JP2016502400A - TNFα阻害剤に対する応答性を予測する診断法 - Google Patents
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- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Abstract
Description
1)慢性の炎症性疾患では、例えば、CD及びRAでは、末梢血遺伝子発現プロファイルが、予測性遺伝子パネル(インフリキシマブ治療以前に測定する場合、その発現レベルは、該治療に対して感受性である患者を特定する)を測定することに好適である。
2)CD及びRAにおいて応答性を予測するために、これらの疾患が同様の病因的背景を有するとの事実にもかかわらず、驚くべきことには、完全に異なった遺伝子パネルを必要とする。
3)相互検証分析における強い分離とともに、テストコーホート及び検証コーホートにおいて完全な分離を示すいくつかの遺伝子パネルが同定された。
研究のデザイン
マイクロアレイ実験用のテストコーホートにおける研究(治療開始前及び開始後2週間の時点でサンプリングを行う)には、クローン病(CD)患者20人及び関節リウマチ(RA)患者19人が含まれる。
検証プロセスのために、RT−QPCR実験には、検証コーホートから0週の時点でのRA患者15人からのサンプル、テストコーホート(技術的検証用)からの患者5人からのサンプル、及び検証コーホートから0週の時点でのCD患者20人からのサンプルが含まれる。図1の概略ダイアグラムは、研究のタイムライン及びデザインを示す。
A)関節リウマチ
試験対象患者基準:
・臨床診断された関節リウマチ患者(1987年からのAmerican Rheumatism Associationの基準)
・年齢20〜60歳
・メトトレキサートを含む少なくとも2つの疾患修飾性抗リウマチ薬に対して応答性でない者
・活動性疾患(28個の関節において評価して(DAS28)疾患活動性スコア>3.2を有するものとして定義される)
・抗−TNF治療を経験していない患者
・エントリー前少なくとも2月間用量が安定していれば、1日当たり10mgのプレドニゾン治療は許される
・ベースライン前少なくとも1月間安定していれば、経口コルチコステロン(最大用量:1日当たり10mg−プレドニゾン)及び非ステロイド抗炎症剤は許される
・患者は、最大耐性メトトレキサート治療(1週間当たり5〜30mg)中である(ただし、ベースライン前少なくとも4週間は安定でなければならない)
・女性:男性の比は3:1である
喫煙者又は前喫煙者;妊婦又は授乳者;現在又は最近悪性腫瘍であった者;臨床的に顕著な併存症の者;活性な感染症患者;異なった原因による急性の炎症性関節疾患の病歴を持つ患者
年齢、RAの診断(年)、DAS28、CRP、We、RF、併存症、薬物(例えば、DMARDS) 治療14週間後、EULAR基準およびDAS28における減少少なくとも1.2の両方を使用して、治療に対する臨床的応答性を評価する。
試験対象患者基準:
・臨床診断されたクローン病患者
・年齢20〜60歳
・CDAI>250
・抗−TNF治療中でないこと
・メトトレキサート(MTX)治療、ただし<20mg/週
・プレドニゾロン治療、だたし<10mg/週
・女性:男性の比は1:1である
喫煙者又は前喫煙者;妊婦又は授乳者;現在又は最近悪性腫瘍であった者;臨床的に顕著な併存症の者;活性な感染症患者;異なった原因による急性の炎症性腸疾患の病歴を持つ患者
年齢、CDの診断(年)、CDAI(CDAIが150以下に低下した場合には、患者は応答者と判断され、さもなければ、非応答者である)、CRP、We、併存症、薬物、結腸のバイオプシーの概要(可能であれば)、14週間後の応答性
上記基準に基づき、臨床医によって、治療14週間後に、治療に対する応答性を測定した。PBMC分離のため、EDTAを収容するVenous Blood Vacuum Collection Tube(BD Vacutanier K2E)において、末梢血サンプル(10ml)を集め、血清サンプルの抽出のために、天然チューブにおいて末梢血10mlを集めた。
Ficoll勾配遠心分離によってPBMCsを分離した。短時間に、末梢血を生理食塩水10mlで希釈し、Ficoll10ml上に重ねた。2500rpmで20分間遠心分離を行い、ついで、PBMCsの層を集めた。細胞を食塩水で2回洗浄し(1700rpm、7分間)、Trizol試薬に溶解し、RNAの単離まで−70℃において保存した。
患者のコーホートの臨床パラメーターを、GraphPad Prismを使用して比較し、マン−ホイットニーのU検定を使用した(p<0.05は、統計学的に有意とみなされる)。
