JP2016502653A - 粒子の変形及び分析システム及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2012年10月24日に出願した米国暫定特許出願第61/718,077号、2012年10月24日に出願した米国暫定特許出願第61/718,092号、2012年10月26日に出願した米国暫定特許出願第61/719,171号の優先権を主張する。優先権は、U.S.C.§119に基づいて主張する。上述の特許出願は、この出願に完全に記載されているかのように引用により組み込まれる。
本発明は、アメリカ国防高等研究計画局によって認められた許可番号N66001−11−1−4125と全米科学財団によって認められた許可番号1150588号に基づいて政府支援を受けてなされたものである。政府は、この発明に所定の権利を有する。
図1に示すように、検体液中に担持された複数の粒子を変形させて分析する一実施例に係るシステム100が開示されている。ここで使用されているように、用語「粒子」とは、流体フロー内に含まれ得る小さい物体を包含することを意味する。粒子には、細胞や細胞小器官などの生体が含まれる。本実施例によれば、システム100は、入口104と出口106を規定する基体110と;入口104と出口106に流体連通しており、変形領域140の上流側に位置する送達領域130を規定して、変形領域140に入る一またはそれ以上の粒子を変形させるように構成した流体経路120と;システム100を通って流れる複数の粒子中に含まれる一またはそれ以上の粒子の変形を特徴づけるデータを生成するように構成されたセンサ155と、この複数の粒子中の各粒子の蛍光を特徴づけるデータを生成するように構成された光検出器160とを具える検出モジュール150と;この一またはそれ以上の粒子の変形と蛍光に基づく分析を行うように構成したプロセッサ180と;を具える。
基体110は、対象となる粒子を変形させて分析できるプラットフォームを提供するよう機能する。この基体は、好ましくは、対象となる粒子を変形させるマイクロ流体エレメントを具え、システム100のその他の要素(例えば、ポンプ、検出モジュール、廃液チャンバ)に関連するマイクロ流体要素の適切な構成を規定することによって、変形した対象となる粒子からのデータ生成を容易にする。一変形例では、基体のマイクロ流体エレメントが、基体110から検体量を受けて処理済み検体量を伝送する入口104と出口106を具える。第1の特定例では、図2A及び2Bに示すように、基体110は、基体110の一方の端部の第1面に規定されている単一入口104と、基体110の反対側端部に規定されている2つの出口106を具える。しかしながら、基体110のその他の変形例は、エレメントの基体110への外付けを容易にする適宜の構成のおいて、その他の適宜のエレメントを具えており、対象となる粒子を含む検体量を変形させ、処理し、分析してもよい。例えば、基体100は、複数の入口104と複数の出口106を具えていてもよい。基体110の入口104と出口106は、適宜の端部、適宜の表面、及び/又は基体110の適宜の領域内に規定することができる。更に、入口104は、適宜の処理用流体(例えば、シース流体、試薬、バッファ、洗浄液、その他)を受けて、サンプルの処理を容易にするように構成できる。
流体経路120は、図1及び2A−2Bに示すように、好ましくは基体110の入口104と出口106に流体連通しており、検体量の複数の粒子を集束容易に集束させて変形する。流体経路120は、また、入口104と出口106の間に構成されていることが好ましく、流体経路120に沿った圧力差(例えば、ポンプ112によって生じる)が、流体経路120の少なくとも一部を通る流体フローを容易にしている。好ましくは、流体経路120は基体110の内部に少なくとも部分的に規定されている(例えば、リソグラフ処理により、エッチングにより、マイクロマシニングにより、3Dプリントにより、その他)が、流体経路120を部分的に又は完全に、基体110の外側に規定することもできる。好ましくは、流体経路120は、変形領域140の上流側に位置する送達領域130を具え、検体量中の複数の粒子が入口104から移送され、送達領域130内で集束されて、変形領域140に送られて変形及び分析を行う。この構成では、送達領域130が入口104と変形領域140の間に挟まれている。
