JP2016014027A - 脂肪酸油混合物の被覆型カプセル剤および錠剤 - Google Patents
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Abstract
Description
2488号を参照されたい。詳細には、Lovaza(商標)の各1000mgカプセル剤は、少なくとも90%のオメガ−3脂肪酸エチルエステル(84%EPA/DHA);すなわち、ほぼ465mgのEPAエチルエステルおよびほぼ375mgのDHAエチルエステルを含む。
supplement)または栄養サプリメント(nutritional supplement)組成物であって、脂肪酸油混合物と、少なくとも1種の遊離脂肪酸とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約25重量%〜約75重量%のエイコサペンタエン酸(EPA)およびドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、EPAおよびDHAはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在し、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも1つのコーティングを含む、組成物を対象とする。
備濃縮物の重量に対して約45重量%〜約55重量%の脂肪酸油混合物と、予備濃縮物の重量に対して約10重量%〜約15重量%の少なくとも1種の遊離脂肪酸と、予備濃縮物の重量に対して約30重量%〜約40重量%の少なくとも1種の界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約80重量%〜約88重量%のエイコサペンタエン酸(EPA)およびドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、EPAおよびDHAはエチルエステルの形態で存在し、該少なくとも1種の遊離脂肪酸は、該少なくとも1種の遊離脂肪酸の約80重量%〜約88重量%のEPAおよびDHAを含み、EPAおよびDHAは遊離脂肪酸の形態で存在し、界面活性剤は、ポリソルベート20から選択され、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも1つのコーティングを含む、予備濃縮物を対象とする。
重量に対して約30重量%〜約40重量%の少なくとも2種の界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約80重量%〜約88重量%のエイコサペンタエン酸(EPA)およびドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、EPAおよびDHAは遊離酸の形態で存在し、界面活性剤は、ポリソルベート20およびレシチンから選択され、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも1つのコーティングを含む、予備濃縮物を対象とする。
(DHA)を含み、EPAおよびDHAはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在し、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも1つのコーティングを含む、組成物を対象とする。
選択される形態で存在し、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも1つのコーティングを含む、予備濃縮物を対象とする。
本開示の組成物は、少なくとも1種の脂肪酸油混合物を含む。該脂肪酸油混合物は、エイコサペンタエン酸(EPA)およびドコサヘキサエン酸(DHA)を含む。本明細書中で使用する場合、用語「脂肪酸油混合物」は、不飽和(例えば、単不飽和、多不飽和)または飽和脂肪酸などの脂肪酸、ならびにその薬学的に許容されるエステル、遊離酸、モノ−、ジ−およびトリグリセリド、誘導体、複合体、前駆体、塩、およびこれらの混合物を包含する。一部の実施形態において、脂肪酸油混合物は、エチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態の、オメガ−3脂肪酸などの脂肪酸を含む。他の実施形態において、脂肪酸油混合物中の脂肪酸は、遊離酸の形態で存在する。
、塩および/またはこれらの混合物は、それらの純粋な形態で、および/または、例えば海産油(例えば、魚油および精製魚油濃縮物)、藻類油(algae oil)、微生物油、および植物をベースにした油のような油の成分として使用することができる。
Liquid)」(Lonza);Superba(商標)オキアミ油(Aker社);市場で作られたDHAを含むオメガ−3製品;Neptuneオキアミ油(Neptune社);Mollers社によって製造されたタラ肝油製品および抗還流魚油濃縮物(anti−reflux fish oil)(TG);Lysiオメガ−3魚油;Seven Seas Triomega(登録商標)タラ肝油ブレンド(Seven Seas社);Fri Flytオメガ−3(Vesteralens社);およびEpadel(Mochida社)が含まれる。これらの商業的実施形態は、水産、藻類、微生物および植物をベースにした供給源などの種々の供給源からオメガ−3脂肪酸を得るための、エステル交換法または調製方法の結果として種々のオメガ−3脂肪酸、組合せ、およびその他の成分を提供する。
ラフィー技術を使用し、魚油濃縮物から主要なEPAおよびDHAを濃縮することによって得られる。本開示に包含されるエチルトリグリセリド形態の脂肪酸の商業的実施形態には、限定はされないが、K85TG(Pronova BioPharma Norge
AS)が含まれる。本開示に包含されるエチルエステル形態の脂肪酸の商業的実施形態には、限定はされないが、K85EE(Pronova BioPharma Norge AS)が含まれる。
(EPA)、(all−Z)−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸(DHA)、(all−Z)−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸(ETA)、(all−Z)−7,10,13,16,19−ドコサペンタエン酸(DPA)、(all−Z)−6,9,12,15,19−ヘネイコサペンタエン酸(HPA)、(all−Z)−5,8,11,14−エイコサテトラエン酸、(all−Z)−4,7,10,13,16−ドコサペンタエン酸(オスボンド酸)、(all−Z)−9,12−オクタデカジエン酸(リノール酸)、(all−Z)−5,8,11,14−エイコサテトラエン酸(AA)、(all−Z)−6,9,12−オクタデカトリエン酸(GLA)、(Z)−9−オクタデセン酸(オレイン酸)、13(Z)−ドコセン酸(エルカ酸)、(R−(Z))−12−ヒドロキシ−9−オクタデセン酸(リシノール酸)が含まれる。
は、その少なくとも1種の遊離脂肪酸の約85重量%、約90重量%、約95重量%、または間にはさまれた任意の数などの、その少なくとも1種の遊離脂肪酸の約80重量%のEPAおよびDHAを含む。少なくとも1種の遊離脂肪酸は、純粋な形態で、かつ/または例えば海産油(例えば、魚油および精製魚油濃縮物)、微生物油および植物ベース油のような油の成分として使用することができる。