製造者のプロトコルに従い、Trizol試薬(Invitrogen)を使用して、末梢血単核球(PBMC)からRNAを単離した。RNAの量及び質を、UV光度計NanoDrop 1000(Thermo Scientific)及びAgilent Bio Analyzer(Agilent Technologies)上でチェックした。
注釈の豊富な遺伝子28869個の網羅的遺伝子発現パターンを分析するために、Affymetrix GeneChip Human Gene 1.0 STアレイを使用した。RNAサンプル250ngを増幅及びラベル付けするためにAmbion WT EXpression Kit(Applied Bisosytems)及びGeneChip WT Terminal Labeling and Control Kit(Affymetrix)を使用した。サンプルを45℃において16時間ハイブリダイズし、ついで、GeneChip Fluidics Station 450を使用して標準洗浄プロトコルを実施し、アレイをGeneChip Scanner 7G(Affymetrix)上でスキャンした。
マイクロアレイのデータをGenespring GX10(Agilent Biotechnologies)にて分析した。RMAアルゴリズムを使用してAffymetrixデータファイルをインポートし、メディアンノーマライゼーションを行った。ベースライン対週2サンプルの比較について、第1の工程において、最も低い発現レベルを持つプローブセットの20%をフィルター除去し、ついで、残りのプローブセットのリストを倍数変更によってフィルター除去し(1.2倍カットオフ)、Benjamini−Hochberg多重検定補正と対としたマン−ホイットニーのU検定を使用して、統計学的分析を行った。
応答者対非応答者の比較について、第1の工程において、最も低い発現レベルを持つプローブセットの20%をフィルター除去し、ついで、残りのプローブセットのリストを倍数変更によってフィルター除去し(1.2倍カットオフ)、多重検定補正用のBenjamini−Hochbergと対としていないT検定を使用して、統計学的分析を行った。遺伝子の機能的カテゴリー化を、Panther Classification System(http://www.patherdb.org/)にて行った。
384の同時リアルタイムPCR操作を行うことを可能にする384ウェル微少流体カードであり、いくつかの研究において遺伝子発現プロファイリングのために使用されているTaqMan Low Density Array (TLDA)(Applied Biosystems)を使用することによって、遺伝子発現データを得た。この低−から中−スループット微少流体カードは、2つのサンプルが、カードの各ウェルにプレ負荷した96TaqMan(登録商標) Gene Expression Assayターゲットに対して並行して達することを可能にする。High Capacity cDNA Reverse Transcription Kitにより、製造者のプロトコルに従って、cDNAを発生させた。RT−PCR操作において、1サンプル当たり、RNA1μgを使用した。RT−PCR操作において、1サンプル当たりRNA1μgを使用した。各サンプルにおいて、cRNA400ng(4μl)を使用した。ヌクレアーゼフリー水196μl及び2×TaqMan Universal PCR Master Mix(Applied Biosystems)200μlを、Real−Time Quantitative PCR測定のために添加した。ついで、この混合物を、TLDAの4個のサンプル負荷ポート(それぞれ、問題の遺伝子96個のセットに接続している)に均等に分割した。アレイを一度遠心して(1′、1300rpm、室温)、サンプルをウェルに均等に分配した。続いて、カードを密封して、ウェル間の交換を防止した。Applied Biosystems Prism 7900HT配列検出システムを使用して、次の温度サイクル条件:50℃で2分及び94.5℃で10分、続いて、97℃で30秒及び59.7℃で1分のサイクル40回で、RT−QPCR増幅行った。事前のマイクロアレイ実験に基づいて91個の遺伝子を選択し、残る5個の遺伝子は、ノーマライゼーションのためのハウスキーピング遺伝子であった。
