WO2010027101A1

WO2010027101A1 - Solid preparation for medical use

Info

Publication number: WO2010027101A1
Application number: PCT/JP2009/065876
Authority: WO
Inventors: 長本降浩; 安部毅宏
Original assignee: 日本ケミファ株式会社
Priority date: 2008-09-08
Filing date: 2009-09-04
Publication date: 2010-03-11
Also published as: JP2011241148A

Abstract

A solid preparation for medical use, which is obtained by blending a stabilizer such as stearic acid, a sucrose fatty acid ester, a hardened oil, carnauba wax or talc into (2S,3S)-3-[[(1S)-1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl]carbamoyl]oxirane-2-carboxylic acid monosodium, and thus has improved storage stability.

Description

医療用固形製剤Medical solid preparation

　本発明は（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムを有効成分として含有する医療用固形製剤に関する。 The present invention relates to a solid medical preparation containing (2S, 3S) -3-[[(1S) -1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl] carbamoyl] oxirane-2-carboxylate monosodium as an active ingredient.

　（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウム（以下、化合物Ａと略すこともある。）はカテプシン阻害作用を有し、慢性関節リウマチ、骨粗鬆症等の治療薬として有用であることが知られている。（特許文献１：ＷＯ　９９／１１６４０）
　ところで、非晶質状態の化合物Ａは吸湿性で、熱安定性が悪いことが知られている。そこで、これを改良して、原薬として保存した場合、長期保存に耐え、熱安定性が向上した結晶質の化合物Ａに関する特許が出願されている（特許文献２：ＷＯ　２００４／９６７８５）。
　しかしながら、本発明者らの研究により、結晶質の化合物Ａを使用して製剤化した場合でも、水分や打錠圧により化合物Ａがごく僅かであるが分解することが判明した。
　そこで、化合物Ａを有効成分とする安定性の向上した医療用固形製剤の提供が望まれている。
　本発明者は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウム製剤に関し、安定性の向上した医療用固形製剤に関する研究を行い、本発明を完成した。 (2S, 3S) -3-[[(1S) -1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl] carbamoyl] oxirane-2-carboxylate monosodium (hereinafter sometimes abbreviated as compound A) inhibits cathepsin. And is known to be useful as a therapeutic agent for rheumatoid arthritis, osteoporosis and the like. (Patent Document 1: WO 99/11640)
By the way, it is known that Compound A in an amorphous state is hygroscopic and has poor thermal stability. Therefore, a patent has been filed regarding crystalline Compound A that has been improved and stored as a drug substance and has endured long-term storage and has improved thermal stability (Patent Document 2: WO 2004/96785).
However, the inventors' research has revealed that even when crystalline Compound A is used for formulation, Compound A decomposes although it is very slight due to moisture and tableting pressure.
Therefore, it is desired to provide a solid medical preparation with improved stability, which comprises Compound A as an active ingredient.
The present inventor relates to (2S, 3S) -3-[[(1S) -1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl] carbamoyl] oxirane-2-carboxylic acid monosodium preparation, and a medical solid having improved stability. A study on the formulation was conducted and the present invention was completed.

　即ち、本発明は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムを有効成分とし、油類を安定化剤として含有する医療用固形製剤に関する。また本発明は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムと油類を混合し、得られた混合物をアルコール類を用いて造粒することにより製造される医療用固形製剤に関する。
　また本発明は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムと油類を混合し、得られた混合物を水を用いて造粒することにより製造される医療用固形製剤に関する。
　また本発明は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムと油類を混合し、得られた混合物を乾式造粒することにより製造される医療用固形製剤に関する。
　また本発明は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウム、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び油類を混合した後、得られた混合物をエタノールを用いて造粒し、乾燥後、打錠して製造される錠剤に関する。
　また本発明は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウム、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び油類を混合した後、得られた混合物を水を用いて造粒し、乾燥後、打錠して製造される錠剤に関する。
　また本発明は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウム、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び油類を混合した後、得られた混合物を乾式造粒した後、打錠して製造される錠剤に関する。
　また本発明は、水分に不安定な有効成分を含有する医療用固形製剤において、油類を安定化剤として混合することからなる水分に不安定な有効成分の安定化方法に関する。
　また本発明は、打錠時の圧力によって製錠後の安定性が著しく低下する有効成分を含有する錠剤において、油類を安定化剤として混合することからなる打錠圧により分解する有効成分の安定化方法に関する。
　また本発明は、乾式造粒のプレス圧により分解する有効成分を含有する顆粒剤又は錠剤において、油類を安定化剤として混合することからなるプレス圧により分解する有効成分の安定化方法に関する。
　また本発明は、水分に不安定な有効成分を含有する医療用固形製剤において、油類を安定化剤として含有することを特徴とする水分に不安定な有効成分の安定化方法に関する。
　また本発明は、打錠時の圧力によって製錠後の安定性が著しく低下する有効成分を含有する錠剤において、油類を安定化剤として含有することを特徴とする打錠圧により分解する有効成分の安定化方法に関する。
　さらにまた、本発明は、乾式造粒のプレス圧により分解する有効成分を含有する顆粒剤又は錠剤において、油類を安定化剤として含有することを特徴とするプレス圧により分解する有効成分の安定化方法に関する。 That is, the present invention stabilizes oils using (2S, 3S) -3-[[(1S) -1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl] carbamoyl] oxirane-2-carboxylate monosodium as an active ingredient. The present invention relates to a medical solid preparation contained as an agent. The present invention also provides a mixture obtained by mixing monosodium (2S, 3S) -3-[[(1S) -1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl] carbamoyl] oxirane-2-carboxylate and oils. The present invention relates to a medical solid preparation produced by granulating a sucrose using an alcohol.
The present invention also provides a mixture obtained by mixing monosodium (2S, 3S) -3-[[(1S) -1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl] carbamoyl] oxirane-2-carboxylate and oils. The present invention relates to a solid preparation for medical use produced by granulating water with water.
The present invention also provides a mixture obtained by mixing monosodium (2S, 3S) -3-[[(1S) -1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl] carbamoyl] oxirane-2-carboxylate and oils. The present invention relates to a medical solid preparation produced by dry granulation.
The invention also provides (2S, 3S) -3-[[(1S) -1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl] carbamoyl] oxirane-2-carboxylate monosodium, excipients, disintegrants, binders and It is related with the tablet manufactured by mixing oils, granulating the obtained mixture using ethanol, drying, and tableting.
The invention also provides (2S, 3S) -3-[[(1S) -1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl] carbamoyl] oxirane-2-carboxylate monosodium, excipients, disintegrants, binders and It is related with the tablet manufactured by mixing oils, granulating the obtained mixture using water, drying, and tableting.
The invention also provides (2S, 3S) -3-[[(1S) -1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl] carbamoyl] oxirane-2-carboxylate monosodium, excipients, disintegrants, binders and The present invention relates to a tablet produced by mixing oils, then dry granulating the resulting mixture and then tableting.
The present invention also relates to a method for stabilizing a water-unstable active ingredient comprising mixing oils as stabilizers in a medical solid preparation containing a water-unstable active ingredient.
The present invention also relates to a tablet containing an active ingredient whose stability after tableting is significantly reduced by the pressure at the time of tableting, an active ingredient decomposed by tableting pressure comprising mixing oils as a stabilizer. It relates to a stabilization method.
The present invention also relates to a method for stabilizing an active ingredient that is decomposed by pressing pressure, which comprises mixing an oil as a stabilizer in a granule or tablet containing an active ingredient that is decomposed by pressing pressure of dry granulation.
The present invention also relates to a method for stabilizing a water-unstable active ingredient, characterized by containing oils as a stabilizer in a medical solid preparation containing a water-unstable active ingredient.
The present invention also relates to an effective ingredient for decomposing by tableting pressure, characterized by containing an oil as a stabilizer in a tablet containing an active ingredient whose stability after tableting is significantly reduced by the pressure at the time of tableting. It relates to a method for stabilizing ingredients.
Furthermore, the present invention is a granule or tablet containing an active ingredient that is decomposed by the press pressure of dry granulation, and contains an oil as a stabilizer. It relates to the conversion method.

