9.1Hz,1H),1.00-0.77(m,9H)。分析型HPLC(檢驗)：RT=1.9min,HI：97.4%。hGPR40 EC50=1300nM。實例18，異構體2(19.2mg)。C31H45ClN4O6之LC-MS分析計算值：605.17，實驗值[M+]605.30。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.02(s,1H),7.52-7.33(m,1H),7.11-6.96(m,1H),6.77-6.69(m,1H),6.43(s,1H),4.83-4.58(m,1H),3.81(s,3H),3.74-3.70(m,1H),3.63-3.44(m,4H),3.41-3.30(m,5H),3.21(s,3H),2.89(s,2H),2.63-2.51(m,2H),2.31-2.24(m,1H),2.21-2.09(m,1H),2.00-1.86(m,1H),1.77-1.68(m,2H),1.65-1.57(m,2H),1.46-1.31(m,1H),1.21-1.06(m,1H),1.01-0.69(m,9H)。分析型HPLC(檢驗)：RT=1.9min,HI：97.7%。hGPR40 EC50=290nM。
實例19，異構體1及異構體2 2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-異丁基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)乙酸
遵照實例18之程序，自4-碘苯酚製備實例19，異構體1及異構體 2。實例19，異構體1(12.6mg)。C32H46ClN3O6之LC-MS分析計算值：604.18，實驗值[M+]604.3。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.02(s,1H),6.87(d,J=8.0Hz,2H),6.47(d,J=8.3Hz,2H),6.41(s,1H),3.95-3.85(m,1H),3.80(s,3H),3.72(br.s.,1H),3.62-3.52(m,2H),3.50-3.44(m,3H),3.34-3.25(m,3H),3.20(s,3H),2.95-2.83(m,1H),2.65-2.52(m,3H),2.26(q,J=6.8Hz,1H),2.11-2.01(m,1H),1.94-1.85(m,1H),1.77-1.55(m,4H),1.50(t,J=10.6Hz,1H),1.26-1.15(m,2H),0.93(d,J=7.2Hz,3H),0.88(d,J=6.3Hz,6H)。分析型HPLC(檢驗)：RT=2.2min,HI：94.3%。hGPR40 EC50=1500nM。實例19，異構體2(12.9mg)。C32H46ClN3O6之LC-MS分析計算值：604.18，實驗值[M+]604.4。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.02(s,1H),6.87(d,J=8.0Hz,2H),6.47(d,J=8.0Hz,2H),6.41(s,1H),3.94-3.87(m,1H),3.80(s,3H),3.72(d,J=3.0Hz,1H),3.61-3.41(m,6H),3.34-3.28(m,2H),3.20(s,3H),2.93-2.85(m,1H),2.64-2.51(m,3H),2.30-2.23(m,1H),2.08(d,J=11.0Hz,1H),1.88(d,J=4.4Hz,1H),1.77-1.55(m,4H),1.49(t,J=10.9Hz,1H),1.26-1.16(m,2H),0.93(d,J=6.9Hz,3H),0.88(d,J=6.3Hz,6H)。分析型HPLC(檢驗)：RT=2.2min,HI：96.6%。hGPR40 EC50=230nM。
實例20 2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)乙酸
遵照實例14之程序自2-氟-4-碘苯酚製備單獨異構體形式之實例 20(白色固體，43mg)。C31H42F2N2O6之LC-MS分析計算值：576.67，實驗值[M+H]577.3。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ 6.97-6.83(m,2H),6.47(dd,J=7.4,3.0Hz,1H),6.40-6.30(m,2H),6.27(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),3.94(q,J=7.0Hz,2H),3.73(d,J=4.0Hz,2H),3.62(td,J=9.1,4.2Hz,1H),3.59-3.34(m,9H),3.28(s,3H),2.85-2.73(m,1H),2.67(td,J=11.6,2.5Hz,1H),2.49(dd,J=12.1,9.9Hz,1H),2.45-2.36(m,1H),2.12-1.99(m,2H),1.87-1.71(m,3H),1.35(t,J=7.0Hz,3H),1.12(d,J=6.6Hz,3H),0.99(d,J=7.0Hz,3H)。分析型HPLC(ZORBAX®,0% B起始)：RT=8.5min,HI：100%。hGPR40 EC50=110nM。
實例21，異構體1及異構體2 2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基-2-甲基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)乙酸
遵照實例1之程序自3-溴-2-甲基丙-1-烯製備實例21。藉由對掌性SFC分離兩種異構體。實例21，異構體1(27.4mg)。C30H42ClN3O6之LC-MS分析計算值：576.12，實驗值[M+]576.3。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.01(br.s.,1H),6.88(d,J=7.7Hz,2H),6.47(d,J=7.7Hz,2H),6.40(br.s.,1H),3.92-3.83(m,1H),3.80(br.s.,3H),3.70(br.s.,1H),3.59(d,J=9.4Hz,1H),3.35-3.22(m,7H),3.20(br.s.,3H),3.17(br.s.,1H),2.88-2.80(m,1H),2.69-2.61(m,1H),2.60-2.52(m,1H),2.27(d,J=7.2Hz,1H),2.08(d,J=12.1Hz,1H),1.91(d,J=6.1Hz,2H),1.57(d,J=11.0Hz,1H),1.29-1.19(m,1H),1.04(d,J=5.8Hz, 3H),0.92(d,J=6.3Hz,3H),0.87(d,J=6.3Hz,3H)。分析型HPLC(檢驗)：RT=2.0min,HI：94.6%。hGPR40 EC50=120nM。藉由RP製備型HPLC再純化第二異構體獲得實例21，異構體2,TFA(26.8mg)。C30H42ClN3O6之LC-MS分析計算值：576.12，實驗值[M+]576.3。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.02(br.s.,1H),6.88(d,J=7.2Hz,2H),6.49(d,J=7.4Hz,2H),6.40(br.s.,1H),3.86(br.s.,1H),3.80(br.s.,3H),3.71(br.s.,1H),3.43-3.23(m,8H),3.21(br.s.,3H),3.17(br.s.,1H),2.87-2.81(m,1H),2.69-2.53(m,3H),2.26(d,J=6.6Hz,1H),2.08(d,J=12.4Hz,1H),1.92(d,J=4.7Hz,2H),1.58(d,J=10.7Hz,1H),1.05(d,J=4.7Hz,3H),0.93(d,J=6.1Hz,3H),0.87(d,J=5.0Hz,3H)。分析型HPLC(檢驗)：RT=2.0min,HI：94.6%。hGPR40 EC50=100nM。
實例22 2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)乙酸
22A. 2-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-氟-5-碘吡啶：在0℃下，向1P，異構體1(410mg，1.60mmol)於DMF(7mL)之溶液中添加60% NaH(96mg，2.4mmol)。在0℃下攪拌反應混合物10分鐘，接著升溫至室溫維持20分鐘。反應混合物再冷卻至0℃且添加2,3-二氟-5-碘吡啶(385mg，1.60mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌105分鐘。反應混合物冷卻至0℃且用 NH4Cl飽和水溶液淬滅。將反應混合物分配於EtOAc/水之間。用EtOAc(2×)萃取水層。經合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由二氧化矽層析法純化粗產物獲得呈米色固體狀之22A(532mg，1.11mmol，70%產率)。C17H18ClFIN3O2之LC-MS分析計算值：477.70，實驗值[M+H]478.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08(d,J=1.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.61(dd,J=9.1,1.9Hz,1H),6.28(s,1H),4.91(td,J=9.2,4.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.64-3.53(m,2H),3.01-2.90(m,1H),2.68(dd,J=12.3,9.7Hz,1H),2.34-2.19(m,2H),1.95-1.81(m,1H),1.06(d,J=6.6Hz,3H)。