本開示の一部の実施形態において、脂肪酸油混合物は、活性医薬成分(API)として作用する。一部の実施形態において、脂肪酸油混合物は、薬学的に許容される量で存在する。本明細書中で使用する場合、用語「薬学的有効量」は、それを必要とする対象における作用、症状など、少なくとも1種の健康問題を治療、例えば減弱および/または緩和するのに十分な量を意味する。本開示の少なくとも一部の実施形態において、脂肪酸油混合物は、さらなる活性薬剤を含まない。
少なくとも1つの実施形態において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも75重量%のEPAおよびDHAを含み、その少なくとも95%はEPAである。別の実施形態において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも80重量%のEPAおよびDHAを含み、その少なくとも95%はEPAである。さらに別の実施形態において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも90重量%のEPAおよびDHAを含み、その少なくとも95%はEPAである。
本開示は、さらに、脂肪酸油混合物を含む食品サプリメントまたは栄養サプリメントを提供し、ここで、該脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の75重量%未満のEPAおよびDHAを含む。一部の実施形態において、例えば、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の
70重量%未満の、例えば脂肪酸油混合物の65重量%未満、60重量%未満、55重量%未満、50重量%未満、45重量%未満、40重量%未満、さらには35重量%未満のEPAおよびDHAを含む。
本開示は、予備濃縮組成物を提供し、ここで、用語「予備濃縮物」は、少なくとも1種の脂肪酸油混合物および少なくとも1種の界面活性剤を含む組成物を指す。一部の実施形態において、例えば、予備濃縮物は、エチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態の脂肪酸油混合物、少なくとも1種の遊離脂肪酸、ならびに少なくとも1種の界面活性剤を含む。他の実施形態において、予備濃縮物は、遊離酸形態の脂肪酸油混合物および少なくとも1種の界面活性剤を含む。さらに他の実施形態において、予備濃縮物は、エチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態の脂肪酸油混合物および少なくとも1種の界面活性剤を含む。
HLBA(界面活性剤Aの分率)+HLBB(界面活性剤Bの分率)=HLBA+B
混合物
ールラウリルエーテル(ラウレス4およびラウロマクロゴール400など)、マクロゴールモノメチルエーテル、マクロゴールオレイルエーテル(ポリオキシル10オレイルエーテルなど)、マクロゴールステアレート(ポリオキシル40ステアレートなど)、メンフェゴール、モノおよびジグリセリド、ノノキシノール(ノノキシノール−9、ノノキシノール−10およびノノキシノール−11など)、オクトキシノール(オクトキシノール9およびオクストキシノール10など)、ポリオキサマー(ポリオキサレンなど)、ポリオキサマー188、ポリオキサマー407、ポリオキシルヒマシ油(ポリオキシル35ヒマシ油など)、ポリオキシル水素化ヒマシ油(ポリオキシル40水素化ヒマシ油など)、プロピレングリコールジアセテート、ラウリン酸プロピレングリコール(ジラウリン酸プロピレングリコールおよびモノラウリン酸プロピレングリコールなど)が含まれる。さらなる例として、プロピレングリコールモノパルミトステアレート、キラヤ、ソルビタンエステル、および蔗糖エステルが含まれる。
10:2〜約0.015、約10:2〜約10:0.02、または約10:15〜約10:0.03の範囲にある。
一部の実施形態において、本開示の予備濃縮物は、さらに、少なくとも1種の補助界面活性剤を含む。本明細書中で使用する場合、用語「補助界面活性剤」は、予備濃縮物の乳化および/または安定性に影響を及ぼすために、例えばそれらを増加または増強するために、例えばエマルションの形成を助けるために、例えば少なくとも1種の界面活性剤と組み合わせて予備濃縮物に添加される物質を意味する。一部の実施形態において、少なくとも1種の補助界面活性剤は親水性である。
トリオール(例えば、プロピレングリコール、グリセロール、PEGおよびPEG400などのポリエチレングリコール)、テトラグリコールなどのグリコールエーテルおよびグリコフロール(例えばテトラヒドロフルフリルPEGエーテル)、N−メチルピロリドン(例えば、Pharmasolve(登録商標))および2−ピロリドン(例えば、Soluphor(登録商標)P)などのピロリジン誘導体、ならびに胆汁酸塩、例えば、デオキシコール酸ナトリウムが含まれる。さらなる例としては、オレイン酸エチルが含まれる。
一部の実施形態において、組成物および/または予備濃縮物は、さらに、少なくとも1種の溶媒を含む。本開示に適した親水性溶媒としては、限定はされないが、水混和性アルコールを含むアルコール、例えば、無水エタノールおよび/またはグリセロール、およびグリコール(例えば、エチレンオキシドなどのオキシドから得られるグリコール、1,2−プロピレングリコール)が挙げられる。その他の非限定的例としては、ポリアルキレングリコールなどのポリオール、例えば、ポリエチレングリコールなどのポリ(C2〜3)アルキレングリコールが含まれる。
本開示の一部の実施形態において、組成物および/または予備濃縮物は、少なくとも1種のスーパー崩壊剤を含むことができる。スーパー崩壊剤は、例えば、崩壊効率を改善し、在来の崩壊剤と比較して使用レベルの低減をもたらすことができる。スーパー崩壊剤の例として、限定はされないが、クロスカルメロース(架橋セルロース)、クロスポビドン(架橋ポリマー)、デンプングリコール酸ナトリウム(架橋デンプン)、および大豆多糖類が含まれる。スーパー崩壊剤の市販例には、Kollidon(登録商標)(BASF社)、Polyplasdone(登録商標)XL(ISP社)、およびAc−Di−Sol(FMC BioPolymer社)が含まれる。
量%〜約35重量%、約15重量%〜約35重量%、約15重量%〜約30重量%、または約20重量%〜約30重量%を構成する。
本開示の予備濃縮物は、自己ナノ乳化型薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化型薬物送達システム(SMEDDS)、または自己乳化型薬物送達システム(SEDDS)の形態で存在することができ、ここで、予備濃縮物は、水性溶液中でエマルションを形成する。
本発明で開示する組成物、予備濃縮物、および/またはSNEDDS/SMEDDS/SEDDSは、さらに、少なくとも1種の非活性医薬成分、例えば賦形剤を含むことができる。非活性成分は、活性成分を可溶化、懸濁、増粘、希釈、乳化、安定化、防腐、保護、着色、着香、および/または形成して適用可能で効果的な製剤とし、結果として、その製剤が使用するのに安全で、好都合で、かつ/またはさもなければ許容されるようにすることができる。少なくとも1種の非活性成分は、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン、乳酸一水和物、レシチン、微結晶セルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク、二酸化チタン、およびキサンタンガムから選択することができる。
本発明で開示する組成物および/または予備濃縮物は、例えばカプセル剤、錠剤、サシェ剤、または薬物送達に適した任意のその他の形態で投与することができる。剤形は、経口投与に適した任意の形状、例えば、球、卵、楕円、立方体形状、規則および/または不規則形状を有することができる。剤形は、当技術分野で公知の方法により調製することが