RT−QPCRデータファイルを、ソフトウエアData Assist(Applied Biosystems)にインポートし、生データをΔCt法によって正規化した。ノーマライザー遺伝子としてシクロフィリンA(PPIA)を選択した。これは、その発現が、サンプル間で変動が少ないためである。応答者群と非応答者群との間で差次的に発現する遺伝子を見出すために、ノンパラメトリック統計テスト(マン−ホイットニーのU検定)及び正準変量分析(CVA)を行った。
対象の定義済み群間の分別は、正準変量分析(CVA)によって最も良好に表される。CVAは線形判別分析(LDA)の一般化であり、研究では、2つの用語が均等に使用される。応答者及び非応答者の群が遺伝子的変数によってスパン化された多次元空間で分別されるかどうかを測定し、もしそうであるならば、いずれの遺伝子サブセットが最良の識別力を有するかを測定するためにCVAを使用した。CVAの結果は、eigenanalysisを介して誘導された正準関数(正準相関空間における観察の座標として機能する)から得られた、いわゆる、正準スコアである。
下記のアルゴリズム(CDでは遺伝子40個及びRAでは遺伝子41個を使用した:テストコーホートによる実験の間にプレ−フィルター除去し、検証コーホートにおいて確認した)に従って両疾患及び両コーホートにおいて応答者と非応答者との間で100%の分離を示す遺伝子パネルを自動的に生成するために、線形判別分析(LDA)(Hamadeh HKら,高密度遺伝子発現プロファイリングを使用する混合シグネチャーの予測、Toxiclo Sci. 2002 6月;67(2):232−40)を使用した。
1)「インモデル遺伝子」のセットを創製する。初期には、このセットは全ての遺伝子を含む。いわゆる「保護遺伝子」を有する遺伝子セットも創製する。初期には、このセットは空である。
2)群間変異性と群内変異性の比であるF値を、各遺伝子について算定する。
3)テストコーホート及び検証コーホートの両方において、「インモデル遺伝子」のセットを使用して、分別アルゴリズム(LDA)を実行する。いずれのケースにおいても、精度百分率値を「最良精度値」として記録する。
4)「選べる遺伝子」のセットは次のように定義される:
「選べる遺伝子」≒「インモデル遺伝子」−「保護遺伝子」
「選べる遺伝子」の群が空でない場合には、工程5)においてアルゴリズムを継続し、その他の場合には、アルゴリズムを工程7)にスキップする。
5)下記のモデル:
a)等しい確率でランダム(uniformモデル);
b)そのF値に逆比例する確率でランダム(F_propモデル);
c)最低のF値を持つ遺伝子(minFモデル)
に従って「選べる遺伝子」のセットから遺伝子を選択する。いずれのケースでも、選ばれた遺伝子は「インモデル遺伝子」のセットから一時的に除去される。minFモデルの代わりに確率的モデルを使用する利点は、これらが、患者群のより良好な分離を提供できることにある。uniformモデル及びF_propモデルは、確率的アルゴリズムを代表し、一方、minFモデルは決定論的である。
6)「インモデル遺伝子」の(一時的に除去された)セットを使用して、分別を実行する。
a)2つの精度百分率値のいずれかがより低くなる場合には、選ばれた遺伝子は、「インモデル遺伝子」のセットに再挿入され、「保護遺伝子」のセットに加えられる。
b)両精度百分率値が少なくとも「最良精度値」と同様に良好である場合には、選ばれた遺伝子は、「インモデル遺伝子」から恒久的に除去され、「保護遺伝子」のセットは空にされる。「最良精度値」は、算定された精度値によって上書きされる。
アルゴリズムは工程4)に戻る。
7)アルゴリズムは終了する。アウトプットは、「インモデル遺伝子」及び「最良精度値」のセットである。視覚化のため、Rソフトウエア(R Development Core Team (2008) R:統計学的演算用の言語及び環境 統計学的演算用のR Foundation,ウィーン オーストリア ISBN 3−900051−07−0 URL http://www.R−project.org)を、パッケージMASS(Venables,W.V.&Riply,B.D.(2002) Modern Applied Statistics with S.第4版,Springer,ニューヨーク)及びパッケージwordcloud(Ian Fellows (2012) wordcloud:Word Clouds.R package バージョン2.0 hppt://CRAN.R−project.org/package=wordcloud)と共に使用することによって線形判別分析を行った。
