JP2016017037A - 脂肪酸サロゲートを含むリゾホスファチジルセリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)式(I):
R1は、独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシC1-6アルキル、C7-14アラルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、5〜10員ヘテロシクリル、C6-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C6-10アリールオキシ、5〜10員ヘテロアリールオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、およびヒドロキシから選択され、
R2およびR3は、独立して、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、およびハロゲン原子から選択され、
pは、0〜5であり、
qおよびrは、独立して、0〜4であり、
lおよびmは、独立して、0〜3であり;
nは、0〜5であり;
Z1およびZ2は、mが0または1の場合、いずれか一方が酸素原子で他方が直接結合であるか、いずれも直接結合であり、mが2または3の場合、Z1およびZ2は、独立して、酸素原子および直接結合からなる群より選択され;
Z3は、酸素原子、硫黄原子、−NR9−、−CO−、−SO2−、ジフルオロメチレン、および直接結合からなる群より選択され、ここで、R9は、水素原子またはC1-6アルキルであり;
R4は、水素原子、C1-6アルキル、C7-14アラルキル、またはC1-6アルコキシC1-6アルキルであり;
R5は、水素原子またはC1-6アルキルであり;
R6およびR7は、独立して、水素原子、C1-6アルキル、C7-14アラルキル、ホルミル、C1-6アルキルカルボニル、C6-10アリールカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、およびC7-14アラルキルオキシカルボニルからなる群より選択され;
R8は、水素原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、またはC7-14アラルキルであり;
X−A−Yは、
ここで、R10およびR11は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1以上のR12によって置換されていてもよいC1-6アルキル、ヒドロキシ、またはC1-6アルコキシであって、R12は、ヒロドキシ、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキルオキシ、5〜10員ヘテロシクリルオキシ、C7-14アラルキルオキシ、C6-10アリールオキシ、および5〜10員ヘテロアリールオキシから選択され、sは、1〜5であり、XおよびYは、独立して、CH2または直接結合であり;
Bは、酸素原子または−NR13−であり、ここで、R13は、水素原子またはC1-6アルキルであり;
Q1、Q2およびQ3のいずれか1つは炭素原子または窒素原子であり、残りの2つは炭素原子である]
により示される化合物、またはその塩。
(2)式(II):
R1は、独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシC1-6アルキル、C7-14アラルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、5〜10員ヘテロシクリル、C6-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C6-10アリールオキシ、5〜10員ヘテロアリールオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、およびヒドロキシから選択され、
R3は、独立して、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、およびハロゲン原子から選択され、
pは、0〜5であり、
rは、0〜4であり、
mは、3〜15であり;
nは、0〜5であり;
Z1およびZ2は、独立して、酸素原子および直接結合からなる群より選択され;
R4は、水素原子、C1-6アルキル、C7-14アラルキル、またはC1-6アルコキシC1-6アルキルであり;
R5は、水素原子またはC1-6アルキルであり;
R6およびR7は、独立して、水素原子、C1-6アルキル、C7-14アラルキル、ホルミル、C1-6アルキルカルボニル、C6-10アリールカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、およびC7-14アラルキルオキシカルボニルからなる群より選択され;
R8は、水素原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、またはC7-14アラルキルであり;
X−A−Yは、
ここで、R10およびR11は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1以上のR12によって置換されていてもよいC1-6アルキル、ヒドロキシ、またはC1-6アルコキシであって、R12は、ヒロドキシ、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキルオキシ、5〜10員ヘテロシクリルオキシ、C7-14アラルキルオキシ、C6-10アリールオキシ、および5〜10員ヘテロアリールオキシから選択され、sは、1〜5であり、XおよびYは、独立して、CH2または直接結合であり;
Bは、酸素原子または−NR13−であり、ここで、R13は、水素原子またはC1-6アルキルであり;
Q1、Q2およびQ3のいずれか1つは炭素原子または窒素原子であり、残りの2つは炭素原子である]
により示される化合物、またはその塩。
(3)式(III):
R1は、独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシC1-6アルキル、C7-14アラルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、5〜10員ヘテロシクリル、C6-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C6-10アリールオキシ、5〜10員ヘテロアリールオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、およびヒドロキシから選択され;
R3は、独立して、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、およびハロゲン原子から選択され;
pおよびrは、独立して、0〜4であり;
mは、独立して、0〜3であり;
nは、0〜5であり;
Z1およびZ2は、mが0または1の場合、いずれか一方が酸素原子で他方が直接結合であるか、いずれも直接結合であり、mが2または3の場合、Z1およびZ2は、独立して、酸素原子および直接結合からなる群より選択され;
Z3は、酸素原子、硫黄原子、−NR9−、−CO−、−SO2−、ジフルオロメチレン、および直接結合からなる群より選択され、ここで、R9は、水素原子またはC1-6アルキルであり;
R4は、水素原子、C1-6アルキル、C7-14アラルキル、またはC1-6アルコキシC1-6アルキルであり;
R5は、水素原子またはC1-6アルキルであり;
R6およびR7は、独立して、水素原子、C1-6アルキル、C7-14アラルキル、ホルミル、C1-6アルキルカルボニル、C6-10アリールカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、およびC7-14アラルキルオキシカルボニルからなる群より選択され;
R8は、水素原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、またはC7-14アラルキルであり;
X−A−Yは、
ここで、R10およびR11は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1以上のR12によって置換されていてもよいC1-6アルキル、ヒドロキシ、またはC1-6アルコキシであって、R12は、ヒロドキシ、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキルオキシ、5〜10員ヘテロシクリルオキシ、C7-14アラルキルオキシ、C6-10アリールオキシ、および5〜10員ヘテロアリールオキシから選択され、sは、1〜5であり、XおよびYは、独立して、CH2または直接結合であり;
Bは、酸素原子または−NR13−であり、ここで、R13は、水素原子またはC1-6アルキルであり;
Q1、Q2およびQ3のいずれか1つは炭素原子または窒素原子であり、残りの2つは炭素原子であり;
R15は、C3-15アルキル、C3-10シクロアルキル、および5〜10員ヘテロシクリルから選択される]
により示される化合物、またはその塩。
(4)pが1〜3である、(1)〜(3)のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
(5)R1が、独立して、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C6-10アリール、C6-10アリールオキシ、およびハロゲン原子から選択される、(1)〜(4)のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
(6)Z3(CH2)lが、酸素原子、−NH−、−CH2−、−OCH2−、および直接結合からなる群より選択される、(1)、(4)、(5)のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
(7)R5が、水素原子またはメチルである、(1)〜(6)のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
(8)R4が、水素原子であり;
R6およびR7が、水素原子であり;
R8が、水素原子である;
(1)〜(7)のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
(9)X−A−Yが、
XおよびYは、独立して、CH2または直接結合である;
(1)〜(8)のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
(10)式(IV):
R1は、独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシC1-6アルキル、C7-14アラルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、5〜10員ヘテロシクリル、C6-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、およびヒドロキシから選択され、
R2およびR3は、独立して、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、およびハロゲン原子から選択され、
pは、0〜5であり、
qおよびrは、独立して、0〜4であり、
lおよびmは、独立して、0〜3であり;
nは、0〜5であり;
Z1およびZ2は、mが0または1の場合、いずれか一方が酸素原子で他方が直接結合であるか、いずれも直接結合であり、Z1およびZ2は、独立して、酸素原子および直接結合からなる群より選択され;
Z3は、酸素原子、硫黄原子、−NR9−、−CO−、−SO2−、ジフルオロメチレン、および直接結合からなる群より選択され、ここで、R9は、水素原子またはC1-6アルキルであり;
Q1、Q2およびQ3のいずれか1つは炭素原子または窒素原子であり、残りの2つは炭素原子である]
により示される化合物、またはその塩。
(11)(1)〜(9)のいずれかに記載の化合物またはその塩を含み、自己免疫疾患を治療するための、医薬組成物。
(12)(1)〜(9)のいずれかに記載の化合物またはその塩を含み、GPR34、P2Y10、およびGPR174から選択されるいずれか1つ以上のリゾホスファチジルセリン受容体に作用する、リゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤。
(13)リゾホスファチジルセリン受容体アゴニスト活性を有する、(12)に記載のリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤。
(14)式(Ia):
により示される、(1)に記載の化合物、またはその塩。
(15)式(Ib):
により示される、(1)に記載の化合物、またはその塩。
(16)式(Ic):
により示される、(1)に記載の化合物、またはその塩。
(17)式(Id):
により示される、(1)に記載の化合物、またはその塩。
(18)式(IIa):
により示される、(2)に記載の化合物、またはその塩。
(19)式(IIb):
により示される、(2)に記載の化合物、またはその塩。
(20)式(IIc):
により示される、(2)に記載の化合物、またはその塩。
(21)式(IId):
により示される、(2)に記載の化合物、またはその塩。
(22)式(IIIa):
により示される、(3)に記載の化合物、またはその塩。
(23)式(IIIb):
により示される、(3)に記載の化合物、またはその塩。
(24)式(IIIc):
により示される、(3)に記載の化合物、またはその塩。
(25)式(IIId):
により示される、(3)に記載の化合物、またはその塩。
(26)O−(ヒドロキシ(3−((3−(2−((3−(o−トリルオキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)ホスホリル)−L−セリン;
O−(ヒドロキシ(3−((3−(2−((3−(m−トリルオキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)ホスホリル)−L−セリン;
O−(ヒドロキシ(3−((3−(2−((3−(p−トリルオキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)ホスホリル)−L−セリン;
O−((3−((3−(2−((3−(3−クロロロフェノキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−セリン;
O−((3−((3−(2−((3−(4−クロロロフェノキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−セリン;
O−((3−((3−(2−((3−(3,4−ジクロロフェノキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−セリン;
O−((3−((3−(2−((3−(4−ブロモロフェノキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−セリン;
O−((3−((3−(2−((3−(4−(tert−ブチル)フェノキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−セリン;
O−((3−((3−(2−((3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルオキシ)
ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−セリン;
O−((3−((3−(2−([1,1’−ビフェニル]−3−イルメトキシ)フェニ
ル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−セリン;
O−((3−((3−(3−([1,1’−ビフェニル]−3−イルメトキシ)フェニ
ル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−セリン;
O−(((R)−3−((3−(2−((2’,6’−ジメチル−[1,1’−ビフェ
ニル]−3−イル)メトキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)−2−ヒドロキシプロポキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−セリン;
O−(((R)−3−((3−(3−((2’,6’−ジメチル−[1,1’−ビフェ
ニル]−3−イル)メトキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)−2−ヒドロキシプロポキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−セリン;
O−(ヒドロキシ((R)−2−ヒドロキシ−3−((3−(2−((3−(フェニルアミノ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)ホスホリル)−L−セリン;
O−(((R)−3−((3−(2−([1,1’−ビフェニル]−3−イルメトキシ
)フェニル)プロパノイル)オキシ)−2−ヒドロキシプロポキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−セリン;
O−(((R)−3−((3−(3−([1,1’−ビフェニル]−3−イルメトキシ
)フェニル)プロパノイル)オキシ)−2−ヒドロキシプロポキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−セリン;
O−(ヒドロキシ(3−((3−(2−((3−(4−ヨードフェノキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)ホスホリル)−L−セリン;
O−(ヒドロキシ(3−((3−(2−((3−(4−メトキシフェノキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)ホスホリル)−L−セリン;
O−((3−((3−(2−((3−ベンジルベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−セリン;
O−((3−((3−(2−((3−(ベンジルオキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−セリン;
