JP2016153413A - 肺高血圧症のための治療 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2010年3月15日に出願された、米国仮出願第61/282,659号
による優先権を主張する。
の全体において本明細書に組み込まれる。
き起こす状態である。PAHには多くの原因および状態が関連することが判明しているが
、それらの多くは、いくつかの根本的な病態生理的特徴を共有している。これらの過程に
おける1つの重要な特徴は、正常では血管緊張を制御し、血栓の形成を修復および阻害す
る広範にわたる物質の生成および代謝の一因となる、すべての血管壁の内部細胞層である
内皮の機能不全である。PAH状況では、内皮の機能不全により、有害物質の生成過剰、
および保護物質の生成障害がもたらされうる。これがPAHの発症における主要なイベン
トであるのか、または下流のカスケードの一部であるのかは未知なままであるが、いずれ
の場合においても、PAHを特徴づけるのは、進行性の血管収縮および血管増殖における
重要な因子である。
に、薬学的有効量の、肺高血圧症を治療するための経口治療剤と、薬学的有効量の、肺高
血圧症を治療するための吸入治療剤とを共投与するステップを含む方法である。
作用を軽減する方法であって、それを必要とする被験体に、薬学的有効量の、肺高血圧症
を治療するための経口治療剤と、薬学的有効量の、肺高血圧症を治療するための吸入治療
剤とを共投与するステップを含む方法を提供する。副作用は、全身性低血圧、感染症、血
栓症、注入部位疼痛、死亡を結果としてもたらす突発的な注入の中断、脚部疼痛、または
これらの組合せを含みうる。
を意味する。
が、治療される被験体において重複するように、経口治療剤および吸入治療剤を投与する
ことを意味する。
的有効量の、肺高血圧症を治療するための経口治療剤と、薬学的有効量の、肺高血圧症を
治療するための吸入治療剤とを共投与するステップを含む方法である。一実施形態では、
該方法が、経口治療剤もしくは吸入治療剤の単剤療法と関連する少なくとも1つの副作用
、またはこのような薬剤の皮下投与もしくは静脈内投与など、肺高血圧症の他の治療と関
連する少なくとも1つの副作用を軽減または除去する。例えば、本明細書で説明される一
実施形態により除去または軽減される副作用には、全身性低血圧、感染症、血栓症、注入
部位疼痛、死亡を結果としてもたらす突発的な注入の中断、脚部疼痛、またはこれらの組
合せが含まれうる。
タン、タダラフィル、アンブリセンタン、マシテンタン、およびシルデナフィル、または
これらの薬学的に許容される塩もしくはエステルからなる群から選択することができる。
経口治療剤はまた、これらの経口治療剤の組合せも含みうる。一実施形態では、経口治療
剤が、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。トレ
プロスチニルの適切な経口製剤は、米国特許第7,384,978号において説明されて
いる。一実施形態では、経口治療剤が、トレプロスチニルのジエタノールアミン塩である
。
およびイロプロスト、またはこれらの薬学的に許容される塩もしくはエステルからなる群
から選択することができる。吸入治療剤はまた、これらの吸入治療剤の組合せも含みうる
。一実施形態では、吸入治療剤が、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容される塩も
しくはエステルである。トレプロスチニルの適切な吸入製剤は、米国特許第6,756,
033号において説明されている。一実施形態では、吸入治療剤が、トレプロスチニルの
ナトリウム塩であり、これは、Tyvaso(登録商標)として市販されている。
用いられる異常が同定されている。
生成させる、血管収縮剤であり、血管新生性物質である。エンドセリン受容体を遮断する
ことにより、エンドセリン受容体アンタゴニスト(ERA)は、過剰なエンドセリン合成
の帰結を中和し、臨床的利益をもたらす。
内皮が過小生成させる、強力な血管拡張剤であり、血管増殖阻害剤である。一酸化窒素は
、環状GMPを介してこれらの効果を媒介する。cGMPを異化する酵素による分解を阻
害することにより、シルデナフィルおよびタダラフィルなどの5型ホスホジエステラーゼ
阻害剤(PDE5i)はcGMPを増大させ、これにより、PAHにおけるNO活性減殺
の影響を最小化し、結果として臨床的利益をもたらす。
において生成するエンドペルオキシドの異質なファミリーであり、多くの重要な制御活性
を有する。血管系では、プロスタグラジンI2(PGI2;プロスタサイクリン)が、内
皮が生成させる最も豊富でかつ重要なプロスタサイクリンであり、強力な血管拡張剤およ
び成長および増殖(growth and proliferation)の阻害剤として用いられる。NOと同様
