JP2016222621A - メラニン合成促進組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】メラニンの合成を促進させることができる組成物を提供すること。【解決手段】本発明では、リクイリチン又はリクイリチゲニンを有効成分とし、メラニンの合成を促進させることを特徴とする組成物を提供する。また、本発明では、リクイリチン又はリクイリチゲニンを有効成分とし、メラニンの合成におけるCREB(cAMP Response Element Binding Protein)、Akt、ERK(Extracellular Signal−regulated Kinase)、p38等の転写因子やシグナル伝達分子をリン酸化させることを特徴とする組成物を提供する。また、本発明では、甘草由来のリクイリチン又はリクイリチゲニンを有効成分とすることを特徴とする組成物を提供する。【選択図】図1
Description
本発明は、メラニンの合成を促進させる組成物に関するものである。
メラニンは、皮膚や毛球などの内部でメラノサイト(メラニン細胞)によって産生される色素である。このメラニンに関しては、皮膚内で過剰に産生された場合には、シミやソバカスなどの色素沈着の原因となることが知られている。従来においては、シミやソバカスなどの色素沈着の予防や治療を行うために、メラニンの合成を抑制する組成物の研究・開発が活発に行われている(たとえば、特許文献1参照。)。
一方、メラノサイトにおけるメラニン合成能の低下や欠落などによって毛球内でメラニンが良好に産生されない場合には、白髪の原因となることが知られている。また、メラノサイトの消失やメラニン合成能の停止などによって皮膚内でメラニンが良好に産生されない場合には、白斑の原因となることが知られている。
しかしながら、白髪に対しては、カラーリング剤で染めることがほとんどで、予防や治療を行うことが成されておらず、また、白斑に対しては、原因が不明であり、有効な対処方法が確立されていないのが現状である。
そこで、本発明者らは、白髪や白斑の予防や治療を目的として鋭意研究を重ねたところ、メラニンの合成を促進させる組成物に関する本発明に至ったのである。
請求項1に係る本発明では、リクイリチン又はリクイリチゲニンを有効成分とし、メラニンの合成を促進させることを特徴とする組成物を提供する。
また、請求項2に係る本発明では、リクイリチン又はリクイリチゲニンを有効成分とし、メラニンの合成におけるCREB(cAMP Response Element Binding Protein)、Akt、ERK(Extracellular Signal−regulated Kinase)、p38等の転写因子やシグナル伝達分子をリン酸化させることを特徴とする組成物を提供する。
また、請求項3に係る本発明では、請求項1又は請求項2に係る本発明において、甘草由来のリクイリチン又はリクイリチゲニンを有効成分とすることを特徴とする組成物を提供する。
そして、本発明では、以下に記載する効果を奏する。
すなわち、本発明では、メラニンの合成における転写因子やシグナル伝達分子をリン酸化させることで、メラニンの合成を促進させることができる。これにより、メラニン合成能の低下等に起因する白髪や白斑などの予防や治療を行うことができる。
以下に、本発明の実施形態を具体的に説明する。なお、以下の説明は一実施例であり、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
[実験例1] メラノーマ培養細胞におけるメラニン合成促進効果の評価
(1)試験方法
マウス由来のメラノーマ細胞B16−F1及びB16−4A5を用いて、リクイリチン、リクイリチゲニンのメラニン合成促進作用を調べた。
(1)試験方法
マウス由来のメラノーマ細胞B16−F1及びB16−4A5を用いて、リクイリチン、リクイリチゲニンのメラニン合成促進作用を調べた。
(1−1)被験化合物
リクイリチン及びリクイリチゲニンは株式会社常磐植物化学研究所から入手した。