IL−6、IL−8、IL−12、IFNg、TNFa、インフリキシマブ及び抗−インフリキシマブ抗体の血清レベルを測定するため、酵素結合免疫吸着検査法(ELISA)を行った。Quantikin ELISA Kit(R&D Systems)を使用し、製造者のプロトコルに従って、IL−6、IL−8、IL−12、及びIFNgの測定を行った。LISA−TRACKER Premium Infleximab Kit(BioMedical Diagnostics)によって、TNFa、インフリキシマブ及び抗インフリキシマブ抗体のレベルを測定した。結果をpg/mlで示す。GraphPad Prismを使用することによってデータを分析し、及びマン−ホイットニーのU検定を使用した(p<0.05は、統計学的には有意と判断される)
関節リウマチのテストコーホート患者群
マイクロアレイ実験には、ベースライン及び週2の時点での患者19人から採取したサンプルが含まれる。各患者は同じ基本的治療を受けており、非喫煙者である。臨床医によって、応答者6人及び非応答者13人が同定された。非応答者(NR)群と応答者(R)群との間には、年齢、DAS28、HAQ、CRP、リウマチ因子、抗−CCP又はDMARDsについて有意差はなかった(表1)。
マイクロアレイ実験
網羅的遺伝子発現プロファイリングは、ベースラインにおいて、応答者と非応答者との間に統計学的に有意の差を持つ遺伝子を明らかにした。週2の時点で得られたサンプルを分析したところ、応答者と非応答者との間に統計学的に有意の差を持つ遺伝子を示した。いくつかの遺伝子の発現は、ベースラインにおいても、有意に異なり(EPSTI1、IFI44、IFIT1、IFIT2、IFIT3、RFC1、及びRSAD2)、一方、他の遺伝子では、週2の時点で、異なった発現を示した(FCGR3A、GPAM、MICA、ELOVL7、PF4、RGS1、及びSNORD41)。これらの遺伝子の多くは、文献によれば、RAとの関連性を有する(FCGR3A、MICA、PF4、IFIT1、等)。
ベースラインサンプルと週2の時点のサンプルとを比較した結果、多重検定のためのBenjamini−Hochberg補正を行っても、統計学的に有意差を持つ3個の遺伝子(AQP9、IGJ及びTNFAIP6)のリストが示された。これらの遺伝子は、経時的に治療の効果を示す(図3)。
関節リウマチの検証コーホート患者群
臨床医によって、応答者4人及び非−又は中位−応答者11人が同定された。各患者は同じ基本的治療を受けており、非喫煙者である。非応答者(NR)群と応答者(R)群との間には、年齢、DAS28、HAQ、CRP、又はDMARDsについて有意差はなかった(表2)。
RT−QPCR実験には、週0の時点で患者15人から採取したサンプル及び技術的検証用のテストコーホートからの患者5人(応答者2人及び非応答者3人)からのサンプルが含まれる。検証q−PCR検査法の構成は次のとおりである:テストコーホートマイクロアレイに基づき、29個のプローブセットは、ベースラインにおいて、非応答者対応答者の比について統計学的に有意であることが証明された。その内、27個の遺伝子(特記及び核小体低分子RNAを持たない遺伝子は除外した)は、週2の時点でのNR対Rの比較からの6個の遺伝子とともにTLDAカードに含まれ、10個の遺伝子は文献から選択した。これ以外に、最終分析において、下記のようにして、41個の遺伝子を使用した(差異を示さない遺伝子は除外した)。RT−QPCR実験の結果、4個の遺伝子が、NRとRとの間で統計学的に有意の差(1テイル マン−ホイットニーのU検定)を示した(図4)。技術的検証も実施したところ、好結果であることが証明された。
クローン病テストコーホート患者群
マイクロアレイ実験(テストコーホート)には、ベースライン及び週2の時点での患者20人から採取したサンプルが含まれる。臨床医によって、応答者14人及び非応答者6人が同定された。各患者は同じ基本的治療を受けており、非喫煙者である。非応答者(NR)群と応答者(R)群との間には、年齢、CDAI、CRP、ヘモグロビン、白血球又は好中球について有意差はなかった(表3)。
クローン病の検証コーホート患者群
RT−QPCR実験(検証コーホート)には、ベースラインでの患者20人から採取したサンプルが含まれる。臨床医によって、応答者13人及び非応答者7人が同定された。各患者は同じ基本的治療を受けており、非喫煙者である。非応答者(NR)群と応答者(R)群との間には、年齢、CDAI、CRP、ヘモグロビン、白血球、又は好中球について有意の差はなかった(表4)。