22B. ((2R,3S,4R)-1-(6-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)甲醇及((2R,3S,4R)-1-(5-丁氧基-6-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)甲醇：向含有22A(72.8mg，0.153mmol)之壓力小瓶中添加1H(31mg，0.15mmol)、CuI(5.8mg，0.031mmol)及NaOH(18.3mg，0.458mmol)，及n-BuOH(1mL)。所得懸浮液用氬氣鼓泡2分鐘，密封且在90℃下攪拌16小時。反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用CH2Cl2(3×)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由二氧化矽層析法純化殘餘物獲得不可分離混合物形式之((2R,3S,4R)-1-(6-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)甲醇(54mg，0.083mmol，54%產率)及((2R,3S,4R)-1-(5-丁氧基-6-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)甲醇(約13%)。((2R,3S,4R)-1-(6-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)甲 醇。C27H38ClFN4O5之LC-MS分析計算值：553.07，實驗值[M+]553.3。((2R,3S,4R)-1-(5-丁氧基-6-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)甲醇。C31H47ClN4O6之LC-MS分析計算值：606.32，實驗值[M+H]607.3。
遵照實例1之程序自22B之不可分離混合物製備單獨異構體形式之實例22(灰白色固體，22.1mg)。C28H38ClFN4O6之LC-MS分析計算值：581.08，實驗值[M+]581.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.98(s,1H),7.28(d,J=2.6Hz,1H),6.77(dd,J=12.3,2.6Hz,1H),6.28(s,1H),4.76(td,J=9.1,4.1Hz,1H),3.90(s,3H),3.76(br.s.,1H),3.73(dd,J=8.3,5.4Hz,1H),3.64-3.42(m,8H),3.33(s,3H),2.94(t,J=10.5Hz,1H),2.84-2.78(m,2H),2.71-2.61(m,1H),2.45(q,J=7.2Hz,1H),2.33-2.18(m,2H),1.92-1.79(m,3H),1.07(d,J=6.8Hz,3H),1.02(d,J=7.3Hz,3H)。分析型HPLC(ZORBAX®,50% B起始)：RT=7.3min,HI：96.3%。hGPR40 EC50=89nM。
實例23 2-((2S,3S,4R)-1-(5-丁氧基-6-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)乙酸，TFA
在實例22製備期間，分離出單獨異構體形式之副產物實例23(灰 色固體，2.6mg)。C32H47ClN4O7之LC-MS分析計算值：635.19，實驗值[M+]635.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.11(s,1H),7.21(s,1H),6.88(s,1H),6.30(d,J=13.0Hz,1H),4.90-4.76(m,1H),4.09(br.s.,1H),4.01(s,3H),3.89-3.64(m,3H),3.61-3.43(m,5H),3.34(s,3H),3.30(br.s.,1H),3.23-3.02(m,1H),2.99-2.68(m,2H),2.61-2.43(m,2H),2.41-2.16(m,2H),2.02-1.70(m,7H),1.58-1.42(m,2H),1.13(d,J=6.6Hz,3H),1.05-0.97(m,6H)。分析型HPLC(ZORBAX®,50% B起始)：RT=8.0min,HI：93.5%。hGPR40 EC50=110nM。
實例24 2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)乙酸
24A. (3,4-反)-1-苯甲基-3-甲基哌啶-4-醇：在-10℃下，向1-苯甲基-3-甲基哌啶-4-酮(27.0g，133mmol)於MeOH(80mL)及水(200mL)之溶液中添加磷酸(10.0mL，146mmol)。向此混合物中，經1小時之時段分部分添加NaBH4(10.1g，266mmol)。反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。反應混合物冷卻至0℃且用10%NaOH水溶液(5ml)鹼化。產物用EtOAc(3×150mL)萃取。經合併之有機層乾燥(Na2SO4)且濃縮獲得呈棕色膠狀之24A(27.3g，133mmol，100%產率)。C13H19NO之LC-MS分析計算值：205.30，實驗值[M+H]206.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36-7.28(m,4H),7.26-7.21(m,1H),3.48(s,2H),3.20-3.09(m,1H),2.91-2.83(m,1H),2.82-2.75(m,1H), 2.03(td,J=11.8,2.5Hz,1H),1.94-1.85(m,1H),1.76-1.68(m,1H),1.67-1.57(m,2H),1.37(d,J=5.0Hz,1H),0.96(d,J=6.0Hz,3H)。
24B. (3,4-反)-1-苯甲基-3-甲基哌啶-4-醇，異構體1及異構體2：藉由對掌性SFC純化24A(37.0g，180mmol)獲得呈棕色油狀之24B，異構體1及異構體2。24B，異構體1(16.0g，78.0mmol，43%產率)。C13H19NO之LC-MS分析計算值：205.30，實驗值[M+H]206.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36-7.29(m,4H),7.26-7.21(m,1H),3.48(s,2H),3.15(br.s.,1H),2.91-2.83(m,1H),2.79(dt,J=11.0,3.0Hz,1H),2.03(td,J=11.8,2.5Hz,1H),1.90(ddt,J=12.5,4.5,3.0Hz,1H),1.75-1.67(m,1H),1.67-1.57(m,2H),1.38(br.s.,1H),0.96(d,J=6.0Hz,3H)。24B，異構體2(14.0g，68.2mmol，38%產率)。C13H19NO之LC-MS分析計算值：205.30，實驗值[M+H]206.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35-7.29(m,4H),7.26-7.22(m,1H),3.48(s,2H),3.14(td,J=9.9,4.8Hz,1H),2.91-2.83(m,1H),2.79(dt,J=10.9,2.8Hz,1H),2.03(td,J=11.8,2.5Hz,1H),1.90(ddt,J=12.4,4.8,2.9Hz,1H),1.75-1.67(m,1H),1.67-1.56(m,3H),0.95(d,J=6.0Hz,3H)。
24C. (3,4-反)-3-甲基哌啶-4-醇：向24B，異構體2(14.0g，68.2mmol)於MeOH(150mL)之溶液中添加10% Pd/C(3.63g)。在室溫下，在H2(1atm)下攪拌反應混合物隔夜。經CELITE®過濾反應混合物且濃縮濾液獲得呈灰白色固體狀之24C(7.50g，65.1mmol，95%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.21(td,J=10.1,4.4Hz,1H),3.09(ddt,J=12.6,4.2,2.4Hz,1H),3.00(ddd,J=12.7,4.2,1.6Hz,1H),2.62(td,J=12.5,2.8Hz,1H),2.31-2.18(m,1H),1.99-1.88(m,1H),1.48-1.31(m,2H),0.97(d,J=6.5Hz,3H)。