リクイリチン及びリクイリチゲニンは株式会社常磐植物化学研究所から入手した。
(1−2)細胞の培養方法とリクイリチン及びリクイリチンの処理方法
マウスメラノーマ細胞B16−F1及びB16−4A5の培養は、10%牛胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地を使用した。各細胞を24ウェルプレートに1×104個/ウェルで播種し、37℃、5%CO2下で培養した。24時間後、培地にリクイリチン又はリクイリチゲニンを添加(培地中最終濃度12.5〜50μM)した。48時間後、新しい培地に交換し、再度リクイリチン又はリクイリチゲニンを添加し、24時間培養した。また、ポジティブコントロールとしてα−メラニン細胞刺激ホルモン(α−MSH)を用いた。
マウスメラノーマ細胞B16−F1及びB16−4A5の培養は、10%牛胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地を使用した。各細胞を24ウェルプレートに1×104個/ウェルで播種し、37℃、5%CO2下で培養した。24時間後、培地にリクイリチン又はリクイリチゲニンを添加(培地中最終濃度12.5〜50μM)した。48時間後、新しい培地に交換し、再度リクイリチン又はリクイリチゲニンを添加し、24時間培養した。また、ポジティブコントロールとしてα−メラニン細胞刺激ホルモン(α−MSH)を用いた。
(1−3)細胞中のメラニン量測定法
上記のように培養後、培地を除去し、ウェル中に1N NaOHを120μl加え細胞を溶解した。細胞溶解液を80℃、30分加熱し、メラニンを溶解させた。その後、得られた細胞溶解液を96ウェルプレートに移し、マイクロプレートリーダーを用いて吸光度(405nm)を測定することでメラニン合成能を評価した。
上記のように培養後、培地を除去し、ウェル中に1N NaOHを120μl加え細胞を溶解した。細胞溶解液を80℃、30分加熱し、メラニンを溶解させた。その後、得られた細胞溶解液を96ウェルプレートに移し、マイクロプレートリーダーを用いて吸光度(405nm)を測定することでメラニン合成能を評価した。
(2)結果
B16−F1細胞におけるリクイリチン及びリクイリチゲニンのメラニン合成能の結果を図1に示す。メラニン量及び細胞溶解液の写真を見て明らかなように、非処理の細胞(コントロール)と比べて、リクイリチン又はリクイリチゲニン処理した細胞溶解液ではメラニンが増加していることが分かる。また、その効果はリクイリチゲニンの方が強い。また同様な結果がB16−4A5細胞でも確認された。以上の結果から、リクイリチン及びリクイリチゲニンはメラニン合成誘導能を持つことが明らかになった。
B16−F1細胞におけるリクイリチン及びリクイリチゲニンのメラニン合成能の結果を図1に示す。メラニン量及び細胞溶解液の写真を見て明らかなように、非処理の細胞(コントロール)と比べて、リクイリチン又はリクイリチゲニン処理した細胞溶解液ではメラニンが増加していることが分かる。また、その効果はリクイリチゲニンの方が強い。また同様な結果がB16−4A5細胞でも確認された。以上の結果から、リクイリチン及びリクイリチゲニンはメラニン合成誘導能を持つことが明らかになった。
[実験例2] メラノーマ培養細胞における細胞毒性の評価
(1)試験方法
B16−F1細胞を用いて、リクイリチン、リクイリチゲニンの細胞毒性を調べた。
(1)試験方法
B16−F1細胞を用いて、リクイリチン、リクイリチゲニンの細胞毒性を調べた。
(1−1)リクイリチン及びリクイリチンの処理方法と細胞毒性評価