二本の枝路を同じフローが通るようにする。
この実施例では、
である。
図1に示すように、検出モジュール150は、撮像サブシステム151と蛍光サブシステム156を具えており、複数の粒子中の各粒子の変形を特徴づける形態データセットと、各粒子の蛍光を特徴づける蛍光データセットを生成するように機能する。好ましくは、変形領域140が、撮像サブシステム151と蛍光サブシステム156の少なくとも一つの視野とほぼ同心であり、更に、検出モジュール150が変形領域140を超えて延在する視野をとらえるように構成されている。このように、撮像モジュール151と蛍光モジュール155は、変形領域を含み、変形領域の前又はこれを超えて延在する適宜の領域上で集束するように構成することができる。例えば、いくつかの実施例では、変形領域140に粒子が入る前に蛍光画像を取得することができる。検出モジュール150が、形態データセットと蛍光データセットを同時に生成することが好ましいが、検出モジュール150は代替的に、形態データセットと蛍光データセットを非同時に(例えば、順次)生成するように構成してもよい。検出モジュール150が形態データセットと蛍光データセットを同時に生成する変形例では、検出モジュール150を、形態データセットの生成に使用する光(例えば、白光)が蛍光データセットの生成を干渉しないように構成することが好ましい。干渉は、蛍光データセットを生成する間に、望ましくない蛍光レベルの励起、及び/又は、蛍光検出器(例えば、光検出器)の飽和の形をとることがある。
いくつかの実施例では、検出モジュール150は、追加で又は代替的に、データ取得レートを上げ、分析時間を短くするように構成した一次元検出モジュール163を具えていてもよい。この一次元検出モジュール163は、二次元又は三次元データを生成することなく、粒子変形特性を励起できるように機能して、形態データセットを生成する。
図1を参照すると、プロセッサ180は、形態データセットを、複数の粒子中の各粒子の変形を特徴づける変形特性セットに変換して、蛍光データセットを、複数の粒子中の各粒子の生体分子特性を特徴づける蛍光パラメータセットに変換して、この変形特性セットと蛍光パラメータセットに基づく分析を行う。好ましくは、形態データセットと蛍光データセットは、時間的に同期しており、複数の粒子中の特定の粒子と画像及び蛍光データとのマッチングを容易にするが、この画像及び蛍光データセットは、その他の測定基準によって同期させるようにしてもよい。このように、プロセッサ180は、形態データセットから変形データセットを抽出するように構成した第1モジュール181と、蛍光データセットから変形特徴セットを抽出するように構成した第2モジュール182と、形態データセット及び蛍光データセットを同期させるように構成した第3モジュール183と、変形特性セットと蛍光パラメータセットに基づいて分析を行うように構成した第4モジュール184と、を具えることが好ましい。いくつかの代替実施例では、モジュール181、182、183、184のいずれも、互いに組み合わせることができる。モジュール181、182、183、184は、プロセッサ180によって実行する指示又はアルゴリズムを具えていてもよい。これらのモジュール181、182、183、184は、メモリ、又は、プロセッサ180に動作可能に接続されたその他のデータ保存装置に保存することができる。更に、単一のプロセッサ180について言及したが、一又はそれ以上の追加のプロセッサを、単一の処理ユニットとして互いに機能させることができると解するべきである。