24D. (3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-醇：在0℃下向24C(7.50g，65.1mmol)於DMSO(50mL)之溶液中添加K2CO3 (14g，98mmol)。攪拌15分鐘後，添加1J(14.5g，65.1mmol)且將反應混合物加熱至110℃隔夜。使反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc(3×100mL)萃取。經合併之有機層乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由二氧化矽層析法純化粗產物獲得呈棕色油狀之24D(13.2g，51.4mmol，79%產率)。C12H17ClN2O2之LC-MS分析計算值：256.73，實驗值[M+H]257.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.96(s,1H),6.25(s,1H),3.88(s,3H),3.63-3.53(m,1H),3.49(ddd,J=12.3,4.0,2.8Hz,1H),3.34(tt,J=9.7,4.8Hz,1H),2.76(td,J=11.8,2.5Hz,1H),2.43(dd,J=12.0,10.5Hz,1H),2.08-2.01(m,1H),1.86-1.67(m,2H),1.49(d,J=5.5Hz,1H),1.06(d,J=7.0Hz,3H)。
24E. 2-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-碘-3-(三氟甲基)吡啶：在室溫下，向24D(220mg，0.857mmol)於DMF(4mL)之溶液中添加60% NaH(103mg，2.57mmol)且攪拌反應混合物15分鐘。添加2-氯-5-碘-3-(三氟甲基)吡啶(277mg，0.900mmol)且在120℃下攪拌所得混合物12小時。反應混合物用NaHCO3飽和水溶液淬滅且用EtOAc(3×25mL)萃取。經合併之有機萃取物用水(3×)及鹽水洗滌，乾燥(Na2S2O4)，且濃縮獲得粗產物。經二氧化矽層析法純化獲得呈白色油狀之24E(260mg，0.493mmol，58%產率)。C18H18ClF3IN3O2之LC-MS分析計算值：527.71，實驗值[M+H]528.2。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ 8.56-8.43(m,1H),8.19-8.07(m,1H),7.96(s,1H),6.30(s,1H),4.98(td,J=9.0,4.3Hz,1H),3.86(s,3H),3.52(dt,J=12.2,1.9Hz,2H),2.95(ddd,J=12.6,10.3,2.9Hz,1H),2.69(dd,J=12.3,9.2Hz,1H),2.32(dtd,J=12.7,4.6,3.1Hz,1H),2.27-2.13(m,1H),1.93-1.77(m,1H),1.06(d,J=6.6Hz,3H)。
遵照實例1之程序自24E製備單獨異構體形式之實例24(白色固體，14mg)。C29H38ClF3N4O6之LC-MS分析計算值：631.08，實驗值 [M+H]631.3。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ 7.95(s,1H),7.68(d,J=2.4Hz,1H),7.20(d,J=2.6Hz,1H),6.29(s,1H),4.84(td,J=8.8,4.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.77(br.s.,2H),3.63-3.55(m,1H),3.54-3.38(m,7H),3.29(s,3H),2.98-2.87(m,1H),2.76(br.s.,2H),2.66(dd,J=12.2,9.4Hz,1H),2.45(q,J=6.2Hz,1H),2.34-2.25(m,1H),2.22-2.09(m,1H),1.88-1.73(m,3H),1.04(d,J=6.6Hz,3H),1.01(d,J=7.0Hz,3H)。分析型HPLC：RT=12.5min,HI：95.4%。hGPR40 EC50=65nM。
實例25 2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-甲基吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)乙酸
遵照實例24之程序自2-氯-5-碘-3-甲基吡啶製備單獨異構體形式的實例25(黃色油狀物，5mg)。C29H41ClN4O6之LC-MS分析計算值：577.11，實驗值[M+]577.4。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ 7.93(s,1H),7.36(br.s.,1H),6.89(br.s.,1H),6.28(s,1H),4.74(td,J=9.0,4.1Hz,1H),3.85(s,3H),3.77-3.69(m,1H),3.65(d,J=6.4Hz,1H),3.59-3.38(m,9H),3.28(s,3H),2.99-2.84(m,2H),2.64(dd,J=12.2,9.6Hz,1H),2.36(br.s.,1H),2.32-2.23(m,1H),2.17(s,3H),2.13-2.05(m,1H),1.86-1.66(m,3H),1.06-0.97(m,6H)。分析型HPLC(ZORBAX®,0% B起始)：RT=8.6min,HI：95.6%。hGPR40 EC50=300nM。
實例26 2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-2-氟苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)乙酸
遵照實例1之程序自3-氟-4-碘苯酚製備單獨異構體形式的實例26(無色油狀物，25mg)。C29H39ClFN3O6之LC-MS分析計算值：580.09，實驗值[M+]580.4。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ 7.96(s,1H),6.99(t,J=9.1Hz,1H),6.79-6.67(m,2H),6.29(s,1H),3.93(td,J=8.8,4.1Hz,1H),3.86(s,3H),3.72-3.64(m,1H),3.57-3.48(m,5H),3.47-3.42(m,3H),3.31(s,3H),3.24(dd,J=10.5,6.6Hz,1H),2.94-2.84(m,1H),2.65(dd,J=12.4,9.4Hz,1H),2.59(dd,J=16.8,5.5Hz,1H),2.52(dd,J=16.8,2.5Hz,1H),2.23-2.16(m,1H),2.16-2.09(m,2H),1.87-1.74(m,3H),1.18(d,J=6.9Hz,3H),1.10(d,J=6.6Hz,3H)。分析型HPLC：RT=11.4min,HI：99.0%。hGPR40 EC50=110nM。
實例27 2-((2R,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-2-氟苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)乙酸
在實例26製備期間，獲得單獨異構體形式之少量副產物實例27(黃色油狀物，6.6mg)。C29H39ClFN3O6之LC-MS分析計算值：580.09， 實驗值[M+]580.4。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ 7.96(br.s.,1H),7.00(t,J=9.4Hz,1H),6.75-6.66(m,2H),6.29(s,1H),4.18-4.10(m,1H),3.92-3.87(m,2H),3.86(s,3H),3.71-3.67(m,1H),3.54-3.48(m,3H),3.48-3.43(m,1H),3.40-3.35(m,2H),3.24(s,3H),2.99(d,J=11.0Hz,1H),2.92-2.78(m,1H),2.69-2.61(m,1H),2.59-2.49(m,2H),2.43(dd,J=16.8,8.0Hz,1H),2.24-2.16(m,1H),2.15-2.07(m,1H),1.84-1.73(m,3H),1.10(d,J=6.9Hz,3H),1.07(d,J=7.4Hz,3H)。分析型HPLC：RT=11.3min,HI：99.0%。hGPR40 EC50=2000nM。
實例28 2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)乙酸
