JP2015532097A5 - - Google Patents
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Description
本開示はまた、自己免疫疾患または炎症性障害を処置または防止するために医薬を調製するための、前出の段落のうちのいずれかのポリヌクレオチドも提供する。一部の実施形態では、医薬は、自己免疫疾患の1または複数の症状を改善するのに有効な量のポリヌクレオチドを含む。一部の好ましい実施形態では、自己免疫疾患は、関節リウマチ、膵炎、混合性結合組織病、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質抗体症候群、過敏性腸疾患、I型糖尿病、およびシェーグレン症候群からなる群から選択される。一部の実施形態では、自己免疫疾患は、シェーグレン症候群である。一部の実施形態では、自己免疫疾患は、RNA含有免疫複合体(またはカチオン性ペプチドなどのペプチドへと結合したRNA由来の炎症)と関連する。一部の実施形態では、免疫応答は、炎症性障害と関連する。一部の実施形態では、医薬は、炎症性障害の1または複数の症状を改善するのに有効な量のポリヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、炎症性障害は、TLR8発現の上昇(またはTLR8シグナル伝達の異常)と関連する。一部の実施形態では、医薬は、自己免疫疾患または炎症性障害を処置する。一部の実施形態では、医薬は、自己免疫疾患または炎症性障害の発症を防止するかまたは遅延させる。一部の好ましい実施形態では、自己免疫疾患または炎症性障害を有する個体は、ヒトである。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
個体におけるTLR8依存性免疫応答の阻害における使用のためのポリヌクレオチドであって、式:
5’−N x X 1 X 2 X 3 X 4 X 5 X 6 −3’のヌクレオチド配列からなるポリヌクレオチドであって、式中、N、X 1 、X 2 、X 3 、およびX 4 の各々は、ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体であり、X 5 は、GまたはIであり、X 6 は、IまたはAであり、xは、0〜50の整数であり、X 6 は、前記ポリヌクレオチドの3’末端にあり、ただし、X 5 X 6 がGIまたはGAである場合は、X 3 およびX 4 の各々は、A、T、またはCである、ポリヌクレオチド。
(項目2)
CGジヌクレオチドを含まない、項目1に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目3)
アンチセンス配列でもRNAi分子でもない、項目1または項目2に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目4)
前記ポリヌクレオチドの5’末端から0、1、または2ヌクレオチドに位置する、TGCまたはUGCトリヌクレオチドを含まない、項目1から3のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目5)
前記ポリヌクレオチドの5’末端から0、1、または2ヌクレオチドに位置する、TGCまたはUGCトリヌクレオチドを含む、項目1から3のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目6)
5’−GGGG−3’も5’−GIGG−3’も含まない、項目1から5のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目7)
5’−GGGG−3’または5’−GIGG−3’を含む、項目1から5のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目8)
前記ポリヌクレオチドの5’末端から0、1、または2ヌクレオチドに位置する、TGCまたはUGCトリヌクレオチドを含み、5’−GGGG−3’または5’−GIGG−3’を含む、項目1から3のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目9)
X 5 が、Gである、項目1から8のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目10)
X 5 が、Iである、項目1から8のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目11)
X 6 が、Iである、項目1から8のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目12)
X 6 が、Aである、項目1から8のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目13)
X 5 X 6 が、GIである、項目1から8のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目14)
X 5 X 6 が、GAである、項目1から8のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌ
クレオチド。
(項目15)
X 5 X 6 が、IIである、項目1から8のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目16)
X 5 X 6 が、IAである、項目1から8のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目17)
配列番号10、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号24、配列番号26、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号44、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号56、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、配列番号73、配列番号77、配列番号78、配列番号79、配列番号80、配列番号81、配列番号84、配列番号85、配列番号86、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90、配列番号91、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、 配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、および配列番号115からなる群のうちの1つを含む、項目1から3のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目18)