検証q−PCR検査法の構成は次のとおりである:テストコーホートにおける40個のマイクロアレイに基づき、49個のプローブセットは、ベースラインにおいて、非応答者対応答者の比について統計学的に有意であることが証明された。その内、36個の遺伝子(特記及び小さい仁RNAを持たない遺伝子は除外した)は、週2の時点でのNR対Rの比較からの遺伝子8個とともにTLDAカードに含まれ、7個の遺伝子は文献から選択した。これ以外に、最終分析において、下記のようにして、40個の遺伝子を使用した(差異を示さない遺伝子は除外した)。RT−QPCR実験の結果、4個の遺伝子がNRとRとの間で統計学的(1テイル マン−ホイットニーのU検定)に有意の差を示した(図6)。
上述した自動遺伝子パネル生成を使用する両コーホートにおけるプレ−フィルター除外した40/41(RA/CD)個の遺伝子の遺伝子発現データを使用して、統計学的分析を行い、応答者と非応答者との間を分別する最良の遺伝子パネルを発見するためのアルゴリズムをデザインした。
両確率モデルにより、決定論的min_F及び5000倍でアルゴリズムを実行した。RAでは、F_propが、テストコーホート及び検証コーホートの両方において(それぞれ、マイクロアレイ及びRT−QPCRデータを使用する)、応答者と非応答者との間で100%の分別を示す遺伝子パネルの4747個の組み合わせを生成し、一方、uniformは、さらに、4909個の遺伝子パネルを生成した。CDでは、これらの数は、F_propについて4657及びuniformについて4878であった。min_Fモデルは100%の分離も生成する(ただし、確率モデルは、両疾患において、精度指標の点では、多少重度の分離を生成することに注意しなければならない)。500回の実行によって生成された100%の分離を提供する多数の遺伝子パネルは、他にも、100%の分離を持つパネルが存在し、これらのパネルの総数は50000個を越えることを示唆する。
交差検証は、明示的な検証セットが利用できない場合に、仮想の検証セットに対するモデルの適合を予測する1つの方法である。発明者らは、検証データとしてオリジナルのサンプルからのただ1個の観察を使用し、他の観察をトレーニングデータとして使用することを含む一個抜き交差検証(LOOCV)を使用した。サンプル中の各観察が検証データとして1回使用されるように、これを繰り返した。可視化のため、F値、交差検証及び分離された群間のマージンを考慮して、最良の識別力を持つ3−3遺伝子パネルを選択した。マイクロアレイ実験において最高のp値を持つ遺伝子のリストは、分離を示さない負のコントロールとして機能する(表5)。
最良の識別力を持つRA用の遺伝子パネルは、CNTNAP3、CYP4F3、GZMB、MME、MX1、RAVER2、SERPINB10、及びTNFAIP6のような遺伝子を含み(RA1)、一方、第2の遺伝子パネルは、CNTNAP3、CYP4F3、EPSTI1、MME、RGS1、SERPINB10、及びTNFAIP6を含み(RA2)、第3の遺伝子パネルは、FCGR3A、GPAM、GZMB、IFI35、MME、PTGS2、RAVER2、RFC1、及びRSAD2からなる(RA3)(図7)。
最良の識別力を持つCD用の遺伝子パネルは、ARHGEF12、ENDOD1、FCG1A、GCLC、GPR34、KAT2B、MAP1LC3B、及びODC1のような遺伝子を含み(CD1)、一方、第2の遺伝子パネルは、ABCC4、AIDA、ARHGEF12、CADM2、FMN1、KAT2B、ODC1、PCYT1B、及びRNASE2を含み(CD2)、第3の遺伝子パネルは、AIDA、CADM2、GCLC、KAT2B、MMD、PCYT1B、PRP5K1B、RIOK3、及びRNF11からなる(CD3)(図8)。
5個の炎症性サイトカイン(TNFa、IL6、IL8、IFNg、及びIL12)、治療用モノクロナール抗体インフリキシマブ、及び抗−薬剤(抗−インフリキシマブ)抗体の血清タンパク質レベルを決定するためにELISA測定を実施した。表6は、統計学的分析に基づき、RAにおいて、ベースラインで、応答者との非応答者との間にIL−12のレベルについて有意な差異が認められ、一方、CDにおいて、IFNγのレベルが統計学的に異なることに一致したことを示している。RAコーホートにおいて、TRACKER Premium Infliximab Kitによって、TNFαを測定した。有意な比較の詳細な散布図を図11〜13に示す。
従って、テストコーホートのRA患者からのサンプルにおいて、TNFαのみを測定したが、ベースライン又は週2において、又はベースライン対週2の比較において、応答者と非応答者との間に差異は検出されなかった(図14〜16)。
インフリキシマブ及び抗−インフリキシマブ抗体を、RA及びCDの週2及び週14のサンプルにおいて測定した(図17〜19)。抗−インフリキシマブ抗体レベルは、週14においてインフリキシマブレベル0を示した患者を代表する3個のサンプルにおいてのみ検出された。