図15に示すように、検体量中に担持された複数粒子を変形させ分析する方法200は: 複数の粒子を含む検体量を受け取るステップS210と;検体量の第1部分を第1フロー中で、及び検体量の第2部分を第1フローに対向する第2フロー中で迂回させるステップであって、第1及び第2フローの交差部分が変形領域を規定するステップS220と;変形領域内に複数粒子を集束するステップS230と;変形領域内の複数の粒子の各粒子の変形を特徴づける形態データセットを生成するステップS240と;変形領域内の複数の粒子の各粒子の蛍光を特徴づける蛍光データセットを作成するステップS250と;及び、複数の粒子についての形態データセットと蛍光データセットの少なくとも部分に基づいて複数の粒子の分析を出力するステップS260とを具える。
本発明は、全米科学財団による政府支援第1150588号、及び、ネィビィ/スペース及び海上戦システムコマンドによる第N66001−11−1−4125号によりなされた。政府は、本発明における権利を有する。
Claims (41)
- 検体量中に担持された複数の粒子を変形させ分析するシステムにおいて、当該システムが:
前記検体量を受けるように構成された入口と、出口とを規定する基体と;
前記入口と出口に流体連結され、前記複数の粒子中の一またはそれ以上の粒子を変形させるように構成した変形領域の上流側に位置する送達領域を規定する流体経路であって、第1フロー中の前記検体量の第1部分を送達するように構成した第1枝路と、前記第1フローに対向する第2フロー中の検体量の第2部分を送達するように構成した第2枝路を具え、前記第1フローと第2フローの交差部分が前記変形領域を規定しており、前記送達領域が前記第1及び第2枝路の少なくとも一方に流体連結されている、流体経路と;
センサを具え、前記複数の粒子中の一またはそれ以上の粒子の変形を特徴づける形態データセットを生成するように構成されるとともに、光検出器を具え、前記複数の粒子中の一またはそれ以上の粒子の蛍光を特徴づける蛍光データセットを生成するように構成した検出モジュールと;
前記複数の粒子に関する前記形態データセットと前記蛍光データセットの少なくとも一部に基づいて前記複数の粒子の分析を出力するように構成したプロセッサと;
を具えることを特徴とするシステム。 - 請求項1に記載のシステムが更に、前記入口に流体連結するように構成したポンプを具え、当該ポンプと前記送達領域が共働して、前記複数の粒子を単一ファイルで、実質的に均一速度で、前記変形領域に送達することを特徴とするシステム。
- 請求項2に記載のシステムにおいて、前記送達領域が、初期収束に基づいて、前記複数の粒子を前記変形領域に向けるように構成されていることを特徴とするシステム。
- 請求項3に記載のシステムにおいて、前記送達領域が、少なくとも一の曲線状閉じ込めチャネルと、高さ狭窄セットを有するチャネルを具えることを特徴とするシステム。
- 請求項2に記載のシステムにおいて、前記送達領域が、流体力学的に前記複数の粒子を前記変形領域に集束するシース流体を受けるように構成したシース流体入口を具えることを特徴とするシステム。
- 請求項1に記載のシステムにおいて、前記送達領域が、前記複数の粒子のほぼすべてを前記第1枝路に向けるように構成されており、前記サンプルの第2部分を含む前記第2枝路がほぼ粒子を含まないことを特徴とするシステム。
- 請求項1に記載のシステムが更に、第2送達領域を具え、前記送達領域が前記第1枝路に連結され、前記第2送達領域が前記第2枝路に連結され、前記流体経路が、前記複数の粒子の第1サブセットを前記第1枝路へ、及び前記複数の粒子の第2サブセットを前記第2枝路へ向けるように構成した二分流を具えることを特徴とするシステム。
- 請求項1に記載のシステムにおいて、前記変形領域が更に、外部フロー入口に連結されており、前記外部フロー入口に入る外部フローが、前記変形領域において対向するフローを生成するように構成されていることを特徴とするシステム。
- 請求項1に記載のシステムにおいて、前記変形モジュールが、前記複数の粒子の一またはそれ以上の粒子についての形態データセットと蛍光データセットとを同時に生成するように構成されていることを特徴とするシステム。