でき、前に考察したような1種または複数のさらなる薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。
、マグネシウムトリシリケート、およびステアリン酸マグネシウム、またはこれらの混合物が挙げられる。封止剤または障壁層は、流動床コーター(例えばWursterコーティング)またはパンコーティング装置などの任意の公知手段を使用して、溶液(例えば、水性)または懸濁液から塗布することができる。適切な封止剤または障壁としては、例えば、Colorcon社から入手可能なOpadry(登録商標)IIなどのOpadry(登録商標)製品が挙げられる。
PO、EUDRAGIT(登録商標)RS100、およびEUDRAGIT(登録商標)RS 12,5が含まれる。pH非依存性ポリマーのさらなる例には、EUDRAGIT(登録商標)E100、EUDRAGIT(登録商標)E12,5、およびEUDRAGIT(登録商標)E POが含まれる。本開示の少なくとも1つの実施形態において、少なくとも1つのコーティングはEUDRAGIT(登録商標)RS 30Dを含む。
)Sは、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルから合成されるアニオン性ポリマーである。それらは、酸および純水に不溶性であり、中性から弱アルカリ性条件で可溶性になる。EUDRAGIT(登録商標)Lおよび、EUDRAGIT Sの透過性は、pH依存性である。pH5.0超で、ポリマーは徐々に透過性になる。具体例には、EUDRAGIT(登録商標)L100−55、EUDRAGIT(登録商標)L30D−55、EUDRAGIT(登録商標)L100、EUDRAGIT(登録商標)L100 12,5、EUDRAGIT(登録商標)S100、EUDRAGIT(登録商標)S12,5、およびEUDRAGIT(登録商標)FS30Dが含まれる。pH依存性ポリマーのさらなる例には、EUDRAGIT(登録商標)E100、EUDRAGIT(登録商標)E12,5、およびEUDRAGIT(登録商標)POが含まれる。本開示の少なくとも1つの実施形態において、少なくとも1つのコーティングは、EUDRAGIT(登録商標)L100−55を含む。
間の任意の量の範囲にある。例えば、一部の実施形態において、カプセル充填量は、約0.600g、約0.800g、約1.000g、または約1.200gである。
本開示は、さらに、それを必要とする対象における少なくとも1種の健康問題を治療および/または調節する方法を包含する。本発明で開示される組成物および予備濃縮物は、例えば異常な血漿中脂質レベル、心血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、および心筋梗塞後を含めた少なくとも1種の健康問題の治療処置および/または調節のために、例えばカプセル剤、錠剤、または対象への薬物送達に適した任意のその他の形態で投与することができる。
とも1つのコーティングを含む。
本開示の一部の実施形態において、予備濃縮物は、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物であって、脂肪酸油混合物と、少なくとも1種の遊離脂肪酸と、少なくとも1種の界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも75重量%のエイコサペンタエン酸(EPA)およびドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、EPAおよびDHAはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在し、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも1つのコーティングを含む、予備濃縮物である。
5EE]:[Tween]:[K85FA]は、例えば、約5:2:0.5〜5:4:2の範囲にある。さらなる実施形態において、[K85EE]:[Tween]:[K85FA]の比率は、約[4〜5]:[3〜4]:[1〜1.5]である。
[実施例]
種々の予備濃縮物を表9に記載のように調製した。予備濃縮物を調製するために、下記に示すスキームに従い、重量対重量の基準で成分を混合した。予備濃縮物を、混合後に、および室温で24時間貯蔵した後に再び、視覚的に検査した。予備濃縮物の項目中で、「澄明」との指摘は透明均一混合物を意味し;「非澄明」との指摘は、視覚検査によって若干の混濁を観察することができる非均一混合物を意味する。混濁の度合いは測定しなかった。
の装填を容易にし、胃メディウム中で約275nmと測定される粒径を有する安定なエマルションを与えた。飽和脂肪酸、ステアリン酸およびデカン酸を用いて予備濃縮物を調製する試みは失敗した。加熱することによって均一な予備濃縮物を得ることができたが、該予備濃縮物を室温まで冷却するとステアリン酸またはデカン酸の沈殿が観察された。
界面活性剤の最適量を決定するために、K85EEおよびK85FAを用いてさらなる予備濃縮物を調製した。表10に記載の予備濃縮物を実施例1に示したように調製した。予備濃縮物を、混合後に、および室温で24時間貯蔵した後に再び、視覚的に検査した。予備濃縮物の項目中で、「澄明」との指摘は透明均一混合物を意味し、「混濁」との指摘は、視覚検査で若干の混濁を観察できる不均一混合物を意味する。混濁の度合いは測定しなかった。
溶媒と、一定量のK85EEおよびTween−80を含む予備濃縮物との相溶性を評価した。表11に記載の予備濃縮物を、実施例1に示したように、但し下記の溶媒を添加して調製した。予備濃縮物を、混合した後、および室温で24時間貯蔵した後に再び、視覚的に検査した。予備濃縮物の項目中で、「澄明」との指摘は透明均一混合物を意味し、「混濁」との指摘は、視覚検査で若干の混濁を観察できる不均一混合物を意味する。混濁の度合いは測定しなかった。
表12に記載の予備濃縮物A〜Lを実施例1に示したと同様に調製した。
K85EE、ならびに種々の遊離脂肪酸および界面活性剤を含む種々の予備濃縮物に関する脂質分解(すなわち、加水分解)および可溶化の速度を分析するための研究を行った。特に、界面活性剤の量が、脂質分解および可溶化の速度および程度にどのように影響するかを判定するために、4つの実験を計画した。脂質分解は、K85EEを含むSMEDDS製剤で実施した。
・胆汁酸塩、ブタ胆汁抽出物(Sigma社);ヒオデオキシコール酸およびその他の胆汁酸塩のグリシンおよびタウリン抱合体を含む、
・膵臓リパーゼ、ブタパンクレアーゼ(Sigma社);アミラーゼ、トリプシン、リパーゼ、リボヌクレアーゼおよびプロテアーゼを含めた多くの酵素を含む、
・レシチン;リン脂質(LIPOID AG社からのLIPOID S PC)、
・トリズママレアート(Sigma Aldrich社)、
・Tween20、分子生物学グレード(AppliChem社、ダルムシュタット)、Tween80(Fluka社)、
・α−リノール酸(Sigma社、60%品)、オレイン酸(Aldrich社、90%品)、
・K85−EEおよびK85−FA
Zangenbergらによって開発されたインビトロでの動的脂質分解モデルを微修正して使用した(Zangenberg,N.H.ら、Eur.J.Pharm.Sci.14,237〜244,2001;Zangenberg,N.H.ら、Eur.J.Pharm.Sci.14,115〜122,2001)。脂質分解は、サーモスタットで調温されたジャケット付600mLガラス容器中、ブタ胆汁抽出物の存在下に塩化カルシウムを連続的に添加しながら実施した。リパーゼ供給源はブタパンクリアチンであり、加水分解の後、pHスタット(pH6.5)を使用し、水酸化ナトリウム溶液(1.0N)で滴定した。脂質分解メディウムの初期組成を表19に示す。