　本発明を更に詳細に説明する。
　本発明の有効成分である（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムは、ＷＯ　９９／１１６４０（特許文献１）、ＷＯ２００４／０２４６７２、ＷＯ　２００４／９６７８５（特許文献２）等に記載の製造方法で得られたものを使用することができ、そして原薬としては結晶質であることが好ましい。
　本発明の医療用固形製剤において、油類としては、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、カルナウバロウ、グリセリン脂肪酸エステル、タルク、ポリエチレングリコール類（ポリエチレングリコール等）及び安息香酸エステル類（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等）が挙げられ、好ましくはステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、カルナウバロウ、グリセリン脂肪酸エステル及びタルクが挙げられ、さらに好ましくはステアリン酸が挙げられる。
　油類は２種以上を用いても良い。
　また本発明においては、安定化を目的として、上記の油類１又は２以上と他の公知の安定化剤を併用しても良い。
油類の量は、好ましくは固形製剤の２~３５％で、更に好ましくは固形製剤の５~２５％である。
本発明の医療用固形製剤の剤型は、錠剤、顆粒、散剤、カプセル剤等が挙げられる。
　本発明の医療用固形製剤において、有効成分である（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムは、例えば錠剤の場合、１錠中、１~３００ｍｇ、好ましくは３０~１５０ｍｇ含有する。
　次に本発明の医療用固形製剤の製造方法について述べる。
　本発明の医療用固形製剤のうち、散剤については、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムと油類に必要に応じて賦形剤、崩壊剤、結合剤を添加し、混合することにより製造することができる。
　本発明の医療用固形製剤のうち、顆粒剤については、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウム、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び油類を混合し、得られた混合物をアルコール類を用いて造粒した後、乾燥することで得ることができる。
　ここで、アルコール類としては、エタノールまたはイソプロピルアルコールが好ましい。
また（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウム、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び油類を混合し、得られた混合物を水を用いて造粒した後、乾燥することにより得ることもできる。
　さらにまた（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウム、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び油類を混合し、得られた混合物を乾式造粒することで得ることもできる。
　本発明の医療用固形製剤のうち、錠剤については、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウム、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び油類を混合した後、得られた混合物をエタノールを用いて造粒し、乾燥後、打錠して製造することで得ることができる。
　また（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウム、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び油類を混合した後、得られた混合物を水を用いて造粒し、乾燥後、打錠して製造することで得ることもできる。
さらにまた（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウム、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び油類を混合した後、得られた混合物を乾式造粒した後、打錠して製造することで得ることもできる。
　ここで、賦形剤としては、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム、乳糖、結晶セルロース、アルファー化でんぷん、炭酸カルシウム、トウモロコシでんぷん、白糖、馬鈴薯でんぷん又はＤ−マンニトール等が挙げられ、好ましくはリン酸水素カルシウム、乳糖が挙げられる。
　崩壊剤としては、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ又はコーンスターチ等が挙げられ、好ましくはカルボキシメチルスターチナトリウムが挙げられる。
　結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルファー化でんぷん、プルラン又はゼラチン等が挙げられ、好ましくはヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
　さらに本発明の固形製剤が錠剤の場合、通常使用する滑沢剤、色素などを含有していても良い。
　滑沢剤としては、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。
　また顆粒剤、錠剤はコーティングを施こしてもよい。
　錠剤については、口腔内崩壊錠であっても良い。
　本発明の医療用固形製剤が硬カプセル剤の場合、カプセル内に上記の散剤、顆粒剤に記載のものを含有したものが挙げられる。
（ｉ）本発明の医療用製剤である散剤において、（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］スクシンアミド酸モノナトリウム（ジオール体と略すこともある）の含有量は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムに対して、０．５％以下が好ましく、さらに好ましくは０．０２％以下である。
（ｉｉ）また、本発明の医療用製剤である顆粒剤において、（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］スクシンアミド酸モノナトリウムの含有量は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムに対して、０．８％以下が好ましく、さらに好ましくは０．５％以下である。
　（ｉｉｉ）また、本発明の医療用製剤がカプセル剤の場合は、内容物が粉末状の場合は、（ｉ）に、顆粒状の場合は（ｉｉ）に記載のものが適用される。
（ｉｖ）また、本発明の医療用製剤である錠剤において、（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］スクシンアミド酸モノナトリウムの含有量は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムに対して、１．０％以下が好ましく、更に好ましくは０．５％以下である。
　次に本発明の医療用固形製剤の安定性試験の結果を示す。
後記の表１から明らかなように、油類（ステアリン酸）を含有する実施例１の混合末は、含有しない比較例１の混合末と比較してジオール体の生成量（即ち、含有量。以下同じ。）が少なかった。
同じく、油類（ステアリン酸）を含有する実施例２の調剤末は、含有しない比較例２の調剤末と比較してジオール体の生成量が少なかった。
また後記表３から明らかなように、油類（ステアリン酸）を含有する実施例３，４の錠剤は、油類を含有しない比較例１０，１１の錠剤と比較して、ジオール体の生成量が少なかった。
従って、油類を含有する本発明の医療用固形製剤は、油類を含有しない固形製剤に比べ化合物Ａの分解が抑えられた有用な製剤である。
また、ジオール体の生成量に関し、表１，３から次の結果が得られた。
比較例１／実施例１＝０．０２０／０．００３＝６．７
比較例１１／実施例４＝０．２８９／０．０２３＝１２．６
即ち、油類（ステアリン酸）の有無による混合末段階での比較例と実施例とのジオール体の生成量の比に対し、水を用いた造粒した錠剤での比を比較するとその比は拡大しており、水造粒工程で油類を添加することで、水を用いて造粒することによる化合物Ａの分解が抑制されることを確認できた。
　水分に不安定な有効成分を含有する医療用固形製剤において、製剤の混合工程で、油類を配合することで、活性成分に被膜を設けることで、水分による分解が抑えられた安定な医療用固形製剤を得ることができる。
また打錠圧により分解する有効成分を含有する錠剤において、製剤の混合工程で、油類を配合することで、調剤末の製錠において、油類が緩衝材となり有効成分の分解を防ぐことができ、安定な医療用固形製剤を得ることができる。
　本発明の化合物Ａを有効成分として含有する医療用固形製剤は、他の公知の関節リウマチの治療剤や骨粗鬆症治療剤等と配合することにより配合剤とすることも可能である。
　次に、参考例、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、実施例に記載の混合末は、散剤として使用やカプセル剤の内容物としての使用の他、引き続き造粒することで調剤末として使用することもできる。同じく、調剤末は、顆粒剤としての使用やカプセル剤の内容物としての使用の他、引き続き打錠することにより錠剤として使用することもできる。 The present invention will be described in further detail.
(2S, 3S) -3-[[(1S) -1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl] carbamoyl] oxirane-2-carboxylate monosodium, which is an active ingredient of the present invention, is WO 99/11640 (patent document) 1), those obtained by the production method described in WO 2004/024672, WO 2004/96785 (Patent Document 2) and the like can be used, and the drug substance is preferably crystalline.
In the medical solid preparation of the present invention, the oils include stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate, sucrose fatty acid ester, hydrogenated oil, carnauba wax, glycerin fatty acid ester, talc, polyethylene glycols (polyethylene glycol, etc.) and benzoic acid. Acid esters (methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, etc.), preferably stearic acid, calcium stearate, sucrose fatty acid ester, hydrogenated oil, carnauba wax, glycerin fatty acid ester and talc, more preferably stearic acid. Examples include acids.
Two or more oils may be used.
In the present invention, for the purpose of stabilization, the above oils 1 or 2 or more and other known stabilizers may be used in combination.
The amount of oil is preferably 2 to 35% of the solid preparation, more preferably 5 to 25% of the solid preparation.
Examples of the dosage form of the medical solid preparation of the present invention include tablets, granules, powders, capsules and the like.
In the medical solid preparation of the present invention, the active ingredient (2S, 3S) -3-[[(1S) -1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl] carbamoyl] oxirane-2-carboxylate monosodium is, for example, In the case of a tablet, 1 to 300 mg, preferably 30 to 150 mg is contained in one tablet.
Next, the manufacturing method of the medical solid formulation of this invention is described.
Among the solid medical preparations of the present invention, for powders, (2S, 3S) -3-[[(1S) -1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl] carbamoyl] oxirane-2-carboxylate monosodium and oil If necessary, an excipient, a disintegrant, and a binder can be added to the product and mixed.
Among the solid medical preparations of the present invention, for granules, (2S, 3S) -3-[[(1S) -1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl] carbamoyl] oxirane-2-carboxylate monosodium, It can be obtained by mixing an excipient, a disintegrant, a binder and oils, granulating the resulting mixture using alcohols, and then drying.
Here, as alcohols, ethanol or isopropyl alcohol is preferable.
Also mixed (2S, 3S) -3-[[(1S) -1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl] carbamoyl] oxirane-2-carboxylate monosodium, excipient, disintegrant, binder and oils In addition, the obtained mixture can be granulated with water and then dried.
Furthermore, (2S, 3S) -3-[[(1S) -1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl] carbamoyl] oxirane-2-carboxylate monosodium, excipients, disintegrants, binders and oils It can also be obtained by mixing and dry granulating the resulting mixture.
Among the medical solid preparations of the present invention, for tablets, (2S, 3S) -3-[[(1S) -1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl] carbamoyl] oxirane-2-carboxylate monosodium, After mixing the form, disintegrant, binder and oils, the resulting mixture can be granulated with ethanol, dried and then tableted for production.
Also mixed (2S, 3S) -3-[[(1S) -1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl] carbamoyl] oxirane-2-carboxylate monosodium, excipient, disintegrant, binder and oils After that, the obtained mixture can be granulated with water, dried and then tableted for production.
Furthermore, (2S, 3S) -3-[[(1S) -1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl] carbamoyl] oxirane-2-carboxylate monosodium, excipients, disintegrants, binders and oils After mixing, the obtained mixture can be dry granulated and then tableted to produce.
Examples of the excipient include calcium hydrogen phosphate, sodium hydrogen phosphate, lactose, crystalline cellulose, pregelatinized starch, calcium carbonate, corn starch, sucrose, potato starch, D-mannitol, etc., preferably phosphorus Examples include calcium oxyhydrogen and lactose.
Examples of the disintegrant include carboxymethyl starch sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, carmellose, carmellose sodium, croscarmellose sodium, hydroxypropyl starch or corn starch, preferably carboxymethyl starch sodium. .
Examples of the binder include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, polyvinyl alcohol, sodium carboxymethylcellulose, pregelatinized starch, pullulan, and gelatin, and preferably hydroxypropylcellulose.
Further, when the solid preparation of the present invention is a tablet, it may contain a lubricant, a pigment and the like which are usually used.
Examples of the lubricant include sodium stearyl fumarate, magnesium stearate, talc and the like.
Granules and tablets may be coated.
The tablet may be an orally disintegrating tablet.
In the case where the medical solid preparation of the present invention is a hard capsule, the capsule contains those described in the above powders and granules.
(I) In the powder which is the medical preparation of the present invention, (2R, 3S) -2,3-dihydroxy-N-[(1S) -1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl] succinamic acid monosodium (diol body) The content of (2S, 3S) -3-[[(1S) -1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl] carbamoyl] oxirane-2-carboxylate is sometimes 0 0.5% or less is preferable, and 0.02% or less is more preferable.
(Ii) In the granule which is the medical preparation of the present invention, (2R, 3S) -2,3-dihydroxy-N-[(1S) -1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl] monocinnamic acid monosodium The content of is preferably 0.8% or less based on (2S, 3S) -3-[[(1S) -1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl] carbamoyl] oxirane-2-carboxylate monosodium. More preferably, it is 0.5% or less.
(Iii) Further, when the medical preparation of the present invention is a capsule, the one described in (ii) is applied when the content is powdery, and the one described in (ii) is applied when granular.
(Iv) In the tablet which is the medical preparation of the present invention, (2R, 3S) -2,3-dihydroxy-N-[(1S) -1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl] succinamic acid monosodium The content is preferably 1.0% or less relative to monosodium (2S, 3S) -3-[[(1S) -1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl] carbamoyl] oxirane-2-carboxylate, More preferably, it is 0.5% or less.
Next, the result of the stability test of the medical solid preparation of the present invention is shown.
As is apparent from Table 1 below, the mixed powder of Example 1 containing oils (stearic acid) is a production amount (that is, content) of a diol body as compared with the mixed powder of Comparative Example 1 that does not contain oil. The same shall apply hereinafter).
Similarly, the preparation powder of Example 2 containing oils (stearic acid) produced less diol than the preparation powder of Comparative Example 2 which did not contain oil.
Further, as will be apparent from Table 3 below, the amount of diol produced in the tablets of Examples 3 and 4 containing oils (stearic acid) compared to the tablets of Comparative Examples 10 and 11 not containing oils There were few.
Therefore, the medical solid preparation of the present invention containing oils is a useful preparation in which decomposition of Compound A is suppressed as compared with a solid preparation not containing oils.
Moreover, the following result was obtained from Table 1, 3 regarding the production amount of the diol body.
Comparative Example 1 / Example 1 = 0.020 / 0.003 = 6.7
Comparative Example 11 / Example 4 = 0.289 / 0.023 = 12.6
That is, when the ratio of the granulated tablet using water is compared with the ratio of the amount of diol produced in the comparative example and the example in the mixed powder stage depending on the presence or absence of oil (stearic acid), the ratio is It has expanded and it has confirmed that decomposition | disassembly of the compound A by granulating using water was suppressed by adding oils by a water granulation process.
In medical solid preparations containing active ingredients that are unstable to moisture, a stable medical use in which degradation by moisture is suppressed by providing a coating on the active ingredient by blending oils in the mixing process of the preparation A solid formulation can be obtained.
In addition, in tablets containing active ingredients that are decomposed by tableting pressure, oils can be used as a cushioning material in tableting at the end of the preparation to prevent decomposition of the active ingredients by blending oils in the formulation mixing process. And a stable medical solid preparation can be obtained.
The medical solid preparation containing the compound A of the present invention as an active ingredient can be used as a compounding agent by blending with other known rheumatoid arthritis therapeutic agents, osteoporosis therapeutic agents and the like.
Next, although a reference example and an example are given and the present invention is explained still in detail, the present invention is not limited to these.
In addition, the mixed powder described in the Examples can be used as a powder by using it as a powder or as the contents of a capsule, or by continuously granulating. Similarly, the powdered powder can be used as a tablet by continuing tableting in addition to use as a granule or as the contents of a capsule.