- 請求項1に記載のシステムにおいて、前記検出モジュールが、前記変形領域から、前記形態データセットを生成するセンサに前記変形領域から光を拡大するように構成した対物レンズへ光を送信するように構成された第1の光源を具え、前記検出モジュールが更に、蛍光サブシステムを具え、この蛍光サブシステムが、前記流体経路の一部を通って光を送信するように構成した第2光源を有する蛍光サブシステムを具え、このサブシステムが、前記蛍光データセットを生成する光検出器に送信される前記流体経路の一部を通って光を伝送するように構成された第2光源を具え、前記複数の粒子上の前記蛍光ラベルからの放射光を生成することを特徴とするシステム。
- 請求項10に記載のシステムにおいて、前記撮像サブシステムと前記蛍光サブシステムが、前記対物レンズと二色ミラーを共用しており、前記二色ミラーが、前記第1の光源と第2の光源の少なくとも一方からの光を反射して再度方向づけるとともに、前記第1の光源と第2の光源の他方からの光を伝送するように構成されていることを特徴とするシステム。
- 請求項1に記載のシステムが更に、前記形態データセットから変形特性セットを抽出するように構成した第1モジュールと、前記蛍光データセットから蛍光パラメータセットを抽出するように構成した第2モジュールと、前記形態データセットと前記蛍光データセットを、変形特性と蛍光パラメータに基づいて時間的に同期させるように構成した第3モジュールとを具え、前記第1、第2、及び第3モジュールが、前記プロセッサによって実行されるように構成されていることを特徴とするシステム。
- 請求項12に記載のシステムにおいて、前記第3モジュールが、前記形態データセットと前記蛍光データセットを、撮像サブシステムと前記検出モジュールの蛍光サブシステムのほぼ同時の電気的トリガに基づいて同期させるように構成されていることを特徴とするシステム。
- 検体量中に担持された複数の粒子を変形させて分析するシステムにおいて:
入口と、出口と規定する基体、及びこれらの間に配置した流体経路と;
前記流体経路内に配置され、当該経路の下流側で、中央枝路、第1の側部枝路、及び第2の側部枝路を具える三分流に連結された集束領域と;
前記三分流の下流側に配置され、前記中央枝路と、前記第1の側部枝路と、前記第2の側部枝路間に形成された交差部分を具え、前記中央枝路と交わる前記第1の側部枝路と、第2の側部枝路が、ほぼ直交する方向にある、変形領域と;
前記複数の粒子中の一またはそれ以上の粒子の変形を特徴づける形態データセットを生成するように構成したセンサと、前記複数の粒子中の一またはそれ以上の粒子の蛍光を特徴づける蛍光データセットを生成するように構成した光検出器と、を具える検出モジュールと;
前記複数の粒子の変形データセットと前記蛍光データセットの少なくとも一部に基づいて、前記複数の粒子の分析を出力するように構成したプロセッサと;
を具えることを特徴とするシステム。 - 検体量に担持した複数の粒子を変形させて分析する方法において:
複数の粒子を含む検体量を受け取るステップと;
第1フロー中の前記検体量の第1部分と、前記第1フローに対応する第2フロー中の前記検体量の第2部分を迂回させて、前記第1及び第2フローの交差部分が変形領域を画定するようにするステップと;
前記複数の粒子を前記変形領域に迂回させるステップと;
前記変形領域内の前記複数の粒子の一またはそれ以上の粒子の変形を特徴づける形態データセットを生成するステップと;
前記変形領域内の前記複数の粒子の一またはそれ以上の粒子の蛍光を特徴づける蛍光データセットを生成するステップと;
前記複数の粒子についての変形データセットと蛍光データセットの少なくとも一部に基づいて、前記複数の粒子の分析を出力するステップと;
を具えることを特徴とする方法。 - 請求項15に記載の方法がさらに、第1フロー及び第2フローの少なくとも一方の検体量をフィルタリングするステップを具え、当該フィルタリングステップが、サイズに基づいて前記複数の粒子を分離するステップを具えることを特徴とする方法。