医薬組成物または予備濃縮物中の脂肪酸油混合物(ここで、脂肪酸油混合物はK85−EE組成物である)を表21に示す。
錠剤は、表22に示す錠剤をK85EE油に浸漬することによって調製した。平均液体装填量は、約72v/v%に相当する160mg油/錠剤であった。また、錠剤はスーパー崩壊剤なしで調製することができる。
錠剤をK85EEまたはAGP油中、および遊離酸形態の油中に浸漬することによって、表23に示す成分を含む錠剤製剤を調製した。
予備濃縮物は、脂肪酸油混合物を少なくとも1種の界面活性剤および遊離脂肪酸と一緒に混合することによって調製することができる。
き取り、希塩酸で酸性化することができる。次いで、HPLCでEPA−エチルエステル、DHAエチルエステル、EPA遊離脂肪酸およびDHA遊離脂肪酸の濃度を測定することができる。
・ChemStation B.04.01ソフトウェアを実行する1200シリーズLCおよび6140四重極MSを含む、Agilent Technologies社によって製造されたLC−MSの使用;
・カラム:Eclipse XDB C18、2.1×150mm、5μm、Agilent;
・カラム温度:25℃;
・移動相:水(0.1%酢酸)、B:MeCN(0.1%酢酸);
・グラジエント:0から8分までで70%Bから100%B、8分から15分まで100%B、16分から16分までで100%Bから70%B、16分から20分までで70%B;
・流速:0.5mL/分
・UV 210nm;
・注入体積:25μL;および
・分析実行時間:20分
以下の成分を混合することによって、医薬予備濃縮物組成物を調製した。
・脂肪酸油混合物としてK85−EEを10.80gの量で;
・界面活性剤としてTween−20(分子生物学グレード、AppliChem社、ダルムシュタット、A4974,0250、Lot.5N004174)を7.44gの量で;
・少なくとも1種の脂肪酸としてEPA−FAを1.53gの量で;およびDHA−FAを1.24gの量で。
2種の異なる製剤を調製し、インビボ研究用に送付した。製剤1は、実施例10により、指定量の次の成分:K85EE、Tween20、EPA−FAおよびDHA−FAを混合することによって調製され、製剤2はOMACORゼラチンカプセル剤であった。
表28に、調製することのできる医薬製剤、SMEDDSおよびSEDDSを例示する。
本開示による次のエマルション/マイクロエマルション用予備濃縮物製剤を調製した。
次の成分を混合することによって医薬組成物を調製した:
a)5.5g量のEPA−FAと4.5g量のDHA−FAとの脂肪酸油混合物(K85EEまたはFA脂肪酸混合物中のEPA:DHAの比率をほぼ達成している)、
b)EE形態の第2脂肪酸混合物、すなわち5.0g量のオレイン酸エチル:Fluka社、75100、13704450308P14、および
c)界面活性剤としての10.0g量のTween(登録商標)20、分子生物学グレード、AppliChem社、ダルムシュタット、A4974,0250、Lot.5N004174。
前記で例示したと同様の製剤を、Tween(登録商標)20の代わりにTween(登録商標)80を用いて調製した。したがって、混合脂肪酸、すなわちEPA−FA(110mg)+DHA−FA(90mg)、オレイン酸エチル(100mg)、およびTween80(200mg)を用いて調製した。透明均一溶液が得られた。
EPAエチルエステル(465mg)、DHAエチルエステル(375mg)およびα−トコフェロール(4mg)を含む1カプセルのOmacor(登録商標)中の油含有物
を、表29に示すような種々の界面活性剤と、シンチレーションバイアル瓶中で混合した。37℃で水(10mL)を添加し、ボルテックスミキサーを使用して混合物を15秒間揺動した。1分後および5分後に混合物を観察した。エマルションの均一性に関する視覚による評点を次のように評点化した:エマルションでない=評点0、エマルションであるが均一エマルションでない=評点1、均一エマルション=評点2。
EPAエチルエステル(465mg)、DHAエチルエステル(375mg)およびα−トコフェロール(4mg)を含む1カプセルのOMACOR(登録商標)中の油含有物を、表30に示すような種々の界面活性剤と、シンチレーションバイアル瓶中で混合した。実験は、ペプシンを含まない人工胃液(欧州薬局方6.0、274頁)を水の代わりに使用したことを除いて、実施例14に記載と同様に設定した。
EPAエチルエステル(465mg)、DHAエチルエステル(375mg)およびα−トコフェロール(4mg)を含む1カプセルのOmacor(登録商標)中の油含有物を、表31に示すような種々の界面活性剤と、シンチレーションバイアル瓶中で混合した。実験は、膵臓粉末を含まない模擬腸液(pH6.8)(欧州薬局方6.0、274頁)を水の代わりに使用したことを除いて、実施例14に記載と同様に設定した。
実施例15の参照番号52(胃液)および実施例16の参照番号58(腸液)に由来するエマルションをローラー処理の24時間後に顕微鏡下で検査した。双方のエマルションは、凝集する傾向のない、水中油型懸濁液であることが見出された。
表32に、調製することのできる医薬製剤を例示する。
界面活性剤、すなわち、Tween(登録商標)20、Tween(登録商標)40、Tween(登録商標)60、Tween(登録商標)65、Tween(登録商標)80およびTween(登録商標)85から選択される。
予備濃縮物1〜23を、EPA/DHAエチルエステル(1000mgのK85EE)、ならびに表34に示すような種々の界面活性剤および界面活性剤混合物を用いて調製した。エマルションは、実施例15および16に記載のような人工胃液および模擬腸液中の双方で調製した。結果は、表34に記載のように、人工胃液および模擬腸液中のエマルションの場合と同様であった。
(A)EPAエチルエステルおよびDHAエチルエステルを含み、酢酸フタル酸セルロースで被覆されたゼラチンカプセル剤
EPAエチルエステルおよびDHAエチルエステルを含む前もって形成されたゼラチンカプセル剤(Omacor(登録商標)、Pfizer社、ノルウェー)を、酢酸フタル酸セルロース(6%)およびクエン酸トリエチル(3%)のアセトン溶液で被覆した。カプセルを、室温で24時間乾燥した。1個のカプセル上のコーティング材料(酢酸フタル酸セルロース+クエン酸トリエチル)は、カプセル重量を15mg増加させた。
EPAエチルエステル(463mg)、DHAエチルエステル(375mg)、Brij(登録商標)96V(60mg)およびトコフェロール(4mg)を含む前もって形成されたゼラチンカプセル剤を、酢酸フタル酸セルロース(6%)およびクエン酸トリエチル(3%)のアセトン溶液で被覆した。カプセルを、室温で24時間乾燥した。
(A)EPAエチルエステルおよびDHAエチルエステルを含み、Eudragit(登録商標)RS30Dで被覆されたゼラチンカプセル剤
EPAエチルエステルおよびDHAエチルエステルを含む前もって形成されたゼラチンカプセル剤(Omacor(登録商標)、Pfizer社、ノルウェー)を、ドイツ、Degussa社からのEudragit(登録商標)RS30Dの水溶液で被覆した。カプセルを、室温で24時間乾燥した。
EPAエチルエステル(463mg)、DHAエチルエステル(375mg)、Brij(登録商標)96V(60mg)およびトコフェロール(4mg)を含む前もって形成されたゼラチンカプセル剤を、ドイツDegussa社からのEudragit(登録商標)RS30Dの水溶液で被覆した。カプセルを室温で24時間乾燥した。
被覆錠剤を調製し、動物モデル(ミニブタ)に投与して、EPAおよびDHAの血清中レベルを時間とともに測定した。