O−(ヒドロキシ(((2R,3R)−2−(((3−(2−((3−(p−トリルオキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−yl)オキシ)ホスホリル)−L−セリン;
O−((((2R,3R)−2−(((3−(2−((3−(4−クロロロフェノキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−セリン;
O−(ヒドロキシ(((2R,3R)−3−((3−(2−((3−(p−トリルオキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン;
O−((((2R,3R)−3−((3−(2−((3−(4−クロロフェノキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−yl)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−セリン;
O−((((2R,3R)−3−((3−(2−((3−(2−フルオロフェノキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−yl)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−セリン;
O−(ヒドロキシ((R)−2−ヒドロキシ−3−((3−(2−(4−フェノキシブトキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)ホスホリル)−L−セリン;
O−(ヒドロキシ((R)−2−ヒドロキシ−3−((3−(2−((6−フェノキシヘキシル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)ホスホリル)−L−セリン;
O−(ヒドロキシ((R)−2−ヒドロキシ−3−((3−(3−(4−フェノキシブトキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)ホスホリル)−L−セリン;
O−(ヒドロキシ((R)−2−ヒドロキシ−3−((3−(3−((6−フェノキシヘキシル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)ホスホリル)−L−セリン;
O−(ヒドロキシ(3−((3−(2−(4−フェノキシブトキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)ホスホリル)−L−セリン;
O−(ヒドロキシ(3−((3−(2−((6−フェノキシヘキシル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)ホスホリル)−L−セリン;
O−(ヒドロキシ(3−((3−(3−(4−フェノキシブトキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)ホスホリル)−L−セリン;
O−(ヒドロキシ(3−((3−(3−((6−フェノキシヘキシル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)ホスホリル)−L−セリン;
O−(((R)−3−((3−(2−((3−(ヘキシルオキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)−2−ヒドロキシプロポキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−セリン;
O−(((R)−3−((3−(3−((3−(ヘキシルオキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)−2−ヒドロキシプロポキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−セリン;
O−((3−((3−(2−((3−(ヘキシルオキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−セリン;および
O−((3−((3−(3−((3−(ヘキシルオキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−セリン;
から選択される化合物、またはその塩。
(27)式(V):
R1は、独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシC1-6アルキル、C7-14アラルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、5〜10員ヘテロシクリル、C6-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C6-10アリールオキシ、5〜10員ヘテロアリールオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、およびヒドロキシから選択され、
R3は、独立して、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、およびハロゲン原子から選択され、
pは、0〜5であり、
rは、0〜4であり、
mは、3〜15であり;
nは、0〜5であり;
Z1およびZ2は、独立して、酸素原子および直接結合からなる群より選択され;
Q1、Q2およびQ3のいずれか1つは炭素原子または窒素原子であり、残りの2つは炭素原子である]
により示される化合物、またはその塩。
(28)式(VI):
R1は、独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシC1-6アルキル、C7-14アラルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、5〜10員ヘテロシクリル、C6-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C6-10アリールオキシ、5〜10員ヘテロアリールオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、およびヒドロキシから選択され;
R3は、独立して、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、およびハロゲン原子から選択され;
pおよびrは、独立して、0〜4であり;
mは、独立して、0〜3であり;
nは、0〜5であり;
Z1およびZ2は、mが0または1の場合、いずれか一方が酸素原子で他方が直接結合であるか、いずれも直接結合であり、mが2または3の場合、Z1およびZ2は、独立して、酸素原子および直接結合からなる群より選択され;
Z3は、酸素原子、硫黄原子、−NR9−、−CO−、−SO2−、ジフルオロメチレン、および直接結合からなる群より選択され、ここで、R9は、水素原子またはC1-6アルキルであり;
Q1、Q2およびQ3のいずれか1つは炭素原子または窒素原子であり、残りの2つは炭素原子であり;
R15は、C3-15アルキル、C3-10シクロアルキル、および5〜10員ヘテロシクリルから選択される]
により示される化合物、またはその塩。
本発明の化合物またはその塩としては、上記式(I)、(II)、(III)の化合物またはその塩など、より具体的には後述の実施例に記載した化合物などが挙げられる。
リゾホスファチジルセリン受容体は親水性部位(アミノ酸部位およびリン酸ジエステル部位)、疎水性部位(アシル側鎖部位)、親水性部位と疎水性部位とを連結する連結部位とからなるモジュール型分子であることから、下記一般的合成法に従い各モジュラー構造を系統的に変換して、本発明の化合物およびその塩を合成することができる。式(I)、(II)、および(III)の化合物は、例えば、式(Id)の連結部位(デオキシタイプ)を有する化合物は、以下のスキームに示す工程により合成することができる。
本発明の医薬組成物は、種々の剤形、例えば、経口投与のためには、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、液剤、乳剤、懸濁液、溶液剤、酒精剤、シロップ剤、エキス剤、エリキシル剤とすることができ、非経口剤としては、例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤などの注射剤;経皮投与または貼付剤、軟膏またはローション;口腔内投与のための舌下剤、口腔貼付剤;ならびに経鼻投与のためのエアゾール剤とすることができるが、これらには限定されない。これらの製剤は、製剤工程において通常用いられる公知の方法により製造することができる。式(I)、(II)、(III)の化合物は、好ましくは非経口剤として投与される。
本発明の1つの側面によれば、上記化合物またはその塩を含む、GPR34、P2Y10およびGPR174から選択される1つ以上のリゾホスファチジルセリン受容体の機能調節剤が提供される。また、当該リゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤は、GPR34、P2Y10、およびGPR174から選択されるいずれか2つの機能を選択的に調節するものであってもよく、あるいはP2Y10の機能を選択的に調節するものであってよい。
<GPR34機能調節剤>
GPR34はマクロファージを中心とする単核球に高発現することから、マクロファージや顆粒球の遊走や増殖、活性化の制御に関与していると想定される。さらに病原菌(Cryptococcus neoformans)の肺感染実験において、GPR34ノックアウトマウスは野生型マウスに比べ病原菌数が多く、病原菌の除去機能に異常が生じていることも見出されている。すなわち、GPR34は単核球を介して広範囲の免疫反応に関与していることが示唆されており、GPR34の機能を選択的に調節するリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤は、単核球が関連する生理機能の解明に用いることができる。
<P2Y10機能調節剤>
P2Y10は、胸腺や脾臓といったリンパ器官に発現が多く、特に活性化リンパ球で発現が大きく上昇することが明らかとなっている。また、P2Y10は、LFA1機能を制御することで活性化Tリンパ球の細胞凝集塊形成を阻害していることも報告されており、P2Y10の生理機能として活性化リンパ球のLFA−1−ICAM−1相互作用の阻害による細胞接着の抑制に関与する可能性がある。すなわち、P2Y10の機能を選択的に調節するリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤は、活性化リンパ球の細胞接着抑制に関わる生理機能を解明するためのケミカルツールとして用いることができる。
<GPR174機能調節剤>
GPR174もP2Y10と同様に、胸腺や脾臓といったリンパ器官に発現が多く、特に活性化リンパ球で発現が大きく上昇することから、GPR174も、免疫系の活性化段階において何らかの重要な機能を担っている可能性がある。例えば、P2Y10選択的アゴニストが活性化リンパ球のIL−2産生を抑制しなかったのに対し、GPR174選択的アゴニストがIL−2産生を抑制することが明らかとなった。そして、GPR174の一塩基多型が、甲状腺組織で特異的に発現される自己抗体標的抗原を特徴とするバセドウ病や甲状腺機能亢進症に関連していることも報告されている。すなわち、GPR174の機能を選択的に調節するリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤は、活性化リンパ球のIL−2産生抑制に関わる生理機能を解明するためのケミカルツールとして用いることができる。
リゾホスファチジルセリン受容体への被検化合物のアゴニスト活性は、GPR34、P2Y10またはGPR174を使用して評価することができる。すなわち、被検化合物としての上記化合物またはその塩の評価あるいはスクリーニング方法としては、GPR34、P2Y10またはGPR174を使用するものであれば特に限定されないが、例えば、GPR34、P2Y10またはGPR174をコードする遺伝子を発現する細胞、GPR34、P2Y10またはGPR174をコードする遺伝子を過剰に発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物、ヒトGPR34、ヒトP2Y10またはヒトGPR174をコードする遺伝子を発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物などを用いて行うことができる。ここで、評価またはスクリーニングに使用する細胞としては、特には限定されないが、通常使用されている公知の培養細胞、例えば、HEK293細胞などが挙げられる。また、非ヒト哺乳動物の例としては、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、サルなどが挙げられる。また、スクリーニングは動物の組織および細胞を使用してもよい。その場合、被検化合物の投与は、例えば、組織または細胞が保持される溶液または培地などに被検化合物を含ませることなどにより、対象に被検化合物を作用させることにより行うことができる。
試薬はSigma−Aldrich Chemical Co.、東京化成工業、和光純薬、関東化学から購入したものをさらに精製することなく使用した。1H−および13C−NMRは、BRUKER AVANCE400スペクトロメーター(400MHz)を使用して測定し、ケミカルシフトは重クロロホルム(7.26ppm(1H−NMR)、77.00ppm(13C−NMR))に対するppmで表示した。31P−NMRケミカルシフトは水中のリン酸(85%w/w、0.00ppm)に対するppmで表示した。質量分析はBRUKER microTOF−05スペクトロメーター(ESI-TOF)またはSHIMADZU AXIMA-TOF (MALDI-TOF)のポジティブおよびネガティブイオンモードで測定した。カラムクロマトグラフィーに使用するシリカゲルは関東化学から購入した。元素分析はYanaco MT−6 CHN CORDERスペクトロメーターを使用して行った。
O−(ヒドロキシ(3−((3−(2−((3−(o−トリルオキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)ホスホリル)−L−セリンの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.491-5.472 (1H, m), 4.371-4.312 (2H, m), 4.242-4.178 (1H, m), 4.140-4.053 (2H, m), 3.722-3.683 (2H, m), 1.894-1.821 (2H, m), 1.493-1.478 (18H, m), 1.448 (9H, s), 0.889 (9H, s), 0.050 (6H, d, J=1.2 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 168.37, 155.25, 82.58, 79.87, 67.30, 64.52, 58.91, 54.38, 33.37, 33.30, 29.78, 29.74, 28.29, 27.93, 25.86, 18.23, -5.43.
31P NMR (CDCl3): δ = -5.51, -5.68.
HRMS (ESI-TOF, [M+Na]+): C25H52NNaO9PSi+: 計算値 592.3041. 実測値 592.3022。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.518 (1H, dd, J=7.8 Hz, 3.8 Hz), 4.380-4.309 (2H, m), 4.272-4.226 (1H, m), 4.208-4.141 (2H, m), 3.752 (2H, td, J=6.0 Hz, 2.4 Hz), 1.882-1.846 (2H, m), 1.501-1.450 (27H, m).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 168.45, 155.25, 83.86, 83.79, 82.85, 82.80, 80.02, 67.46, 64.20, 58.11, 58.05, 54.48, 54.40, 32.82, 32.77, 29.79, 29.75, 28.30, 27.95.
31P NMR (CDCl3) ): δ = -4.74.
HRMS (ESI-TOF, [M+Na]+): C19H38NNaO9P+: 計算値 478.2176. 実測値 478.2177.
元素分析: C19H38NO9P: 計算値 C, 50.10; H, 8.41; N, 3.08. 実測値 C, 49.84; H, 8.17; N, 3.03.
Mp: 114-115℃(白色粉末、n-ヘキサン/CH2Cl2から再結晶)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.302 (1H, t, J = 7.90 Hz), 7.260-7.238 (1H, m), 7.190-7.140 (3H, m), 7.109-7.057 (2H, m), 6.937-6.829 (5H, m), 5.494 (1H, d, J = 7.76 Hz), 5.047 (2H, s), 4.368-4.303 (2H, m), 4.224-4.178 (1H, m), 4.162-4.120 (2H, m), 4.062-3.966 (2H, m), 2.950 (2H, t, J = 7.62 Hz), 2.624-2.586 (2H, m), 2.214 (3H, s), 1.973-1.898 (2H, m), 1.476-1.434 (27H, m).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 173.01, 168.27, 158.16, 156.28, 155.16, 154.03, 139.11, 131.42, 130.04, 129.76, 128.94, 127.51, 127.12, 124.17, 120.71, 120.58, 119.98, 116.32, 115.36, 111.50, 83.61, 83.54, 82.58, 82.56, 79.83, 69.25, 67.33, 67.28, 63.99, 63.93, 60.33, 54.40, 54.32, 33.93, 29.71, 29.70, 29.67, 29.50, 29.42, 28.23, 27.87, 26.04, 16.07.
31P NMR (CDCl3): δ = -5.54, -5.68.