配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90、配列番号91、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、および配列番号115からなる群のうちの1つを含む、項目1から3のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目19)
個体におけるTLR8依存性免疫応答の阻害における使用のためのポリヌクレオチドであって、
(a)前記ポリヌクレオチドの3’末端において、GI、GA、II、およびIAからなる群から選択されるジヌクレオチドを保有するという条件で、
配列番号10、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号24、配列番号26、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号44、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号56、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、配列番号73、配列番号77、配列番号78、配列番号79、配列番号80、配列番号81、配列番号84、配列番号85、配列番号86、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90、配列番号91、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、および配列番号115からなる群のうちの1つ、または
(b)前記ポリヌクレオチドの3’末端における前記ジヌクレオチド以外の1つまたは2つの主要な塩基が各々、前記主要な塩基の自然発生もしくは非自然発生の修飾で置きかえられた、(a)の類似体
を含む、ポリヌクレオチド。
(項目20)
(a)の前記類似体を含み、ここで、前記ジヌクレオチド以外の前記主要な塩基のうちの1つが前記自然発生の修飾で置きかえられている、項目19に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目21)
(a)の前記類似体を含み、ここで、前記ジヌクレオチド以外の前記主要な塩基のうちの1つが前記非自然発生の修飾で置きかえられている、項目19に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目22)
配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90、配列番号91、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、および配列番号115からなる群のうちの1つを含む、項目19に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目23)
40、35、30、25、または20塩基または塩基対未満の長さである、項目1から22のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目24)
リン酸修飾連結を含有するか、またはホスホロチオエート連結だけを含有する、項目1から23のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目25)
式:5’−N x X 1 X 2 X 3 X 4 X 5 X 6 −3’のヌクレオチド配列からなるポリヌクレオチドであって、式中、N、X 1 、X 2 、X 3 、およびX 4 の各々は、ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体であり、X 5 は、GまたはIであり、X 6 は、IまたはAであり、xは、0〜50の整数であり、X 6 は、前記ポリヌクレオチドの3’末端にあり、ただし、X 5 X 6 がGIまたはGAである場合は、X 3 およびX 4 の各々は、A、T、またはCである、ポリヌクレオチド。
(項目26)
項目25に記載のポリヌクレオチドと薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
(項目27)
個体におけるTLR8依存性免疫応答を阻害する方法であって、項目26に記載の医薬組成物を、前記個体における前記TLR8依存性免疫応答を阻害するのに有効な量で前記個体に投与するステップを含む方法。
(項目28)
式:5’−Q z TICN x −3または5’−Q z TTCN x −3のヌクレオチド配列からなるポリヌクレオチドであって、式中、QおよびNの各々は、ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体であり、xは、3〜50の整数であり、zは、0であり、前記ポリヌクレオチドはCGジヌクレオチドを含まない、ポリヌクレオチド。
(項目29)
項目28に記載のポリヌクレオチドと薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
(項目30)
個体におけるTLR7依存性免疫応答を阻害する方法であって、項目29に記載の医薬組成物を、前記個体における前記TLR7依存性免疫応答を阻害するのに有効な量で前記個体に投与するステップを含む方法。
(項目31)
式:5’−Q z TGC−N x X 1 X 2 X 3 X 4 X 5 X 6 −M y −3、5’−Q z ugc−N x X 1 X 2 X 3 X 4 X 5 X 6 −M y −3、5’−Q z TIC−N x X 1 X 2 X 3 X 4 X 5 X 6 −M y −3、または5’−Q z TTC−N x X 1 X 2 X 3 X 4 X 5 X 6 −M y −3’のヌクレオチド配列からなるポリヌクレオチドであって、式中、Q、N、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、およびMの各々は、ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体であり、xは、0〜50の整数であり、yは、0であり、zは、0であり、X 5 は、GまたはIであり、X 6 は、IまたはAであり、大文字は、DNAを表し、小文字は、2’−O−メチルRNAを表し、前記ポリヌクレオチドはCGジヌクレオチドを含まない、ポリヌクレオチド。