B16−F1細胞を96ウェルプレートに2×103個/ウェルで播種し、37℃、5%CO2下で培養した。24時間後、培地にリクイリチン又はリクイリチゲニンを添加(培地中最終濃度12.5〜50μM)した。48時間後、新しい培地に交換し、再度リクイリチン又はリクイリチゲニンを添加し、24時間培養した。細胞性依存率評価は、3−(4,5−Dimethylthiazol−2−yl)−2,5−diphenyltetrazolium Bromide(MTT)法を用いた。培養後、各ウェルにMTT溶液(5mg/ml)を10μlずつ添加し、4時間培養した。その後、各ウェルに酸性イソパノールを100μlずつ加え生成した沈殿を完全に溶解した後、マイクロプレートリーダーを用いて吸光度(595nm)を測定し、細胞生存率を評価した。
B16−F1細胞を96ウェルプレートに2×103個/ウェルで播種し、37℃、5%CO2下で培養した。24時間後、培地にリクイリチン又はリクイリチゲニンを添加(培地中最終濃度12.5〜50μM)した。48時間後、新しい培地に交換し、再度リクイリチン又はリクイリチゲニンを添加し、24時間培養した。細胞性依存率評価は、3−(4,5−Dimethylthiazol−2−yl)−2,5−diphenyltetrazolium Bromide(MTT)法を用いた。培養後、各ウェルにMTT溶液(5mg/ml)を10μlずつ添加し、4時間培養した。その後、各ウェルに酸性イソパノールを100μlずつ加え生成した沈殿を完全に溶解した後、マイクロプレートリーダーを用いて吸光度(595nm)を測定し、細胞生存率を評価した。
(2)結果
B16−F1細胞におけるリクイリチン及びリクイリチゲニンの細胞毒性評価の結果を図2に示す。コントロールと比べて、リクイリチン又はリクイリチゲニン処理した細胞では細胞生存率には有意な差は見られなかった。この結果から、リクイリチン又はリクイリチゲニンは細胞毒性がなくメラニン合成を誘導していることが確認された。
B16−F1細胞におけるリクイリチン及びリクイリチゲニンの細胞毒性評価の結果を図2に示す。コントロールと比べて、リクイリチン又はリクイリチゲニン処理した細胞では細胞生存率には有意な差は見られなかった。この結果から、リクイリチン又はリクイリチゲニンは細胞毒性がなくメラニン合成を誘導していることが確認された。
ここで、メラニンは、細胞内のメラノソームにおいてL−チロシンを出発物質として生合成される。一連の合成反応はチロシナーゼ、TRP−1及びTRP−2などの酵素により調節されている。また、これらチロシナーゼ、TRP−1及びTRP−2のタンパク質発現には、転写因子であるMITFが関与している。MITFは活性化されると核内へ移行し、チロシナーゼ、TRP−1、TRP−2遺伝子のプロモーター領域のM−boxに結合することにより転写活性を高める。また、CREBはMITF遺伝子の転写調節を担い、CREBはシグナル伝達分子のAkt、ERK、p38がリン酸化を受けることで活性化される。また、p38及びERKは直接的にMITFを誘導することも報告されている。
以上に説明した実験例1及び実験例2より、リクイリチン又はリクイリチゲニンは細胞毒性がなくメラニン合成を誘導していることが確認された。しかしながら、メラニン合成能の低下等に起因する白髪や白斑などの予防や治療を行うためにリクイリチン又はリクイリチゲニンを用いる場合、効能の増大や副作用の排除などを行って実用化する必要がある。そのために、リクイリチン又はリクイリチゲニンが上述したメラニンの合成過程のいずれか又はそれ以外において有効に作用しているかを検討することが重要である。そこで、以下に説明する実験例3〜実験例5を行った。
[実験例3] in vitroでのチロシナーゼ活性の評価
(1)試験方法
チロシナーゼはメラニン合成の律速酵素として知られており、チロシナーゼ活性が高まるとメラニン合成が促進される。そこでin vitroで、リクイリチン、リクイリチゲニンのチロシナーゼ活性への影響を調べた。
(1)試験方法
チロシナーゼはメラニン合成の律速酵素として知られており、チロシナーゼ活性が高まるとメラニン合成が促進される。そこでin vitroで、リクイリチン、リクイリチゲニンのチロシナーゼ活性への影響を調べた。
(1−1)in vitroでのチロシナーゼ活性評価