HRMS (ESI-TOF, [M+Na]+): C42H58NNaO12P+: 計算値 822.3589. 実測値 822.3561。
1H NMR (400 MHz, CDCl3/TFA-d): δ = 7.289-7.219 (2H, m), 7.165-7.126 (2H, m), 7.081-7.047 (3H, m), 6.919-6.802 (5H, m), 5.024 (2H, s), 4.465 (2H, brs), 4.339 (1H, brs), 4.137 (2H, brs), 3.916 (2H, brs), 2.905 (2H, t, J = 7.38 Hz), 2.748 (2H, t, J = 7.40 Hz), 2.178 (3H, s), 1.871 (2H, brs).
31P NMR (CDCl3): δ = -1.97.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C29H33NO10P-:計算値 586.1848. 実測値 586.1878.
元素分析: 計算値 C29H34NO10P・1.4CF3CO2H: C, 51.12; H, 4.78; N, 1.87. 実測値 C, 50.82; H, 4.76; N, 1.88。
O−(ヒドロキシ(3−((3−(2−((3−(m−トリルオキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)ホスホリル)−L−セリンの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3/TFA-d): δ = 7.276 (1H, t, J=7.84 Hz), 7.190-7.052 (4H, m), 7.010 (1H, s), 6.905-6.758 (6H, m), 5.005 (2H, s), 4.410 (2H, brs), 4.312 (1H, brs), 4.089 (2H, brs), 3.885 (2H, brs), 2.906 (2H, brs), 2.610 (2H, brs), 2.282 (3H, s), 1.832 (2H, brs).
31P NMR (CDCl3): δ = -1.73.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C29H33NO10P-: 計算値 586.1848. 実測値 586.1876.
元素分析: C29H34NO10P・1.7CF3CO2H: 計算値 C, 49.80; H, 4.61; N, 1.79. 実測値 C, 49.63; H, 4.75; N, 1.84。
O−(ヒドロキシ(3−((3−(2−((3−(p−トリルオキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)ホスホリル)−L−セリンの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3/TFA-d): δ = 7.312 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.211-7.052 (6H, m), 6.927-6.886 (5H, m), 5.067 (2H, s), 4.606 (2H, brs), 4.472 (1H, brs), 4.246-4.198 (2H, m), 4.000 (2H, brs), 2.957 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.712 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.334 (3H, s), 1.948-1.921 (2H, m).
31P NMR (CDCl3): δ = -1.81.
HRMS (ESI-TOF, [M+Na]+): C29H34NNaO10P +: 計算値 610.1813. 実測値 610.1833.
元素分析: C29H34NO10P・1.7 CF3CO2H: 計算値 C, 49.80; H, 4.61; N, 1.79. 実測値 C, 49.94; H, 4.59; N, 2.05.
Mp: 190-191℃ (白色粉末)。
O−((3−((3−(2−((3−(3−クロロロフェノキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−セリンの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3/TFA-d): δ = 7.346 (1H, t, J=7.88 Hz), 7.226 (1H, t, J=8.12 Hz), 7.183-7.145 (2H, m), 7.088-7.053 (3H, m), 6.969-6.939 (2H, m), 6.889-6.851 (3H, m), 5.064 (2H, s), 4.501 (2H, brs), 4.378 (1H, brs), 4.145 (2H, t, J=5.90 Hz), 3.961 (2H, brs), 2.944 (2H, t, J=7.44 Hz), 2.683 (2H, t, J=7.44 Hz), 1.897 (2H, t, J=5.42 Hz).
31P NMR (CDCl3): δ = -1.49.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C28H30ClNO10P -: 計算値 606.1301. 実測値 606.1297.
元素分析: C28H30ClNO10P・0.7CF3CO2H: 計算値 C, 51.34; H, 4.65; N, 2.04. 実測値 C, 51,42; H, 4.93; N, 2.08。
O−((3−((3−(2−((3−(4−クロロロフェノキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−セリンの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3/TFA-d): δ = 7.323 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.265 (2H, dt, J=9.2 Hz, 2.8 Hz), 7.180-7.127 (2H, m), 7.064 (1H, d, J=6.4 Hz), 7.020 (1H, brs), 6.930-6.841 (5H, m), 5.056 (2H, s), 4.486 (2H, brs), 4.373 (1H, brs), 4.195-4.139 (2H, m), 3.920 (2H, brs), 2.930 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.674 (2H, t, J=7.4 Hz), 1.877 (2H, brs).
31P NMR (CDCl3): δ = -2.48.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]+): C28H30ClNO10P +:計算値 606.1301. 実測値 606.1305.
元素分析: C28H31ClNO10P・2 CF3CO2H: 計算値 C, 45.97; H, 3.98; N, 1.68. 実測値 C, 45.60; H, 3.94; N, 1.82.
Mp: 200-203 ℃ (白色粉末)。
O−((3−((3−(2−((3−(3,4−ジクロロフェノキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−セリンの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3/TFA-d): δ = 7.396-7.356 (2H, m), 7.212-7.173 (2H, m), 7.097-7.055 (3H, m), 6.970 (1H, dd, J=8.2 Hz, 0.8 Hz), 6.921-6.862 (2H, m), 6.848 (1H, dd, J=8.8 Hz, 1.4 Hz), 5.098 (2H, s), 4.600 (2H, brs), 2.963 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.721 (2H, t, J=7.4 Hz), 1.941 (2H, t, J=5.4 Hz).
31P NMR (CDCl3): δ = -1.85.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C28H29Cl2NO10P -: 計算値 640.0912. 実測値 640.0942.
元素分析: C28H30Cl2NO10P・2.6 CF3CO2H: 計算値 C, 42.47; H, 3.50; N, 1.49. 実測値 C, 42.25; H, 3.55; N, 1.59.
Mp: 201-204 ℃ (白色粉末)。
O−((3−((3−(2−((3−(4−ブロモロフェノキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−セリンの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3/TFA-d)): δ = 7.429 (2H, dt, J=8.92 Hz, 2.62 Hz), 7.350 (1H, t, J=7.88 Hz), 7.210-7.141 (2H, m), 7.097 (1H, d, J=7.28 Hz), 7.045 (1H, s), 6.952 (1H, dd, J=8.08 Hz, 0.96 Hz), 6.923-6.857 (4H, m), 5.088 (2H, s), 4.620 (2H, brs), 4.500 (1H, brs), 4.195 (2H, t, J=6.18 Hz), 4.047 (2H, d, J=4.00 Hz), 2.963 (2H, t, J=7.42 Hz), 2.717 (2H, t, J=7.46 Hz), 1.972-1.943 (2H, m).
31P NMR (CDCl3): δ = -1.41
HRMS (ESI-TOF, [M-H]+): C28H30ClNO10P +: 計算値 650.0796, 652.0776. 実測値 650.0810, 652.0795.
元素分析: C28H31BrNO10P・0.7CF3CO2H: 計算値 C, 48.22; H, 4.36; N, 1.91. 実測値 C, 48.22; H, 4.43; N, 1.85。
O−((3−((3−(2−((3−(4−(tert−ブチル)フェノキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−セリンの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.369-7.298 (3H, m), 7.203-7.065 (4H, m), 6.944-6.875 (5H, m), 5.074 (2H, s), 4.556 (2H, brs), 4.453 (1H, brs), 4.196 (2H, d, J = 6.00 Hz), 3.952 (2H, brs), 1.910 (2H, brs), 1.318 (9H, s).
31P NMR (CDCl3): δ = -2.19.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C32H39NO10P -: 計算値 628.2317. 実測値 628.2324.
元素分析: C32H40NO10P・2.5 CF3CO2H: 計算値 C, 48.58; H, 4.68; N, 1.53. 実測値 C, 48.46; H, 4.86; N, 1.71.
Mp: 185-187℃ (白色粉末)。
O−((3−((3−(2−((3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルオキ
シ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−セリンの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.578-7.550 (4H, m), 7.452-7.434 (2H, m), 7.380-7.315 (2H, m), 7.213-7.162 (2H, m), 7.116-7.056 (4H, m), 7.011 (1H, dd, J=8.08, 0.96 Hz), 6.917-6.883 (2H, m), 5.095 (2H, s), 4.600-4.587 (2H, m), 4.474 (1H, brs), 4.169 (2H, t, J=6.26 Hz), 4.018 (2H, brs), 2.968 (2H, t, J=7.44 Hz), 2.716 (2H, t, J=7.48 Hz), 1.943-1.914 (2H, m).
31P NMR (CDCl3): δ = -1.36.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C34H35NO10P -: 計算値 648.2004. 実測値 648.2014.
元素分析: C34H36NO10P・1.5CF3CO2H: 計算値 C, 54.15; H, 4.61; N, 1.71. 実測値 C, 54.21; H, 4.86; N, 1.78。
O−((3−((3−(2−([1,1’−ビフェニル]−3−イルメトキシ)フ
ェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−セリンの合成
1H-NMR(CDCl3/TFA-d):δ=7.633 (1H, s), 7.575 (3H, t, J=6.4Hz), 7.468-7.333 (5H, m), 7.210 (1H, t, J=7.4Hz), 7.104 (1H, d, J=6.8Hz), 6.972 (1H, d, J=8.0Hz), 6.910 (1H, t, J=7.2Hz), 5.161 (2H, s), 4.566-4.440 (3H, m), 4.130 (2H, brs), 3.969 (2H, brs), 2.988 (2H, t, J=7.2Hz), 2.734 (2H, t, J=7.2Hz), 1.863 (2H, brs).
31P-NMR(CDCl3/TFA-d):δ= -1.53.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C28H31NO9P-: 計算値 556.1742. 実測値 556.1744. Mp: 134.0℃-137.5℃, 無色キューブ状固体.
元素分析: C28H32NO9P・0.9CF3COOH: 計算値 C, 54.22; H, 5.02; N, 2.12. 実測値 C, 54.06; H, 5.25; N, 2.17。
O−((3−((3−(3−([1,1’−ビフェニル]−3−イルメトキシ)フ
ェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−セリンの合成
1H-NMR(CDCl3/TFA-d):δ=7.636 (1H, s), 7.582 (2H, d, J=7.2Hz), 7.471-7.333 (6H, m), 7.226 (1H, t, J=7.8Hz), 6.851 (3H, m), 5.161 (2H, s), 4.572-4.453 (3H, m), 4.214 (2H, brs), 4.007 (2H, brs), 2.907 (2H, t, J=7.4Hz), 2.712 (2H, t, J=7.0Hz), 1.956 (2H, brs).
31P-NMR(CDCl3/TFA-d):δ= -1.60.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C28H31NO9P-: 計算値 556.1742. 実測値 556.1761. Mp: 134.0℃-136.0℃, 無色プレート状固体.
元素分析: C28H32NO9P・0.6CF3COOH: 計算値 C, 56.03; H, 5.25; N, 2.24. 実測値 C, 55.90; H, 5.57; N, 2.13。
O−(((R)−3−((3−(2−((2’,6’−ジメチル−[1,1’−ビ
フェニル]−3−イル)メトキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)−2−ヒドロキシプロポキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−セリンの合成
1H-NMR(CDCl3):δ=7.420 (2H, m), 7.152 (4H, m), 7.100 (3H, m), 6.881 (2H, m), 5.495 (1H, m), 5.146 (2H, s), 4.348 (2H, m), 4.216 (1H, m), 4.119 (1H, m), 4.029-3.821 (4H, m), 2.998 (2H, t, J=7.8Hz), 2.662 (2H, m), 2.011 (6H, s), 1.460 (27H, m), 0.866 (9H, s), 0.078 (3H, s), 0.056 (3H, s). 13C-NMR(CDCl3):δ=172.85, 172.84, 168.31, 168.27, 156.48, 155.25, 141.45, 141.27, 137.43, 135.95, 130.06, 129.06, 128.72, 128.51, 127.74, 127.53, 127.29, 127.08, 125.34, 120.75, 111.80, 83.85, 83.78, 82.61, 79.90, 69.87, 69.15, 69.11, 69.06, 69.02, 67.85, 67.80, 67.51, 67.48, 67.43, 65.12, 65.08, 54.56, 54.42, 54.38, 54.34, 33.97, 29.80, 29.76, 29.73, 28.29, 27.94, 26.07, 25.64, 20.79, 18.00, -4.80, -4.87.
31P-NMR(CDCl3):δ=-5.61, -5.79.
