JP2016216425A - Carvedilol-containing tablet - Google Patents
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Description
本発明は、カルベジロール含有錠剤及びその製造方法に関する。特に、類縁物質の生成が抑制された安定なカルベジロール含有錠剤及びその製造方法に関する。 The present invention relates to a carvedilol-containing tablet and a method for producing the same. In particular, the present invention relates to a stable carvedilol-containing tablet in which production of related substances is suppressed and a method for producing the same.
カルベジロール（(2RS)-1-(9H-Carbazol-4-yloxy)-3-{[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]amino}propan-2-ol）は、高血圧症、狭心症、慢性心不全の治療に有効な薬剤であり、本邦ではカルベジロールを有効成分とするフィルムコート錠が、複数の会社から販売されている。 Carvedilol ((2RS) -1- (9H-Carbazol-4-yloxy) -3-{[2- (2-methoxyphenoxy) ethyl] amino} propan-2-ol) has high blood pressure, angina pectoris, chronic heart failure In Japan, film-coated tablets containing carvedilol as an active ingredient are sold by several companies.
しかしながら、カルベジロール含有錠剤、特に低含有量のカルベジロール錠剤の安定性は、十分なものとは言い難い。本邦で販売されているカルベジロール錠剤の一つであるアーチスト（登録商標）錠のインタビューフォームには、高温多湿条件下で保管した場合、カルベジロールと賦形剤である乳糖が縮合した類縁物質I、II（両者はジアステレオマーであり、以降、それぞれ「乳糖付加体R」、「乳糖付加体S」ともいう。また、両者をあわせて「乳糖付加体」という）とカルベジロールがホルミル化された類縁物質III（以下、「ホルミル体」という）、そして構造不明の類縁物質IVが生じることが記載されている。 However, the stability of carvedilol-containing tablets, particularly low-content carvedilol tablets, is not sufficient. The interview form of Artist (registered trademark), one of the carvedilol tablets sold in Japan, shows related substances I and II, which are condensed with carvedilol and the lactose excipient when stored under high temperature and humidity conditions. (Both are diastereomers, and are also referred to as “lactose adduct R” and “lactose adduct S”, respectively, and together they are called “lactose adducts”) and carvedilol related substances It is described that III (hereinafter referred to as “formyl body”) and related substance IV of unknown structure are generated.
また、特許文献１には、類縁物質の発生を低減するために、カルベジロール含有固形製剤に抗酸化剤を配合することが記載されている。しかしながら、特許文献１の実施例においては、確かに抗酸化剤を配合することで、総類縁物質量をわずかに抑制しているものの、６０℃、２日間という非常に短い期間にもかかわらず、総類縁物質量が６から１０倍も増加する結果となっており、満足のいくものとは言い難い。また、特許文献１には、高温多湿条件下における安定性については一切記載されておらず、さらには、どのような類縁物質の生成が抑制されたかについても不明である。 Patent Document 1 describes blending an antioxidant with a carvedilol-containing solid preparation in order to reduce the generation of related substances. However, in the examples of Patent Document 1, although the amount of the total related substances is slightly suppressed by certainly adding an antioxidant, despite the very short period of 60 ° C. for 2 days, The result is that the total amount of related substances increases 6 to 10 times, which is not satisfactory. Further, Patent Document 1 does not describe any stability under high-temperature and high-humidity conditions, and it is unclear what kind of related substances are suppressed.
従って、高温多湿条件下においても安定なカルベジロール含有錠剤、特に乳糖付加体とホルミル体をともに抑制したカルベジロール含有錠剤は今日まで知られていない。 Therefore, a carvedilol-containing tablet that is stable even under high-temperature and high-humidity conditions, particularly a carvedilol-containing tablet that suppresses both a lactose adduct and a formyl body has not been known to date.
本発明は、上述の課題を解決するものであり、乳糖付加体の生成及びホルミル体の生成をともに抑制したカルベジロール含有錠剤及びその製造方法を提供することを目的とする。また、後述の新たな知見に基づき、乳糖付加体及びホルミル体に加え、乳糖付加体の前駆体の生成も抑制したカルベジロール含有錠剤及びその製造方法を提供することを目的とする（以下、乳糖付加体と前駆体をあわせて、「乳糖由来の類縁物質」という）。 This invention solves the above-mentioned subject, and it aims at providing the production method of the carvedilol containing tablet which suppressed both the production | generation of a lactose adduct and the production | generation of a formyl body. Another object of the present invention is to provide a carvedilol-containing tablet that suppresses the production of a lactose adduct precursor in addition to the lactose adduct and formyl body and a method for producing the same (hereinafter referred to as lactose addition). The body and the precursor are collectively referred to as “an analogous substance derived from lactose”).