（化合物Ａの安定性の評価）
　化合物Ａの安定性の評価は、次の測定機器、評価方法を用いて化合物Ａの類縁物質であるジオール体（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］スクシンアミド酸モノナトリウム）の生成量を測定することで行った。
なお、以下の参考例、実施例記載の化合物Ａは、ＷＯ　２００４／９６７８５（特許文献２）に記載の製造方法で得られた結晶質のものを使用した。
ＨＰＬＣ条件
　　測定機器：ＨＰＬＣ（１０Ａｖｐ）（島津製作所製）
　　　カラム：ＯＤＳ　５μｍ×４．６ｍｍ×１５０ｍｍ
　　　　流速：１．１~１．３ｍＬ／分
　カラム温度：４０℃
　　　注入量：１５μＬ
　　　移動相：ｐＨ３．０　０．１％リン酸二水素ナトリウム：アセトニトリル＝５：２
　　検出：ＵＶ２１０ｎｍ
　（化合物Ａ及びジオール体のリテンションタイムはそれぞれ約１３分、約１０分）
試験溶液：
（１）原薬、混合末、調剤末
主薬の２０ｍｇに相当する量を正確にはかり移動相２０ｍｌを加え攪拌する。
この溶液を０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過する。
初めのろ液１５ｍｌを除き、残りを試料溶液とする。
（２）錠剤
錠剤１錠に移動相５０ｍｌを加え崩壊させる。この溶液を０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過する。
初めのろ液１５ｍｌを除き、残りを試料溶液とする。
錠剤の硬度測定
　測定機器：木屋式デジタル硬度計（藤原製作所）
評価方法
加速試験（４０℃、７５％ＲＨ、アルミピロ包装（乾燥剤入り））１２週間後の化合物Ａに対するジオール体の生成量（％）で評価した。
（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］スクシンアミド酸モノナトリウム