HRMS (ESI-TOF, [M+Na]+): C49H74NNaO12PSi+: 計算値 950.4610. 実測値 950.4627。
1H-NMR(CDCl3):δ=7.449 (1H, t, J=7.4Hz), 7.384 (1H, d, J=7.6Hz), 7.213-7.063 (7H, m), 6.951 (2H, m), 5.176 (2H, s), 4.660-3.704 (8H, m), 2.977 (2H, t, J=7.2Hz), 2.785 (2H, t, J=7.2Hz), 1.981 (6H, s).
31P-NMR(CDCl3):δ=-1.72.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C30H35NO10P-:計算値 600.2004. 実測値 600.2029。
O−(((R)−3−((3−(3−((2’,6’−ジメチル−[1,1’−ビ
フェニル]−3−イル)メトキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)−2−ヒドロキシプロポキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−セリンの合成
1H-NMR(CDCl3):δ=7.454 (1H, t, J=7.6Hz), 7.385 (1H, d, J=7.6Hz), 7.243-6.995 (6H, m), 6.855 (3H, m), 5.180 (2H, s), 4.658-3.778 (8H, m), 2.918 (2H, t, J=7.2Hz), 2.755 (2H, t, J=7.0Hz), 1.980 (6H, s).
31P-NMR(CDCl3):δ=-1.42.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C30H35NO10P-: 計算値 600.2004. 実測値 600.2046.
Mp: 49.0℃-52.2℃, 無色固体.
元素分析: C30H36NO10P・1.5CF3COOH: 計算値 C, 51.30; H, 4.89; N, 1.81. 実測値 C, 51.12; H, 5.26; N, 1.88。
O−(ヒドロキシ((R)−2−ヒドロキシ−3−((3−(2−((3−(フェニルアミノ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)ホスホリル)−L−セリンの合成
1H-NMR(CDCl3/TFA-d):δ=7.767 (1H, m), 7.549 (4H, brs), 7.462 (2H, m), 7.226 (3H, m), 7.169 (1H, brs), 6.970 (1H, brs), 6.909 (1H, d, J=4.0Hz), 5.159 (2H, brs), 4.626-4.377 (5H, m), 4.198-4.084 (3H, m), 3.026 (2H, m), 2.772 (2H, m).
31P-NMR(CDCl3/TFA-d):δ=-1.80.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C28H32N2O10P-:計算値 587.1800. 実測値 587.1797. Mp: 115.0℃-118.0℃, 茶色キューブ状固体.
元素分析: C28H33N2O10P・CF3COOH: 計算値 C, 51.29; H, 4.88; N, 3.99. 実測値 C, 51.47; H, 5.05; N, 3.80。
O−(((R)−3−((3−(2−([1,1’−ビフェニル]−3−イルメトキシ
)フェニル)プロパノイル)オキシ)−2−ヒドロキシプロポキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−セリンの合成
1H-NMR(CDCl3):δ=7.602 (4H, m), 7.448 (3H, m), 7.355 (2H, m), 7.222 (1H, t, J=7.2Hz), 7.131 (1H, m), 7.003 (1H, m), 6.936 (1H, m), 4.597 (2H, brs), 4.456 (1H, brs), 4.249 (1H, m), 4.150-3.601 (4H, m), 3.005 (2H, t, J=7.4Hz), 2.777 (2H, t, J=7.4Hz).
31P-NMR(CDCl3):δ=-1.64. HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C28H31NO10P-:計算値 572.1691. 実測値 572.1738. Mp: 71.0℃-75.0℃, 無色固体.
元素分析: C28H32NO10P・1.0CF3COOH・1.0H2O: 計算値 C, 51.07; H, 5.00; N, 1.99. 実測値 C, 50.71; H, 5.15; N, 2.05。
O−(((R)−3−((3−(3−([1,1’−ビフェニル]−3−イルメトキシ
)フェニル)プロパノイル)オキシ)−2−ヒドロキシプロポキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−セリンの合成
1H-NMR(CDCl3):δ=7.641-7.313 (8H, m), 7.143 (2H, m), 6.838 (3H, m), 5.197 (2H, s), 4.660-3.784 (8H, m), 2.958 (2H, m), 2.772 (2H, t, J=7.4Hz). 31P-NMR(CDCl3):δ=-1.39.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C28H31NO10P-: 計算値 572.1691. 実測値 572.1741. Mp: 51.0℃-54.0℃, 無色固体.
元素分析: C28H32NO10P・2.0CF3COOH: 計算値 C, 47.95; H, 4.28; N, 1.75. 実測値 C, 47.59; H, 4.52; N, 2.04。
O−(ヒドロキシ(3−((3−(2−((3−(4−ヨードフェノキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)ホスホリル)−L−セリンの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3/TFA-d): δ = 7.609 (2H, d, J=8.76 Hz), 7.340 (1H, t, J=7.88 Hz), 7.197-7.150 (2H, m), 7.090 (1H, d, J=8.76 Hz), 7.037 (1H, s), 6.939 (1H, dd, J=8.04 Hz, 1.00 Hz), 6.911-6.863 (2H, m), 6.751 (2H, d, J=8.76 Hz), 5.073 (2H, s), 4.566 (2H, brs), 4.440 (1H, brs), 4.182 (2H, brs), 3.994 (2H, brs), 2.951 (2H, t, J=7.28 Hz), 2.701 (2H, t, J=7.32 Hz), 1.932 (2H, brs).
31P NMR (CDCl3): δ = -1.65
HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C28H30INO10P +: 計算値 698.0657. 実測値 698.0673。
O−(ヒドロキシ(3−((3−(2−((3−(4−メトキシフェノキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)ホスホリル)−L−セリンの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3/TFA-d): δ = 7.327 (1H, t, J=7.82 Hz), 7.217-7.178 (1H, m), 7.153-7.096 (2H, m), 7.038 (1H, s), 7.019-6.902 (7H, m), 5.083 (2H, s), 4.653 (2H, brs), 4.532 (1H, brs), 4.205 (2H, t, J=6.20 Hz), 4.065 (2H, brs), 3.917 (3H, s), 2.969 (2H, t, J=7.46 Hz), 2.726 (2H, t, J=7.48 Hz), 1.980-1.951 (2H, m).
31P NMR (CDCl3): δ = -1.31.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C29H33NO11P -: 計算値 602.1797. 実測値 602.1798.
元素分析: C29H34NO11P・0.75CF3CO2H: 計算値C, 53.16; H, 5.08; N, 2.03. 実測値 C, 53.05; H, 5.30; N, 1.88。
O−(ヒドロキシ(((2R,3R)−2−(((3−(2−((3−(p−トリルオキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−yl)オキシ)ホスホリル)−L−セリンの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3/TFA-d): δ = 7.320 (t, 1H, J = 8.0Hz), 7.218-7.064 (m, 6H), 6.931-6.898 (m, 5H), 5.077 (s, 2H), 4.752-4.622 (m, 2H), 4.609-4.457 (m, 2H), 4.297-4.291 (m, 1H), 4.165-4.141 (m, 2H), 3.772-3.708 (m, 1H), 3.623-3.598 (m, 1H), 2.964-2.957 (m, 2H), 2.754-2.737 (m, 2H), 2.336 (s, 3H), 2.177-2.152 (m, 1H), 2.076-2.014 (m, 1H), 1.756-1.741 (m, 1H), 1.584-1.527 (m, 1H)
31P NMR (CDCl3): δ = 2.7
元素分析: 計算値 C, 45.18% ; H, 4.02%; N, 1.36% (C32H38NO11P+CF3CO2H×3.4); 実測値 C, 45.01%; H, 4.27% ; N, 1.57%。
O−((((2R,3R)−2−(((3−(2−((3−(4−クロロロフェノキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−セリンの合成
1H NMR (CDCl3): δ (ppm): δ = 7.364-7.324 (m, 1H), 7.308-7.266 (m, 2H), 7.182-7.129 (m, 3H), 7.039-7.035 (m, 1H), 6.967-6.829 (m, 5H), 5.642-5.496 (m, 1H), 5.057 (s, 2H), 4.409-4.333, (m, 3H), 4.247-4.100 (m, 3H), 4.018-3.979 (m, 1H), 3.556-3.520 (m, 1H), 3.461-3.402 (m, 1H), 2.995-2.947 (m, 2H), 2.651 (dd, 2H, J = 15.2Hz, 7.2Hz), 2.265-2.168 (m, 1H), 2.041-1.900 (m, 1H), 1.687-1.600 (m, 1H), 1.488-1.422 (m, 27H), 1.392-1.287 (m, 1H).
13C NMR (CDCl3): δ (ppm): δ = 173.03, 168.38, 157.29, 156.34, 155.62, 155.26, 139.52, 139.50, 130.17, 130.06, 129.79, 129.12, 129.07, 128.48, 127.56, 127.52, 121.99, 120.87, 120.35, 117.94, 117.16, 111.57, 83.92, 82.69, 82.67, 79.93, 76.46, 76.39, 76.36, 76.28, 71.64, 71.59, 69.25, 67.81, 67.72, 67.43, 64.54, 64.46, 54.45, 54.36, 33.92, 29.87, 29.82, 29.77, 28.76, 28.65, 28.32, 27.95, 26.00, 25.97, 20.05.
31P NMR (CDCl3): δ (ppm): δ = -5.28, -5.87.
HRMS (ESI-TOF [M+Na]+) : C44H59ClNNaO13P+ 計算値898.3305, 実測値 898.3282
元素分析: 計算値 C, 42.94% ; H, 3.63%; N, 1.32% (C44H59ClNO13P + CF3CO2H×3.5); 実測値 C, 42.74%; H, 3.88% ; N, 1.57%。
O−(ヒドロキシ(((2R,3R)−3−((3−(2−((3−(p−トリルオキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)テトラヒドロ−2H−ピランの合成
1H NMR (CDCl3): δ (ppm): δ = 7.319-7.280 (m, 1H), 7.199-7.030 (m, 6H), 6.908-6.869 (m, 5H), 5.062 (s, 2H), 4.991(m, 1H), 4.521 (m, 2H), 4.447-4.412 (m, 1H), 4.096-4.071 (m, 1H), 3.979-3.900 (m, 2H), 3.779 (m, 1H), 3.592-3.540 (m, 1H), 3.073-2.917 (m, 2H), 2.873-2.723 (m, 2H), 2.329 (s, 3H), 1.802-1.652 (m, 3H), 1.432-1.406 (m, 1H)
31P NMR (CDCl3): δ (ppm): δ = -2.58
HRMS (ESI-TOF [M-H]-): C32H37NO11P- 計算値 642.2110, 実測値 642.2121
元素分析: 計算値 C, 39.80% ; H, 3.34% ; N, 1.05% (C32H38NO11P + CF3CO2H×6); 実測値 C, 39.72%; H, 3.66% ; N, 1.06%.
Mp 179〜189℃。
O−((((2R,3R)−3−((3−(2−((3−(4−クロロフェノキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−yl)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−セリンの合成
1H NMR (CDCl3): δ (ppm): δ = 7.361 (t, 1H, J = 8.0Hz), 7.323-7.293 (m, 2H), 7.225-7.173 (m, 2H), 7.106-7.089 (m, 1H), 7.052 (m, 1H), 6.917-6.899 (m, 5H), 5.109 (s, 2H), 5.031(m, 1H), 4.558 (m, 2H), 4.468 (m, 1H), 4.144-4.117 (m, 1H), 3.981-3.932 (m, 2H), 3.819 (m, 1H), 3.634-3.582 (m, 1H), 3.060-2.945 (m, 2H), 2.847-2.698 (m, 2H), 1.835-1.689 (m, 3H), 1.470-1.422 (m, 1H)
31P NMR (CDCl3): δ (ppm): δ = -2.69
HRMS (ESI-TOF [M-H]-): C31H34FNO11P- 計算値 662.1563, 実測値 662.1544
元素分析: 計算値 C, 37.31% ; H, 3.28% ; N, 1.01% (C31H35FNO11P + CF3CO2H×6+H2O×2); 実測値 C, 37.14%; H, 3.42% ; N, 1.30%.
Mp 178〜189℃。
O−((((2R,3R)−3−((3−(2−((3−(2−フルオロフェノキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−yl)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−セリンの合成
1H NMR (CDCl3): δ (ppm): δ = 7.311 (t, 1H, J = 0.8Hz), 7.202-7.014 (m, 8H), 6.904-6.869 (m, 3H), 5.067 (s, 2H), 4.990 (m, 1H), 4.501-4.449 (m, 2H), 4.430-4.404 (m, 1H), 4.095-4.070 (m, 1H), 3.931-3.885 (m, 2H), 3.768 (m, 1H), 3.584-3.533 (m, 1H), 3.024-2.904 (m, 2H), 2.808-2.658 (m, 2H), 1.787-1.641 (m, 3H), 1.423-1.30 (m, 1H).