本発明の一実施形態によると、カルベジロールと、Ｄ−マンニトールと、を含有することを特徴とする、カルベジロール含有錠剤が提供される。 According to one embodiment of the present invention, there is provided a carvedilol-containing tablet characterized by containing carvedilol and D-mannitol.
本発明によると、乳糖由来の類縁物質の生成及びホルミル体の生成をともに抑制するカルベジロール含有錠剤が提供される。また、本発明によると、カルベジロールの類縁物質の生成が抑制されたカルベジロール含有錠剤の製造方法が提供される。 According to the present invention, there is provided a carvedilol-containing tablet that suppresses both production of lactose-derived related substances and formyl body. Moreover, according to this invention, the manufacturing method of the carvedilol containing tablet in which the production | generation of the related substance of carvedilol was suppressed is provided.
以下、本発明に係るカルベジロール含有錠剤及びその製造方法について説明する。但し、本発明のカルベジロール含有錠剤及びその製造方法は、以下に述べる実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。 Hereinafter, the carvedilol-containing tablet and the production method thereof according to the present invention will be described. However, the carvedilol-containing tablet of the present invention and the production method thereof are not construed as being limited to the description of the examples described below.
本発明者らは、カルベジロール含有錠剤について鋭意検討していたところ、カルベジロールの乳糖付加体は、従来のカルベジロール含有錠剤に賦形剤として添加されている乳糖とカルベジロールが反応し、前駆体を経て、生成することを新たに見出した。そこで、本発明者らは、この新たな知見を踏まえ、乳糖付加体及びホルミル体に加え、乳糖付加体の前駆体の生成も抑制されたカルベジロール含有錠剤について、検討することとした。 The inventors of the present invention were diligently studying carvedilol-containing tablets, and the lactose adduct of carvedilol reacted with lactose and carvedilol added as excipients to conventional carvedilol-containing tablets, through the precursor, Newly found to generate. Therefore, based on this new knowledge, the present inventors decided to examine a carvedilol-containing tablet in which the production of a lactose adduct precursor was suppressed in addition to the lactose adduct and formyl body.
本発明者らは、まずは乳糖由来の類縁物質に着目し、乳糖由来の類縁物質の生成が抑制されたカルベジロール含有錠剤について検討していたところ、賦形剤として乳糖に代えて特定の賦形剤を添加することによって、乳糖由来の類縁物質の生成を抑制可能であることを見出した。そして、驚くべきことに、特定の賦形剤を添加することによって、乳糖由来の類縁物質だけではなく、ホルミル体の生成すらも抑制可能であることを見出した。なお、ホルミル体の生成経路については、詳細は不明であるが、以下の実施例で説明するとおり、乳糖を含有しないカルベジロール含有錠剤においてもホルミル体が生成することから、ホルミル体は、乳糖由来の類縁物質とは別の生成経路を有するものと考えられる。そのような生成経路が不明のホルミル体の生成を特定の賦形剤を添加することによって抑制可能であることは、驚くべきことである。 The present inventors first focused on a lactose-derived related substance, and examined carvedilol-containing tablets in which the production of a lactose-derived related substance was suppressed. A specific excipient instead of lactose was used as an excipient. It was found that the production of related substances derived from lactose can be suppressed by adding. Surprisingly, it has been found that by adding a specific excipient, not only lactose-derived related substances but also the formation of formyl bodies can be suppressed. Although the details of the formation route of the formyl body are unknown, as described in the following examples, since the formyl body is also produced in carvedilol-containing tablets not containing lactose, the formyl body is derived from lactose. It is thought that it has a production route different from that of related substances. It is surprising that the formation of such formyl forms with unknown production pathways can be suppressed by adding specific excipients.