(項目32)
項目31に記載のポリヌクレオチドと薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
(項目33)
個体におけるTLR7依存性およびTLR8依存性の免疫応答を阻害する方法であって、項目32に記載の医薬組成物を、前記個体における前記TLR7依存性および前記TLR8依存性の免疫応答を阻害するのに有効な量で前記個体に投与するステップを含む方法。
(項目34)
式:5’−Q z TGC−N x −S 1 S 2 S 3 S 4 −Pa−X 1 X 2 X 3 X 4 X 5 X 6 −M y −3、5’−Q z ugc−N x −S 1 S 2 S 3 S 4 −Pa−X 1 X 2 X 3 X 4 X 5 X 6 −M y −3、5’−Q z TIC−N x −S 1 S 2 S 3 S 4 −Pa−X 1 X 2 X 3 X 4 X 5 X 6 −M y −3、または5’−Q z TTC−N x −S 1 S 2 S 3 S 4 −Pa−X 1 X 2 X 3 X 4 X 5 X 6 −M y −3のヌクレオチド配列からなるポリヌクレオチドであって、式中、Q、N、P、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、およびMの各々は、ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体であり、aは、0〜20の整数であり、xは、0〜50の整数であり、yは、0であり、zは、0であり、S 1 、S 2 、S 3 、およびS 4 の各々は、GまたはIであり、X 5 は、GまたはIであり、X 6 は、IまたはAであり、大文字は、DNAを表し、小文字は、2’−O−メチルRNAを表し、前記ポリヌクレオチドはCGジヌクレオチドを含まない、ポリヌクレオチド。
(項目35)
項目34に記載のポリヌクレオチドと薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
(項目36)
個体におけるTLR7、TLR8、およびTLR9依存性免疫応答を阻害する方法であって、項目35に記載の医薬組成物を、前記個体における前記TLR7、TLR8、およびTLR9依存性免疫応答を阻害するのに有効な量で前記個体に投与するステップを含む方法。
(項目37)
式:5’−N x −S 1 S 2 S 3 S 4 −Pa−X 1 X 2 X 3 X 4 X 5 X 6 −M y −3のヌクレオチド配列からなるポリヌクレオチドであって、式中、N、P、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、およびMの各々は、ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体であり、aは、0〜20の整数であり、xは、0〜50の整数であり、yは、0であり、S 1 、S 2 、S 3 、およびS 4 の各々は、GまたはIであり、X 5 は、GまたはIであり、X 6 は、IまたはAであり、前記ポリヌクレオチドはCGジヌクレオチドを含まない、ポリヌクレオチド。
(項目38)
項目37に記載のポリヌクレオチドと薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
(項目39)
個体におけるTLR8依存性およびTLR9依存性の免疫応答を阻害する方法であって、項目38に記載の医薬組成物を、前記個体における前記TLR8依存性および前記TLR9依存性の免疫応答を阻害するのに有効な量で前記個体に投与するステップを含む方法。
(項目40)
個体における免疫応答を阻害する方法であって、項目26、29、32、35、および38のいずれか一項に記載の医薬組成物を、前記個体における前記免疫応答を阻害するのに有効な量で前記個体に投与するステップを含む方法。
(項目41)
前記免疫応答が、自己免疫疾患と関連する、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記免疫応答を阻害することにより、前記自己免疫疾患の1または複数の症状を改善する、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記自己免疫疾患が、関節リウマチ、膵炎、混合性結合組織病、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質抗体症候群、過敏性腸疾患、I型糖尿病、およびシェーグレン病からなる群から選択される、項目41または項目42に記載の方法。
(項目44)
前記自己免疫疾患が、シェーグレン病である、項目41または項目42に記載の方法。
(項目45)
前記自己免疫疾患が、RNA含有免疫複合体と関連する、項目41または項目42に記載の方法。
(項目46)
前記免疫応答が、炎症性障害と関連する、項目40に記載の方法。
(項目47)
前記免疫応答を阻害することにより、前記炎症性障害の1または複数の症状を改善する、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記炎症性障害が、TLR8発現の上昇と関連する、項目46に記載の方法。
(項目49)
前記個体が、ヒトである、項目27、28、30、31、33、34、36、37、39、40、41、42、43、44、45、46、47、または48のいずれか一項に記載の方法。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
個体におけるTLR8依存性免疫応答の阻害における使用のためのポリヌクレオチドであって、式:
5’−N x X 1 X 2 X 3 X 4 X 5 X 6 −3’のヌクレオチド配列からなるポリヌクレオチドであって、式中、N、X 1 、X 2 、X 3 、およびX 4 の各々は、ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体であり、X 5 は、GまたはIであり、X 6 は、IまたはAであり、xは、0〜50の整数であり、X 6 は、前記ポリヌクレオチドの3’末端にあり、ただし、X 5 X 6 がGIまたはGAである場合は、X 3 およびX 4 の各々は、A、T、またはCである、ポリヌクレオチド。
(項目2)
CGジヌクレオチドを含まない、項目1に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目3)