に、PAH状況では、肺血管内皮を介するプロスタサイクリン生成も減殺される。プロス
タサイクリンまたはその類似体によるPAH治療は、PAHにおける臨床的利益を結果と
してもたらしている。
の療法が、おそらく最も強力である。例えば、エポプロステノールは、PAHにおける生
存率を改善することが示されている。しかし、これらの手法は、いくつかの欠点を有する
。とりわけ、PAHにおける「プロスタサイクリンによる補充療法」は、プロスタサイク
リンの薬理作用のために、煩瑣で、複雑で、かつ危険でありうる。プロスタサイクリンは
、pHの低下により不活化される場合があり、胃においてpHが低下すると、プロスタサ
イクリンが不活化されうるため、経口投与には不適切となっている。さらに、血中のプロ
スタサイクリン半減期は3〜5分間であり、これは、持続的な薬理学的効果を達成するた
めに、持続的な送達を要請しうる。したがって、エポプロステノール(プロスタサイクリ
ン)は、内頸静脈または鎖骨下静脈内に挿入された注入ポンプおよび恒久型カテーテルを
用いる持続的な静脈内送達システムを介して送達すべきである。この手法による重篤な合
併症には、血流感染、ポンプの機能不全、およびカテーテルのずれが含まれる可能性があ
り、死をもたらす可能性がある。
プロストなど、プロスタサイクリン類似体の使用に基づきうる。長時間作用型の類似体で
あるトレプロスチニルは、静脈内送達法が、エポプロステノールと同じ限界を有し、皮下
送達法が、部位疼痛により制限されるものの、静脈内送達および皮下送達が可能である。
プロスタサイクリン療法の送達部位としての肺の利用が望ましい場合がある。第一に、肺
血管系が疾患部位であり、肺胞内腔が肺血管系に近接するために、吸入経路を介して施す
と、全身経路を介する場合と比較して、疾患部位における薬物の濃度を高めることが可能
となる。第二に、肺およびその血管系の表面積が大きいために、全身の循環への薬物の容
易な吸収を促進し、十分な薬物の循環および分布を促進することが可能となる。トレプロ
スチニルおよびイロプロストのいずれも、PAHにおける吸入送達について承認されてい
る。
により送達されうる量と同等とするのに十分な薬物を送達する能力の限界である。イロプ
ロストまたはトレプロスチニルの吸入について承認されている用量を超える用量は、気道
における局所的な刺激効果のために、および、全身循環により迅速に取り込まれ、忍容不
可能な副作用をもたらすために、忍容性が低い。吸入療法により増悪する患者ではやはり
、非経口療法が奏効しうる。これは、吸入経路だけを介して有効に送達されうる量より高
量のプロスタサイクリンがこれらの患者には必要とされることを示唆する。
感受性でない可能性があるが、それらのバイオアベイラビリティーは低下しうる。経口プ
ロスタサイクリン類似体であるベラプロストは、主に、消化器における忍容不可能な局所
的副作用をもたらすことなしに十分な薬物を循環に送達することが不可能であるために、
PAHにおける長期的な利益をもたらす能力が制限されうる。トレプロスチニルは、PA
H用に経口送達されるプロスタサイクリン類似体として臨床試験を受けつつあるが、これ
までのところ、治療的な血中レベルをもたらすことを意図する用量での忍容性が制限因子
となっている。
経路を合わせて用いることにより克服することができる。このような組合せは、一方の経
路だけより有効な場合があり、その内在的な毒性を伴わずに非経口療法の有効性をより緊
密に近似しうる。特に、一実施形態では、吸入送達と経口送達との組合せを用いることが
できる。一実施形態では、少なくとも2つの医薬組成物を、2つの異なる経路を介して、
それらを必要とする被験体に送達する。これらの組成物は、同じ場合もあり、異なる場合
もある。この組合せは、非経口送達の毒性に関してプロスタサイクリンベースの療法が直
面する難題、および非経口経路以外の経路を介して十分量の有効な薬物を送達する能力の
制限を克服しうる。
上記で説明した療法において用いられるプロスタサイクリンは、エイコサノイドファミ
リーのいずれかのメンバーなど、当技術分野で知られる任意の種類のプロスタサイクリン
(PGI2)またはその類似体でありうる。一実施形態では、プロスタサイクリンが、P
AHの症状を治療するのに適する任意のプロスタサイクリンおよび/またはその類似体で
ありうる。例えば、プロスタサイクリンは、エポプロステノール、イロプロスト、ベラプ
ロスト、これらのうちのいずれかの類似体、またはこれらの組合せでありうる。ベラプロ
ストを用いて血管拡張に効果を及ぼすことができ、これにより、血圧を降下させることが
できる。ベラプロストはまた、血小板の凝集を阻害することも可能である。
じ医薬組成物を用いることもできる。例えば、療法の一実施形態では、ベラプロストとト
レプロスチニルとの組合せを用いることができる。具体的に述べると、組合せ療法の実施