遵照實例2之程序，自2-甲氧基乙氧基甲基氯製備單獨異構體形式之實例28(灰白色泡沫，8mg)。C29H40ClN3O7之LC-MS分析計算值：578.10，實驗值[M+]578.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.97(s,1H),6.90(d,J=9.0Hz,2H),6.63(d,J=9.0Hz,2H),6.27(s,1H),4.79(d,J=1.1Hz,2H),4.03(dt,J=5.0,2.4Hz,1H),3.89(s,3H),3.81(td,J=8.6,4.1Hz,1H),3.75-3.71(m,2H),3.68(dt,J=8.8,3.0Hz,1H),3.60-3.55(m,2H),3.55-3.45(m,4H),3.40(s,3H),2.88-2.72(m,3H),2.63(dd,J=12.3,9.2Hz,1H),2.40-2.32(m,1H),2.22-2.08(m,2H),1.87-1.76(m,1H),1.14(d,J=6.8Hz,3H),1.08(d,J=7.3Hz, 3H)。分析型HPLC：RT=9.4min,HI：99.0%。hGPR40 EC50=180nM。
實例29 2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-乙氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)乙酸，TFA
遵照實例1之程序，自碘乙烷製備單獨異構體形式之實例29(棕色固體，45mg)。C30H42ClN3O6之LC-MS分析計算值：576.12，實驗值[M+]576.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.02(s,1H),6.88(d,J=9.0Hz,2H),6.48(d,J=9.0Hz,2H),6.40(s,1H),3.86(td,J=8.8,4.0Hz,2H),3.81(s,3H),3.73(d,J=5.0Hz,2H),3.62-3.57(m,3H),3.51-3.43(m,3H),3.42-3.31(m,4H),2.94-2.80(m,1H),2.69-2.57(m,2H),2.30-2.23(m,1H),2.12-2.05(m,1H),2.00-1.89(m,1H),1.72(五重峰，J=6.4Hz,2H),1.65-1.53(m,1H),1.09(t,J=7.0Hz,3H),1.05(d,J=6.5Hz,3H),0.94(d,J=7.5Hz,3H)。分析型HPLC：RT=12.9min,HI：99.0%。hGPR40 EC50=220nM。
實例30 2-((2S,3S,4R)-1-(6-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)乙酸
遵照實例24之程序自4A製備實例30(白色固體，4mg)。C28H36ClF3N4O6之LC-MS分析計算值：617.06，實驗值[M+]617.3。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ 7.94(s,1H),7.67(d,J=2.6Hz,1H),7.18(d,J=3.1Hz,1H),6.30(s,1H),3.85(s,3H),3.77(br.s.,2H),3.58(dt,J=9.0,6.4Hz,1H),3.53-3.42(m,5H),3.41(s,3H),3.36-3.30(m,1H),3.29(s,3H),3.17-3.09(m,2H),2.76(br.s.,1H),2.47-2.38(m,1H),2.15-2.06(m,2H),2.01-1.93(m,2H),1.81(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.00(d,J=7.3Hz,3H)。分析型HPLC：RT=11.8min,HI：98.0%。hGPR40 EC50=61nM。
實例31 2-((2S,4R)-1-(4-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3,3-二甲基吡咯啶-2-基)乙酸
31A. (R)-3,3-二甲基-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸2-苯甲酯1-第三丁酯：在-78℃下，向(R)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸2-苯甲酯1-第三丁酯(3.00g，9.39mmol)於THF(35mL)之溶液中添加LiHMDS於THF中之1M溶液(10.3mL，10.3mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物1小時。以一份添加MeI(2.9mL，47mmol)。移除冷浴且反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌2小時。反應物用NH4Cl飽和水溶液淬滅，用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法純化粗產物獲得呈白色泡沫狀之31A(506mg，1.46mmol，16%產率)。C19H25NO5之LC-MS分析計算值：347.41，實驗值[M+H-Boc]248.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.18(br.s.,5H),5.17-4.86(m,2H),4.34 -4.11(m,1H),3.98-3.72(m,2H),1.33-1.20(m,9H),1.14-1.09(m,3H),0.87-0.82(m,3H)。
31B. (2R)-4-羥基-3,3-二甲基吡咯啶-1,2-二甲酸2-苯甲酯1-第三丁酯：在0℃下，向31A(500mg，1.44mmol)於THF(5mL)之溶液中添加NaBH4(218mg，5.76mmol)於MeOH(5mL)中之懸浮液。在0℃攪拌反應混合物1.5小時。用NH4Cl飽和水溶液淬滅反應物，且用EtOAc/水稀釋。分離各層且有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由二氧化矽層析法純化粗產物獲得呈無色油狀之31B(453mg，1.30mmol，90%產率)。C19H27NO5之LC-MS分析計算值：349.42，實驗值[M+H-Boc]250.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.48-7.29(m,5H),5.42-5.06(m,2H),4.07-3.87(m,1H),3.85-3.59(m,3H),1.52-1.31(m,9H),1.12(d,J=4.4Hz,3H),1.03(d,J=12.1Hz,3H)。
遵照實例1之程序自31B製備單獨異構體形式之實例31(白色固體，17mg)。C30H42ClN3O6之LC-MS分析計算值：576.12，實驗值[M+]576.5。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 7.91(s,1H),6.88(d,J=8.8Hz,2H),6.52(d,J=9.1Hz,2H),6.36(s,1H),3.85(s,3H),3.84-3.78(m,2H),3.63(dt,J=9.1,6.1Hz,1H),3.55-3.47(m,5H),3.45(dt,J=9.1,6.0Hz,1H),3.41-3.37(m,2H),3.32(s,3H),2.90-2.82(m,2H),2.63(dd,J=12.2,9.7Hz,1H),2.52(dd,J=16.7,2.3Hz,1H),2.20-2.13(m,1H),2.09-1.98(m,1H),1.82(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.75-1.65(m,1H),1.16(s,3H),1.13(d,J=6.6Hz,3H),0.98(s,3H)。分析型HPLC(ZORBAX®,0% B起始)：RT=8.6min,HI：99.0%。hGPR40 EC50=310nM。
實例32 2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-氰基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)乙酸
32A. (2R,3S,4R)-4-(3-(甲氧基甲氧基)丙氧基)-3-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸1-苯甲酯2-甲酯：在-10℃下，在氮氣下，向1E(0.130g，0.370mmol)於CH2Cl2(3mL)中之經攪拌溶液中依序添加DIPEA(0.32mL，1.9mmol)及氯甲基甲基醚(0.070mL，0.93mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。反應混合物用CH2Cl2(2×)萃取，用NaHCO3飽和水溶液、水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由二氧化矽層析法純化粗產物獲得呈膠狀油狀之32A(0.100g，0.253mmol，68%產率)。C20H29NO7之LC-MS分析計算值：395.45，實驗值[M+H2O]413.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43-7.27(m,5H),5.26-4.97(m,2H),4.71-4.56(m,2H),4.13-3.94(m,1H),3.74(s,3H),3.61-3.53(m,4H),3.53-3.39(m,3H),3.34(d,J=3.5Hz,3H),2.57-2.42(m,1H),1.88-1.70(m,2H),1.13(dd,J=7.0,2.0Hz,3H)。