アンチセンス配列でもRNAi分子でもない、項目1または項目2に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目4)
前記ポリヌクレオチドの5’末端から0、1、または2ヌクレオチドに位置する、TGCまたはUGCトリヌクレオチドを含まない、項目1から3のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目5)
前記ポリヌクレオチドの5’末端から0、1、または2ヌクレオチドに位置する、TGCまたはUGCトリヌクレオチドを含む、項目1から3のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目6)
5’−GGGG−3’も5’−GIGG−3’も含まない、項目1から5のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目7)
5’−GGGG−3’または5’−GIGG−3’を含む、項目1から5のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目8)
前記ポリヌクレオチドの5’末端から0、1、または2ヌクレオチドに位置する、TGCまたはUGCトリヌクレオチドを含み、5’−GGGG−3’または5’−GIGG−3’を含む、項目1から3のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目9)
X 5 が、Gである、項目1から8のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目10)
X 5 が、Iである、項目1から8のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目11)
X 6 が、Iである、項目1から8のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目12)
X 6 が、Aである、項目1から8のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目13)
X 5 X 6 が、GIである、項目1から8のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目14)
X 5 X 6 が、GAである、項目1から8のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌ
クレオチド。
(項目15)
X 5 X 6 が、IIである、項目1から8のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目16)
X 5 X 6 が、IAである、項目1から8のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目17)
配列番号10、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号24、配列番号26、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号44、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号56、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、配列番号73、配列番号77、配列番号78、配列番号79、配列番号80、配列番号81、配列番号84、配列番号85、配列番号86、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90、配列番号91、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、 配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、および配列番号115からなる群のうちの1つを含む、項目1から3のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目18)
配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90、配列番号91、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、および配列番号115からなる群のうちの1つを含む、項目1から3のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目19)
個体におけるTLR8依存性免疫応答の阻害における使用のためのポリヌクレオチドであって、
(a)前記ポリヌクレオチドの3’末端において、GI、GA、II、およびIAからなる群から選択されるジヌクレオチドを保有するという条件で、
配列番号10、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号24、配列番号26、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号44、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号56、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、配列番号73、配列番号77、配列番号78、配列番号79、配列番号80、配列番号81、配列番号84、配列番号85、配列番号86、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90、配列番号91、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、および配列番号115からなる群のうちの1つ、または
(b)前記ポリヌクレオチドの3’末端における前記ジヌクレオチド以外の1つまたは2つの主要な塩基が各々、前記主要な塩基の自然発生もしくは非自然発生の修飾で置きかえられた、(a)の類似体
を含む、ポリヌクレオチド。
(項目20)
(a)の前記類似体を含み、ここで、前記ジヌクレオチド以外の前記主要な塩基のうちの1つが前記自然発生の修飾で置きかえられている、項目19に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目21)
(a)の前記類似体を含み、ここで、前記ジヌクレオチド以外の前記主要な塩基のうちの1つが前記非自然発生の修飾で置きかえられている、項目19に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目22)