^１Ｈ　ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ：０．７８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４，９，５Ｈｚ），１．３４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４，１０，５Ｈｚ），１．５９（１Ｈ，ｍ），１．７４（１Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，７Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，７Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，７Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，５Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）
　ＩＲ（ｃｍ^−１，ＫＢｒ）：３４０６，２９５６，２８７１，２８０２，１６５３，１６１８，１５３５，１４７０，１３８５，１３６７，１２８６，１１２０，９４９，７８１，６７９．
比較例１
　化合物Ａ１５０．０ｇに乳糖１５０．０ｇ、リン酸水素カルシウム６３．０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム１２．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース９．０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム６．０ｇを均一に混合し、混合末を得た。
比較例２
　化合物Ａ１５０．０ｇに乳糖１５０．０ｇ、リン酸水素カルシウム６３．０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム１２．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース９．０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム６．０ｇを均一に混合し、乾式造粒機を用いて造粒し、調剤末を得た。
実施例１
　化合物Ａ１５０．０ｇに乳糖６０．０ｇ、リン酸水素カルシウム６３．０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム１２．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース９．０ｇ、ステアリン酸９０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム６．０ｇを均一に混合し、混合末を得た。
実施例２
　化合物Ａ１５０．０ｇに乳糖６０．０ｇ、リン酸水素カルシウム６３．０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム１２．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース９．０ｇ、ステアリン酸９０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム６．０ｇを均一に混合し、乾式造粒機を用いて造粒し、調剤末を得た。
安定性試験１
　比較例１，２及び実施例１，２で得られた混合末及び調剤末について、加速試験１２週間後のジオール体の生成量を表１に示す。
試験結果１

　表１から明らかなように、油類（ステアリン酸）を含有する実施例１の混合末は、含有しない比較例１の混合末と比較してジオール体の生成量が少なかった。同じく、油類（ステアリン酸）を含有する実施例２の調剤末は、含有しない比較例２の調剤末と比較してジオール体の生成量が少なかった。
造粒工程の前後に関し、比較例１と２を比較することで化合物Ａが造粒することで分解することが判明したが、実施例１，２においては、造粒による化合物Ａの分解が効果的に押さえられた。
比較例３
　化合物Ａ１５０．０ｇに乳糖１１４．０ｇ、リン酸水素カルシウム９０．０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム１５．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１８．０ｇを均一に混合し、エタノールを用いて造粒した。次いで、得られた調剤末を乾燥した。乾燥後、１６Ｍの篩で篩過した後、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、混合し、調剤末を得た。
　（フマル酸ステアリルナトリウムの量は、化合物Ａの１／１０を使用した。）
比較例４
　化合物Ａ１５０．０ｇに乳糖１１４．０ｇ、リン酸水素カルシウム９０．０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム１５．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１８．０ｇを均一に混合し、エタノールを用いて造粒した。次いで、得られた調剤末を乾燥した。乾燥後、１６Ｍの篩で篩過した後、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、混合し、打錠した。これにより１錠重量１３０．０ｍｇの素錠を得た。この錠剤の硬度は、１~２ｋｇとなるように設定した。
　（フマル酸ステアリルナトリウムの量は、化合物Ａの１／１０を使用した。）
比較例５
　化合物Ａ１５０．０ｇに乳糖１１４．０ｇ、リン酸水素カルシウム９０．０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム１５．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１８．０ｇを均一に混合し、エタノールを用いて造粒した。次いで、得られた調剤末を乾燥した。乾燥後、１６Ｍの篩で篩過した後、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、混合し、打錠した。これにより１錠重量１３０．０ｍｇの素錠を得た。この錠剤の硬度は、４~５ｋｇとなるように設定した。
　（フマル酸ステアリルナトリウムの量は、化合物Ａの１／１０を使用した。）
比較例６
　化合物Ａ１５０．０ｇに乳糖１１４．０ｇ、リン酸水素カルシウム９０．０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム１５．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１８．０ｇを均一に混合し、エタノールを用いて造粒した。次いで、得られた調剤末を乾燥した。乾燥後、１６Ｍの篩で篩過した後、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、混合し、打錠した。これにより１錠重量１３０．０ｍｇの素錠を得た。この錠剤の硬度は、７~８ｋｇとなるように設定した。
　（フマル酸ステアリルナトリウムの量は、化合物Ａの１／１０を使用した。）
比較例７
　化合物Ａ１５０．０ｇに乳糖１１４．０ｇ、リン酸水素カルシウム９０．０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム１５．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１８．０ｇを均一に混合し、エタノールを用いて造粒した。次いで、得られた調剤末を乾燥した。乾燥後、１６Ｍの篩で篩過した後、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、混合し、打錠した。これにより１錠重量１３０．０ｍｇの素錠を得た。この錠剤の硬度は、１１ｋｇ以上となるように設定した。
　（フマル酸ステアリルナトリウムの量は、化合物Ａの１／１０を使用した。）
安定性試験２
　比較例３~７で得られた調剤末及び錠剤について、加速試験１２週間後のジオール体の生成量を表２に示す。