Claims (13)
- 患者がTNFα阻害剤による治療に対して応答性であるかどうかを予測するインビトロ方法であって、前記患者の生物学的サンプルにおいて、遺伝子ABCC4、AIDA、ARHGEF12、BMP6、BTN3A2、CA2、CADM2、CD300E、CYP1B1、ENDOD1、FCGR1A、FMN1、GCLC、GPR34、HORAMD1、IGF2BP2、IL18R1、IL1RL1、KAT2B、MAP1LC3B、MMD、MS4A4A、MS4A7、ODC1、PBX1、PCYT1B、PIP4K2A、PIP5K1B、PRDM1、PSME4、RAD23A、RIOK3、RNASE2、RNF11、SLC7A5、THEM5、TMEM176A、TMEM176B、UBE2H、WARSから、又は遺伝子APOBEC3A、AQP9、CCL4、CNTNAP3、CYP4F3、DHRS9、EIF2AK2、ELOVL7、EPST11、FCGR3A、GPAM、GPR15、GZMB、IFI35、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT2、IFIT3、IFITM1、IL2RB、IRF2、IRF7、MGAM、MICA、MME、MX1、OR2A9P、PF4、PTGS2、RAVER2、RFC1、RGS1、RSAD2、S100P、SERPINB10、SERPING1、SIGLEC1、TNF、TNFAIP6から選ばれる少なくとも6個の遺伝子の発現レベルを測定することを含んでなることを特徴とする方法。
- 選択した遺伝子の相対発現レベルを、ハウスキーピング遺伝子と比較して測定する請求項1に記載の方法。
- 生物学的サンプルにおいて、遺伝子ELOVL7、IFI44L、IFIT1、IFIT3、MICA、OR2A9P及びRAVER2の発現レベル;又は遺伝子APOBEC3A、IFI44、IFI44L、IFIT1、IFITM1、MICA及びRGS1の発現レベル;又は遺伝子APOBEC3A、DHRS9、IFI35、IFI44、IFI44L、MICA及びRFC1の発現レベルを測定する請求項1又は2に記載の方法。
- 患者が関節リウマチ患者である請求項3に記載の方法。
- 生物学的サンプルにおいて、遺伝子BMP6、CD300E、CYP1B1、ODC1、RNF11及びUBE2Hの発現レベル;又は遺伝子ARHGEF12、CADM2、CD300E、GCLC、RIOK3及びUBE2Hの発現レベル;又は遺伝子CADM2、CD300E、CYP1B1、MMD、ODC1、RNF11及びUBE2Hの発現レベルを測定する請求項1又は2に記載方法。
- 患者が炎症性腸疾患の患者である請求項5に記載の方法。
- TNFα阻害剤が、抗−TNFα抗体、TNF融合タンパク質又は組み換えTNF結合タンパク質である請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- TNFα阻害剤が、アダリムマブ、セリトリズマブペゴル、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、又はペルスネルセプトである請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
- さらに、遺伝子の発現レベルを、患者の応答者群及び非応答者群から得られた基準値と比較する工程を含んでなる請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- 発現レベルを、生物学的サンプルにおける遺伝子のmRNAのレベルを定量することによって測定する請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
- さらに、バイオマーカータンパク質のレベルを測定する工程を含んでなる請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
- TNFαに関連する疾患の治療に使用されるTNFα阻害剤であって、治療される患者が、請求項1〜11のいずれかに記載の方法によって、TNFα阻害剤による治療に応答性であるとして分類されたものであるTNFα阻害剤。
- アダリムマブ、セリトリズマブペゴル、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、又はペルスネルセプトである請求項12に記載のTNFα阻害剤。
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