32B. 2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-(甲氧基甲氧基)丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)乙酸：遵照實例2之程序自32A製備32B 。C30H42ClN3O7之LC-MS分析計算值：592.12，實驗值[M+]592.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.20(br.s.,1H),8.01(s,1H),6.92-6.85(m,2H),6.48(d,J=9.0Hz,2H),6.40(s,1H),4.56-4.50(m,2H),3.86(td,J=8.9,4.3Hz,1H),3.81(s,3H),3.73(d,J=4.0Hz,1H),3.60(d,J=7.5Hz,1H),3.56-3.42(m,6H),3.42-3.34(m,2H),3.27-3.20(m,3H),2.94-2.78(m,1H),2.75-2.56(m,2H),2.32-2.21(m,1H),2.15-2.02(m,1H),2.00-1.91(m,2H),1.76(五重峰，J=6.3Hz,2H),1.65-1.51(m,1H), 1.05(d,J=6.5Hz,3H),0.94(d,J=7.5Hz,3H)。
32C. 2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-羥基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)乙酸乙酯：向32B(0.035g，0.059mmol)於EtOH(2mL)之溶液中添加H2SO4(0.032mL，0.59mmol)。反應混合物加熱至80℃維持2小時。反應混合物用水稀釋且用EtOAc(3×)萃取。乾燥(Na2SO4)且濃縮經合併之有機萃取物。藉由二氧化矽層析法純化粗產物獲得呈棕色膠狀油狀之32C(0.017g，0.030mmol，50%產率)。C30H42ClN3O6之LC-MS分析計算值：576.12，實驗值[M+]576.4。
32D. 2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲基-4-(3-((甲基磺醯基)氧基)丙氧基)吡咯啶-2-基)乙酸乙酯：在0℃下，向32C(0.015g，0.026mmol)於CH2Cl2(10mL)之溶液中添加NEt3(11μl，0.078mmol)、MsCl(4.1μl，0.052mmol)及DMAP(3.2μg，0.026μmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時。反應混合物用水稀釋且用CH2Cl2萃取。有機層用1.5N HCl水溶液、10%NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮獲得呈棕色油狀之32D(0.016g，0.024mmol，94%產率)，其未經進一步純化即可使用。C31H44ClN3O8S之LC-MS分析計算值：654.21，實驗值[M+]654.2。
32E. 2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-氰基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)乙酸乙酯：向32D(0.016g，0.024mmol)於DMSO(10mL)之溶液中添加NaCN(0.012g，0.25mmol)。將反應混合物加熱至50℃隔夜。反應混合物用水稀釋且用EtOAc(3×)萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮獲得呈棕色油狀之32E(0.0080g，0.014mmol，56%產率)。C31H41ClN4O5之LC-MS分析計算值：585.13，實驗值[M+] 585.2。
遵照實例1之程序自32E製備實例32(棕色固體，15mg)。C31H41ClN4O5之LC-MS分析計算值：585.13，實驗值[M+]585.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.01(s,1H),6.88(d,J=9.0Hz,2H),6.48(d,J=9.0Hz,2H),6.40(s,1H),3.86(td,J=8.9,4.3Hz,1H),3.81(s,3H),3.76(d,J=4.5Hz,1H),3.61(d,J=10.5Hz,1H),3.56-3.48(m,2H),3.47(d,J=3.5Hz,1H),3.44(d,J=2.5Hz,1H),3.42-3.38(m,1H),3.35(br.s.,2H),2.86(t,J=10.3Hz,1H),2.71-2.56(m,2H),2.55-2.52(m,1H),2.47-2.38(m,1H),2.28(q,J=7.4Hz,1H),2.14-2.02(m,1H),2.00-1.87(m,1H),1.86-1.74(m,2H),1.68-1.49(m,1H),1.05(d,J=6.5Hz,3H),0.94(d,J=7.0Hz,3H)。分析型HPLC(25min梯度)：RT=18.9min,HI：97.0%。hGPR40 EC50=190nM。
實例33 2-((2S,3S,4R)-1-(2-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)乙酸
33A. (2R,3S,4R)-2-(羥基甲基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-1-甲酸苯甲酯：在室溫下，經5分鐘向((2R,3S,4R)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)甲醇(0.950g，4.67mmol)及碳酸氫鈉(0.491g，5.84mmol)於DCM(10mL)與水(10mL)之混合溶劑中之攪拌懸浮液中逐滴添加氯甲酸苯甲酯(0.843mL，5.61mmol)。添加後，在室溫下劇烈攪拌混合物1小時，LC-MS顯示反應不完全。添加約0.2mL氯甲酸苯甲酯。再攪拌1小時後，用水淬滅反應物。用EtOAc(3×)萃取 混合物。經合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由急驟層析法用己烷/EtOAc(0%-50%，20min；50%，10分鐘；50-100%，15min；100%，10min)溶離純化粗產物。彙聚所要溶離份，濃縮且真空乾燥獲得呈無色油狀之33A(0.954g，2.80mmol，60%產率)，C18H27NO5之LC-MS分析計算值：337.19，實驗值[M+H]338.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43-7.32(m,5H),5.20-5.14(m,2H),4.43(dd,J=7.9,3.1Hz,1H),3.86-3.76(m,2H),3.71-3.64(m,1H),3.59-3.50(m,3H),3.48-3.42(m,2H),3.34(s,2H),2.06-1.96(m,1H),1.83(五重峰，J=6.1Hz,2H),1.14-1.07(m,3H),1.16-1.07(m,3H)。
33B. (2R,3S,4R)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯：向33A(0.954g，2.83mmol)於DCM(12mL)中冷卻至0℃之攪拌溶液中添加Et3N(0.788mL，5.65mmol)，隨後經5分鐘逐滴添加甲烷磺醯氯(0.330mL，4.24mmol)。添加後，在0℃下攪拌所得混濁溶液1小時。LC-MS顯示反應完全。反應混合物用EtOAc稀釋，用水(2×)、NaHCO3飽和水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。在高度真空中乾燥所獲得之油性殘餘物獲得油性殘餘物33B，其立即用於實驗35C中。