本発明に係るカルベジロール含有錠剤は、カルベジロールと、Ｄ−マンニトールと、を含有する。本発明に係るカルベジロール含有錠剤におけるカルベジロールの含有量は、特に限定されるものではない。本実施形態において、カルベジロールの含有量は低含量であることが好ましい。カルベジロールの含有量は、１．２５ｍｇ／錠以上２．５ｍｇ／錠以下であることが特に好ましく、１．２５ｍｇ／錠であることがより一層好ましい。本発明の効果は、低含量のカルベジロール含有錠剤において顕著であり、１．２５ｍｇ／錠のカルベジロール含有錠剤において特に顕著である。 The carvedilol-containing tablet according to the present invention contains carvedilol and D-mannitol. The content of carvedilol in the carvedilol-containing tablet according to the present invention is not particularly limited. In the present embodiment, the carvedilol content is preferably low. The content of carvedilol is particularly preferably from 1.25 mg / tablet to 2.5 mg / tablet, and even more preferably 1.25 mg / tablet. The effect of the present invention is remarkable in a low-content carvedilol-containing tablet, and is particularly remarkable in a 1.25 mg / tablet carvedilol-containing tablet.
本実施形態において、賦形剤として添加されるＤ―マンニトールの含有量は、特に限定されるものではない。例えば、従来から知られているカルベジロール含有錠剤の乳糖に置き換えて、同量を添加すれば良く、あるいは最終的な錠剤の性質に合わせて、適量を添加すれば良い。本実施形態において、賦形剤として乳糖を含有しないことが好ましい。 In the present embodiment, the content of D-mannitol added as an excipient is not particularly limited. For example, the same amount may be added instead of conventionally known lactose of carvedilol-containing tablets, or an appropriate amount may be added in accordance with the final tablet properties. In this embodiment, it is preferable not to contain lactose as an excipient.
本実施形態において、カルベジロール含有錠剤は更なる賦形剤を含有しても良く、更なる賦形剤としては、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有してもよい。 In this embodiment, the carvedilol-containing tablet may contain additional excipients, which may include corn starch, crystalline cellulose, or low substituted hydroxypropylcellulose.
本実施形態において、カルベジロール含有錠剤における崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウムを含有してもよい。なお、本発明に係るカルベジロール含有錠剤の効果を奏する範囲において、他の慣用の崩壊剤を用いることもできる。また、本発明に係るカルベジロール含有錠剤の効果を奏する範囲において、崩壊剤の含有量を適宜調整してもよい。 In the present embodiment, croscarmellose sodium may be contained as a disintegrant in the carvedilol-containing tablet. In addition, in the range with the effect of the carvedilol containing tablet which concerns on this invention, another conventional disintegrating agent can also be used. Moreover, you may adjust content of a disintegrating agent suitably in the range with the effect of the carvedilol containing tablet which concerns on this invention.
本実施形態において、カルベジロール含有錠剤は、結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロースを含有してもよい。なお、本発明に係るカルベジロール含有錠剤の効果を奏する範囲において、他の慣用の結合剤を用いることもできる。また、本発明に係るカルベジロール含有錠剤の効果を奏する範囲において、結合剤の含有量を適宜調整してもよい。 In this embodiment, the carvedilol-containing tablet may contain hydroxypropylcellulose as a binder. In addition, in the range with the effect of the carvedilol containing tablet which concerns on this invention, another conventional binder can also be used. Moreover, you may adjust suitably content of a binder in the range with the effect of the carvedilol containing tablet which concerns on this invention.
本実施形態において、カルベジロール含有錠剤は、滑沢剤として、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムを含有してもよい。なお、本発明に係るカルベジロール含有錠剤の効果を奏する範囲において、他の慣用の滑沢剤を用いることもできる。また、本発明に係るカルベジロール含有錠剤の効果を奏する範囲において、滑沢剤の含有量を適宜調整してもよい。 In this embodiment, the carvedilol-containing tablet may contain light anhydrous silicic acid and magnesium stearate as a lubricant. In addition, in the range with the effect of the carvedilol containing tablet which concerns on this invention, other conventional lubricants can also be used. Moreover, you may adjust suitably content of a lubricant in the range with the effect of the carvedilol containing tablet which concerns on this invention.
本実施形態において、カルベジロール含有錠剤は、フィルムコーティングを施し、フィルムコーティング錠剤としても良い。 In the present embodiment, the carvedilol-containing tablet may be a film-coated tablet by film coating.
本実施形態のカルベジロール含有錠剤は、矯味矯臭剤などの添加剤をさらに含んでもよい。 The carvedilol-containing tablet of this embodiment may further contain additives such as a flavoring agent.