形態では、被験体に経口送達される第1の医薬組成物が、ベラプロストなどのプロスタサ
イクリンを含むことが可能であり、被験体に吸入送達される第2の医薬組成物が、トレプ
ロスチニルなどのプロスタサイクリンを含みうる。
一実施形態では、上記で説明した通り、経口剤と吸入剤との任意の組合せによる共投与
を実施することができる。例えば、経口送達剤はトレプロスチニルとすることが可能であ
り、吸入剤は、イロプロストまたはAviptadilとすることが可能である。一実施
形態では、吸入治療剤が、Tyvasoまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステ
ルであり、経口送達剤が、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステル
である。代替的な実施形態では、吸入治療剤が、Tyvasoまたはその薬学的に許容さ
れる塩もしくはエステルであり、経口送達剤が、シルデナフィルまたはその薬学的に許容
される塩もしくはエステルである。
回施しうるのに対し、経口送達は毎日2回施すことができる。例えば、経口投与のうちの
2回は、4回の吸入のうちの2回と同時に実施することができる。代替的に、治療的利益
のためには、これらを同時に実施しなくともよい。代替的な実施形態では、吸入を、1回
、2回、3回、5回以上など、4回以外の頻度で施すこともでき、経口送達を、1回、3
回、4回以上など、2回以外の頻度で施すこともできる。上記で説明した通り、吸入送達
および経口送達の実施は、重複する場合もあるが、重複しなくともよい。
素化され、肺内を循環することが困難になりうる。肺高血圧症では、患者の血小板の肺動
脈壁への接着もまた過剰となるため、この問題が重大となりうる。したがって、肺動脈の
収縮と血小板の接着との組合せによる影響は、肺動脈を介する血流を大きく制約し、血液
を肺胞まで押し出すのに十分な程度に強く駆出しようとするときに心臓右側を拡張させ、
最終的には右心不全を結果としてもたらす。本明細書で説明される組合せ療法は、このよ
うな問題を効果的に除去または緩和しうる。
肺細動脈に対して過度に接着性となることを防止するなど、所望の抗血小板利益をもたら
す経口送達とを目的とする。吸入剤が患者の肺動脈に対して最大の血管拡張効果をもたら
すことが可能となり、経口送達剤が最適の抗血小板利益をもたらしうるように、吸入剤お
よび経口送達剤それぞれの用量を最適化することができる。前出で説明した通り、本組合
せ療法により提供される他の利益には、全身性低血圧、感染症、血栓症、注入部位疼痛、
死亡を結果としてもたらす突発的な注入の中断、または脚部疼痛が含まれうる。
[実施例]
Hに対する診断および治療の新たなガイドラインは、組合せ療法を試験にかける必要を強
調している。本明細書で提示する結果は、承認された最初の組合せ療法となり、このよう
な医療の必要を満たすため、医療的に重要であると考えることができる。また、PAHの
発症機序も完全には理解されておらず、とりわけ、PAHのような致死性疾患においては
、2つの異なる病態生理的経路を標的とする組合せ療法の根拠も妥当であると考えられる
。
)相互作用を示さず、用量の調整が予期されないこのような組合せの実施可能性を増大さ
せる。これは、シルデナフィルとボセンタンとを共投与する場合、またはタダラフィルと
ボセンタンとを共投与する場合に見られるPK相互作用とは対照的である。他のプロスタ
ノイド、特に、Remodulin(皮下注入)およびVentavis(吸入)による
臨床経験は、単剤療法としてではあるが、トレプロスチニルの有効性をさらに裏付けた。
Tyvasoは、Remodulinより適用が容易であるという1つの利点を有し、毎
日の適用が低量であるため、Ventavisについての場合より良好な服薬遵守が期待
された。しかし、この組合せ療法から利益を得る可能性のある標的集団を、より十分に規
定することができる。
つある状態と規定することができる。TRIUMPH試験に登録された患者は、その6−
MWTが約350mであること、およびWHO FC IIIであることに基づき、「安
定だが十分ではない」状態の患者であったと推定することができる。この推定が正確であ
るとすれば、組合せ療法は所望の目標(すなわち、該ガイドラインにより規定される安定
で十分な状態)を実際には達成しておらず、運動能力を改善するにとどまっている(これ
は適応で提示される通りである)。標的集団を臨床的に安定な患者と適切に規定した場合
は、前出で概括した通り、これで許容可能となりうる。これはまた、Tyvasoを、よ
り重度であるかまたはより不安定な患者における第一選択薬であるエポプロステノールの
代替薬として用いることも回避する。
あることを考えると、複数の問題に取り組む必要がある。Remodulinの皮下注入
剤が承認された後、実際の臨床経験を経て、有効用量は、ピボタル臨床試験で用いられた