配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90、配列番号91、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、および配列番号115からなる群のうちの1つを含む、項目19に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目23)
40、35、30、25、または20塩基または塩基対未満の長さである、項目1から22のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目24)
リン酸修飾連結を含有するか、またはホスホロチオエート連結だけを含有する、項目1から23のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
(項目25)
式:5’−N x X 1 X 2 X 3 X 4 X 5 X 6 −3’のヌクレオチド配列からなるポリヌクレオチドであって、式中、N、X 1 、X 2 、X 3 、およびX 4 の各々は、ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体であり、X 5 は、GまたはIであり、X 6 は、IまたはAであり、xは、0〜50の整数であり、X 6 は、前記ポリヌクレオチドの3’末端にあり、ただし、X 5 X 6 がGIまたはGAである場合は、X 3 およびX 4 の各々は、A、T、またはCである、ポリヌクレオチド。
(項目26)
項目25に記載のポリヌクレオチドと薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
(項目27)
個体におけるTLR8依存性免疫応答を阻害する方法であって、項目26に記載の医薬組成物を、前記個体における前記TLR8依存性免疫応答を阻害するのに有効な量で前記個体に投与するステップを含む方法。
(項目28)
式:5’−Q z TICN x −3または5’−Q z TTCN x −3のヌクレオチド配列からなるポリヌクレオチドであって、式中、QおよびNの各々は、ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体であり、xは、3〜50の整数であり、zは、0であり、前記ポリヌクレオチドはCGジヌクレオチドを含まない、ポリヌクレオチド。
(項目29)
項目28に記載のポリヌクレオチドと薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
(項目30)
個体におけるTLR7依存性免疫応答を阻害する方法であって、項目29に記載の医薬組成物を、前記個体における前記TLR7依存性免疫応答を阻害するのに有効な量で前記個体に投与するステップを含む方法。
(項目31)
式:5’−Q z TGC−N x X 1 X 2 X 3 X 4 X 5 X 6 −M y −3、5’−Q z ugc−N x X 1 X 2 X 3 X 4 X 5 X 6 −M y −3、5’−Q z TIC−N x X 1 X 2 X 3 X 4 X 5 X 6 −M y −3、または5’−Q z TTC−N x X 1 X 2 X 3 X 4 X 5 X 6 −M y −3’のヌクレオチド配列からなるポリヌクレオチドであって、式中、Q、N、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、およびMの各々は、ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体であり、xは、0〜50の整数であり、yは、0であり、zは、0であり、X 5 は、GまたはIであり、X 6 は、IまたはAであり、大文字は、DNAを表し、小文字は、2’−O−メチルRNAを表し、前記ポリヌクレオチドはCGジヌクレオチドを含まない、ポリヌクレオチド。
(項目32)
項目31に記載のポリヌクレオチドと薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
(項目33)
個体におけるTLR7依存性およびTLR8依存性の免疫応答を阻害する方法であって、項目32に記載の医薬組成物を、前記個体における前記TLR7依存性および前記TLR8依存性の免疫応答を阻害するのに有効な量で前記個体に投与するステップを含む方法。
(項目34)
式:5’−Q z TGC−N x −S 1 S 2 S 3 S 4 −Pa−X 1 X 2 X 3 X 4 X 5 X 6 −M y −3、5’−Q z ugc−N x −S 1 S 2 S 3 S 4 −Pa−X 1 X 2 X 3 X 4 X 5 X 6 −M y −3、5’−Q z TIC−N x −S 1 S 2 S 3 S 4 −Pa−X 1 X 2 X 3 X 4 X 5 X 6 −M y −3、または5’−Q z TTC−N x −S 1 S 2 S 3 S 4 −Pa−X 1 X 2 X 3 X 4 X 5 X 6 −M y −3のヌクレオチド配列からなるポリヌクレオチドであって、式中、Q、N、P、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、およびMの各々は、ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体であり、aは、0〜20の整数であり、xは、0〜50の整数であり、yは、0であり、zは、0であり、S 1 、S 2 、S 3 、およびS 4 の各々は、GまたはIであり、X 5 は、GまたはIであり、X 6 は、IまたはAであり、大文字は、DNAを表し、小文字は、2’−O−メチルRNAを表し、前記ポリヌクレオチドはCGジヌクレオチドを含まない、ポリヌクレオチド。
(項目35)
項目34に記載のポリヌクレオチドと薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
(項目36)
個体におけるTLR7、TLR8、およびTLR9依存性免疫応答を阻害する方法であって、項目35に記載の医薬組成物を、前記個体における前記TLR7、TLR8、およびTLR9依存性免疫応答を阻害するのに有効な量で前記個体に投与するステップを含む方法。
(項目37)