33C. (2S,3S,4R)-2-(氰基甲基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-1-甲酸苯甲酯：向33B於DMSO之溶液(9mL)中添加NaCN(555mg，11.32mmol)。添加後，在50℃下攪拌混合物。攪拌16小時之後，LC-MS顯示反應完全。使反應物冷卻至室溫，接著用水淬滅。用EtOAc(3×)萃取混合物。經合併之萃取物用水(2×)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮至乾燥。藉由急驟層析法用EtOAc/己烷(0-60%，15min；60%，10min；60-100%，10min)溶離純化粗產物獲得呈無色油狀之35C(830mg，2.372mmol，84%產率)。C19H26N2O4之LC-MS分析 計算值：346.189，實驗值[M+H]347.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.49-7.32(m,5H),5.30-5.06(m,2H),3.85-3.41(m,8H),3.35(s,3H),3.04-2.71(m,2H),2.53-2.34(m,1H),1.84(五重峰，J=6.2Hz,2H),1.19-0.96(m,3H)。
33D. 2-((2S,3S,4R)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)乙腈：向33C(430mg，1.241mmol)於EtOAc(25mL)之溶液中添加Pd/C(210mg，0.099mmol)(5%乾質，Degussa類型)。用氫氣(3×)淨化後，在室溫下在氫氣球下劇烈攪拌懸浮液16小時。LC-MS顯示反應完全。過濾混合物且用EtOAc洗滌收集之催化劑。濃縮濾液至乾燥，在高度真空下乾燥30分鐘獲得呈淺黃色油狀之35D(251mg，1.123mmol，90%產率)。C11H20N2O2之LC-MS分析計算值：212.152，實驗值[M+H]213.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.48(m,1H),3.43-3.34(m,4H),3.29-3.22(m,4H),3.09-3.01(m,1H),2.99-2.85(m,2H),2.58-2.37(m,2H),1.88-1.69(m,3H),1.05-1.01(m,3H)。
33E. 5-溴-2-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)嘧啶：向在0℃下冷卻的(3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-醇(350mg，1.363mmol)於DMF(6mL)中之攪拌溶液中以一份添加NaH(礦物油中60%)(82mg，2.045mmol)。在0℃下攪拌所得懸浮液10分鐘，接著在室溫下攪拌20分鐘。在0℃下再冷卻所得淺黃色溶液，添加5-溴-2-氯嘧啶(264mg，1.363mmol)。在室溫下攪拌所得淡棕色混合物。1.5小時後，LC-MS顯示反應不完全。在室溫下繼續攪拌反應物隔夜，接著在50℃下再攪拌4小時。反應混合物在0℃下冷卻，藉由添加NH4Cl飽和水溶液淬滅。將混合物分配於EtOAc與水之間。分離水相且用EtOAc(2×)萃取。經合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由急驟層析法用EtOAc/己烷(0-20%，20min；20%，5；20-40%，10min)溶離純化粗產物。彙聚所要溶離 份，濃縮且在高度真空中乾燥獲得呈白色固體狀之33E(205mg，0.496mmol，36.3%產率)。C16H18BrClN4O2之LC-MS分析計算值：412.03，實驗值[M+H]412.9,414.9(溴同位素)。
33F. 2-((2S,3S,4R)-1-(2-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯啶-2-基)乙腈：在75℃下，在氬氣下，攪拌33E(35mg，0.085mmol)、35D(21.55mg，0.102mmol)、(2-聯苯基)二-第三丁基膦(5.05mg，0.017mmol)、第三丁醇鈉(9.76mg，0.102mmol)及Pd2(dba)3(3.87mg，4.23μmol)之反應混合物16小時。LC-MS展示反應不完全。向反應混合物添加額外量之Pd2(dba)3(3.87mg，4.23μmol)及(2-聯苯基)二-第三丁基膦(5.05mg，0.017mmol)，其在110℃下再加熱4小時。在冷卻至室溫之後，反應混合物用水稀釋，用DCM(3×)萃取。經合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮獲得深色油性殘餘物。藉由急驟層析法用EtOAc/己烷(0-30%，15min；30%，8min；30-50%，10min，50%，15min)溶離來純化粗產物。彙聚所要溶離份，濃縮至乾燥獲得呈玻璃態之殘餘物33F(11mg，60%純)。LC-MS顯示產物被經氧化之(2-聯苯基)二-第三丁基膦(與所要產物約2：3比率)污染。C27H37ClN6O4之LC-MS分析計算值：544.256，實驗值[M+H]545.3。
實例33：向含有33F(6mg，0.011mmol)之微波小瓶中添加EtOH(0.2mL)及6M KOH溶液(0.037mL，0.220mmol)。密封反應瓶且在120℃下攪拌2.5小時。LC-MS顯示反應完全。使反應物冷卻至室溫且濃縮移除大部分EtOH。使用1N HCl水溶液將剩餘水相調整至pH=6，接著用DCM(3×)萃取。經合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮至乾燥獲得粗產物，其藉由製備型HPLC純化。彙聚所要溶離份且濃縮移除揮發物。剩餘水性懸浮液用NaHCO3飽和水溶液中和至pH=6，接著用DCM(3×)萃取。DCM萃取物用鹽水洗滌，乾燥 (MgSO4)且濃縮獲得玻璃態殘餘物，其在AcCN/水中凍乾獲得呈灰白色凍乾物狀之所要產物實例35(2.05mg，3.63μmol，33.0%產率)。C27H38ClN5O6之LC-MS分析計算值：563.251，實驗值[M+H]564.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(m,3H),6.21(s,1H),4.63(d,J=4.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.71(d,J=3.1Hz,2H),3.61-3.34(m,8H),3.31-3.22(m,3H),2.95-2.80(m,1H),2.78-2.67(m,2H),2.58(s,1H),2.40(d,J=7.3Hz,1H),2.31-2.09(m,2H),1.79(dt,J=12.3,6.1Hz,4H),1.01(d,J=6.6Hz,3H),0.96(d,J=7.3Hz,3H)。hGPR40 EC50=101nM。

Claims (29)

  1. 一種式(I)代合物，
    Figure TWI659951B_C0001
    或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：X獨立地選自以下：一鍵、O、S、NH、N(C1-4烷基)、CH2、CH2CH2、CH(C1-4烷基)、OCH2、CH2O、OCH2CH2及CH2CH2O；環A獨立地為
    Figure TWI659951B_C0002
    、
    Figure TWI659951B_C0003
    或
    Figure TWI659951B_C0004
    ；環B獨立地為含有碳原子、環B中所示之氮原子及0至1個選自N、O及S之額外雜原子的4至7員飽和雜環；且環B經0至4個R2取代；R1獨立地為
    Figure TWI659951B_C0005
    、
    Figure TWI659951B_C0006
    、苯基、苯甲基、萘基或含有碳原子及1至4個選自N、NR11、O及S之雜原子的5至10員雜芳基；其中該苯基、苯甲基、萘基及雜芳基各自經0至3個R6取代；R2在每次出現時獨立地選自：=O、OH、鹵素、經0至1個R12取代之C1-6烷基、經0至1個R12取代之C1-6烷氧基、經0至1個R12取代之C1-4鹵烷基、經0至1個R12取代之C1-4鹵烷氧基、經0至1個R12取代之-(CH2)m-C3-6碳環及-(CH2)m-(含有碳原子及1至4個選自N、NR11、O及S之雜原子的5至10員雜芳基)；其中該雜芳基經0至1個R12取代；當兩個R2基團連接至兩個不同碳原子時，其可組合形成跨環B之1至3員碳原子橋；當兩個R2基團連接至同一碳時，其可與其所連接之該碳原子組合形成3至6員含碳原子之螺環；R3獨立地選自：經R10取代之C1-6烷基、經R10取代之C2-6烯基、經R10取代之C2-6炔基、經R10取代之C1-4鹵烷基、-O(CH2)1-2O(CH2)1-4R10、OR9、SR9、C(O)OR9、CO2R9、S(O)R9、SO2R9及CONHR9；R4及R4a獨立地選自：H、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-(CH2)m-C3-6碳環；R5在每次出現時獨立地選自：鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C1-6鹵烷氧基；R6在每次出現時獨立地選自：鹵素、OH、C1-4烷基硫基、CN、SO2(C1-2烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、經0至1個R7取代之C1-8烷基、經0至1個R7取代之C1-6烷氧基、-(O)n-(CH2)m-(經0至2個R7取代之C3-10碳環)及-(CH2)m-(含有碳原子及1至4個選自N、NR11、O及S之雜原子的5至10員雜芳基)；其中該雜芳基經0至2個R7取代；R7在每次出現時獨立地選自：鹵素、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、SO2(C1-2烷基)及苯基；R8獨立地選自：H及C1-4烷基；R9在每次出現時獨立地選自：經R10取代之C1-6烷基及經R10取代之C1-4鹵烷基；R10在每次出現時獨立地選自：CN、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、CO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4烷基)及四唑基；R11在每次出現時獨立地選自：H、C1-4烷基及苯甲基；R12在每次出現時獨立地選自：OH、鹵素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、CO2(C1-4烷基)及四唑基；m在每次出現時獨立地為0、1或2；以及n在每次出現時獨立地為0或1。