31P NMR (CDCl3): δ (ppm): δ = -2.95.
HRMS (ESI-TOF [M-H]-) : C31H34FNO11P- 計算値646.1859, 実測値 646.1865.
元素分析: 計算値C, 42.88% ; H, 3.59% ; N, 1.30% (C31H35FNO11P + CF3CO2H×3.8); 実測値 C, 42.91%; H, 3.88% ; N, 1.39%.
Mp 170〜190℃。
3−(2−((3−フェノキシベンジル)オキシ)フェニル)プロパン酸の合成
1H NMR (CDCl3): δ (ppm): δ= 7.340 (3H, m), 7.158 (3H, m), 7.144 (1H, m), 7.075 (1H, m), 7.025 (2H, m), 6.893 (1H, m), 6.864 (1H, m), 5.064 (2H, s), 2.636 (3H, s), 2.972 (2H, t, J = 7.74 Hz), 2.609 (2H, t, J = 7.74Hz)。
1H NMR (CDCl3): δ (ppm): δ = 10.932 (1H, brs), 7.341 (3H, m), 7.713 (3H, m), 7.112 (1H, m), 7.067 (1H, m), 7.029 (2H, m), 6.966 (1H, m), 6.911 (1H, m), 6.882 (1H, m), 5.065 (2H, s), 2.975 (2H, t, J = 7.68Hz), 2.651 (2H, t, J = 7.68Hz).
13C NMR (CDCl3): δ (ppm): δ = 178.82, 157.70, 156.88, 156.37, 139.20, 130.14, 129.93, 129.78, 128.84, 127.68, 123.47, 121.54, 120.88, 119.19, 118.00, 117.04, 111.58, 69.34, 33.81, 25.86
HRMS (ESI, [M-H]-: C22H19 O4 - 計算値 347.1289, 実測値347.1318。
3−(2−((3−(o−トリルオキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパン酸の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.938 (1H, s), 7.548 (1H, dt, J = 7.52 Hz, 1.14 Hz), 7.465 (1H, t, J = 7.80 Hz), 7.335 (1H, dd, J = 2.40 Hz, 0.72 Hz), 7.279 (1H, d, J = 7.44 Hz), 7.226-7.183 (2H, m), 7.124 (1H, td, J = 7.42 Hz, 1.16 Hz), 6.942 (1H, d, J = 8.00 Hz), 2.214 (3H, s).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 191.71, 158.79, 153.45, 137.98, 131.72, 130.32, 130.21, 127.41, 124.86, 124.02, 123.11, 120.27, 116.46, 16.08.
HRMS (ESI-TOF, [M+Na]+): C14H12NaO2 +: 計算値 235.0730. 実測値 235.0703。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.290-7.237 (2H, m), 7.183-7.139 (1H, m), 7.060 (1H, td, J = 10.5 Hz, 1.24 Hz), 7.025 (1H, dd, J = 7.56 Hz, 0.28 Hz), 6.915-6.893 (2H, m), 6.822-6.796 (1H, m), 4.628 (2H, s), 2.228 (3H, s), 1.780 (1H, s).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 158.21, 154.21, 142.82, 131.46, 130.05, 129.78, 127.15, 124.12, 120.67, 119.90, 116.30, 115.54, 64.98, 16.15.
HRMS (ESI-TOF, [M+Na]+): C14H14NaO2 +: 計算値 237.0886. 実測値 237.0914。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.297 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.252-7.237 (1H, m), 7.185-7.133 (3H, m), 7.102-7.052 (2H, m), 6.946-6.836 (5H, m), 5.033 (2H, s), 3.633 (3H, s), 2.952 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.595 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.215 (3H, s).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 173.69, 158.22, 156.34, 154.10, 139.15, 131.46, 130.11, 130.09, 129.79, 129.10, 127.53, 127.17, 124.21, 120.77, 120.67, 120.04, 116.39, 115.45, 111.50, 69.29, 51.43, 33.95, 26.13, 16.12.
HRMS (ESI-TOF, [M+Na]+): C24H24NaO4 +: 計算値 399.1567. 実測値 399.1566。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.298 (1H, t, J = 7.90 Hz), 7.247-7.227 (1H, m), 7.180-7.140 (1H, m), 7.100-7.047 (2H, m), 6.936-6.837 (5H, m), 5.032 (2H, s), 2.943 (2H, t, J = 7.66 Hz), 2.628 (2H, t, J = 7.66 Hz), 2.208 (3H, s).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 179.31, 158.26, 156.33, 154.06, 139.07, 131.47, 130.16, 130.10, 129.83, 128.77, 127.64, 127.18, 124.24, 120.80, 120.65, 120.11, 116.46, 115.33, 111.51, 69.31, 33.82, 25.81, 16.12.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C23H21O4 -: 計算値 361.1445. 実測値 361.1469.
元素分析: C23H22O4・0.1AcOEt: 計算値 C, 75.71; H, 6.19. 実測値: C, 75.42; H, 6.41。
3−(2−((3−(m−トリルオキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパン酸の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.326 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.224-7.134 (4H, m), 7.042 (1H, s), 6.955-6.800 (6H, m), 5.055 (2H, s), 2.969 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.642 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.317 (3H, s).
13C NMR (100MHz, CDCl3): δ = 178.72, 157.79, 156.82, 156.37, 139.96, 139.15, 130.11, 129.87, 129.46, 128.84, 127.65, 124.28, 121.39, 120.85, 119.86, 117.92, 117.00, 116.18, 111.58, 69.35, 33.79, 25.84, 21.33.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C23H27O4 -: 計算値 361.1445. 実測値 361.1447。
3−(2−((3−(p−トリルオキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパン酸の合成
1H NMR (CDCl3): δ=7.311 (1H, t, J=4.0 Hz), 7.186-7.108 (5H, m), 7.016 (1H, s), 6.935-6.846 (5H, m), 5.042 (2H, s), 2.962 (2H, t, J=3.8 Hz), 2.641 (2H, t, J=3.8 Hz), 2.328 (3H, s).
13C NMR (CDCl3): δ=179.06, 158.25, 156.36, 154.30, 139.07, 133.19, 130.28, 130.12, 129.83, 128.80, 127.66, 121.12, 120.82, 119.41, 117.45, 116.47, 111.53, 69.33, 33.82, 25.85, 20.69.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C23H21O4 -:計算値 361.1445. 実測値 361.1433.
元素分析 C23H22O4: 計算値 C, 76.22; H, 6.12. 実測値 C, 76.00; H, 6.29.
Mp: 104.5-106.0℃ (n-ヘキサン/CH2Cl2から再結晶、無色粉末)。
3−(2−((3−(3−クロロロフェノキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパン酸の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.357 (1H, t, J=7.86 Hz), 7.245-7.152 (4H, m), 7.081-7.046 (2H, m), 6.999 (1H, t, J=2.12 Hz), 6.969 (1H, dd, J=2.42 Hz, 0.40 Hz), 6.915-6.848 (3H, m), 5.065 (2H, s), 2.977 (2H, t, J=7.66 Hz), 2.657 (2H, t, J=7.68 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 179.49, 157.96, 156.73, 156.28, 139.46, 135.03, 130.50, 130.13, 130.12, 128.78, 127.69, 123.41, 122.29, 120.93, 119.09, 118.47, 117.59, 116.92, 111.53, 69.19, 33.91, 25.83.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C22H18ClO4 -: 計算値 381.0899. 実測値 381.0913.
元素分析 C22H19ClO4: 計算値 C, 69.02; H, 5.00. 実測値 C, 68.72; H, 5.14。
3−(2−((3−(4−クロロロフェノキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパン酸の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.356 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.289 (2H, dt, J=8.8 Hz, 2.8 Hz), 7.205-7.165 (3H, m), 7.060 (1H, s), 6.974-6.862 (5H, m), 5.071 (2H, s), 2.984 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.662 (2H, t, J=7.6 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 179.22, 157.29, 156.28, 155.58, 139.37, 130.12, 130.04, 129.74, 128.80, 128.44, 127.67, 121.94, 120.92, 120.31, 118.01, 117.12, 111.55, 69.22, 33.87, 25.83.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C22H18ClO4 -: 計算値 381.0899. 実測値 381.0892.
元素分析: C22H19ClO4: 計算値 C, 69.02; H, 5.00. 実測値 C, 68.79; H, 5.13。
3−(2−((2’,6’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メトキ
シ)フェニル)プロパン酸の合成
1H-NMR(CDCl3): δ =10.067 (1H, s), 7.889 (1H, dt, J=1.4, 7.7Hz), 7.698 (1H, dt, J=0.4, 1.8Hz), 7.618 (1H, t, J=7.6Hz), 7.450 (1H, dt, J=1.6, 7.6Hz), 7.209 (1H, m), 7.136 (2H, m), 2.029 (6H, s). 13C-NMR(CDCl3):δ=192.31, 142.11, 140.22, 136.73, 135.80, 135.30, 130.50, 129.23, 128.01, 127.51, 127.48, 20.79。
1H-NMR(CDCl3): δ =7.431 (2H, m), 7.210-7.097 (7H, m), 6.908 (2H, m), 5.148 (2H, s), 3.008 (2H, t, J=7.8Hz), 2.695 (2H, m), 2.025 (6H, s). 13C-NMR(CDCl3):δ=178.93, 156.52, 141.47, 141.34, 137.34, 136.00, 130.08, 128.85, 128.72, 128.57, 127.85, 127.64, 127.29, 127.08, 125.42, 120.79, 111.73, 69.89, 33.82, 25.97, 20.80.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C24H23O3 -: 計算値 359.1653. 実測値 359.1673. 元素分析: C17H26O3: 計算値 C, 79.97; H, 6.71; N, 0.00. 実測値 C, 79.59; H, 6.84; N, 0.00. Mp: 117.5-120.0℃, 無色固体。
3−(3−((2’,6’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メトキ
シ)フェニル)プロパン酸の合成
1H-NMR(CDCl3): δ =7.423 (2H, m), 7.228-7.099 (6H, m), 6.825 (3H, m), 5.109 (2H, s), 2.928 (1H, t, J=7.8Hz), 2.670 (1H, m), 2.022 (6H, s). 13C-NMR(CDCl3): δ =178.33, 158.89, 141.73, 141.49, 141.31, 137.25, 136.00, 129.53, 128.67, 128.56, 127.98, 127.28, 127.07, 125.57, 120.85, 115.15, 112.74, 69.90, 35.31, 30.57, 20.82.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C24H23O3 -:計算値 359.1653. 実測値 359.1685. 元素分析: C24H24O3・0.1H2O: 計算値 C, 79.57; H, 6.73; N, 0.00. 実測値 C, 79.49; H, 6.81; N, 0.00。
3−(2−((3−(3,4−ジクロロフェノキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパン酸の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.369 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.356 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.244-7.156 (3H, m), 7.095 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.076 (1H, s), 6.950 (1H, dd, J=2.7 Hz, 0.8 Hz), 6.903 (1H, td, J=7.2 Hz, 0.8 Hz), 6.862 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.848 (1H, dd, J=2.9 Hz, 1.4 Hz), 5.073 (2H, s), 2.980 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.658 (2H, t, J=7.6 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ =179.33, 156.48, 156.32, 156.24, 139.63, 133.20, 131.02, 130.23, 130.15, 128.78, 127.71, 126.64, 122.61, 120.99, 120.55, 118.46, 118.15, 117.65, 111.54, 69.15, 33.90, 25.85.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C22H17Cl2O4 -: 計算値 415.0509. 実測値 415.0525.
元素分析: C22H18Cl2O4: 計算値 C, 63.32; H, 4.35. 実測値C, 63.05; H, 4.57。
3−(2−((3−(2−フルオロフェノキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパン酸の合成
1H NMR (CDCl3): δ (ppm): δ = 10.718 (brs, 1H), 7.431-7.392 (m, 1H), 7.283-7.132 (m, 8H), 7.043-6.936 (m, 3H), 5.126 (s, 2H), 3.064 (t, 2H, J = 7.6Hz), 2.741 (t, 2H, J = 7.6Hz).