用量(約10ng/kg/分であった)を上回ると考えられた。現行の臨床実践において
典型的なRemodulin用量の範囲は、平均を53ng/kg/分とする約20〜1
00ng/kg/分であると推定される。本発明者らにより観察される通り、長期使用を
伴う、この持続的な用量漸増の必要が認められるのは、持続注入による場合に限られる。
この差違についての1つの可能な説明は、持続的な薬物曝露を、間欠的な薬物曝露と対比
した場合のプロスタサイクリン受容体の機能性であり、この場合、前者の方法でより大き
な忍容性が認められる。
考えると、この説明は妥当であると考えられる。長期オープンラベル延長TRIUMPH
研究では、72μg q.i.d.までの用量が既に用いられている。現在Remodu
linについて実施されている通り、さらなる高用量を用いる可能性も除外することはで
きない。しかし、適切な注意書きを加えて、任意の安全性データの欠如を補完するべきで
ある。結論として述べると、トレプロスチニル吸入の有効性は、ボセンタンまたはシルデ
ナフィルに加えてトレプロスチニルを吸入投与された患者における6−MWDが、統計学
的に有意な増大を示した、1つのピボタル試験の結果に基づく。組合せは、組合せ療法に
対する満たされない医療的必要を満たすが、標的群を、臨床的に安定な患者と規定すべき
である。
えたTyvasoの投与が、6−MWDの中央値で、プラセボ群における+3.0メート
ルと比較して、+21.6メートルの有意な改善を結果としてもたらすことを示した。こ
れには、NT−Pro−BNPレベル、および生活の質についての一部のスコアにおける
改善を伴ったが、機能クラスの改善または臨床的増悪までの期間の延長は伴わなかった。
研究期間を12週間としたので、後者の評価項目における有意な効果を実際に期待するこ
とはなかった。
えると、これらを解釈することは困難である。
MWTの増大は、他の組合せ、特に、既存のボセンタン療法に加えたイロプロスト療法の
組合せ、エポプロステノールに加えたシルデナフィルの組合せ、およびボセンタンに加え
たタダラフィルの組合せについて示された増大と符合する。今回の結果は、承認された最
初の組合せ療法となり、このような医療の必要を満たすため、医療的に重要であると考え
ることができる。また、PAHの発症機序も完全には理解されておらず、とりわけ、PA
Hのような致死性疾患においては、2つの異なる病態生理的経路を標的とする組合せ療法
の根拠も妥当であると考えられる。Tyvasoのボセンタンまたはシルデナフィルとの
組合せは、重要なPK相互作用を示さず、用量の調整が予期されないこのような組合せの
実施可能性を増大させる。これは、シルデナフィルとボセンタンとを共投与する場合、ま
たはタダラフィルとボセンタンとを共投与する場合に見られるPK相互作用とは対照的で
ある。他のプロスタノイド、特に、Remodulin(皮下注入)およびVentav
is(吸入)による臨床経験は、単剤療法としてではあるが、トレプロスチニルの有効性
をさらに裏付けた。Tyvasoは、Remodulinより適用が容易であるという明
らかな利点を有し、毎日の適用が低量であるため、Ventavisについての場合より
良好な服薬遵守を本発明者らは期待する。しかし、このTyvasoとの組合せ療法の標
的群を、臨床的に安定な患者と適切に規定し、不安定な患者にとりわけ適応であるエポプ
ロステノールの代替薬としてTyvasoを用いることを回避すべきである。
は、2つの異なる病態生理経路を標的とするので、実施可能であると考えられる。PK相
互作用は認められていない。6−MWTの増大は中程度であるが、他の組合せと同等であ
る。Tyvasoの有効性はまた、RemodulinまたはVentavisについて
既に示されている有効性によっても裏付けられる。Tyvasoは加えて、容易で低頻度
の適用を約束する。しかし、他のプロスタノイドと同様に、長期投与に伴う高用量の影響
および必要に対する忍容性を除外することはできない。
た場合と比較した場合の優越性については、いまだ結論が導かれていない。標的群が臨床
的に安定な患者と適切に規定され、期待される治療目標が明確であるならば、Tyvas
oのいずれの薬物との組合せも許容可能である。
高血圧症(PAH)を治療するための持続的な皮下注入および静脈内注入について、米国
および他の国々で承認されている。Tyvaso(登録商標)(トレプロスチニル)の吸
入液もまた、PAHの治療について、米国で承認されている。トレプロスチニルは、血小
板抗凝集効果および強力な血管拡張効果を示す、化学的に安定な三環式ベンジンデン(be
nzindene)によるプロスタサイクリン(PGI2)類似体である。UT−15Cは、現在
、United Therapeutics Corporationにより、持続放出