　表２から明らかなように、比較例３の調剤末は、比較例４~７の錠剤と比較して、類縁物質であるジオール体の量が少なかった。また、比較例４~７から、化合物Ａを含有する錠剤は、硬度が大きいほどジオール体が多く、不安定であることが判明した。
比較例８
　化合物Ａ５．０ｇに乳糖５．３ｇ、リン酸水素カルシウム１．５ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム０．４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．３ｇを均一に混合し、エタノールを用いて造粒した。次いで、得られた調剤末を乾燥した。乾燥後、１６Ｍの篩で篩過した後、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、混合し、調剤末を得た。
（フマル酸ステアリルナトリウムの量は、化合物Ａの１／１０を使用した。）
比較例９
　化合物Ａ５．０ｇに乳糖５．３ｇ、リン酸水素カルシウム１．５ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム０．４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．３ｇを均一に混合し、精製水を用いて造粒した。次いで、得られた調剤末を乾燥した。乾燥後、１６Ｍの篩で篩過した後、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、混合し、調剤末を得た。
（フマル酸ステアリルナトリウムの量は、化合物Ａの１／１０を使用した。）
比較例１０
　化合物Ａ５．０ｇに乳糖５．３ｇ、リン酸水素カルシウム１．５ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム０．４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．３ｇを均一に混合し、エタノールを用いて造粒した。次いで、得られた調剤末を乾燥した。乾燥後、１６Ｍの篩で篩過した後、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、混合し、打錠した。これにより１錠重量１３０．０ｍｇの素錠を得た。
（フマル酸ステアリルナトリウムの量は、化合物Ａの１／１０を使用した。）
比較例１１
　化合物Ａ５．０ｇに乳糖５．３ｇ、リン酸水素カルシウム１．５ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム０．４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．３ｇを均一に混合し、精製水を用いて造粒した。次いで、得られた調剤末を乾燥した。乾燥後、１６Ｍの篩で篩過した後、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、混合し、打錠した。これにより１錠重量１３０．０ｍｇの素錠を得た。
（フマル酸ステアリルナトリウムの量は、化合物Ａの１／１０を使用した。）
実施例３
　化合物Ａ５．０ｇに乳糖２．３ｇ、リン酸水素カルシウム１．５ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム０．４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．３ｇ、ステアリン酸３．０ｇを均一に混合し、エタノールを用いて造粒した。次いで、得られた調剤末を乾燥した。乾燥後、１６Ｍの篩で篩過した後、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、混合し、打錠した。これにより１錠重量１３０．０ｍｇの素錠を得た。
（フマル酸ステアリルナトリウムの量は、化合物Ａの１／１０を使用した。）
実施例４
　化合物Ａ５．０ｇに乳糖２．３ｇ、リン酸水素カルシウム１．５ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム０．４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．３ｇ、ステアリン酸３．０ｇを均一に混合し、精製水を用いて造粒した。次いで、得られた調剤末を乾燥した。乾燥後、１６Ｍの篩で篩過した後、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、混合し、打錠した。これにより１錠重量１３０．０ｍｇの素錠を得た。
（フマル酸ステアリルナトリウムの量は、化合物Ａの１／１０を使用した。）
実施例５
　化合物Ａ５．０ｇに乳糖２．３ｇ、リン酸水素カルシウム１．５ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム０．４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．３ｇ、ステアリン酸３．０ｇを均一に混合し、精製水を用いて造粒した。次いで、得られた調剤末を乾燥した。乾燥後、１６Ｍの篩で篩過した後、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、混合し、調剤末を得た。
（フマル酸ステアリルナトリウムの量は、化合物Ａの１／１０を使用した。）
実施例６
　化合物Ａ１００．０ｇに乳糖６６．０ｇ、リン酸水素カルシウム４０．０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム８．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６．０ｇ、ステアリン酸３０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム１０．０ｇを均一に混合し、乾式造粒機を用いて造粒し、調剤末を得た。得られた調剤末を１６Ｍの篩で篩過した後、再度、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、混合し、打錠した。これにより１錠重量１３０．０ｍｇの素錠を得た
（フマル酸ステアリルナトリウムの量は、化合物Ａの１／１０を使用した。）
安定性試験３
　比較例８~１１及び実施例３~６で得られた調剤末及び錠剤について、加速試験１２週間後のジオール体の生成量を表３に示す。
試験結果３

　表３から明らかなように、油類（ステアリン酸）を含有する実施例３，４の錠剤は、油類を含有しない比較例１０，１１の錠剤と比較して、類縁物質であるジオール体の量が少なかった。
　このことから、処方中に油類（ステアリン酸）を配合させることで、製錠後の安定性が向上することが判明した。
　また、造粒溶媒の精製水及びエタノールの効果に関し、比較例８と９，比較例１０と１１及び実施例３，４のジオール体の生成量から、エタノールを用いることによりジオール体の生成を効果的に抑えられることが判明した。
　さらに比較例９と油類を含有する実施例５から、油類の添加によって、調剤末（顆粒剤）であっても精製水造粒による分解を効果的に防ぐことが判明した。
実施例７
化合物Ａに乳糖、リン酸水素カルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースを均一に混合し、エタノールを用いて造粒した。次いで、得られた調剤末を乾燥した。乾燥後、１６Ｍの篩で篩過した後、油類及びフマル酸ステアリルナトリウムを加え、混合し、打錠した。これにより１錠重量１３０．０ｍｇの素錠（表４~７記載の製剤１~１３）を得た。
　これらの製剤に関し、加速試験を行い、１２週間後のジオール体の生成量を表８に示す。