式:5’−N x −S 1 S 2 S 3 S 4 −Pa−X 1 X 2 X 3 X 4 X 5 X 6 −M y −3のヌクレオチド配列からなるポリヌクレオチドであって、式中、N、P、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、およびMの各々は、ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体であり、aは、0〜20の整数であり、xは、0〜50の整数であり、yは、0であり、S 1 、S 2 、S 3 、およびS 4 の各々は、GまたはIであり、X 5 は、GまたはIであり、X 6 は、IまたはAであり、前記ポリヌクレオチドはCGジヌクレオチドを含まない、ポリヌクレオチド。
(項目38)
項目37に記載のポリヌクレオチドと薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
(項目39)
個体におけるTLR8依存性およびTLR9依存性の免疫応答を阻害する方法であって、項目38に記載の医薬組成物を、前記個体における前記TLR8依存性および前記TLR9依存性の免疫応答を阻害するのに有効な量で前記個体に投与するステップを含む方法。
(項目40)
個体における免疫応答を阻害する方法であって、項目26、29、32、35、および38のいずれか一項に記載の医薬組成物を、前記個体における前記免疫応答を阻害するのに有効な量で前記個体に投与するステップを含む方法。
(項目41)
前記免疫応答が、自己免疫疾患と関連する、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記免疫応答を阻害することにより、前記自己免疫疾患の1または複数の症状を改善する、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記自己免疫疾患が、関節リウマチ、膵炎、混合性結合組織病、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質抗体症候群、過敏性腸疾患、I型糖尿病、およびシェーグレン病からなる群から選択される、項目41または項目42に記載の方法。
(項目44)
前記自己免疫疾患が、シェーグレン病である、項目41または項目42に記載の方法。
(項目45)
前記自己免疫疾患が、RNA含有免疫複合体と関連する、項目41または項目42に記載の方法。
(項目46)
前記免疫応答が、炎症性障害と関連する、項目40に記載の方法。
(項目47)
前記免疫応答を阻害することにより、前記炎症性障害の1または複数の症状を改善する、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記炎症性障害が、TLR8発現の上昇と関連する、項目46に記載の方法。
(項目49)
前記個体が、ヒトである、項目27、28、30、31、33、34、36、37、39、40、41、42、43、44、45、46、47、または48のいずれか一項に記載の方法。
Claims (41)
- 式:5’−Q z TIC−NxX1X2X3X4X5X6 −M y −3’のヌクレオチド配列からなるポリヌクレオチドであって、式中、Q、N、X1、X2、X3、X 4 、およびMの各々は、ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体であり、xは、0〜50の整数であり、yは、0であり、zは、0であり、X5は、GまたはIであり、X6は、IまたはAであり、前記ポリヌクレオチドはCGジヌクレオチドを含まない、ポリヌクレオチド。
- アンチセンス配列でもRNAi分子でもない、請求項1に記載のポリヌクレオチド。
- 少なくとも1つのヌクレオチド間連結がリン酸修飾連結であるか、またはすべてのヌクレオチド間連結がホスホロチオエート連結である、請求項1または2に記載のポリヌクレオチド。
- X5X6が、GIまたはGAである、請求項1から3のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- X5X6が、IIまたはIAである、請求項1から3のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 30塩基または塩基対未満の長さである、請求項1から5のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号36、配列番号44、配列番号48、配列番号56、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号85、配列番号86、配列番号87、配列番号88、配列番号90、配列番号91、配列番号95、配列番号99、配列番号103、配列番号104、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号114、および配列番号115からなる群のうちの1つからなる、請求項1から3のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号44、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号85、配列番号86、配列番号87、配列番号88、配列番号90、配列番号91、配列番号95、配列番号103、配列番号104、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号114、および配列番号115からなる群のうちの1つからなる、請求項1から3のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号110からなる、請求項1から3のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 5’−GGGG−3’を含まない、請求項1から5のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 5’−GIGG−3’を含まない、請求項1から5のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 請求項1から11のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドと薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
- 滅菌等張性溶液を含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- 個体におけるTLR7依存性およびTLR8依存性の免疫応答を阻害するための組成物であって、有効量の請求項1から11のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドおよび薬学的に受容できる賦形剤を含む、組成物。