13C NMR (CDCl3): δ (ppm): δ = 179.87, 157.89, 156.44, 155.80, 153.32, 143.55, 143.43, 139.34, 130.22, 120.02, 128.90, 127.80, 125.22, 125.15, 124.88, 124.84, 122.34, 122.33, 121.57, 121.00, 117.31, 117.13, 116.59, 115.52, 111.68, 69.34, 34.05, 25.91.
HRMS (ESI-TOF [M-H]-): C22H18FNaO4 - 計算値365.1195, 実測値 365.1223.
元素分析: 計算値 C, 71.72% ; H, 5.28%; N, 0.00% (C22H19FNaO4+酢酸エチル×0.1); 実測値 C, 71.42%; H, 5.27% ; N, 0.00%。
3−(2−((3−(4−ブロモロフェノキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパン酸の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.420 (2H, dt, J=8.88 Hz, 2.70 Hz), 7.346 (1H, t, J=7.88 Hz), 7.193-7.153 (3H, m), 7.047 (1H, s), 6.952-6.848 (5H, m), 5.060 (2H, s), 2.970 (2H, t, J=7.70 Hz), 2.649 (2H, t, J=7.72 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 178.98, 157.15, 156.28, 156.19, 139.39, 132.72, 130.14, 130.07, 128.80, 127.69, 122.03, 120.93, 120.72, 118.11, 117.22, 115.89, 111.54, 69.21, 33.83, 25.85.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C22H18BrO4 -: 計算値 425.0394, 427.0373. 実測値 425.0420, 427.0401.
元素分析: C22H19BrO4: 計算値 C, 61.84; H, 4.48. 実測値 C, 61.54; H, 4.59。
3−(2−((3−(4−ヨードフェノキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパン酸の合成
HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C22H18IO4 -: 計算値 473.0255. 実測値 473.0283。
3−(2−((3−(4−(tert−ブチル)フェノキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパン酸の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.341 (2H, dt, J=8.8 Hz, 2.6 Hz), 7.320 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.186-7.119 (3H, m), 7.041 (1H, s), 6.965-6.850 (5H, m), 5.052 (2H, s), 2.963 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.643 (2H, t, J=7.6 Hz), 1.317 (9H, s).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 178.12, 158.02, 156.38, 154.31, 146.39, 139.09, 130.15, 129.85, 128.82, 127.68, 126.58, 121.24, 120.83, 118.75, 117.72, 116.76, 111.57, 69.37, 34.31, 33.68, 31.47, 25.90.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C26H27O4 -: 計算値 403.1915. 実測値 403.1900.
元素分析: C26H28O4: 計算値 C, 77.20; H, 6.98. 実測値 C, 77.05; H, 7.01.
Mp: 111.1-112.5℃ (無色キューブ状固体、n-ヘキサン/CH2Cl2から再結晶)。
3−(2−((3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルオキシ)ベンジル)オキシ
)フェニル)プロパン酸の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3): ( = 7.429-7.391 (2H, m), 7.365-7.287 (2H, m), 7.186-7.147 (3H, m), 7.104-7.057 (3H, m), 6.994 (1H, dd, J=8.08 Hz, 0.92 Hz), 6.903-6.849 (2H, m), 5.056 (2H, s), 2.965 (2H, t, J=7.68 Hz), 2.638 (2H, t, J=7.68 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): ( = 179.28, 157.56, 156.44, 156.33, 140.46, 139.25, 136.49, 130.12, 129.98, 128.80, 128.74, 128.44, 127.66, 127.02, 126.87, 121.69, 120.86, 119.32, 118.07, 117.19, 111.55, 69.29, 33.86, 25.84.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): Calcd for C28H23O4 -: 423.1602. Found: 423.1631。
3−(2−((3−(4−メトキシフェノキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパン酸の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.294 (1H, t, J=7.88 Hz), 7.181-7.146 (2H, m), 7.086 (1H, d, J=7.48 Hz), 6.993-6.971 (3H, m), 6.903-6.842 (5H, m), 5.032 (2H, s), 3.788 (3H, s), 2.955 (2H, t, J=7.64 Hz), 2.635 (2H, t, J=7.66 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 178.95, 158.93, 156.37, 156.04, 149.77, 139.04, 130.11, 129.80, 128.81, 127.66, 121.06, 120.83, 120.79, 116.80, 115.76, 114.91, 111.55, 69.37, 55.61, 33.80, 25.84.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C23H21O5 -:計算値 377.1394. 実測値 377.1400。
3−(2−((3−ベンジルベンジル)オキシ)フェニル)プロパン酸の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.309-7.127 (11H, m), 6.896-6.857 (2H, m), 5.031 (2H, s), 3.987 (2H, s), 2.967 (2H, t, J=7.70 Hz), 2.653 (2H, t, J=7.70 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 179.45, 156.51, 141.49, 140.84, 137.34, 130.08, 128.93, 128.79, 128.67, 128.47, 128.38, 127.65, 127.55, 126.10, 124.78, 120.72, 69.70, 41.83, 33.89, 25.91.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C23H21O3 -: 計算値 345.1496. 実測値 345.1504。
3−(2−((3−(ベンジルオキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパン酸の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.435-7.232 (6H, m), 7.184-7.144 (2H, m), 7.058 (1H, s), 7.006 (1H, d, J=7.56 Hz), 6.934-6.861 (3H, m), 5.062 (2H, s), 5.058 (2H, s), 2.993 (2H, t, J=7.72 Hz), 2.681 (2H, t, J=7.74 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 179.31, 159.02, 156.46, 138.83, 136.89, 130.07, 129.63, 128.76, 128.54, 127.91, 127.67, 127.46, 120.78, 119.42, 114.37, 113.20, 119.59, 69.93, 69.60, 33.91, 25.91.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C23H21O4 -: 計算値 361.1445. 実測値 361.1445。
3−(2−([1,1’−ビフェニル]−3−ylメトキシ)フェニル)プロパン酸の
合成
1H-NMR(CDCl3): δ =11.572 (1H, brs), 7.686 (1H, m), 7.636 (1H, t, J=1.6Hz), 7.617 (1H, m), 7.574 (1H, dt, 1.6, 7.6Hz), 7.453 (4H, m), 7.362 (1H, m), 7.221 (2H, m), 6.944 (2H, m), 5.180 (2H, s), 3.064 (2H, m), 2.748 (2H, m). 13C-NMR(CDCl3): δ =179.45, 156.54, 141.56, 140.87, 137.73, 130.12, 129.03, 128.84, 128.78, 127.73, 127.40, 127.16, 126.64, 125.88, 125.77, 120.86, 111.64, 69.79, 33.99, 25.95.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C22H19O3 -:計算値 331.1340. 実測値 331.1389. 元素分析: C22H20O3: 計算値 C, 79.50; H, 6.06; N, 0.00. 実測値 C, 79.26; H, 6.23; N, 0.00. Mp: 87.8℃-88.8℃、無色プレート状固体, (ヘキサン−CH2Cl2から再結晶)。
3−(3−([1,1’−ビフェニル]−3−ylメトキシ)フェニル)プロパン酸の
合成
1H-NMR(CDCl3): δ =11.302 (1H, brs), 7.677 (1H, m), 7.614 (2H, m), 7.569 (1H, dt, J=1.6, 7.6Hz), 7.451 (4H, m), 7.365 (1H, m), 7.231 (1H, m), 6.855 (3H, m), 5.120 (2H, s), 2.952 (2H, m), 2.694 (2H, m). 13C-NMR(CDCl3):δ=178.74, 158.97, 141.81, 141.60, 140.91, 137.51, 129.60, 129.02, 128.76, 127.40, 127.20, 126.80, 126.40, 126.33, 120.93, 115.07, 112.59, 69.97, 35.39, 30.58. HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C22H19O3 -: 計算値 331.1340. 実測値 331.1369. 元素分析: C22H20O3: 計算値 C, 79.50; H, 6.06; N, 0.00. 実測値 C, 79.44; H, 6.10; N, 0.00. Mp: 90.0℃-91.0℃, 無色プレート状固体, (ヘキサン−CH2Cl2から再結晶)。
3−(2−((3−(フェニルアミノ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパン酸の合成
1H-NMR(CDCl3):δ=7.298 (3H, m), 7.231 (2H, m), 7.182 (1H, t, J=1.8Hz), 7.111 (2H, m), 7.056 (1H, ddd, J=8.0Hz, 2.4Hz, 0.8Hz), 7.002-6.920 (4H, m), 5.085 (2H, s), 3.061 (2H, t, J=7.8z), 2.736 (2H, m). 13C-NMR(CDCl3):δ=179.67, 156.41, 143.55, 142.70, 138.50, 130.06, 129.46, 129.29, 128.73, 127.67, 121.20, 120.73, 119.09, 118.15, 116.52, 115.74, 111.61, 69.50, 34.02, 25.95, 20.99. HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C22H20NO3 -:計算値 346.1449. 実測値 346.1458. 元素分析: C22H21NO3: 実測値 C, 76.23 H, 6.21; N, 4.09. 計算値 C, 76.06; H,6.09; N, 4.03。
3−(3−((3−フェノキシフェノキシ)メチル)フェニル)プロパン酸の合成
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 7.679 (1H, d, J=16.0Hz), 7.523 (1H, s), 7.449-7.426 (1H, m), 7.383-7.370 (2H, d-like m), 6.444 (1H, d, J=16.0Hz), 4.713 (2H, s), 3.800 (3H, s). 13C-NMR (100MHz, CDCl3): 167.42, 144.65, 141.62, 134.60, 129.06, 128.75, 127.30, 126.35, 118.00, 64.79, 51.71.
元素分析: C11H12O3: 計算値 C, 68.74; H, 6.29; N, 0.00. 実測値 C, 68.52; H, 6.30; N, 0.00。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 7.291 (1H, t, J=8.0Hz), 7.219-7.202 (2H, brd m), 7.137 (1H, d, J=7.6Hz), 4.678 (2H, s), 3.674 (1H,s), 2.963 (2H, t, J=8.0Hz), 2.641 (2H, t, J=7.6Hz), 1.619 (1H, OH). 13C-NMR (100MHz, CDCl3): 173.32, 141.14, 140.78, 128.67, 127.48, 126.86, 124.89, 65.16, 51.60, 35.57, 30.79.
元素分析: C11H14O3+0.2H2O: 計算値 C, 66.78; H, 7.34; N, 0.00. 実測値 C, 66.95; H, 7.16; N, 0.00. HRMS (ESI-TOF, [M+Na]+): C11H14NaO3 +: 計算値 217.08352. 実測値 217.08637。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 7.325 (1H, t, d, J=7.2 Hz, 1.2 Hz), 7.291 (1H, t, J=7.2Hz), 7.246 (1H, m), 7.216 (1H, t, J=8.4 Hz), 7.154 (1H, br d, J=7.6 Hz), 7.100 (1H, t, t J=7.6 Hz, 1.2 Hz), 7.013 (1H, d, d, J=8.6Hz, 1.2 Hz), 6.713 (1H, d, d, d, J=8.4 Hz, 2.4 Hz, 0.8 Hz), 6.630 (1H, t, J=2,4 Hz), 6.603 (1H, d, d, d, J=8.0Hz, 2.2 Hz, 1.2 Hz), 4.981 (2H, s), 3.657 (3H, s), 2.958 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.627 (2H, t, J=8.0 Hz). 13C-NMR (100MHz, CDCl3): 173.20, 160.08, 158.53, 156.85, 140.91, 136.93, 130.12, 129.70, 128.75, 127.96, 127.45, 125.52, 123.39, 119.15, 111.20, 109.59, 105.65, 70.07, 51.58, 35.57, 30.83.