錠剤31:20%PEG、10%Ac−Di−Sol(崩壊剤)
錠剤32:20%PEG、0.5M KH2PO4、10%Ac−Di−Sol(崩壊剤)。
Claims (67)
- ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬組成物であって、
脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の少なくとも75重量%のエイコサペンタエン酸(EPA)およびドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、EPAおよびDHAがエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在する、脂肪酸油混合物;および
少なくとも1種の遊離脂肪酸;
を含み、
ここで、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも1つのコーティングを含む、
医薬組成物。 - 少なくとも1つのコーティングが、腸溶性コーティング、副層(sub−layers)、最上層(top−layers)、およびこれらの組合せから選択される、請求項1に記載の組成物。
- ゼラチンカプセル剤が、少なくとも1つの腸溶性コーティングを含む、請求項2に記載の組成物。
- ゼラチンカプセル剤が、少なくとも1つの腸溶性コーティング、および腸溶性コーティング上の少なくとも1つの最上層を含む、請求項2に記載の組成物。
- ゼラチンカプセル剤が、少なくとも1つの腸溶性コーティング、およびゼラチンカプセルの壁と腸溶性コーティングとの間の少なくとも1つの副層を含む、請求項2に記載の組成物。
- 少なくとも1つの副層が封止剤を含む、請求項5に記載の組成物。
- ゼラチンカプセル剤が、腸溶性コーティング上の少なくとも1つの最上層をさらに含む、請求項5に記載の組成物。
- 錠剤が、少なくとも1つの腸溶性コーティングを含む、請求項2に記載の組成物。
- 錠剤が、少なくとも1つの腸溶性コーティング、および腸溶性コーティング上の少なくとも1つの最上層を含む、請求項2に記載の組成物。
- 錠剤が、少なくとも1つの腸溶性コーティング、および錠剤表面と腸溶性コーティングとの間の少なくとも1つの副層を含む、請求項2に記載の組成物。
- 少なくとも1つの副層が、封止剤を含む、請求項10に記載の組成物。
- 錠剤が、腸溶性コーティング上の少なくとも1つの最上層をさらに含む、請求項10に記載の組成物。
- 少なくとも1つのコーティングが、ゼラチン、フィルム形成剤、ポリマー、およびコポリマーから選択される少なくとも1種の材料を含む、請求項1に記載の組成物。
- 少なくとも1つのコーティングが、ゼラチン、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマー、メタクリル酸とアクリル酸メチルとのコポリマー、メタクリル酸とメタクリル酸エチルとのコポリマー、メタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマー、酢酸フタ
ル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、およびこれらの混合物から選択される少なくとも1種の材料を含む、請求項1に記載の組成物。 - 少なくとも1つのコーティングが、pH依存性またはpH非依存性である、請求項1に記載の組成物。
- 少なくとも1つのコーティングが、少なくとも1種の可塑剤を含む、請求項1に記載の組成物。
- 少なくとも1種の可塑剤が、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタレート、ソルビトール、グリセリン、およびこれらの混合物から選択される、請求項16に記載の組成物。
- ゼラチンカプセルが、硬質カプセルまたは軟質カプセルである、請求項1に記載の組成物。
- ゼラチンカプセル充填量が、約0.400g〜約1.300gの範囲である、請求項1に記載の組成物。
- ゼラチンカプセル充填量が、約0.600g〜約1.200gの範囲である、請求項1に記載の組成物。
- ゼラチンカプセル充填量が、約0.800g〜約1.000gの範囲である、請求項1に記載の組成物。
- ゼラチンカプセル剤または錠剤が、EPAおよびDHA全体の30%未満を胃中で放出する、請求項1に記載の組成物。
- ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の食品サプリメント(food supplement)または栄養サプリメント(nutritional supplement)組成物であって、
脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の約25重量%〜約75重量%のエイコサペンタエン酸(EPA)およびドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、EPAおよびDHAはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在する、脂肪酸油混合物;および
少なくとも1種の遊離脂肪酸;
を含み、
ここで、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも1つのコーティングを含む、
組成物。 - ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物(pharmaceutical preconcentrate)であって、
脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の少なくとも75重量%のエイコサペンタエン酸(EPA)およびドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、EPAおよびDHAはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在する、脂肪酸油混合物;
少なくとも1種の遊離脂肪酸;および
少なくとも1種の界面活性剤;
を含み、
ここで、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも1つのコーティングを含む、
予備濃縮物。 - ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物であって、
予備濃縮物の重量に対して約45重量%〜約55重量%の脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の重量に対して約80重量%〜約88重量%のエイコサペンタエン酸(EPA)およびドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、EPAおよびDHAがエチルエステルの形態で存在する、脂肪酸油混合物;
予備濃縮物の重量に対して約10重量%〜約15重量%の少なくとも1種の遊離脂肪酸であって、該少なくとも1種の遊離脂肪酸に対して約80重量%〜約88重量%のEPAおよびDHAを含み、EPAおよびDHAが遊離脂肪酸の形態で存在する、少なくとも1種の遊離脂肪酸;および
予備濃縮物の重量に対して約30重量%〜約40重量%であって、ポリソルベート20から選択される、少なくとも1種の界面活性;
を含み、
ここで、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも1つのコーティングを含む、
予備濃縮物。 - ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物であって、