  2. 如請求項1之化合物，其中R4為氫且R8為氫，其進一步特徵為式(II)：
    Figure TWI659951B_C0007
    或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：X獨立地選自：O、N(CH3)、CH2、CH2O及CH2CH2O；環A獨立地為
    Figure TWI659951B_C0008
    或
    Figure TWI659951B_C0009
    ；環B獨立地為含有碳原子及環B中所示的氮原子之4至7員飽和雜環；且環B經0至4個R2取代；R1獨立地為
    Figure TWI659951B_C0010
    、
    Figure TWI659951B_C0011
    、苯基、苯甲基、萘基或含有碳原子及1至4個選自N、NR11、O及S之雜原子的5至10員雜芳基；其中該苯基、苯甲基、萘基及雜芳基各自經0至3個R6取代；R2在每次出現時獨立地選自：=O、OH、鹵素、經0至1個R12取代之C1-4烷基、經0至1個R12取代之C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基及苯甲基；當兩個R2基團連接至兩個不同碳原子時，其可組合形成跨環B之1至3員碳原子橋；當兩個R2基團連接至同一碳時，其可與其所連接之該碳原子組合形成3至6員含碳原子之螺環；R3獨立地選自：經R10取代之C1-4烷基、經R10取代之C1-4烷氧基、經R10取代之C1-4鹵烷基、經R10取代之C1-4鹵烷氧基、OR9及-O(CH2)1-2O(CH2)1-4R10；R4a獨立地選自：H、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基及-(CH2)m-C3-6碳環；R5在每次出現時獨立地選自：鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C1-6鹵烷氧基；R6在每次出現時獨立地選自：鹵素、OH、C1-4烷基硫基、CN、SO2(C1-2烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、經0至1個R7取代之C1-8烷基、經0至1個R7取代之C1-4烷氧基、-(O)n-(CH2)m-(經0至2個R7取代之C3-6碳環)、-(CH2)m-(經0至2個R7取代之萘基)及-(CH2)m-(含有碳原子及1至4個選自N、O及S之雜原子的5至10員雜芳基；其中該雜芳基經0至2個R7取代)；R7在每次出現時獨立地選自：鹵素、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、SO2(C1-2烷基)及苯基；R9在每次出現時獨立地選自：經R10取代之C1-6烷基及經R10取代之C1-4鹵烷基；R10在每次出現時獨立地選自：CN、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、CO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4烷基)及四唑基；R11在每次出現時獨立地選自：H、C1-4烷基及苯甲基；R12在每次出現時獨立地選自：鹵素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、CO2(C1-4烷基)及四唑基；m在每次出現時獨立地為0、1或2；以及n在每次出現時獨立地為0或1。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中：環A獨立地為
    Figure TWI659951B_C0012
    或
    Figure TWI659951B_C0013
    ；環B獨立地選自：
    Figure TWI659951B_C0014
    、
    Figure TWI659951B_C0015
    、
    Figure TWI659951B_C0016
    R1獨立地為
    Figure TWI659951B_C0017
    、
    Figure TWI659951B_C0018
    、經0至3個R6取代之苯基或經0至2個R6取代之雜芳基；其中該雜芳基係選自：呋喃基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、
    Figure TWI659951B_C0019
    R2在每次出現時獨立地選自：OH、鹵素、經0至1個R12取代之C1-4烷基、經0至1個R12取代之C1-4烷氧基及苯甲基；R3獨立地選自：經1個R10取代之C1-4烷基、經1個R10取代之C1-4烷氧基、經1個R10取代之C1-4鹵烷基、OR9及經1個R10取代之C1-4鹵烷氧基；R4a獨立地選自：H、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基及C3-6環烷基；R6在每次出現時獨立地選自：鹵素、OH、經0至1個OH取代之C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、CN、SO2(C1-2烷基)、N(C1-4烷基)2、經0至2個C1-4烷基取代之C3-6環烷基、經0至2個C1-4烷基取代之C5-6環烯基、-O-C3-6環烷基、苯甲基及噁唑基；R9在每次出現時獨立地選自：經R10取代之C1-6烷基及經R10取代之C1-4鹵烷基；R10在每次出現時獨立地選自：CN、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、CO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4烷基)及四唑基；以及R12在每次出現時獨立地選自：鹵素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、CO2(C1-2烷基)及四唑基。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中：R1獨立地為
    Figure TWI659951B_C0020
    、
    Figure TWI659951B_C0021
    、經0至3個R6取代之苯基或經0至2個R6取代之雜芳基；其中該雜芳基係選自：噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、
    Figure TWI659951B_C0022
    及
    Figure TWI659951B_C0023
    。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中：環B獨立地選自：
    Figure TWI659951B_C0024
    、
    Figure TWI659951B_C0025
    、
    Figure TWI659951B_C0026
    R1獨立地為經0至3個R6取代之苯基、經0至2個R6取代之吡啶基、經0至2個R6取代之吡嗪基、經0至2個R6取代之嘧啶基、經0至2個R6取代之噻唑基、
    Figure TWI659951B_C0027
    或
    Figure TWI659951B_C0028
    ；以及R2在每次出現時獨立地選自：OH、鹵素、經0至1個CN取代之C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯甲基及四唑基甲基。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中：環B獨立地選自：
    Figure TWI659951B_C0029
    、
    Figure TWI659951B_C0030
    、
    Figure TWI659951B_C0031