- 請求項15に記載の方法において、前記集束ステップが、慣性フォーカシングに基づいて前記複数の粒子を集束するステップを具えることを特徴とする方法。
- 請求項15に記載の方法が更に、形態データセットから変形特性セットを作成するステップを具え、当該変形特性セットが粒子の変形能と粒子の真円度の少なくとも一方を具えることを特徴とする方法。
- 請求項15に記載の方法が更に、蛍光データセットから蛍光パラメータセットを作成するステップを具え、当該蛍光パラメータセットが、前記複数の粒子に結合した蛍光ラベルから放射される光強度を具えることを特徴とする方法。
- 請求項15に記載の方法が更に、前記形態データセットと蛍光データセットを時間的に同期させるステップを具えることを特徴とする方法。
- 請求項15に記載の方法が更に、ユーザインターフェースにおいて、前記形態データセット、前記蛍光データセット、及び前記分析の内の少なくとも一つを表示するステップと、前記分析に基づいてレンダリングを生成するステップとを具えることを特徴とする方法。
- 検体量中に担持した複数の粒子を変形させて分析するシステムにおいて:
検体量を受けるように構成した入口と、出口を規定する基体と;
前記出口と前記出口に流体連結された流体経路であって、
前記入口からの複数の粒子を受けて、前記複数の粒子をランダム分布から集束状態に集束するように構成された送達領域と、
前記送達領域の下流側に位置して、前記出口に連結されて、交差部分を規定する変形領域であって、前記送達領域から前記複数の粒子を受けて、前記複数の粒子中の各粒子を単一方向から前記交差部分へ移動させるように構成された変形領域と、
前記変形領域に流体連結され、第1フローを前記交差部分へ移動させるように構成した第1枝路と、
前記変形領域に流体連結され、前記第1フローにほぼ対向する第2フローを前記交差部分に移動させる第2枝路であって、前記第1フローと第2フローが、前記複数の粒子中の一またはそれ以上の粒子を伸長させるように構成されている、第2枝路と、
を具える流体経路と;
を具えることを特徴とするシステム。 - 請求項22に記載のシステムにおいて、前記システムが更に前記入口と共働して、前記複数の粒子を、単一ファイルで、かつ、ほぼ均一な速度で、前記変形領域へ送達するように構成されたポンプを具えることを特徴とするシステム。
- 請求項23に記載のシステムにおいて、前記送達領域が、慣性集束に基づいて、前記流体経路の中央線に沿って、及び、前記変形領域へ、前記複数の粒子を方向付けるように構成されていることを特徴とするシステム。
- 請求項23に記載のシステムにおいて、前記送達領域が、直列に配置した複数の高さ制限を規定するチャネルを具え、前記複数の高さ制限が、単一合焦面内の単一平衡ストリームラインに前記複数の粒子を方向付ける、一対のらせん状二次フローを誘発するように構成されていることを特徴とするシステム。
- 請求項25に記載のシステムにおいて、前記チャネルが、0.5より小さい又はこれと等しいアスペクト比(H/W)によって特徴づけられる高さ(H)と幅(W)を有する矩形チャネルであることを特徴とするシステム。
- 請求項26に記載のシステムにおいて、前記複数の高さ制限が、少なくとも5の均一にスペースを空けて配置した高さ制限を具えることを特徴とするシステム。
- 請求項23に記載のシステムにおいて、前記送達領域が、前記変形領域に入る前に前記複数の粒子を流体力学的に集束させるシース流体を受けるように構成したシース流体入口に連結されていることを特徴とするシステム。
- 請求項22に記載のシステムにおいて、前記送達領域が、前記複数の粒子のほぼすべての粒子を第1枝路に方向づけるように構成されており、前記第2枝路にほぼ粒子がなくなることを特徴とするシステム。
- 請求項22に記載のシステムにおいて、前記流体経路が、前記送達領域に流体連結された三分流と、当該三分流からの前記第1枝路と、前記第2枝路と、前記第3枝路による前記変形領域の交差部分とを具え、前記第3枝路が、前記送達領域からの前記複数の粒子のほぼすべてを受けるように構成されており、前記第1枝路及び第2枝路が、前記第1フロー及び第2フローとして前記検体量の夫々のサブセットを受けることを特徴とするシステム。