（製造方法）
本発明のカルベジロール含有錠剤は、湿式造粒法により製造され、特に流動層造粒法で製造されることが好ましい。例えば、カルベジロールとＤ―マンニトールと更なる賦形剤と崩壊剤とを含む混合物に、結合剤を含む溶液（例えば、水溶液）をスプレーしつつ流動層造粒を行うことにより、造粒物を得る。得られた造粒物を乾燥させた後、整粒して整粒物とし、崩壊剤及び滑沢剤を混合して常法により打錠することで、本発明に係るカルベジロール含有錠剤を得ることができる。
(Production method)
The carvedilol-containing tablet of the present invention is produced by a wet granulation method, and particularly preferably produced by a fluidized bed granulation method. For example, a granulated product is obtained by performing fluidized bed granulation while spraying a solution containing a binder (for example, an aqueous solution) onto a mixture containing carvedilol, D-mannitol, a further excipient, and a disintegrant. . After the obtained granulated product is dried, it is sized to obtain a sized product, and a disintegrating agent and a lubricant are mixed and compressed by a conventional method to obtain a carvedilol-containing tablet according to the present invention. Can do.
上述した本発明に係るカルベジロール含有錠剤の具体的な実施例及び試験結果を示して、より詳細に説明する。 Specific examples and test results of the above-described carvedilol-containing tablets according to the present invention will be shown and described in more detail.
（実施例１）
実施例１として、１錠中にカルベジロール１．２５ｍｇを有効成分として含有する錠剤を以下のように製造した。カルベジロール５．０ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社）３２１ｇをポリエチレン袋で混合した後、ハンマーミルで粉砕した。得られた混合粉砕物３２６ｇとトウモロコシデンプン１００ｇ、クロスカルメロースナトリウム１６ｇを流動層造粒機（ＭＰ−０１型、株式会社パウレック）に投入し混合した。その後、ヒドロキシプロピルセルロース１６ｇを精製水３０４ｇに溶かした水溶液をスプレーし、造粒を行った。得られた造粒物を篩２２号で整粒した。この整粒物と、クロスカルメロースナトリウム１６ｇ、軽質無水ケイ酸２．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム４．０ｇをポリエチレン袋で混合し、打錠前粉末を得た。得られた打錠前粉末を、ロータリー打錠機（VELA 5、株式会社菊水製作所）を用いて打錠し、重量１２０ｍｇの素錠を得た。さらに得られた素錠にフィルムコーティングを施して、重量１２５ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。
Example 1
As Example 1, a tablet containing 1.25 mg of carvedilol as an active ingredient in one tablet was produced as follows. After mixing 5.0 g of carvedilol and 321 g of D-mannitol (Mannit P, Mitsubishi Corporation Foodtech Co., Ltd.) with a polyethylene bag, it was pulverized with a hammer mill. 326 g of the obtained mixed pulverized product, 100 g of corn starch and 16 g of croscarmellose sodium were charged into a fluidized bed granulator (MP-01 type, Powrec Co., Ltd.) and mixed. Thereafter, an aqueous solution obtained by dissolving 16 g of hydroxypropylcellulose in 304 g of purified water was sprayed to perform granulation. The obtained granulated product was sized with sieve No. 22. This granulated product was mixed with 16 g of croscarmellose sodium, 2.0 g of light anhydrous silicic acid, and 4.0 g of magnesium stearate in a polyethylene bag to obtain a powder before tableting. The obtained powder before tableting was tableted using a rotary tableting machine (VELA 5, Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) to obtain a plain tablet weighing 120 mg. Furthermore, the obtained uncoated tablet was subjected to film coating to obtain a film-coated tablet having a weight of 125 mg.