    R1在每次出現時獨立地為經0至3個R6取代之苯基或經0至2個R6取代之吡啶基；R2在每次出現時獨立地選自：鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基及四唑基甲基；R3在每次出現時獨立地選自：經R10取代之C1-4烷基、經R10取代之C1-4烷氧基、OR9及-O(CH2)1-2O(CH2)1-4R10；R6在每次出現時獨立地選自：鹵素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、經0至2個C1-4烷基取代之C3-6環烷基、經0至2個C1-4烷基取代之C5-6環烯基及苯甲基；R9在每次出現時獨立地選自：經R10取代之C1-6烷基及經R10取代之C1-4鹵烷基；以及R10在每次出現時獨立地選自：CN、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、CO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4烷基)及四唑基。
  7. 一種式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物，
    Figure TWI659951B_C0032
    Figure TWI659951B_C0033
    Figure TWI659951B_C0034
    Figure TWI659951B_C0035
    或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：R1在每次出現時獨立地為經0至3個R6取代之苯基或經0至2個R6取代之吡啶基；R2在每次出現時獨立地選自：鹵素、C1-4烷基及C1-4烷氧基；R3在每次出現時獨立地選自：經C1-4烷氧基取代之C1-4烷基及經C1-4烷氧基取代之C1-4烷氧基；R4a在每次出現時獨立地選自：H、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基及環丙基；R5在每次出現時獨立地選自：鹵素及C1-4鹵烷基；以及R6在每次出現時獨立地選自：鹵素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、經0至2個C1-4烷基取代之C3-6環烷基及經0至2個C1-4烷基取代之C5-6環烯基。
  8. 如請求項7之化合物，其中：R1在每次出現時獨立地為經0至3個R6取代之苯基或經0至2個R6取代之吡啶基；R2在每次出現時獨立地選自：鹵素及C1-2烷基；R3在每次出現時獨立地選自：經C1-4烷氧基取代之C1-4烷基及經C1-4烷氧基取代之C1-4烷氧基；R4a在每次出現時獨立地選自：H及甲基；R5在每次出現時獨立地選自：鹵素及C1-4鹵烷基；以及R6在每次出現時獨立地選自：鹵素、C1-6烷基及C1-4烷氧基。
  9. 如請求項1之化合物，其選自：
    Figure TWI659951B_C0036
    Figure TWI659951B_C0037
    Figure TWI659951B_C0038
    Figure TWI659951B_C0039
    Figure TWI659951B_C0040
    Figure TWI659951B_C0041
    或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  10. 一種化合物，其具有以下結構：
    Figure TWI659951B_C0042
    或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  11. 一種化合物，其具有以下結構：
    Figure TWI659951B_C0043
    或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  12. 一種化合物，其具有以下結構：
    Figure TWI659951B_C0044
    或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  13. 一種化合物，其具有以下結構：
    Figure TWI659951B_C0045
    或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  14. 一種化合物，其具有以下結構：
    Figure TWI659951B_C0046
    或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  15. 一種化合物，其具有以下結構：
    Figure TWI659951B_C0047
    或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  16. 一種化合物，其具有以下結構：
    Figure TWI659951B_C0048
    或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  17. 一種化合物，其具有以下結構：
    Figure TWI659951B_C0049
    或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  18. 一種化合物，其具有以下結構：
    Figure TWI659951B_C0050
    或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  19. 一種化合物，其具有以下結構：
    Figure TWI659951B_C0051
    或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  20. 一種化合物，其具有以下結構：
    Figure TWI659951B_C0052
    或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  21. 一種化合物，其具有以下結構：
    Figure TWI659951B_C0053
    或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  22. 一種化合物，其具有以下結構：
    Figure TWI659951B_C0054
    或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  23. 一種化合物，其具有以下結構：
    Figure TWI659951B_C0055
    或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  24. 一種化合物，其具有以下結構：
    Figure TWI659951B_C0056
    或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  25. 一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及如請求項1至24中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  26. 如請求項25之醫藥組合物，其另外包含一或多種選自以下之其他適合治療劑：抗糖尿病劑、抗高血糖劑、抗高胰島素血症劑、抗視網膜病劑、抗神經病劑、抗腎病劑、抗動脈粥樣硬化劑、抗局部缺血劑、抗高血壓劑、抗肥胖劑、抗脂質異常劑、抗高血脂劑、抗高甘油三酯血症劑、抗高膽固醇血症劑、抗再狹窄劑、抗胰臟劑、降脂質劑、厭食劑及食慾抑制劑。
  27. 如請求項25之醫藥組合物，其另外包含二肽基肽酶-IV抑制劑及/或鈉-葡萄糖轉運體-2抑制劑。
  28. 一種如請求項1至24中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用以治療以下之藥劑：糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量異常、妊娠期糖尿病、胰島素抗性、高胰島素血症、視網膜病變、神經病變、腎病變、糖尿病性腎病、急性腎損傷、心腎症候群、急性冠狀動脈症候群、延遲之傷口癒合、動脈粥樣硬化及其後遺症、異常心臟功能、充血性心臟衰竭、心肌缺血、中風、代謝症候群、高血壓、肥胖症、脂肪肝疾病、血脂異常、血脂異常、高脂質血症、高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、低高密度脂蛋白(HDL)、高低密度脂蛋白(LDL)、非心肌缺血、胰臟炎、脂質異常及肝病，諸如NASH(非酒精性脂肪變性肝炎)、NAFLD(非酒精性脂肪肝病)、肝硬化、發炎性腸病合併潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病(Crohn's disease)、乳糜瀉、骨關節炎、腎炎、牛皮癬、異位性皮炎及皮膚發炎。
  29. 如請求項28之用途，其中如請求項1至24中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽係與一或多種額外治療劑同時、各別或依序使用。
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