元素分析: C23H22O4: 計算値 C, 76.22; H, 6.12; N, 0.00. 実測値 C, 76.02; H, 6.18; N, 0.00. HRMS (ESI-TOF, [M+Na]+): C23H22NaO4 +: 計算値 385.14103. 実測値 385.14221。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 7.323 (1H, d, d, J=8.2Hz, 1.2 Hz), 7.289 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.252 (1H, m), 7.215 (1H, t, J=8.4Hz), 7.163 (1H, brd d, J=7.6 Hz), 7.098 (1H, t, t, J=7.6 Hz, 1.2 Hz), 7.011 (2H, d, d, J=8.2 Hz, 1.2 Hz), 6.713 (1H, d, d, d, J= 8.4 Hz, 2.4 Hz, 0.8 Hz), 6.633 (1H, t, J=2.4 Hz), 6.601 (1H, d, d, d, J=7.4 Hz, 2.0 Hz, 0.8 Hz), 4.984 (2H, s), 2.963 (2H, t, J=8.0Hz), 2.676 (2H, t, J=7.6 Hz).
13C-NMR (100MHz, CDCl3): 178.23, 160.07, 158.53, 156.86, 140.55, 137.01, 130.14, 129,72, 128.83, 127.96, 127.46, 125.64, 123.41, 119.16, 111.23, 109.64, 105.69, 70.06, 35.35, 30.49. HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C22H19O4 -:計算値 347.12888. 実測値 347.13222. HRMS (ESI-TOF, [M+Na]+): C22H19O4+Na+:計算値 371.12538. 実測値 371.12633. 元素分析: C22H20O4: 計算値 C, 75.84; H, 5.79; N, 0.00. 実測値 C, 75.52; H, 6.05; N, 0.00.
M.p. 68-69 °C (無色キューブ状固体、CH2Cl2/n-ヘキサンから再結晶)。
O−(ヒドロキシ((R)−2−ヒドロキシ−3−((3−(2−(4−フェノキシブトキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)ホスホリル)−L−セリンの合成
1H-NMR(CDCl3/TFA-d): δ =7.292 (2H, m), 7.195 (1H, m), 7.069 (1H, dd, J=1.4Hz, 7.4Hz), 7.003 (1H, m), 6.935 (2H, d, J=8.0Hz), 6.877 (2H, m), 4.567 (2H, brs), 4.433 (1H, brs), 4.301-3.977 (9H, m), 2.933 (2H, t, J=7.4Hz), 2.742 (2H, t, J=7.4Hz), 1.973 (4H, quintet, J=2.9Hz). 31P-NMR(CDCl3/TFA-d): δ =-2.00. HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C25H33NO11P-: 計算値 554.1797. 実測値 554.1824. Mp: 145.5℃-147.0℃, 無色キューブ状固体. 元素分析: C25H34NO11P・0.7CF3COOH: 計算値 C, 49.91; H, 5.51; N, 2.20. 実測値 C, 50.14; H, 5.79; N, 2.21。
O−(ヒドロキシ((R)−2−ヒドロキシ−3−((3−(2−((6−フェノキシヘキシル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)ホスホリル)−L−セリンの合成
1H-NMR(CDCl3/TFA-d): δ =7.296 (2H, t, J=8.0Hz), 7.192 (1H, m), 7.071 (1H, d, J=6.4Hz), 6.998 (1H, t, J=7.4Hz), 6.942 (2H, d, J=8.0Hz), 6.878 (2H, m), 4.487 (3H, m), 4.281-3.979 (7H, m), 2.938 (2H, t, J=7.2Hz), 2.746 (2H, t, J=7.2Hz), 1.823 (4H, quintet, J=6.4Hz), 1.526 (4H, m, J=3.5Hz). 31P-NMR(CDCl3/TFA-d): δ =-1.83. HRMS (ESI-TOF, [M-H]-):Calcd for C27H37NO11P-: 582.2110. Found: 582.2107. Mp: 129.5℃-131.5℃, 無色キューブ状固体. 元素分析: C27H38NO11P・0.5CF3COOH: 計算値 C, 52.50; H, 6.06; N, 2.20. 実測値 C, 52.10; H, 6.31; N, 2.19。
O−(ヒドロキシ((R)−2−ヒドロキシ−3−((3−(3−(4−フェノキシブトキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)ホスホリル)−L−セリンの合成
1H-NMR(CDCl3/TFA-d): δ =7.309 (1H, m), 7.228 (1H, t, J=7.8Hz), 7.023 (1H, t, J=7.4Hz), 6.957 (2H, d, J=8.0 Hz), 6.814 (3H, m), 4.617 (2H, brs), 4.484 (1H, brs), 4.329-4.047 (9H, m), 2.919 (2H, t, J=7.6Hz), 2.756 (2H, t, J=7.4Hz), 1.967 (4H, m). 31P-NMR(CDCl3/TFA-d): δ =-1.70. HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C25H36NO10P-: 計算値 554.1797. 実測値 554.1825. Mp: 140.5℃-144.0℃, 無色キューブ状固体. 元素分析: C26H34NO11P・0.5CF3COOH: 計算値 C, 50.98; H, 5.68; N, 2.29. 実測値 C, 51.02; H, 5.48; N, 2.32。
O−(ヒドロキシ((R)−2−ヒドロキシ−3−((3−(3−((6−フェノキシヘキシル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)ホスホリル)−L−セリンの合成
1H-NMR(CDCl3/TFA-d): δ =7.297 (2H, m), 7.211 (1H, t, J=8.0Hz), 6.998 (1H, tt, J=7.4Hz, 1.1Hz), 6.946 (2H, m), 6.793 (3H, m), 4.560 (2H, brs), 4.431 (1H, brs), 4.269-3.957 (9H, m), 2.897 (2H, t, J=7.6Hz), 2.727 (2H, t, J=7.6Hz), 1.808 (4H, m), 1.509 (4H, m).
31P-NMR(CDCl3/TFA-d): δ =-1.91. HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C27H37NO11P-: 計算値 582.2110. 実測値 582.2122. Mp: 138.0℃-141.5℃, 無色キューブ状固体. 元素分析: C27H38NO11P・0.5CF3COOH: 計算値 C, 52.50; H, 6.06; N, 2.19. 実測値 C, 52.60; H, 6.06; N, 2.27。
O−(ヒドロキシ(3−((3−(2−(4−フェノキシブトキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)ホスホリル)−L−セリンの合成
1H-NMR(CDCl3/TFA-d): δ =7.297 (2H, t, J=8.0Hz), 7.195 (1H, t, J=7.4Hz), 7.069 (1H, d, J=6.8Hz), 7.009 (1H, t, J=7.4Hz), 6.945 (2H, d, J=8.0Hz), 6.876 (2H, t, J=7.2Hz), 4.576 (2H, brs), 4.467 (1H, brs), 4.179 (4H, m), 4.039 (4H, m), 2.929 (2H, t, J=7.2Hz), 2.714 (2H, t, J=7.0Hz), 1.965 (6H, m). 31P-NMR(CDCl3/TFA-d): δ = -1.64. HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C25H33NO10P-: 計算値 538.1848. 実測値 538.1875. Mp: 124.0℃-128.0℃, 無色キューブ状固体. 元素分析: C25H33NO10P・0.8CF3COOH: 計算値 C, 50.65; H, 5.56; N, 2.22. 実測値 C, 50.58; H, 5.59; N, 2.23。
O−(ヒドロキシ(3−((3−(2−((6−フェノキシヘキシル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)ホスホリル)−L−セリンの合成
1H-NMR(CDCl3/TFA-d): δ =7.298 (2H, t, J=7.8Hz), 7.191 (1H, t, J=7.6Hz), 7.067 (1H, d, J=6.8Hz), 7.011 (1H, d, J=7.2Hz), 6.953 (2H, d, J=8.0Hz), 6.876 (2H, m), 4.578-4.471 (3H, m), 4.205 (2H, brs), 4.104 (2H, t, J=6.6Hz), 4.003 (4H, m), 2.933 (2H, t, J=6.6Hz), 2.721 (2H, t, J=6.8Hz), 1.950 (2H, brs), 1.827 (4H, m), 1.521 (4H, m). 31P-NMR(CDCl3/TFA-d): δ = -1.65.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C27H37NO10P-: 計算値 566.2161. 実測値 566.2187. Mp: 131.5℃-133.0℃, 無色キューブ状固体. 元素分析: C27H38NO10P・0.3CF3COOH: 計算値 C, 55.09; H, 6.42; N, 2.33. 実測値 C, 54.79; H, 6.41; N, 2.23。
O−(ヒドロキシ(3−((3−(3−(4−フェノキシブトキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)ホスホリル)−L−セリンの合成
1H-NMR(CDCl3/TFA-d): δ =7.299 (2H, t, J=8.0Hz), 7.214 (1H, t, J=8.0Hz), 7.006 (1H, t, J=7.4Hz), 6.945 (2H, d, J=8.4Hz), 6.803 (2H, m), 6.762 (1H, brs), 4.582-4.478 (3H, m), 4.226 (2H, m), 4.138-4.037 (6H, m), 2.908 (2H, t, J=7.4Hz), 2.715 (2H, t, J=7.4Hz), 1.998 (6H, m). 31P-NMR(CDCl3/TFA-d): δ = -1.68. HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C25H33NO10P-: 計算値 538.1848. Found: 538.1858. Mp: 122.5℃-124.0℃, 茶色キューブ状固体. 元素分析: C25H34NO10P・0.5CF3COOH: 計算値 C, 52.35; H, 5.83; N, 2.35. 実測値 C, 52.35; H, 5.92; N, 2.33。
O−(ヒドロキシ(3−((3−(3−((6−フェノキシヘキシル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)ホスホリル)−L−セリンの合成
1H-NMR(CDCl3/TFA-d): δ =7.299 (2H, t, J=8.0Hz), 7.213 (1H, t, J=7.8Hz), 7.005 (1H, t, J=7.4Hz), 6.950 (2H, d, J=8.0Hz), 6.798 (3H, m), 4.581 (2H, brs), 4.469 (1H, brs), 4.223 (2H, t, J=5.8Hz), 4.070 (6H, m), 2.902 (2H, t, J=7.6Hz), 2.713 (2H, t, J=7.4Hz), 1.973 (2H, t, J=5.2Hz), 1.812 (4H, quartet, J=6.3Hz), 1.512 (4H, quartet, J=3.6Hz). 31P-NMR(CDCl3/TFA-d): δ = -1.51.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C27H37NO10P-:計算値 566.2161. 実測値 566.2204. Mp: 120.0℃-123.0℃, 無色キューブ状固体. 元素分析: C27H38NO10P・0.2CF3COOH: 計算値 C, 55.74; H, 6.52; N, 2.37. 実測値 C, 55.44; H, 6.45; N, 2.23。
O−(((R)−3−((3−(2−((3−(ヘキシルオキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)−2−ヒドロキシプロポキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−セリンの合成
1H-NMR(CDCl3/TFA-d): δ =7.291 (1H, t, J=7.8Hz), 7.181 (1H, m), 7.090 (1H, d, J=7.2Hz), 7.018 (1H, d, J=7.6Hz), 6.976 (1H, brs), 6.904 (3H, m), 5.054 (2H, s), 4.535-4.394 (3H, m), 4.279 -3.723 (7H, m), 2.976 (2H, t, J=7.2Hz), 2.744 (2H, t, J=7.4Hz), 1.766 (2H, quintet, J=7.1Hz), 1.424 (2H, m), 1.320 (4H, m), 0.887 (3H, t, J=7.0Hz). 31P-NMR(CDCl3/TFA-d): δ =-1.81. HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C28H39NO11P-: 計算値 596.2266. 実測値 596.2306. Mp: 128.0℃-132.0℃, 無色キューブ状固体. 元素分析: C28H40NO11P・CF3COOH: 計算値 C, 50.64; H, 5.81; N, 1.97. 実測値 C, 50.89; H, 5.85; N, 1.95。
O−(((R)−3−((3−(3−((3−(ヘキシルオキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)−2−ヒドロキシプロポキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−セリンの合成
1H-NMR(CDCl3/TFA-d): δ =7.316 (1H, t, J=8.0Hz), 7.230 (1H, t, J=8.0Hz), 7.040 (2H, m), 6.945 (1H, dd, J=2.2Hz, 8.2Hz), 5.084 (2H, s), 4.616 (2H, brs), 4.457 (1H, brs), 4.330-4.014 (7H, m), 2.922 (2H, t, J=7.2Hz), 2.756 (2H, t, J=7.2Hz), 1.767 (2H, m), 1.473-1.275 (6H, m), 0.885 (3H, m). 31P-NMR(CDCl3/TFA-d): δ =-1.74. HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C28H39NO11P-: 計算値 596.2285. 実測値 596.2266. Mp: 121.0℃-124.0 ℃, 無色キューブ状固体. 元素分析: C28H40NO11P・0.5CF3COOH: 計算値 C, 53.21; H, 6.24; N, 2.14. 実測値 C, 53.50; H, 6.48; N, 2.15。
O−((3−((3−(2−((3−(ヘキシルオキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−セリンの合成