によるPAHの経口治療選択薬として開発されている、トレプロスチニルのジエタノール
アミン塩である。
て送達する場合に、経口トレプロスチニルおよび吸入トレプロスチニルによる組合せ治療
(UT−15CおよびTyvasoによる組合せ治療)が、ラットPAHモデルにおける
心肺血行動態に対してさらなる効果を及ぼしうるかどうかを決定する一助とする目的で、
本研究を企図した。経口投与と吸入投与とを組み合わせることにより、最も侵襲的な経路
であり、進行疾患のために温存することが典型的である非経口療法を回避するか、または
その開始までの時間を遅延させうることが、臨床的には望ましいであろう。
に、トロンボキサンアゴニストの投与を用いた。経口強制投与(UT−15C)、鼻腔内
に限る吸入(Tyvaso)を介して、または経口+吸入の組合せレジメンにより、トレ
プロスチニルをラットに投与した後、PAPを評価した。トレプロスチニル療法時のPA
P測定値をモニタリングする目的で新規に開発されたげっ歯動物PAHモデルによるこの
初期実験において、トレプロスチニル療法は一般に、投与経路に関わらず、PAH状態に
おけるPAPを低下させる。また、組合せ投与レジメンの一部として、低用量の吸入トレ
プロスチニルに加えて、経口トレプロスチニルを投与したところ、さらなるPAPの低下
も観察された(大きさまたは持続の両方における低下)。
からの遠隔測定を介してリアルタイムでPAPを測定することが可能な、急性PAHのラ
ットモデルを開発した。このモデルにおいてPAHを誘導するため、トロンボキサンアゴ
ニストであるU44069の15分間にわたる静脈内(IV)注入を行い、PAPをモニ
タリングし、5秒間ごとに記録した。
を最適化し、最良の形で高PAPを達成した。また、GLPによる前臨床動物研究におい
て毒性の限定が既に示されている用量での経口トレプロスチニルまたは吸入トレプロスチ
ニルの有効性についての、予備的な用量範囲発見評価も実施した。個別の経口トレプロス
チニルおよび吸入トレプロスチニルについての予備的な用量範囲発見研究の後で、経口ト
レプロスチニル+吸入トレプロスチニルの組合せ投与を実施した。研究デザインおよび研
究結果を以下に記す。
動物には、U−44069(0.5mg/mL)を、10mL/kg/時間の投与速度
で、15分間にわたり施し、投与1回当たりの総用量を1.25mg/kgとした。以下
で詳述する通り、動物には、セッション1回当たり3〜4回の静脈内投与を施した。
1.以下の通りに動物を治療した:
2.15分間にわたる静脈内注入
3.15分間にわたる注入の後の、可能な限り迅速な経口強制投与
4.強制投与の1時間後、15分間にわたる静脈内注入
5.強制投与の2時間後、15分間にわたる静脈内注入
以下の通りに動物を治療した:
1.15分間にわたる静脈内注入
2.15分間にわたる注入の後の、可能な限り迅速な吸入曝露
3.吸入完了の約5分間後、15分間にわたる静脈内注入
4.1時間後、15分間にわたる静脈内注入
以下の通りに動物を治療した:
1.15分間にわたる静脈内注入
2.15分間にわたる注入の後の、可能な限り迅速な経口強制投与
3.経口強制投与後の、可能な限り迅速な吸入曝露。すべての動物を低用量(5.26μ
g/kg)に曝露した。
4.吸入完了の約5分間後、15分間にわたる静脈内注入
5.1時間後、15分間にわたる静脈内注入
6.経口強制投与の2時間後、2匹の動物(経口低用量の1匹、および経口高用量の1匹
)に15分間にわたる静脈内注入
果
以下の数値では、個別に遠隔測定した動物についての、個別経路または組合せによるト
レプロスチニル投与からの結果をまとめる。U−44069注入時の最大PAP値を、ベ
ースライン(非治療時)PAPからの変化百分率として表す。
・動物2001を除く、報告されるすべての場合において、U−44069の静脈内投与
により、PAPが、ベースラインの少なくとも150%まで上昇した。しかし、この動物
についてのベースライン圧は、他の動物より著明に高いことに注意すべきである。
・吸入(5.26、10.6、または34.1μg/kg/日):すべての投与レベルで
、吸入曝露後において、PAPは、ベースラインの約120%まで低下し、15分間にわ
たる注入において比較的安定であった。吸入曝露の1時間後における、U−44069の
さらなる静脈内注射後、PAPは、投与直後(IPD)値と比較して著明に上昇した。投
与後(PD)1時間で、PAPは、IPD値と比較して著明に上昇した。
・経口強制投与(投与1回当たり5、10、15mg/kg):PD 1時間およびPD
2時間のいずれの評価時点でも一般に、PAPの減少が用量依存的な形で観察された。
・組合せ投与(低用量の吸入投与(5.26μg/kg/日)+低用量(投与1回当たり
5mg/kg)、中用量(投与1回当たり10mg/kg)、または高用量(投与1回当
たり5mg/kg)の経口強制投与):