メラニン生成の中間体である3,4−dihydroxy−L− phenylalanine(L−DOPA)を基質として、チロシナーゼによるDOPAクロム産生量を測定することで評価した。96ウェルプレートにL−DOPA(2.5mM)90μl及びクイリチン又はリクイリチゲニン20μl(最終濃度12.5〜50μM)を添加し、さらにマッシュルーム由来のチロシナーゼ(21.125 unit/ml)120μlを加えた。5分後、DOPAクロム産生量をマイクロプレートリーダーにて吸光度(405nm)を測定し、チロシナーゼ活性を評価した。
メラニン生成の中間体である3,4−dihydroxy−L− phenylalanine(L−DOPA)を基質として、チロシナーゼによるDOPAクロム産生量を測定することで評価した。96ウェルプレートにL−DOPA(2.5mM)90μl及びクイリチン又はリクイリチゲニン20μl(最終濃度12.5〜50μM)を添加し、さらにマッシュルーム由来のチロシナーゼ(21.125 unit/ml)120μlを加えた。5分後、DOPAクロム産生量をマイクロプレートリーダーにて吸光度(405nm)を測定し、チロシナーゼ活性を評価した。
(2)結果
リクイリチン及びリクイリチゲニンのチロシナーゼ活性評価の結果を図3に示す。コントロールと比べて、リクイリチン又はリクイリチゲニンではチロシナーゼ活性に顕著な差は見られなかった。
リクイリチン及びリクイリチゲニンのチロシナーゼ活性評価の結果を図3に示す。コントロールと比べて、リクイリチン又はリクイリチゲニンではチロシナーゼ活性に顕著な差は見られなかった。
[実験例4] メラノーマ培養細胞におけるチロシナーゼ、TRP−1及びTRP−2のタンパク質発現への影響
(1)試験方法
B16−F1細胞を用いて、リクイリチン、リクイリチゲニンのチロシナーゼ、TRP−1及びTRP−2などの3酵素のタンパク発現への影響を調べた。
(1)試験方法
B16−F1細胞を用いて、リクイリチン、リクイリチゲニンのチロシナーゼ、TRP−1及びTRP−2などの3酵素のタンパク発現への影響を調べた。
(1−1)リクイリチン及びリクイリチンの処理方法と細胞溶解液の調製
B16−F1細胞を6cmディッシュに3×105個/ディッシュで播種し、37℃、5%CO2下で培養した。24時間後、培地にリクイリチン又はリクイリチゲニンを添加(培地中最終濃度12.5〜50μM)した。また、ポジティブコントロールとしてα−MSHを用いた。48時間後、培養液を除去しリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で細胞を洗浄した。200μlのRIPA Lysis Buffer(サンタクルズ社)をディッシュに加え、細胞を溶解し溶解液をマイクロチューブに移した。10000rpmで10分間遠心後、上清を細胞溶解液とした。得られた細胞溶解液のタンパク質濃度は、プロテインアッセイキット(バイオ・ラッド社)を用いた。
B16−F1細胞を6cmディッシュに3×105個/ディッシュで播種し、37℃、5%CO2下で培養した。24時間後、培地にリクイリチン又はリクイリチゲニンを添加(培地中最終濃度12.5〜50μM)した。また、ポジティブコントロールとしてα−MSHを用いた。48時間後、培養液を除去しリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で細胞を洗浄した。200μlのRIPA Lysis Buffer(サンタクルズ社)をディッシュに加え、細胞を溶解し溶解液をマイクロチューブに移した。10000rpmで10分間遠心後、上清を細胞溶解液とした。得られた細胞溶解液のタンパク質濃度は、プロテインアッセイキット(バイオ・ラッド社)を用いた。
(1−2)ウエスタンブロット法による3酵素のタンパク質の検出
上記細胞溶解液中の3酵素のタンパク質の検出は、ウエスタンブロット法を用いて行った。3酵素及びβ−アクチンに対する抗体はサンタクルズ社から入手した。
