JP2015531244A - タンパク質を製造するための哺乳動物細胞培養方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明のある態様は、成長因子からのシグナル伝達がCHO細胞培養において除去されうることを示す。実施例1は、ドメイン融合抗体を発現する2つの異なるジヒドロ葉酸還元酵素(DHFR)クローンを9継代以下で成長因子不含(GF不含)培地中で連続培養すると該培地に適応させることができることを示す(図1および2参照)。興味深いことに、実施例2に示すように細胞増殖とタンパク質生産を調節するmTOR経路では、mTOR経路に含まれる138タンパク質を標的とする抗体アレイが示すように成長因子除去による影響はわずかであった(図3生産)。
ある態様において、本発明は、目的とするタンパク質を発現する宿主/接種細胞を成長因子/タンパク質/ペプチド不含培地中で培養し、生産細胞培養に1またはそれ以上の成長因子を加えることを含む細胞培養方法に関する。
タンパク質の精製と分析に関する技術と手順
細胞、タンパク質、および細胞培養
細胞培養の種類
細胞培養の期および関連パラメーター
式中、qpは、細胞比生産性定数であり、Xは細胞数または細胞容量、または細胞量等価物であり、dP/dtはタンパク質生成速度である。したがって、qpは、生成物濃度対生細胞の時間積分値(
「生細胞日数」)のプロットから得ることができる。この式では生成されたタンパク質生成物の量を生細胞日数に対してプロットすると、勾配は、細胞比速度と等価である。生細胞は、種々の方法、例えばバイオマス、O2摂取率、ラクターゼデヒドロゲナーゼ(LDH)、パック細胞容量、または濁度により測定することができる。(例えば、米国特許No. 5,705,364(Etcheverry、T. et al.))
本発明の培養方法によるaCD40L融合タンパク質の生成
本発明の培養方法によるミオスタチン融合タンパク質の製造
本発明の培養方法によるCTLA4Ig融合タンパク質の製造
(実施例)
下記実施例1〜5は、成長因子を使用および不使用での本発明の培養方法を含む細胞培養方法に関する実験について記載する。
1. 初期継代の細胞の新たなバイアルを解凍し、プラットホーム培地(1または10mg/Lインスリン含有)中で培養して2回継代する。
2. 3継代で、細胞をインスリン不含基礎培地に移し、0.6x106細胞/mlの密度で3〜4日間毎に分割し続ける。
3. インスリン不含条件下の最初の数継代では、細胞増殖は著しく遅くなり、生存率が減少しうる(〜90%)。一方、アンモニウムの生成は、不十分なグルコース摂取とエネルギー源としてのアミノ酸の酸化により増加しうる。結果として、フラスコ中のpHは増加しうる。したがって、pHを7.0〜7.3の範囲に調節するためにCO2レベルを調節/増加する必要があるかもしれない。これは細胞を健康な状態に保つために非常に重要である。
4. 一般的には、新たな継代中に持ち越す使用済み培地は30%未満にすべきである。細胞増殖が遅すぎて基準を満たせない場合は、細胞を遠心分離して、望む数を30%の使用済み培地と70%の新鮮培地を含む新たなフラスコに移す。
5. 細胞が完全に適応すると細胞増殖は回復し、生存率は95%以上に戻るであろう。特定のクローンに応じて細胞がインスリン不含条件に適応するのに最高7〜9継代かかるかもしれない。
6. 細胞培養パラメーター:振盪速度:150rpm;振盪フラスコ:250mlまたは500mlバッフル付き振盪フラスコ(Corning Inc.)(機能容量100 mlまたは200 ml);温度:37℃;CO2:6%(一般的に、pHを7.0〜7.3に調節するために調整することができる(最高8% CO2))。
図1および図2は、成長因子不含培地中で増殖したそれぞれクローンAおよびクローンBの適応を示す。同様の結果が他のクローンCおよびDでみられた。
本実験の目的は、抗体アレイを用いて、成長因子のインスリン存在下および非存在下で増殖した細胞のmTORに含まれるタンパク質のリン酸化/発現レベルを比較することにより、分子および細胞生物学的観点から細胞がGF不含条件下で増殖することができることを証明することであった。
抗体アレイ試料の調製
抗体アレイプロトコール
タンパク質の抽出
タンパク質の標識
カップリング
検出
アッセイデータ
正規化データ=複製スポットの平均シグナル/平均シグナル。
正規化データを用いてコントロール試料と処理試料の変化倍数を求める。
シグナル変化倍数=処理/コントロール。