　表８から明らかなように製剤１~１２は、ジオール体の生成が抑えられた有用な製剤であることが判明した。 (Evaluation of stability of Compound A)
The stability of compound A is evaluated by using the following measuring instrument and evaluation method, and the diol form ((2R, 3S) -2,3-dihydroxy-N-[(1S) -1- (Isobutoxymethyl-3-methylbutyl] succinamic acid monosodium) was measured.
The compound A described in the following Reference Examples and Examples was a crystalline compound obtained by the production method described in WO 2004/96785 (Patent Document 2).
HPLC condition measuring instrument: HPLC (10 Avp) (manufactured by Shimadzu Corporation)
Column: ODS 5 μm × 4.6 mm × 150 mm
Flow rate: 1.1 to 1.3 mL / min Column temperature: 40 ° C
Injection volume: 15 μL
Mobile phase: pH 3.0 0.1% sodium dihydrogen phosphate: acetonitrile = 5: 2
Detection: UV210nm
(Retention times of compound A and diol are about 13 minutes and about 10 minutes, respectively)
Test solution:
(1) Accurately measure the amount corresponding to 20 mg of the drug substance, mixed powder, and main ingredient of the dispensing powder, add 20 ml of mobile phase, and stir.
The solution is filtered through a 0.45 μm membrane filter.
Remove 15 ml of the first filtrate and use the rest as the sample solution.
(2) Add 50 ml of mobile phase to 1 tablet and disintegrate. The solution is filtered through a 0.45 μm membrane filter.
Remove 15 ml of the first filtrate and use the rest as the sample solution.
Tablet hardness measurement measuring instrument: Kiyama digital hardness tester (Fujiwara Seisakusho)
Evaluation method Accelerated test (40C, 75% RH, aluminum pyro packaging (with desiccant)) Evaluation was made by the amount (%) of diol produced with respect to Compound A after 12 weeks.
(2R, 3S) -2,3-Dihydroxy-N-[(1S) -1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl] succinamic acid monosodium

¹ H NMR (D ₂ O, 400 MHz) δ: 0.78 (6H, d, J = 7 Hz), 0.79 (3H, d, J = 6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 7 Hz) , 1.24 (1H, ddd, J = 14, 9, 5 Hz), 1.34 (1 H, ddd, J = 14, 10, 5 Hz), 1.59 (1 H, m), 1.74 (1 H, m), 3.19 (1H, dd, J = 10, 7 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 10, 7 Hz), 3.39 (1H, dd, J = 11, 7 Hz), 3. 42 (1H, dd, J = 11, 5 Hz), 4.03 (1 H, m), 4.16 (1 H, d, J = 3 Hz), 4.28 (1 H, d, J = 3 Hz)
IR (cm ⁻¹ , KBr): 3406, 2956, 2871, 2802, 1653, 1618, 1535, 1470, 1385, 1367, 1286, 1120, 949, 781, 679.
Comparative Example 1
Compound A 150.0 g was mixed with lactose 150.0 g, calcium hydrogen phosphate 63.0 g, sodium carboxymethyl starch 12.0 g, hydroxypropylcellulose 9.0 g, and sodium stearyl fumarate 6.0 g to obtain a mixed powder. It was.
Comparative Example 2
150.0 g of lactose, 63.0 g of calcium hydrogenphosphate, 12.0 g of sodium carboxymethyl starch, 9.0 g of hydroxypropylcellulose, 6.0 g of sodium stearyl fumarate are uniformly mixed with 150.0 g of compound A, and a dry granulator Was used to obtain a dispensing powder.
Example 1
Compound A 150.0 g was mixed uniformly with lactose 60.0 g, calcium hydrogen phosphate 63.0 g, sodium carboxymethyl starch 12.0 g, hydroxypropylcellulose 9.0 g, stearic acid 90 g, and sodium stearyl fumarate 6.0 g. A mixed powder was obtained.
Example 2
Compound A 150.0 g was mixed uniformly with lactose 60.0 g, calcium hydrogen phosphate 63.0 g, sodium carboxymethyl starch 12.0 g, hydroxypropylcellulose 9.0 g, stearic acid 90 g, and sodium stearyl fumarate 6.0 g. Granulation was performed using a dry granulator to obtain a dispensing powder.
Stability test 1
Table 1 shows the amount of diol produced after 12 weeks of the acceleration test for the mixed powders and preparation powders obtained in Comparative Examples 1 and 2 and Examples 1 and 2.
Test result 1

As apparent from Table 1, the mixed powder of Example 1 containing oils (stearic acid) produced less diol than the mixed powder of Comparative Example 1 that did not contain oil. Similarly, the preparation powder of Example 2 containing oils (stearic acid) produced less diol than the preparation powder of Comparative Example 2 which did not contain oil.
It was found that the compound A was decomposed by granulation by comparing Comparative Examples 1 and 2 before and after the granulation step. In Examples 1 and 2, the decomposition of the compound A by granulation was effective. Was held down.
Comparative Example 3
Compound A (150.0 g) was mixed with lactose (114.0 g), calcium hydrogen phosphate (90.0 g), carboxymethyl starch sodium (15.0 g), and hydroxypropylcellulose (18.0 g), and granulated with ethanol. Subsequently, the obtained preparation powder was dried. After drying, the mixture was sieved with a 16M sieve, and then sodium stearyl fumarate was added and mixed to obtain a dispensing powder.
(The amount of sodium stearyl fumarate used was 1/10 of Compound A.)
Comparative Example 4
Compound A (150.0 g) was mixed with lactose (114.0 g), calcium hydrogen phosphate (90.0 g), carboxymethyl starch sodium (15.0 g), and hydroxypropylcellulose (18.0 g), and granulated with ethanol. Subsequently, the obtained preparation powder was dried. After drying, sieving with a 16M sieve, sodium stearyl fumarate was added, mixed and tableted. As a result, an uncoated tablet having a tablet weight of 130.0 mg was obtained. The hardness of the tablet was set to be 1 to 2 kg.
(The amount of sodium stearyl fumarate used was 1/10 of Compound A.)
Comparative Example 5
Compound A (150.0 g) was mixed with lactose (114.0 g), calcium hydrogen phosphate (90.0 g), carboxymethyl starch sodium (15.0 g), and hydroxypropylcellulose (18.0 g), and granulated with ethanol. Subsequently, the obtained preparation powder was dried. After drying, sieving with a 16M sieve, sodium stearyl fumarate was added, mixed and tableted. As a result, an uncoated tablet having a tablet weight of 130.0 mg was obtained. The hardness of the tablet was set to 4 to 5 kg.
(The amount of sodium stearyl fumarate used was 1/10 of Compound A.)
Comparative Example 6
Compound A (150.0 g) was mixed with lactose (114.0 g), calcium hydrogen phosphate (90.0 g), carboxymethyl starch sodium (15.0 g), and hydroxypropylcellulose (18.0 g), and granulated with ethanol. Subsequently, the obtained preparation powder was dried. After drying, sieving with a 16M sieve, sodium stearyl fumarate was added, mixed and tableted. As a result, an uncoated tablet having a tablet weight of 130.0 mg was obtained. The tablet hardness was set to 7-8 kg.
(The amount of sodium stearyl fumarate used was 1/10 of Compound A.)
Comparative Example 7
Compound A (150.0 g) was mixed with lactose (114.0 g), calcium hydrogen phosphate (90.0 g), carboxymethyl starch sodium (15.0 g), and hydroxypropylcellulose (18.0 g), and granulated with ethanol. Subsequently, the obtained preparation powder was dried. After drying, sieving with a 16M sieve, sodium stearyl fumarate was added, mixed and tableted. As a result, an uncoated tablet having a tablet weight of 130.0 mg was obtained. The tablet hardness was set to 11 kg or more.
(The amount of sodium stearyl fumarate used was 1/10 of Compound A.)
Stability test 2
Table 2 shows the amount of diol produced after 12 weeks of the acceleration test for the powders and tablets obtained in Comparative Examples 3 to 7.