（比較例１）
比較例１として、従来のカルベジロール含有錠剤において賦形剤として用いられている乳糖を添加してカルベジロール錠剤を製造した。具体的には、カルベジロール５．０ｇと、乳糖水和物（Pharmatose200M、DFE Pharma）３２１ｇをポリエチレン袋で混合した後、ハンマーミルで粉砕した。得られた混合粉砕物３２６ｇとトウモロコシデンプン１００ｇ、クロスカルメロースナトリウム１６ｇを流動層造粒機（ＭＰ−０１型、株式会社パウレック）に投入し混合した。その後、ヒドロキシプロピルセルロース１６ｇを精製水３０４ｇに溶かした水溶液をスプレーし、造粒を行った。得られた造粒物を篩２２号で整粒した。この整粒物と、クロスカルメロースナトリウム１６ｇ、軽質無水ケイ酸２．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム４．０ｇをポリエチレン袋で混合し、打錠前粉末を得た。得られた打錠前粉末を、ロータリー打錠機（VELA 5、株式会社菊水製作所）を用いて打錠し、重量１２０ｍｇの素錠を得た。さらに得られた素錠に実施例１と同様のフィルムコーティングを施して、重量１２５ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。
(Comparative Example 1)
As Comparative Example 1, a carvedilol tablet was produced by adding lactose used as an excipient in a conventional carvedilol-containing tablet. Specifically, 5.0 g of carvedilol and 321 g of lactose hydrate (Pharmatose 200M, DFE Pharma) were mixed in a polyethylene bag and then pulverized with a hammer mill. 326 g of the obtained mixed pulverized product, 100 g of corn starch and 16 g of croscarmellose sodium were charged into a fluidized bed granulator (MP-01 type, Powrec Co., Ltd.) and mixed. Thereafter, an aqueous solution obtained by dissolving 16 g of hydroxypropylcellulose in 304 g of purified water was sprayed to perform granulation. The obtained granulated product was sized with sieve No. 22. This granulated product was mixed with 16 g of croscarmellose sodium, 2.0 g of light anhydrous silicic acid, and 4.0 g of magnesium stearate in a polyethylene bag to obtain a powder before tableting. The obtained powder before tableting was tableted using a rotary tableting machine (VELA 5, Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) to obtain a plain tablet weighing 120 mg. Further, the obtained uncoated tablet was coated with the same film as in Example 1 to obtain a film-coated tablet having a weight of 125 mg.
（安定性試験）
上述した実施例１及び比較例１のカルベジロール含有錠剤について安定性を評価した。安定性の評価は、初期状態（イニシャル）、４０℃、７５％ＲＨの条件下で３か月保存後（加速試験３ヶ月（３Ｍ）、PTP包装品（アルミピロー））について、液体クロマトグラフィーを用いて純度試験を実施し、類縁物質量を算出した。実施例１及び比較例１の類縁物質の割合（％）を表１に示す。なお、表１には、本試験の類縁物質として、乳糖付加体Rと乳糖付加体S、その前駆体であるそれぞれ前駆体Rと前駆体S、及びホルミル体を示した。また、表中において−（バー）で示したものは、対応するピークが検出されなかったことを意味する。
(Stability test)
Stability was evaluated about the carvedilol containing tablet of Example 1 and Comparative Example 1 mentioned above. The stability was evaluated by liquid chromatography for the initial state (initial), after storage for 3 months under conditions of 40 ° C and 75% RH (accelerated test 3 months (3M), PTP packaged product (aluminum pillow)). The purity test was carried out using this, and the amount of related substances was calculated. Table 1 shows the ratio (%) of the related substances of Example 1 and Comparative Example 1. Table 1 shows lactose adduct R and lactose adduct S, and precursors thereof, precursor R and precursor S, respectively, and formyl as related substances in this test. Moreover, what was shown by-(bar) in the table | surface means that the corresponding peak was not detected.
表１の結果から、乳糖を含有する比較例１のカルベジロール含有錠剤を４０℃、７５％ＲＨの条件下で保存した場合、類縁物質が多く生成していた。他方、乳糖に替えてＤ−マンニトールを用いた実施例１のカルベジロール含有錠剤では、同じ保存条件下の比較例１に比して、乳糖由来の類縁物質はもちろんのこと、ホルミル体の生成も抑制されていた。 From the result of Table 1, when the carvedilol-containing tablet of Comparative Example 1 containing lactose was stored under the conditions of 40 ° C. and 75% RH, many related substances were produced. On the other hand, in the carvedilol-containing tablet of Example 1 using D-mannitol instead of lactose, as well as Comparative Example 1 under the same storage conditions, not only lactose-derived related substances but also the formation of formyl body was suppressed. It had been.
以上説明したように、本発明に係るカルベジロール含有錠剤は、Ｄ−マンニトールを添加することにより、乳糖由来の類縁物質の生成が有意に抑制され、また、ホルミル体の生成が有意に抑制され、安定性の向上を実現することができる。 As described above, the carvedilol-containing tablet according to the present invention is significantly suppressed by adding D-mannitol, significantly suppressing the generation of a lactose-derived related substance, and significantly suppressing the generation of formyl body. The improvement of property can be realized.
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