上記細胞溶解液中の3酵素のタンパク質の検出は、ウエスタンブロット法を用いて行った。3酵素及びβ−アクチンに対する抗体はサンタクルズ社から入手した。
(2)結果
リクイリチン及びリクイリチゲニンのチロシナーゼ、TRP−1及びTRP−2のタンパク質発現への影響を図4に示す。コントロールに比べてリクイリチン及びリクイリチゲニンはチロシナーゼ、TRP−1及びTRP−2のタンパク質発現を誘導した。この時、内部標準として用いたβ−アクチンの発現は大きな差が見られなかった。この結果より、リクイリチン及びリクイリチゲニンのメラニン合成促進能は、チロシナーゼ、TRP−1及びTRP−2のタンパク質発現を高めることに起因することが示唆された。
リクイリチン及びリクイリチゲニンのチロシナーゼ、TRP−1及びTRP−2のタンパク質発現への影響を図4に示す。コントロールに比べてリクイリチン及びリクイリチゲニンはチロシナーゼ、TRP−1及びTRP−2のタンパク質発現を誘導した。この時、内部標準として用いたβ−アクチンの発現は大きな差が見られなかった。この結果より、リクイリチン及びリクイリチゲニンのメラニン合成促進能は、チロシナーゼ、TRP−1及びTRP−2のタンパク質発現を高めることに起因することが示唆された。
[実験例5] メラノーマ培養細胞における転写因子及びシグナル伝達分子への影響
(1)試験方法
リクイリチン及びリクイリチゲニンの転写因子(MITF、CREB)及びシグナル伝達分子(Akt、ERK、p38)への影響を調べた。
(1)試験方法
リクイリチン及びリクイリチゲニンの転写因子(MITF、CREB)及びシグナル伝達分子(Akt、ERK、p38)への影響を調べた。
(1−1)リクイリチン及びリクイリチンの処理方法と細胞溶解液の調製
B16−F1細胞を6cmディッシュに3×105個/ディッシュで播種し、37℃、5%CO2下で培養した。24時間後、MITFの場合は、培地にリクイリチン又はリクイリチゲニンを添加(培地中最終濃度12.5〜50μM)し、48時間培養した。Akt、ERK、p38の場合は、リクイリチン又はリクイリチゲニンを添加(培地中最終濃度50μM)し、経時間的(0.5、1、2時間)に処理した。また、ポジティブコントロールとしてα−MSHを用いた。培養後、培養液を除去しPBSで細胞を洗浄した。200μlのRIPA Lysis Bufferをディッシュに加え、細胞を溶解し溶解液をマイクロチューブに移した。10000rpmで10分間遠心後、上清を細胞溶解液とした。得られた細胞溶解液のタンパク質濃度は、プロテインアッセイキットを用いた。
B16−F1細胞を6cmディッシュに3×105個/ディッシュで播種し、37℃、5%CO2下で培養した。24時間後、MITFの場合は、培地にリクイリチン又はリクイリチゲニンを添加(培地中最終濃度12.5〜50μM)し、48時間培養した。Akt、ERK、p38の場合は、リクイリチン又はリクイリチゲニンを添加(培地中最終濃度50μM)し、経時間的(0.5、1、2時間)に処理した。また、ポジティブコントロールとしてα−MSHを用いた。培養後、培養液を除去しPBSで細胞を洗浄した。200μlのRIPA Lysis Bufferをディッシュに加え、細胞を溶解し溶解液をマイクロチューブに移した。10000rpmで10分間遠心後、上清を細胞溶解液とした。得られた細胞溶解液のタンパク質濃度は、プロテインアッセイキットを用いた。
(1−2)ウエスタンブロット法による転写因子及びシグナル伝達分子タンパク質の検出
上記細胞溶解液中の転写因子及びシグナル伝達分子タンパク質の検出は、ウエスタンブロット法を用いて行った。リン酸化又はトータルCREB、Akt、ERK、p38に対する抗体はCell signaling社から、MITF及びβ−アクチンに対する抗体はサンタクルズ社から入手した。
上記細胞溶解液中の転写因子及びシグナル伝達分子タンパク質の検出は、ウエスタンブロット法を用いて行った。リン酸化又はトータルCREB、Akt、ERK、p38に対する抗体はCell signaling社から、MITF及びβ−アクチンに対する抗体はサンタクルズ社から入手した。