As is apparent from Table 2, the amount of the diol compound, which is a related substance, was smaller in the preparation powder of Comparative Example 3 than in the tablets of Comparative Examples 4-7. Further, from Comparative Examples 4 to 7, it was found that the tablets containing Compound A were more unstable as the hardness was higher, and the more unstable.
Comparative Example 8
Compound A (5.0 g) was mixed with lactose (5.3 g), calcium hydrogen phosphate (1.5 g), carboxymethyl starch sodium (0.4 g), and hydroxypropyl cellulose (0.3 g), and granulated with ethanol. Subsequently, the obtained preparation powder was dried. After drying, the mixture was sieved with a 16M sieve, and then sodium stearyl fumarate was added and mixed to obtain a dispensing powder.
(The amount of sodium stearyl fumarate used was 1/10 of Compound A.)
Comparative Example 9
Compound A (5.0 g) was mixed with lactose (5.3 g), calcium hydrogen phosphate (1.5 g), sodium carboxymethyl starch (0.4 g), and hydroxypropyl cellulose (0.3 g), and granulated using purified water. Subsequently, the obtained preparation powder was dried. After drying, the mixture was sieved with a 16M sieve, and then sodium stearyl fumarate was added and mixed to obtain a dispensing powder.
(The amount of sodium stearyl fumarate used was 1/10 of Compound A.)
Comparative Example 10
Compound A (5.0 g) was mixed with lactose (5.3 g), calcium hydrogen phosphate (1.5 g), carboxymethyl starch sodium (0.4 g), and hydroxypropyl cellulose (0.3 g), and granulated with ethanol. Subsequently, the obtained preparation powder was dried. After drying, sieving with a 16M sieve, sodium stearyl fumarate was added, mixed and tableted. As a result, an uncoated tablet having a tablet weight of 130.0 mg was obtained.
(The amount of sodium stearyl fumarate used was 1/10 of Compound A.)
Comparative Example 11
Compound A (5.0 g) was mixed with lactose (5.3 g), calcium hydrogen phosphate (1.5 g), sodium carboxymethyl starch (0.4 g), and hydroxypropyl cellulose (0.3 g), and granulated using purified water. Subsequently, the obtained preparation powder was dried. After drying, sieving with a 16M sieve, sodium stearyl fumarate was added, mixed and tableted. As a result, an uncoated tablet having a tablet weight of 130.0 mg was obtained.
(The amount of sodium stearyl fumarate used was 1/10 of Compound A.)
Example 3
Compound A (5.0 g) is mixed with lactose (2.3 g), calcium hydrogen phosphate (1.5 g), carboxymethyl starch sodium (0.4 g), hydroxypropyl cellulose (0.3 g), and stearic acid (3.0 g), and granulated using ethanol. did. Subsequently, the obtained preparation powder was dried. After drying, sieving with a 16M sieve, sodium stearyl fumarate was added, mixed and tableted. As a result, an uncoated tablet having a tablet weight of 130.0 mg was obtained.
(The amount of sodium stearyl fumarate used was 1/10 of Compound A.)
Example 4
Compound A 5.0 g is mixed with lactose 2.3 g, calcium hydrogen phosphate 1.5 g, carboxymethyl starch sodium 0.4 g, hydroxypropylcellulose 0.3 g, stearic acid 3.0 g, and purified water is used. Grained. Subsequently, the obtained preparation powder was dried. After drying, sieving with a 16M sieve, sodium stearyl fumarate was added, mixed and tableted. As a result, an uncoated tablet having a tablet weight of 130.0 mg was obtained.
(The amount of sodium stearyl fumarate used was 1/10 of Compound A.)
Example 5
Compound A 5.0 g is mixed with lactose 2.3 g, calcium hydrogen phosphate 1.5 g, carboxymethyl starch sodium 0.4 g, hydroxypropylcellulose 0.3 g, stearic acid 3.0 g, and purified water is used. Grained. Subsequently, the obtained preparation powder was dried. After drying, the mixture was sieved with a 16M sieve, and then sodium stearyl fumarate was added and mixed to obtain a dispensing powder.
(The amount of sodium stearyl fumarate used was 1/10 of Compound A.)
Example 6
Compound A 100.0 g was mixed uniformly with lactose 66.0 g, calcium hydrogen phosphate 40.0 g, sodium carboxymethyl starch 8.0 g, hydroxypropyl cellulose 6.0 g, stearic acid 30 g, and sodium stearyl fumarate 10.0 g. Granulation was performed using a dry granulator to obtain a dispensing powder. The obtained preparation powder was sieved with a 16M sieve, sodium stearyl fumarate was added again, mixed and tableted. Thus, an uncoated tablet having a tablet weight of 130.0 mg was obtained (1/10 of Compound A was used as the amount of sodium stearyl fumarate).
Stability test 3
Table 3 shows the amount of diol produced after 12 weeks of the acceleration test for the powders and tablets obtained in Comparative Examples 8 to 11 and Examples 3 to 6.
Test result 3

As can be seen from Table 3, the tablets of Examples 3 and 4 containing oils (stearic acid) were compared to the tablets of Comparative Examples 10 and 11 containing no oils, which were diols that were related substances. The amount was small.
From this, it was found that the stability after tableting is improved by incorporating oils (stearic acid) in the formulation.
Moreover, regarding the effects of purified water and ethanol as a granulating solvent, the production of diol is effective by using ethanol from the amount of diol produced in Comparative Examples 8 and 9, Comparative Examples 10 and 11 and Examples 3 and 4. It turned out to be suppressed.
Furthermore, from Comparative Example 9 and Example 5 containing oils, it was found that the addition of oils effectively prevented decomposition by refined water granulation even in the preparation powder (granule).
Example 7
Lactose, calcium hydrogen phosphate, sodium carboxymethyl starch, and hydroxypropylcellulose were uniformly mixed with Compound A, and granulated using ethanol. Subsequently, the obtained preparation powder was dried. After drying, sieving with a 16M sieve, oils and sodium stearyl fumarate were added, mixed and tableted. As a result, uncoated tablets (formulations 1 to 13 described in Tables 4 to 7) having a tablet weight of 130.0 mg were obtained.
Table 8 shows the amount of diol produced after 12 weeks of accelerated tests on these preparations.

As is apparent from Table 8, preparations 1 to 12 were found to be useful preparations in which the formation of diol was suppressed.