○群1:トレプロスチニルの組合せ投与は、1時間までの持続的効果を示したが、低用
量の吸入トレプロスチニルだけを投与した場合、この効果は認められなかった。動物#1
001では、U−44069がPAPの上昇に対してより大きな薬理学的効果を及ぼした
ため、この動物では、PAPの持続的な低下がより明らかであり、PAPをベースライン
値まで低下させるトレプロスチニルの作用もより明らかであった。
○群2:組合せ投与レジメンにおける低吸入用量(5.26μg/kg/日)は、個別
の中吸入用量(10.6μg/kg/日)の半分であるが、いずれの動物についても、I
PD時点におけるPAPの低下は同等以上であった。動物#2002の場合、PAP低下
の増大はPD 1時間まで持続し、この低下は、個別の経口投与よりさらに大きかった。
動物#2001の場合、PAPの低下は、個別の中用量吸入と比較して、IPDにおいて
大きく(おそらく付加的であり)、PD 1時間においてやや小さいが、PD 1時間に
おける経口投与単独よりやや大きかった。これは、この動物におけるばらつきのためであ
りうるだろう。加えて、動物#2002では、U−44069が、PAPの上昇に対して
より大きな薬理学的効果を及ぼし、これにより、トレプロスチニルが、PAPをベースラ
イン値まで低下させる作用の増大が可能となった可能性が高い。
○群3:組合せ投与レジメンにおける低吸入用量(5.26μg/kg/日)は、個別
の吸入条件において投与される高用量(34.1μg/kg/日)の6分の1であるが、
組合せ投与レジメンがIPD時点においてPAPを低下させる能力は、個別の高用量吸入
と同等(#3001)であるか、またはこれより大きく(#3002)、この効果は、P
D 1時間まで持続した。動物#3002では、U−44069が、組合せ投与時のPA
Pの上昇に対してより大きな薬理学的効果を及ぼし、これにより、トレプロスチニルが、
IPD時点において、PAPをより良好に低下させることが可能となった。
○組合せ投与の場合はまた、吸入を介するトレプロスチニルの効果が良好であるが、経
口強制投与を介するトレプロスチニルの効果はそれほど良好でなかった動物(#1001
および#2002)が、吸入療法時のPD 1時間において、持続的効果をより良好に示
すことが可能であった。より洗練された用量範囲発見研究(PAP測定値に用量および時
点を対応させる研究)は、この観察をよりよく理解する一助となるであろう。
ではないことが理解されよう。当業者は、開示された実施形態に多様な変更をもたらすこ
とができ、このような変更は、本発明の範囲内にあることが意図される。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] 肺高血圧症を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、薬学的有効量
の、肺高血圧症を治療するための経口治療剤と、薬学的有効量の、肺高血圧症を治療する
ための吸入治療剤とを共投与するステップを含む方法。
[2] 経口治療剤が、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容される塩もしくはエス
テルである、[1]に記載の方法。
[3] 吸入治療剤が、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容される塩もしくはエス
テルである、[2]に記載の方法。
[4] 被験体がヒトである、[3]に記載の方法。
[5] 吸入治療剤が、Tyvasoまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステル
である、[1]に記載の方法。
[6] 経口治療剤が、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、
シルデナフィルまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、あるいはベラプロス
トまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである、[1]に記載の方法。
[7] 皮下送達また静脈内送達を介して投与される肺高血圧症治療の副作用を軽減する
方法であって、それを必要とする被験体に、薬学的有効量の、肺高血圧症を治療するため
の経口治療剤と、薬学的有効量の、肺高血圧症を治療するための吸入治療剤とを共投与す
るステップを含む方法。
[8] 副作用が、全身性低血圧、感染症、血栓症、注入部位疼痛、死亡を結果としても
たらす突発的な注入の中断、脚部疼痛、またはこれらの組合せを含む、[5]に記載の方
法。
[9] 共投与が、肺高血圧症の経口治療剤または吸入治療剤を単独で用いる療法と比較
して、肺高血圧症のための非経口療法の開始までの時間を遅延させる、[4]に記載の方