予備濃縮物の重量に対して約45重量%〜約55重量%の脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の重量に対して約80重量%〜約88重量%のエイコサペンタエン酸(EPA)およびドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、EPAおよびDHAはエチルエステルの形態で存在する、脂肪酸油混合物;
予備濃縮物の重量に対して約10重量%〜約15重量%であって、オレイン酸から選択される、少なくとも1種の遊離脂肪酸;および
予備濃縮物の重量に対して約30重量%〜約40重量%であって、ポリソルベート20から選択される、少なくとも1種の界面活性剤;
を含み、
ここで、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも1つのコーティングを含む、
予備濃縮物。 - ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物であって、
予備濃縮物の重量に対して約65重量%〜約75重量%の脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の約80重量%〜約88重量%のエイコサペンタエン酸(EPA)およびドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、EPAおよびDHAがエチルエステルの形態で存在する、脂肪酸油混合物;
予備濃縮物の重量に対して約15重量%〜約20重量%であって、オレイン酸から選択される、少なくとも1種の遊離脂肪酸;および
予備濃縮物の重量に対して約10重量%〜約15重量%であって、ポリソルベート20から選択される、少なくとも1種の界面活性剤;
を含み、
ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも1つのコーティングを含む、
予備濃縮物。 - ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物であって、
予備濃縮物の重量に対して約45重量%〜約55重量%の脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の約80重量%〜約88重量%のエイコサペンタエン酸(EPA)およびドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、EPAおよびDHAがエチルエステルの形態で存在する、脂肪酸油混合物;
予備濃縮物の重量に対して約10重量%〜約15重量%の少なくとも1種の遊離脂肪酸であって、該少なくとも1種の遊離脂肪酸の約80重量%〜約88重量%のEPAおよび
DHAを含み、EPAおよびDHAは遊離脂肪酸の形態で存在する、少なくとも1種の遊離脂肪酸;および
予備濃縮物の重量に対して約40重量%〜約50重量%であって、ポリソルベート20およびレシチンから選択される、少なくとも2種の界面活性剤;
を含み、
ここで、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも1つのコーティングを含む、
予備濃縮物。 - ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物であって、
脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の少なくとも75重量%のエイコサペンタエン酸(EPA)およびドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、EPAおよびDHAが遊離酸の形態で存在する、脂肪酸油混合物;および
少なくとも1種の界面活性剤;
を含み、
ここで、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも1つのコーティングを含む、
予備濃縮物。 - ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物であって、
予備濃縮物の重量に対して約60重量%〜約70重量%の脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の約80重量%〜約88重量%のエイコサペンタエン酸(EPA)およびドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、EPAおよびDHAは遊離酸の形態で存在する、脂肪酸油混合物;および、
予備濃縮物の重量に対して約30重量%〜約40重量%であって、ポリソルベート20およびレシチンから選択される、少なくとも2種の界面活性剤;
を含み、
ここで、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも1つのコーティングを含む、
予備濃縮物。 - ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物であって、
脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の少なくとも75重量%のエイコサペンタエン酸(EPA)およびドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、EPAおよびDHAはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在する、脂肪酸油混合物;および
少なくとも1種の界面活性剤;
を含み、
ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも1つのコーティングを含む、
予備濃縮物。 - ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物であって、
予備濃縮物の重量に対して約75重量%〜約85重量%の脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の約80重量%〜約88重量%のエイコサペンタエン酸(EPA)およびドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、EPAおよびDHAはエチルエステルの形態で存在する、脂肪酸油混合物;および
予備濃縮物の重量に対して約15重量%〜約25重量%であって、ポリソルベート80から選択される、少なくとも1種の界面活性剤;
を含み、
ここで、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも1つのコーティングを含む、
予備濃縮物。 - ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の食品サプリメントまたは栄養サプリメント予備
濃縮物であって、
脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の約25重量%〜約75重量%のエイコサペンタエン酸(EPA)およびドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、EPAおよびDHAはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在する、脂肪酸油混合物;
少なくとも1種の遊離脂肪酸;および
少なくとも1種の界面活性剤;
を含み、
ここで、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも1つのコーティングを含む、