Claims

　（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムを有効成分とし、油類を安定化剤として含有する医療用固形製剤。 (2S, 3S) -3-[[(1S) -1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl] carbamoyl] oxirane-2-carboxylic acid monosodium as an active ingredient and oils as a stabilizer Solid formulation.
　（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムが結晶質である請求項１記載の医療用固形製剤。 The solid medical preparation according to claim 1, wherein (2S, 3S) -3-[[(1S) -1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl] carbamoyl] oxirane-2-carboxylate monosodium is crystalline.
　油類がステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、カルナウバロウ、グリセリン脂肪酸エステル、タルク、ポリエチレングリコール類及び安息香酸エステル類から選択されたものである請求項１又は２記載の医療用固形製剤。 3. The oil according to claim 1, wherein the oil is selected from stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate, sucrose fatty acid ester, hydrogenated oil, carnauba wax, glycerin fatty acid ester, talc, polyethylene glycols and benzoic acid esters. Solid medical preparations.
　油類がステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、カルナウバロウ、グリセリン脂肪酸エステル及びタルクから選択されたものである請求項１又は２記載の医療用固形製剤。 The medical solid preparation according to claim 1 or 2, wherein the oil is selected from stearic acid, calcium stearate, sucrose fatty acid ester, hydrogenated oil, carnauba wax, glycerin fatty acid ester and talc.
　油類がステアリン酸である請求項１又は２記載の医療用固形製剤。 3. The medical solid preparation according to claim 1 or 2, wherein the oil is stearic acid.
　油類を固形製剤の２~３５％含有する請求項１~５記載の医療用固形製剤。 The medical solid preparation according to any one of claims 1 to 5, comprising 2 to 35% of an oil.
　油類を固形製剤の５~２５％含有する請求項１~５記載の医療用固形製剤。 6. The medical solid preparation according to claims 1 to 5, comprising 5 to 25% of an oil.
　（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムと油類を混合し、得られた混合物をアルコール類を用いて造粒することにより製造される医療用固形製剤。 (2S, 3S) -3-[[(1S) -1-Isobutoxymethyl-3-methylbutyl] carbamoyl] oxirane-2-carboxylate monosodium and oils were mixed, and the resulting mixture was used with alcohols. A medical solid preparation produced by granulation.
　アルコール類がエタノールまたはイソプロピルアルコールである請求項８記載の医療用固形製剤。 The medical solid preparation according to claim 8, wherein the alcohol is ethanol or isopropyl alcohol.
　（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムと油類を混合し、得られた混合物を水を用いて造粒することにより製造される医療用固形製剤。 (2S, 3S) -3-[[(1S) -1-Isobutoxymethyl-3-methylbutyl] carbamoyl] oxirane-2-carboxylate monosodium and oils were mixed and the resulting mixture was used with water. A medical solid preparation produced by granulation.
　（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムと油類を混合し、得られた混合物を乾式造粒することにより製造される医療用固形製剤。 (2S, 3S) -3-[[(1S) -1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl] carbamoyl] oxirane-2-carboxylate monosodium and oils are mixed and the resulting mixture is dry granulated. A solid preparation for medical use produced by this method.
　（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウム、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び油類を混合した後、得られた混合物をエタノールを用いて造粒し、乾燥後、打錠して製造される錠剤。 (2S, 3S) -3-[[(1S) -1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl] carbamoyl] oxirane-2-carboxylate monosodium, excipients, disintegrant, binder and oils were mixed Thereafter, the resulting mixture is granulated with ethanol, dried, and compressed into tablets.
　（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウム、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び油類を混合した後、得られた混合物を水を用いて造粒し、乾燥後、打錠して製造される錠剤。 (2S, 3S) -3-[[(1S) -1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl] carbamoyl] oxirane-2-carboxylate monosodium, excipients, disintegrant, binder and oils were mixed Thereafter, the resulting mixture is granulated with water, dried, and compressed into tablets.
　（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウム、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び油類を混合した後、得られた混合物を乾式造粒した後、打錠して製造される錠剤。 (2S, 3S) -3-[[(1S) -1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl] carbamoyl] oxirane-2-carboxylate monosodium, excipients, disintegrant, binder and oils were mixed Thereafter, the resulting mixture is dry granulated and then tableted to produce tablets.
　（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］スクシンアミド酸モノナトリウムの含有量が０．０２％以下である（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムを有効成分として含有する散剤。 The content of (2R, 3S) -2,3-dihydroxy-N-[(1S) -1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl] succinamic acid monosodium is 0.02% or less (2S, 3S)- Powder containing mono-sodium 3-[[(1S) -1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl] carbamoyl] oxirane-2-carboxylate as an active ingredient.
　（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］スクシンアミド酸モノナトリウムの含有量が０．５％以下である（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムを有効成分として含有する顆粒剤。 The content of (2R, 3S) -2,3-dihydroxy-N-[(1S) -1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl] succinamic acid monosodium is 0.5% or less (2S, 3S)- Granules containing 3-[[(1S) -1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl] carbamoyl] oxirane-2-carboxylate monosodium as an active ingredient.
　（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］スクシンアミド酸モノナトリウムの含有量が０．５％以下である（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムを有効成分として含有する錠剤。 The content of (2R, 3S) -2,3-dihydroxy-N-[(1S) -1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl] succinamic acid monosodium is 0.5% or less (2S, 3S)- A tablet containing 3-[[(1S) -1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl] carbamoyl] oxirane-2-carboxylate as an active ingredient.
　水分に不安定な有効成分を含有する医療用固形製剤において、油類を安定化剤として混合することからなる水分に不安定な有効成分の安定化方法。 A method for stabilizing an active ingredient unstable to water, comprising mixing an oil as a stabilizer in a medical solid preparation containing an active ingredient unstable to water.
　打錠圧により分解する有効成分を含有する錠剤において、油類を安定化剤として混合することからなる打錠圧により分解する有効成分の安定化方法。 In a tablet containing an active ingredient that is decomposed by tableting pressure, a method for stabilizing the active ingredient that is decomposed by tableting pressure, comprising mixing oils as stabilizers.
　乾式造粒のプレス圧により分解する有効成分を含有する顆粒剤又は錠剤において、油類を安定化剤として混合することからなるプレス圧により分解する有効成分の安定化方法。 A method for stabilizing an active ingredient that is decomposed by pressing pressure, comprising mixing an oil as a stabilizer in a granule or tablet containing an active ingredient that is decomposed by pressing pressure of dry granulation.
　水分に不安定な有効成分を含有する医療用固形製剤において、油類を安定化剤として含有することを特徴とする水分に不安定な有効成分の安定化方法。 A method for stabilizing a water-unstable active ingredient, characterized by containing oils as a stabilizer in a medical solid preparation containing a water-unstable active ingredient.
　打錠時の圧力によって製錠後の安定性が著しく低下する有効成分を含有する錠剤において、油類を安定化剤として含有することを特徴とする打錠圧により分解する有効成分の安定化方法。 A method for stabilizing an active ingredient which is decomposed by tableting pressure, comprising an oil as a stabilizer in an active ingredient whose stability after tableting is significantly reduced by the pressure at the time of tableting. .
　乾式造粒のプレス圧により分解する有効成分を含有する顆粒剤又は錠剤において、油類を安定化剤として含有することを特徴とするプレス圧により分解する有効成分の安定化方法。 A method for stabilizing an active ingredient that is decomposed by press pressure, characterized in that an oil is contained as a stabilizer in granules or tablets containing the active ingredient that is decomposed by the press pressure of dry granulation.