法。
Claims (9)
- 肺高血圧症を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、薬学的有効量の、肺
高血圧症を治療するための経口治療剤と、薬学的有効量の、肺高血圧症を治療するための
吸入治療剤とを共投与するステップを含む方法。 - 経口治療剤が、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルで
ある、請求項1に記載の方法。 - 吸入治療剤が、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルで
ある、請求項2に記載の方法。 - 被験体がヒトである、請求項3に記載の方法。
- 吸入治療剤が、Tyvasoまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである
、請求項1に記載の方法。 - 経口治療剤が、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、シルデ
ナフィルまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、あるいはベラプロストまた
はその薬学的に許容される塩もしくはエステルである、請求項1に記載の方法。 - 皮下送達また静脈内送達を介して投与される肺高血圧症治療の副作用を軽減する方法で
あって、それを必要とする被験体に、薬学的有効量の、肺高血圧症を治療するための経口
治療剤と、薬学的有効量の、肺高血圧症を治療するための吸入治療剤とを共投与するステ
ップを含む方法。 - 副作用が、全身性低血圧、感染症、血栓症、注入部位疼痛、死亡を結果としてもたらす
突発的な注入の中断、脚部疼痛、またはこれらの組合せを含む、請求項5に記載の方法。 - 共投与が、肺高血圧症の経口治療剤または吸入治療剤を単独で用いる療法と比較して、
肺高血圧症のための非経口療法の開始までの時間を遅延させる、請求項4に記載の方法。
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CA3138530A1 (en) | 2019-04-29 | 2020-11-05 | Insmed Incorporated | Dry powder compositions of treprostinil prodrugs and methods of use thereof |
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CN115916212A (zh) | 2020-04-17 | 2023-04-04 | 联合治疗公司 | 曲前列尼尔用于治疗间质性肺病 |
US11793780B2 (en) | 2020-06-09 | 2023-10-24 | United Therapeutics Corporation | Prodrugs of treprosiinil |
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CA3209987A1 (en) | 2021-03-03 | 2022-09-09 | Hitesh Batra | A dry powder composition of trestinil and its prodrug thereof and further comprising comprising (e)-3,6-bis[4-(n-carbonyl-2-propenyl)amidobutyl]-2,5-diketopiperazine (fdkp) |
US20230263807A1 (en) | 2022-02-08 | 2023-08-24 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil iloprost combination therapy |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009537246A (ja) * | 2006-05-15 | 2009-10-29 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレーション | 定量吸入器を用いたトレプロスチニル投与 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4306075A (en) | 1980-03-28 | 1981-12-15 | The Upjohn Company | Composition and process |
GB8814438D0 (en) | 1988-06-17 | 1988-07-20 | Wellcome Found | Compounds for use in medicine |