予備濃縮物。 - ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の食品サプリメント予備濃縮物または栄養サプリメント予備濃縮物であって、
脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の約25重量%〜約75重量%のエイコサペンタエン酸(EPA)およびドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、EPAおよびDHAは遊離酸の形態で存在する、脂肪酸油混合物;および
少なくとも1種の界面活性剤;
を含み、
ここで、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも1つのコーティングを含む、
予備濃縮物。 - ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の食品サプリメント予備濃縮物または栄養サプリメント予備濃縮物であって、
脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の約25重量%〜約75重量%のエイコサペンタエン酸(EPA)およびドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、EPAおよびDHAはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在する、脂肪酸油混合物;および
少なくとも1種の界面活性剤;
を含み、
ここで、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも1つのコーティングを含む、
予備濃縮物。 - 少なくとも1つのコーティングが、腸溶性コーティング、副層、最上層、およびこれらの組合せから選択される、請求項24から35までのいずれか一項に記載の予備濃縮物。
- ゼラチンカプセル剤が、少なくとも1つの腸溶性コーティングを含む、請求項36に記載の予備濃縮物。
- ゼラチンカプセル剤が、少なくとも1つの腸溶性コーティング、および腸溶性コーティング上の少なくとも1つの最上層を含む、請求項36に記載の予備濃縮物。
- ゼラチンカプセル剤が、少なくとも1つの腸溶性コーティング、およびゼラチンカプセルの壁と腸溶性コーティングとの間の少なくとも1つの副層を含む、請求項37に記載の予備濃縮物。
- 少なくとも1つの副層が、封止剤を含む、請求項39に記載の予備濃縮物。
- ゼラチンカプセル剤が、腸溶性コーティング上に少なくとも1つの最上層をさらに含む、請求項39に記載の予備濃縮物。
- 錠剤が、少なくとも1つの腸溶性コーティングを含む、請求項36に記載の予備濃縮物。
- 錠剤が、少なくとも1つの腸溶性コーティング、および腸溶性コーティング上の少なくとも1つの最上層を含む、請求項36に記載の予備濃縮物。
- 錠剤が、少なくとも1つの腸溶性コーティング、および錠剤表面と腸溶性コーティングとの間の少なくとも1つの副層を含む、請求項36に記載の予備濃縮物。
- 少なくとも1つの副層が、封止剤を含む、請求項43に記載の予備濃縮物。
- 錠剤が、腸溶性コーティング上に少なくとも1つの最上層をさらに含む、請求項43に記載の予備濃縮物。
- 少なくとも1つのコーティングが、ゼラチン、フィルム形成剤、ポリマー、およびコポリマーから選択される少なくとも1種の材料を含む、請求項24から35までのいずれか一項に記載の予備濃縮物。
- 少なくとも1つのコーティングが、ゼラチン、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマー、メタクリル酸とアクリル酸メチルとのコポリマー、メタクリル酸とメタクリル酸エチルとのコポリマー、メタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマー、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、およびこれらの混合物から選択される少なくとも1種の材料を含む、請求項24から35までのいずれか一項に記載の予備濃縮物。
- 少なくとも1つのコーティングが、pH依存性またはpH非依存性である、請求項24から35までのいずれか一項に記載の予備濃縮物。
- 少なくとも1つのコーティングが、少なくとも1種の可塑剤を含む、請求項24から35までのいずれか一項に記載の予備濃縮物。
- 少なくとも1種の可塑剤が、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタレート、ソルビトール、グリセリン、およびこれらの混合物から選択される、請求項50に記載の予備濃縮物。
- ゼラチンカプセルが、硬質カプセルまたは軟質カプセルである、請求項24から35までのいずれか一項に記載の予備濃縮物。
- ゼラチンカプセル充填量が、約0.400g〜約1.300gの範囲である、請求項24から35までのいずれか一項に記載の予備濃縮物。
- ゼラチンカプセル充填量が、約0.600g〜約1.200gの範囲である、請求項53に記載の予備濃縮物。
- ゼラチンカプセル充填量が、約0.800g〜約1.000gの範囲である、請求項54に記載の予備濃縮物。
- ゼラチンカプセル剤または錠剤が、EPAおよびDHA全体の30%未満を胃中で放出する、請求項24から35までのいずれか一項に記載の予備濃縮物。
- 少なくとも1種の界面活性剤が、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、およびこれらの混合物から選択される、請求項24、29、31、および33から35までのいずれか一項に記載の予備濃縮物。
- 請求項24から32までのいずれか一項に記載の医薬予備濃縮物を含み、予備濃縮物が水性溶液中でエマルションを形成する、自己ナノ乳化型薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化型薬物送達システム(SMEDDS)、または自己乳化型薬物送達システム(SEDDS)。
- それを必要とする対象における少なくとも1種の健康問題を治療する方法であって、請求項24から32までのいずれか一項に記載の医薬予備濃縮物を対象に投与することを含み、少なくとも1種の健康問題が、異常な血漿中脂質レベル、心血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、および心筋梗塞後から選択される、方法。
- 異常な血漿中脂質レベル、心血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、および心筋梗塞後から選択される少なくとも1種の健康問題を治療するための、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬組成物であって、
脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の少なくとも75重量%のエイコサペンタエン酸(EPA)およびドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、EPAおよびDHAはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在する、脂肪酸油混合物;および
少なくとも1種の遊離脂肪酸;
を含み、
ここで、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも1つのコーティングを含む、