- 請求項30に記載のシステムにおいて、前記第1枝路と前記第2枝路が、前記交差部分において前記第3枝路に直交する方向におあり、前記複数の粒子中の一またはそれ以上が、粒子の動きが広がる方向に直交する方向に圧縮されていることを特徴とするシステム。
- 請求項30に記載のシステムにおいて、前記第1枝路と前記第2枝路が、前記交差部分において前記第3枝路にほぼ対向する第4枝路に向けて集束するように構成されており、前記複数の粒子中の一またはそれ以上の粒子が、前記変形領域に到達する前に粒子の動く方向にほぼ平行な方向に沿って圧縮されていることを特徴とするシステム。
- 請求項22に記載のシステムにおいて、前記第1枝路と前記第2枝路が、前記検体量から区別されるフローを前記交差部分へ移動させるように構成されていることを特徴とするシステム。
- 検体量中に担持した複数の粒子を変形させて分析するシステムにおいて:
前記検体量を受けるように構成した入口と、出口を規定する基体と;
前記入口と前記出口に流体連結された流体経路であって、
前記入口から前記複数の粒子を受けて、前記複数の粒子をランダム分布から集束状態に集束させるように構成した送達領域と、
前記出口に連結され、前記複数の粒子中の一またはそれ以上を受けて変形させるように構成した交差部分を規定する変形領域と、
第1枝路と第2枝路によって前記送達領域と前記変形領域の交差部分に流体連結された三分流であって、前記送達領域が、前記交差部分に向けて前記複数の粒子の内のほぼすべての粒子を第1フローの前記第1枝路へ方向付けるように構成されており、前記第2枝路が、前記複数の粒子をほぼ欠いている第2フローを移動させるように構成されており、前記交差部分において前記第1フローと第2フローが、前記複数の粒子の内の一またはそれ以上の粒子を伸長させる三分流と、
を具えることを特徴とするシステム。 - 請求項34に記載のシステムにおいて、前記送達領域が、前記流体経路のセンターラインに沿って、慣性集束に基づいて前記変形領域へ、前記複数の粒子を向けるように構成されていることを特徴とするシステム。
- 請求項34に記載のシステムにおいて、前記送達領域が、直列に配置した複数の高さ制限を規定するチャネルを具え、前記複数の高さ制限が、単一合焦面内で単一平衡ストリームラインへ銭複数の粒子を向ける、一対のらせん状二次フローを誘発するように構成されていることを特徴とするシステム。
- 請求項34に記載のシステムにおいて、前記第2枝路が、前記第2フローを前記交差部分において前記第1フローと非並行で同軸の方向に移動させるように構成されていることを特徴とするシステム。
- 請求項34に記載のシステムにおいて、前記変形領域が前記交差部分に、第3フローを受けるように構成され、前記複数の粒子の粒子をほぼ欠いている第3枝路を具え、前記第2フローと前記第3フローが前記交差部分において、前記複数の粒子の一またはそれ以上の粒子を伸長させることを特徴とするシステム。
- 請求項38に記載のシステムにおいて、前記第2枝路が、前記第2フローを前記交差部分において前記第1フローと直行する方向に移動させるように構成されており、前記第3枝路が、前記第3フローを、前記交差部分において前記第2フローと対抗する第2の方向に移動させるように構成されて、前記複数の粒子中の一またはそれ以上の粒子が、前記変形領域に到達する前に前記粒子の移動方向に直交する方向において圧縮されている、ことを特徴とするシステム。
- 請求項38に記載のシステムにおいて、前記第2枝路及び第3枝路の少なくとも一方が、前記交差部分へ前記検体量と異なるフローを移動させるように構成されていることを特徴とするシステム。
- 請求項34に記載のシステムにおいて、前記出口が、前記検体量を更に処理するように構成された処理済み検体量モジュールに連結するように構成されていることを特徴とするシステム。
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