(2)結果
リクイリチン及びリクイリチゲニンのMITFタンパク質発現への影響を図5に示す。コントロールに比べてリクイリチン及びリクイリチゲニンはMITFのタンパク質発現を誘導した。この時、内部標準として用いたβ−アクチンの発現は大きな差が見られなかった。
リクイリチン及びリクイリチゲニンのMITFタンパク質発現への影響を図5に示す。コントロールに比べてリクイリチン及びリクイリチゲニンはMITFのタンパク質発現を誘導した。この時、内部標準として用いたβ−アクチンの発現は大きな差が見られなかった。
図6はリン酸化又はトータルCREB、Akt、ERK、p38を調べたものである。CREB、Akt、ERK、p38はリクイリチン及びリクイリチゲニンの処理後5分よりリン酸化が誘導され、時間経過とともにリン酸化が消失した。以上の結果より、リクイリチン及びリクイリチゲニンはCREB、Akt、ERK、p38のリン酸化を誘導することでMITFの活性化を引き起こし、メラニン合成を促進している可能性が示唆された。
以上に説明したように、リクイリチン又はリクイリチゲニンは、細胞毒性がなくメラニン合成を誘導していることが確認された(上記実験例1、2を参照。)。そこで、本発明では、リクイリチン又はリクイリチゲニンを有効成分とし、メラニンの合成を促進させることを特徴とする組成物を提供する。
また、リクイリチン及びリクイリチゲニンはCREB、Akt、ERK、p38のリン酸化を誘導することでMITFの活性化を引き起こし、メラニンの合成を促進させることが確認された(上記実験例3〜5を参照。)。そこで、本発明では、リクイリチン又はリクイリチゲニンを有効成分とし、メラニンの合成におけるCREB、Akt、ERK、p38等の転写因子やシグナル伝達分子をリン酸化させることを特徴とする組成物を提供する。
また、リクイリチンは、甘草フラボノイドの1種であり、リクイリチゲニンはそのアグリコンである。そこで、本発明では、甘草由来のリクイリチン又はリクイリチゲニンを有効成分とすることを特徴とする組成物を提供する。
請求項1に係る本発明では、リクイリチン又はリクイリチゲニンを有効成分とし、メラニンの合成におけるMITF(Microphthalmia-associated Transcription Factor)を活性化させることでメラニンの合成を促進させることを特徴とする組成物を提供する。
また、請求項2に係る本発明では、チロシナーゼ、TRP(Tyrosinase related protein)−1、TRP(Tyrosinase related protein)−2のタンパク質発現を高めることによって前記MITFを活性化させることを特徴とする請求項1に係る組成物を提供する。
また、請求項3に係る本発明では、CREB(cAMP Response Element Binding Protein)、Akt、ERK(Extracellular Signal-regulated Kinase)をリン酸化させることによって前記チロシナーゼ、TRP−1、TRP−2のタンパク質発現を高めることを特徴とする請求項2に記載の組成物を提供する。
Claims (3)
- リクイリチン又はリクイリチゲニンを有効成分とし、メラニンの合成を促進させることを特徴とする組成物。
- リクイリチン又はリクイリチゲニンを有効成分とし、メラニンの合成におけるCREB(cAMP Response Element Binding Protein)、Akt、ERK(Extracellular Signal−regulated Kinase)、p38等の転写因子やシグナル伝達分子をリン酸化させることを特徴とする組成物。
- 甘草由来のリクイリチン又はリクイリチゲニンを有効成分とすることを特徴とする請求項1又は請求項2に記載の組成物。
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