細胞:クローンA、B、C、およびD。
振盪フラスコの細胞培養パラメーター:
振盪速度:150rpm;浸透フラスコ:250mlまたは500mlバッフル振盪フラスコ(Corning Inc.)(機能容量100mlまたは200ml);温度:37℃;CO2:一般的に6%。
リアクターの細胞培養パラメーター:
細胞:aCD40L融合タンパク質を生成するクローンB
細胞培養パラメーター:
攪拌:120rpm;初期培養容量1.3Lの5Lリアクター;温度:37℃;溶存酸素(DO)50%に調節。
細胞:aCD40L融合タンパク質を生成するクローン63C2。
細胞培養パラメーター:
攪拌:120rpm;初期培養容量1.3Lの5Lリアクター;温度:37℃;溶存酸素(DO)50%に調節。
Claims (20)
- a)タンパク質の生産を可能にする細胞培養条件下で成長因子、タンパク質、およびペプチド不含培地中でCHO細胞を培養し、
b)該細胞に1またはそれ以上の成長因子をフィードする
ことを含むタンパク質を製造するための細胞培養方法 - 該フィード工程b)を1日1回行う請求項1記載の細胞培養方法。
- 該フィード工程b)を連続的に行う請求項1記載の細胞培養方法。
- 該フィード工程b)を1日1回より多く行う請求項1記載の細胞培養方法。
- 該フィード工程b)を1日1回より少なく行う請求項1記載の細胞培養方法。
- 該成長因子を、基礎培地もしくはフィード培地に、または接種後いつでもボーラスとして加える請求項1記載の細胞培養方法。
- 該成長因子をフィード培地中の該細胞にフィードする請求項6記載の細胞培養方法。
- 該成長因子が、インスリン、上皮成長因子(EGF)、インスリン様成長因子(IGF)、形質転換成長因子α(TGF-α)、bFGF、およびPDGFからなる群から選ばれる請求項1〜7に記載の細胞培養方法。
- 該成長因子がインスリンであり、該フィード培地が約1μg/L〜10mg/Lの量のインスリンを含む請求項7記載の細胞培養方法。
- 該成長因子がインスリンであり、該インスリン濃度を細胞培養中1μg/L〜10mg/Lの濃度に維持する請求項6記載の細胞培養方法。
- 末期細胞生存率が成長因子含有培地で増殖した細胞の末期細胞生存率に比べて増加している請求項1記載の細胞培養方法。
- タンパク質力価が成長因子含有培地で増殖した細胞のタンパク質力価に比べて増加している請求項1記載の細胞培養方法。
- タンパク質凝集が成長因子含有培地で増殖した細胞のタンパク質凝集に比べて減少している請求項1記載の細胞培養方法。
- a)aCD40Lの生産を可能にする細胞培養条件下、成長因子、タンパク質、およびペプチド不含培地中でCHO細胞を培養し、
b)該細胞に1またはそれ以上の成長因子をフィードする
ことを含む可溶性aCD40L融合タンパク質を製造するための細胞培養方法。 - a)ミオスタチンの生産を可能にする細胞培養条件下、成長因子、タンパク質、およびペプチド不含培地中でCHO細胞を培養し、
b)該細胞に1またはそれ以上の成長因子をフィードする
ことを含む可溶性ミオスタチン融合タンパク質を製造するための細胞培養方法。 - a)CTLA4Igの生産を可能にする細胞培養条件下、成長因子、タンパク質、およびペプチド不含培地中でCHO細胞を培養し、
b)該細胞に1またはそれ以上の成長因子をフィードする
ことを含む可溶性CTLA4Ig融合タンパク質を製造するための細胞培養方法。 - タンパク質の生産を可能にする細胞培養条件下、成長因子、タンパク質、およびペプチド不含培地中でCHO細胞を培養することを含むタンパク質を製造するための細胞培養方法。
- 末期細胞生存率が成長因子含有培地で増殖した細胞の末期細胞生存率に比べて増加している請求項17記載の細胞培養方法。
- タンパク質力価が成長因子含有培地で増殖した細胞のタンパク質力価に比べて増加している請求項17記載の細胞培養方法。
- タンパク質凝集が成長因子含有培地で増殖した細胞のタンパク質凝集に比べて減少している請求項17記載の細胞培養方法。
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JP2019500878A (ja) * | 2016-01-06 | 2019-01-17 | オンコバイオロジクス,インコーポレイティド | モノクローナル抗体組成物中の高分子量種、酸性荷電種、及び断片の低減 |
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