GB9011588D0 (en) | 1990-05-24 | 1990-07-11 | Wellcome Found | Prostaglandin analogues for use in medicine |
GB9311920D0 (en) * | 1993-06-09 | 1993-07-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
JP3701870B2 (ja) | 1997-11-14 | 2005-10-05 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレーション | 末梢血管疾患治療のための9−デオキシ−2’,9−α−メタノ−3−オキサ−4,5,6−トリノール−3,7−(1’,3’−インターフェニ |
US6521212B1 (en) | 1999-03-18 | 2003-02-18 | United Therapeutics Corporation | Method for treating peripheral vascular disease by administering benzindene prostaglandins by inhalation |
US6803386B2 (en) | 2002-01-16 | 2004-10-12 | United Therapeutics Corporation | Prostacyclin derivative containing compositions and methods of using the same for the treatment of cancer |
EP2792353B1 (en) | 2003-05-22 | 2018-02-28 | United Therapeutics Corporation | Polymorph of Treprostinil diethanolamine salt |
KR20060123482A (ko) | 2003-12-16 | 2006-12-01 | 유나이티드 쎄러퓨틱스 코포레이션 | 신장 기능을 개선하기 위한 트레프로스티닐의 용도 |
KR101161889B1 (ko) | 2003-12-16 | 2012-07-02 | 유나이티드 쎄러퓨틱스 코포레이션 | 허혈성 병변의 치료 및 예방을 위한 트레프로스티닐의 용도 |
WO2005099680A2 (en) | 2004-04-12 | 2005-10-27 | United Therapeutics, Inc. | Use of treprostinil to treat neuropathic diabetic foot ulcers |
US20090036465A1 (en) | 2006-10-18 | 2009-02-05 | United Therapeutics Corporation | Combination therapy for pulmonary arterial hypertension |
WO2008098196A1 (en) * | 2007-02-09 | 2008-08-14 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil treatment for interstitial lung disease and asthma |
CA2698721A1 (en) | 2007-09-07 | 2009-03-12 | United Therapeutics Corporation | Buffer solutions having selective bactericidal activity against gram negative bacteria and methods of using same |
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Non-Patent Citations (2)
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---|
森田 育男: "アラキドン酸代謝物", 日本臨床, vol. 第67巻増刊号6, JPN6015009023, 2009, pages 232 - 238, ISSN: 0003552789 * |
田邉 信宏: "肺高血圧症治療における医薬品の適正な使用法ガイドライン", 日本臨牀, vol. 第66巻,第11号, JPN6015009024, 2008, ISSN: 0003552790 * |
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