- 個体における免疫応答を阻害するための組成物であって、有効量の請求項1から11のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドおよび薬学的に受容できる賦形剤を含む、組成物。
- 前記免疫応答が、自己免疫疾患または炎症性障害と関連する、請求項15に記載の組成物。
- 前記免疫応答を阻害することにより、前記自己免疫疾患の1または複数の症状を改善する、請求項16に記載の組成物。
- 前記自己免疫疾患が、関節リウマチ、膵炎、混合性結合組織病、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質抗体症候群、過敏性腸疾患、I型糖尿病、およびシェーグレン病からなる群から選択される、請求項16または請求項17に記載の組成物。
- 前記免疫応答を阻害することにより、前記炎症性障害の1または複数の症状を改善する、請求項16に記載の組成物。
- 前記個体が、ヒトである、請求項14から19のいずれか一項に記載の組成物。
- 個体におけるTLR8依存性免疫応答の阻害における使用のための、ポリヌクレオチドを含む組成物であって、前記ポリヌクレオチドは、式:5’−N x X 1 X 2 X 3 X 4 X 5 X 6 −3’のヌクレオチド配列からなり、式中、N、X 1 、X 2 、X 3 、およびX 4 の各々は、ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体であり、X 5 X 5 は、IIであり、xは、0〜50の整数であり、前記ポリヌクレオチドは、CGジヌクレオチドを含まない、組成物。
- 前記ポリヌクレオチドが、アンチセンス配列でもRNAi分子でもない、請求項21に記載の組成物。
- 少なくとも1つのヌクレオチド間連結がリン酸修飾連結であるか、またはすべてのヌクレオチド間連結がホスホロチオエート連結である、請求項21または請求項22に記載の組成物。
- N x が前記ポリヌクレオチドの5’末端に位置するTICトリヌクレオチドを含む、請求項21から23のいずれか一項に記載の組成物。
- N x が前記ポリヌクレオチドの5’末端に位置するTTCトリヌクレオチドを含む、請求項21から23のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポリヌクレオチドが、前記ポリヌクレオチドの5’末端から0、1、または2ヌクレオチドに位置する、TGCトリヌクレオチドを含まない、請求項21から23のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポリヌクレオチドが、前記ポリヌクレオチドの5’末端から0、1、または2ヌクレオチドに位置する、UGCトリヌクレオチドを含まない、請求項21から23のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポリヌクレオチドが、5’−GGGG−3’を含まない、請求項21から27のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポリヌクレオチドが、5’−GIGG−3’を含まない、請求項21から27のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポリヌクレオチドが、30塩基または塩基対未満の長さである、請求項21から29のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポリヌクレオチドが、配列番号26、配列番号40、配列番号44、配列番号52、配列番号53、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、配列番号73、配列番号77、配列番号78、配列番号79、配列番号80、配列番号81、配列番号84、配列番号85、配列番号86、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90、配列番号91、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、および配列番号115からなる群のうちの1つからなる、請求項21から23のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポリヌクレオチドが、配列番号44、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号85、配列番号86、配列番号87、配列番号88、配列番号90、配列番号91、配列番号95、配列番号97、配列番号103、配列番号104、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号114、および配列番号115からなる群のうちの1つからなる、請求項21から23のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポリヌクレオチドが、配列番号97からなる、請求項21から23のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記免疫応答が、自己免疫疾患と関連する、請求項21から23のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記免疫応答を阻害することにより、前記自己免疫疾患の1または複数の症状が改善される、請求項34に記載の組成物。
- 前記自己免疫疾患が、関節リウマチ、膵炎、混合性結合組織病、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質抗体症候群、過敏性腸疾患、I型糖尿病、およびシェーグレン病からなる群から選択される、請求項34または請求項35に記載の組成物。
- 前記自己免疫疾患が、RNA含有免疫複合体と関連する、請求項34または請求項35に記載の組成物。
- 前記免疫応答が、炎症性障害と関連する、請求項21から33のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記免疫応答を阻害することにより、前記炎症性障害の1または複数の症状が改善される、請求項38に記載の組成物。
- 前記個体が、ヒトである、請求項21から39のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記個体におけるTLR7依存性免疫応答を阻害する際のさらなる使用のための、請求項24または25に記載の組成物。
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