組成物。 - 異常な血漿中脂質レベル、心血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、および心筋梗塞後から選択される少なくとも1種の健康問題を治療するための、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物であって、
脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の少なくとも75重量%のエイコサペンタエン酸(EPA)およびドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、EPAおよびDHAはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在する、脂肪酸油混合物;
少なくとも1種の遊離脂肪酸;および
少なくとも1種の界面活性剤;
を含み、
ここで、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも1つのコーティングを含む、
予備濃縮物。 - 異常な血漿中脂質レベル、心血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、および心筋梗塞後から選択される少なくとも1種の健康問題を治療するための、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物を含む自己ナノ乳化型薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化型薬物送達システム(SMEDDS)、または自己乳化型薬物送達システム(SEDDS)であって、予備濃縮物は、
脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の少なくとも75重量%のエイコサペンタエン酸(EPA)およびドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、EPAおよびDHAはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在する、脂肪酸油混合物;
少なくとも1種の遊離脂肪酸;および
少なくとも1種の界面活性剤;
を含み、
ここで、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも1つのコーティングを含み、
予備濃縮物は水性溶液中でエマルションを形成する、
薬物送達システム。 - 異常な血漿中脂質レベル、心血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、および心筋梗塞後から選択される少なくとも1種の健康問題を治療するための、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物であって、
脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の少なくとも75重量%のエイコサペンタエン酸(EPA)およびドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、EPAおよびDHAは遊離酸の形態で存在する、脂肪酸油混合物;および
少なくとも1種の界面活性剤;
を含み、
ここで、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも1つのコーティングを含む、
予備濃縮物。 - 異常な血漿中脂質レベル、心血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、および心筋梗塞後から選択される少なくとも1種の健康問題を治療するための、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物を含む自己ナノ乳化型薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化型薬物送達システム(SMEDDS)、または自己乳化型薬物送達システム(SEDDS)であって、予備濃縮物は、
脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の少なくとも75重量%のエイコサペンタエン酸(EPA)およびドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、EPAおよびDHAは遊離酸の形態で存在する、脂肪酸油混合物;および
少なくとも1種の界面活性剤;
を含み、
ここで、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも1つのコーティングを含み、
予備濃縮物は水性溶液中でエマルションを形成する、
薬物送達システム。 - 異常な血漿中脂質レベル、心血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、および心筋梗塞後から選択される少なくとも1種の健康問題を治療するための、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物であって、
脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の少なくとも75重量%のエイコサペンタエン酸(EPA)およびドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、EPAおよびDHAはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在する、脂肪酸油混合物;および
少なくとも1種の界面活性剤;
を含み、
ここで、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも1つのコーティングを含む、
予備濃縮物。 - 異常な血漿中脂質レベル、心血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、および心筋梗塞後から選択される少なくとも1種の健康問題を治療するための、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物を含む自己ナノ乳化型薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化型薬物送達システム(SMEDDS)、または自己乳化型薬物送達システム(SEDDS)であって、予備濃縮物は、
脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の少なくとも75重量%のエイコサペンタエン酸(EPA)およびドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、EPAおよびDHAはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在する、脂肪酸油混合物:および
少なくとも1種の界面活性剤;
を含み、
ここで、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも1つのコーティングを含み、
予備濃縮物は水性溶液中でエマルションを形成する、
薬物送達システム。 - 少なくとも1種の界面活性剤が、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、およびこれらの混合物から選択される、請求項61、63、および65のいずれか一項に記載の予備濃縮物。
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