1H-NMR(CDCl3/TFA-d): δ =7.310 (1H, t, J=7.8Hz), 7.194 (1H, t, J=7.6Hz), 7.103 (1H, m), 7.056 (1H, d, J=7.6Hz), 7.003 (1H, s), 6.909 (3H, m), 5.075 (2H, s), 4.588-4.475 (3H, m), 4.185 (2H, m), 4.101-3.971 (4H, m), 2.986 (2H, t, J=7.0Hz), 2.738 (2H, t, J=6.8Hz), 1.937 (2H, brs), 1.783 (2H, quintet, J=7.1Hz), 1.434 (2H, quintet, J=7.1Hz), 1.338 (4H, m), 0.894 (3H, t, J=6.8Hz). 31P-NMR(CDCl3/TFA-d): δ = -1.46. HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C28H39NO10P-: 計算値 580.2317. 実測値 580.2304. Mp: 124.5℃-127.0℃, 無色キューブ状固体. 元素分析: C28H40NO10P・0.5CF3COOH: 計算値 C, 54.54; H, 6.39; N, 2.19. 実測値 C, 54.40; H, 6.49; N, 2.30。
O−((3−((3−(3−((3−(ヘキシルオキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)プロパノイル)オキシ)プロポキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−セリンの合成
1H-NMR(CDCl3/TFA-d): δ =7.311 (1H, t, J=7.8Hz), 7.221 (1H, t, J=7.8Hz), 7.043 (2H, d, J=8.0Hz), 6.937 (1H, dd, J=2.2Hz, 8.2Hz), 6.838 (3H, m), 5.081 (2H, s), 4.584 (2H, brs), 4.467 (1H, brs), 4.231 (2H, m), 4.102-4.004 (4H, m), 2.910 (2H, t, J=7.4Hz), 2.720 (2H, t, J=7.4Hz), 1.970 (2H, brs), 1.769 (2H, m), 1.474-1.292 (6H, m), 0.891 (3H, m). 31P-NMR(CDCl3/TFA-d): δ = -1.75. HRMS (ESI-TOF, [M-H]-): C28H39NO10P-: 計算値 580.2317. 実測値 580.2356. Mp: 139.0℃-141.5℃, 無色プレート状固体. 元素分析: C28H40NO10P・0.7CF3COOH: 計算値 C, 53.39; H, 6.20; N, 2.12. 実測値 C, 53.39; H, 6.43; N, 2.15。
[試験例1]TGFα切断アッセイによるアゴニスト活性の評価
HEK293細胞を2.0x105 cells/mLとなるように10%ウシ胎仔血清(FCS)含有のダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)で懸濁し、60mmディッシュに4mLずつ播種した。5%CO2存在下で24時間培養後、LipofectAMINE 2000 (Invitrogen社)を用いて各種発現ベクターのトランスフェクションを行った。60mmディッシュあたり、AP標識TGFαのプラスミドベクターを1μg、マウスのGPR34、P2Y10またはGPR174のpCAGGSプラスミドベクター1μgを用いた。プラスミドベクターは、特許文献2および5において開示された方法により準備した。なお、AP標識TGFαは膜結合型pro-TGFαのN末端側にヒト胎盤アルカリホスファターゼ(human placental alkaline phosphatase)が融合したタンパクであり、AP標識TGFαのプラスミドベクターは、Tokumaru et al., J Cell Biol 151, 209-220 (2000)の記載に基づいて作成することができる。トランスフェクション24時間後、トリプシン/EDTAを用いて細胞を剥がし、2.0x104cells/wellとなるように培養液に再懸濁し、96-wellプレートに播種した。化合物で刺激する場合は再懸濁液にハンクス平衡塩溶液(HBSS、5mM HEPES含有)を用いた。30分間静置後、各種濃度の被検化合物を添加し、5%CO2存在下でさらに1時間静置した。96-wellプレートを遠心 (190 x g , 3分)し、上清80μLを別の96-wellプレートに移した。10 mM p−ニトロフェニルホスフェート(p-NPP)を含有した反応バッファー(40 mM Tris-HCl (pH 9.5))を上清及び細胞に80μL加えた。OD405をマイクロプレートリーダーで測定し(バックグラウンド)、37℃で1時間加温した後にOD405を再度測定した。各wellについて、AP活性は2回目の吸光度からバックグラウンドを引いた値を以下の式に当てはめて算出した。
Claims (13)
- 式(I):
R1は、独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシC1-6アルキル、C7-14アラルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、5〜10員ヘテロシクリル、C6-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C6-10アリールオキシ、5〜10員ヘテロアリールオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、およびヒドロキシから選択され、
R2およびR3は、独立して、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、およびハロゲン原子から選択され、
pは、0〜5であり、
qおよびrは、独立して、0〜4であり、
lおよびmは、独立して、0〜3であり;
nは、0〜5であり;
Z1およびZ2は、mが0または1の場合、いずれか一方が酸素原子で他方が直接結合であるか、いずれも直接結合であり、mが2または3の場合、Z1およびZ2は、独立して、酸素原子および直接結合からなる群より選択され;
Z3は、酸素原子、硫黄原子、−NR9−、−CO−、−SO2−、ジフルオロメチレン、および直接結合からなる群より選択され、ここで、R9は、水素原子またはC1-6アルキルであり;
R4は、水素原子、C1-6アルキル、C7-14アラルキル、またはC1-6アルコキシC1-6アルキルであり;
R5は、水素原子またはC1-6アルキルであり;
R6およびR7は、独立して、水素原子、C1-6アルキル、C7-14アラルキル、ホルミル、C1-6アルキルカルボニル、C6-10アリールカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、およびC7-14アラルキルオキシカルボニルからなる群より選択され;
R8は、水素原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、またはC7-14アラルキルであり;
X−A−Yは、
ここで、R10およびR11は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1以上のR12によって置換されていてもよいC1-6アルキル、ヒドロキシ、またはC1-6アルコキシであって、R12は、ヒロドキシ、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキルオキシ、5〜10員ヘテロシクリルオキシ、C7-14アラルキルオキシ、C6-10アリールオキシ、および5〜10員ヘテロアリールオキシから選択され、sは、1〜5であり、XおよびYは、独立して、CH2または直接結合であり;
Bは、酸素原子または−NR13−であり、ここで、R13は、水素原子またはC1-6アルキルであり;
Q1、Q2およびQ3のいずれか1つは炭素原子または窒素原子であり、残りの2つは炭素原子である]
により示される化合物、またはその塩。 - 式(II):
R1は、独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシC1-6アルキル、C7-14アラルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、5〜10員ヘテロシクリル、C6-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C6-10アリールオキシ、5〜10員ヘテロアリールオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、およびヒドロキシから選択され、
R3は、独立して、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、およびハロゲン原子から選択され、
pは、0〜5であり、
rは、0〜4であり、
mは、3〜15であり;
nは、0〜5であり;
Z1およびZ2は、独立して、酸素原子および直接結合からなる群より選択され;
R4は、水素原子、C1-6アルキル、C7-14アラルキル、またはC1-6アルコキシC1-6アルキルであり;
R5は、水素原子またはC1-6アルキルであり;
R6およびR7は、独立して、水素原子、C1-6アルキル、C7-14アラルキル、ホルミル、C1-6アルキルカルボニル、C6-10アリールカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、およびC7-14アラルキルオキシカルボニルからなる群より選択され;
R8は、水素原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、またはC7-14アラルキルであり;
X−A−Yは、
ここで、R10およびR11は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1以上のR12によって置換されていてもよいC1-6アルキル、ヒドロキシ、またはC1-6アルコキシであって、R12は、ヒロドキシ、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキルオキシ、5〜10員ヘテロシクリルオキシ、C7-14アラルキルオキシ、C6-10アリールオキシ、および5〜10員ヘテロアリールオキシから選択され、sは、1〜5であり、XおよびYは、独立して、CH2または直接結合であり;
Bは、酸素原子または−NR13−であり、ここで、R13は、水素原子またはC1-6アルキルであり;
Q1、Q2およびQ3のいずれか1つは炭素原子または窒素原子であり、残りの2つは炭素原子である]
により示される化合物、またはその塩。 - 式(III):
R1は、独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシC1-6アルキル、C7-14アラルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、5〜10員ヘテロシクリル、C6-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C6-10アリールオキシ、5〜10員ヘテロアリールオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、およびヒドロキシから選択され;
R3は、独立して、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、およびハロゲン原子から選択され;
pおよびrは、独立して、0〜4であり;
mは、独立して、0〜3であり;
nは、0〜5であり;
Z1およびZ2は、mが0または1の場合、いずれか一方が酸素原子で他方が直接結合であるか、いずれも直接結合であり、mが2または3の場合、Z1およびZ2は、独立して、酸素原子および直接結合からなる群より選択され;
Z3は、酸素原子、硫黄原子、−NR9−、−CO−、−SO2−、ジフルオロメチレン、および直接結合からなる群より選択され、ここで、R9は、水素原子またはC1-6アルキルであり;
R4は、水素原子、C1-6アルキル、C7-14アラルキル、またはC1-6アルコキシC1-6アルキルであり;
R5は、水素原子またはC1-6アルキルであり;
R6およびR7は、独立して、水素原子、C1-6アルキル、C7-14アラルキル、ホルミル、C1-6アルキルカルボニル、C6-10アリールカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、およびC7-14アラルキルオキシカルボニルからなる群より選択され;
R8は、水素原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、またはC7-14アラルキルであり;
X−A−Yは、
ここで、R10およびR11は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1以上のR12によって置換されていてもよいC1-6アルキル、ヒドロキシ、またはC1-6アルコキシであって、R12は、ヒロドキシ、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキルオキシ、5〜10員ヘテロシクリルオキシ、C7-14アラルキルオキシ、C6-10アリールオキシ、および5〜10員ヘテロアリールオキシから選択され、sは、1〜5であり、XおよびYは、独立して、CH2または直接結合であり;
Bは、酸素原子または−NR13−であり、ここで、R13は、水素原子またはC1-6アルキルであり;
Q1、Q2およびQ3のいずれか1つは炭素原子または窒素原子であり、残りの2つは炭素原子であり;
R15は、C3-15アルキル、C3-10シクロアルキル、および5〜10員ヘテロシクリルから選択される]
により示される化合物、またはその塩。 - pが1〜3である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- R1が、独立して、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C6-10アリール、C6-10アリールオキシ、およびハロゲン原子から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- Z3(CH2)lが、酸素原子、−NH−、−CH2−、−OCH2−、および直接結合からなる群より選択される、請求項1、4、5のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- R5が、水素原子またはメチルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- R4が、水素原子であり;
R6およびR7が、水素原子であり;
R8が、水素原子である;
請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。 - 式(IV):
R1は、独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシC1-6アルキル、C7-14アラルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、5〜10員ヘテロシクリル、C6-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、およびヒドロキシから選択され、
R2およびR3は、独立して、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、およびハロゲン原子から選択され、
pは、0〜5であり、
qおよびrは、独立して、0〜4であり、
lおよびmは、独立して、0〜3であり;
nは、0〜5であり;
Z1およびZ2は、mが0または1の場合、いずれか一方が酸素原子で他方が直接結合であるか、いずれも直接結合であり、Z1およびZ2は、独立して、酸素原子および直接結合からなる群より選択され;
Z3は、酸素原子、硫黄原子、−NR9−、−CO−、−SO2−、ジフルオロメチレン、および直接結合からなる群より選択され、ここで、R9は、水素原子またはC1-6アルキルであり;
Q1、Q2およびQ3のいずれか1つは炭素原子または窒素原子であり、残りの2つは炭素原子である]
により示される化合物、またはその塩。 - 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を含み、自己免疫疾患を治療するための、医薬組成物。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を含み、GPR34、P2Y10、およびGPR174から選択されるいずれか1つ以上のリゾホスファチジルセリン受容体に作用する、リゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤。
- リゾホスファチジルセリン受容体アゴニスト活性を有する、請求項12に記載のリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤。
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