JP2015530367A - ４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリナートの調製プロセス - Google Patents

Abstract

本明細書中には、クロロピコリノイルクロリドをフルオロピコリノイルフルオリドに転換する工程を含む、４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリナートを調製するためのプロセスが提供される。

Description

優先権主張
優先権を本明細書において米国仮特許出願第６１／６７５，２３５号（発明の名称：４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリナートの調製プロセス、２０１２年７月２４日出願）に対して主張する。上記出願はその全体が参照によって本明細書中に組み込まれる。

技術分野
本明細書中には、４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリナートを調製するためのプロセスが提供される。より具体的には、本明細書中には、クロロピコリノイルクロリドをフルオロピコリノイルフルオリドに転換する工程を含む、４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリナートを調製するためのプロセスが提供される。

米国特許第６，２９７，１９７号は、とりわけ、ある種の６−（アルコキシ又はアリールオキシ）−４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロピコリナート化合物、及び、除草剤としてのそれらの使用を記載する。米国特許第６，７８４，１３７号及び同第７，３１４，８４９号は、とりわけ、ある種の６−（アリール）−４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロピコリナート化合物、及び、除草剤としてのそれらの使用を記載する。米国特許第７，４３２，２２７号は、とりわけ、ある種の６−（アルキル）−４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロピコリナート化合物、及び、除草剤としてのそれらの使用を記載する。これらの特許のそれぞれが、４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロピコリナート出発物質を、対応する５−非置換ピリジン化合物を１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）によりフッ素化することによって調製することを記載する。４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリナートを、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）のような高価なフッ素化剤によるピリジン環の５位の直接のフッ素化に頼ることを必要とすることなく調製することが好都合であると思われる。

米国特許出願第１３／３５６，６９１号は、とりわけ、５−クロロ−ピコリナートエステルをフッ化物イオンの供給源によりフッ素化することを含む、４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリナートを調製するためのプロセスを記載する。米国特許出願第１３／３５６，６８６号は、とりわけ、５−クロロ−ピコリノニトリル化合物をフッ化物イオンの供給源によりフッ素化することを含む、４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリナートを調製するためのプロセスを記載する。エステル官能基の比較的弱い電子吸引能のために、非常に反応性のフッ化物イオン供給源（例えば、ＣｓＦなど）が、米国特許出願第１３／３５６，６９１号及び同第１３／３５６，６８６号に開示されるフッ素化プロセスのためには好まれる。反応性があまりないフッ化物イオン供給源（例えば、ＫＦなど）が使用されるとき、クロロピコリナート化合物のフッ素化は、強制的条件のもとでの不完全なフッ素化並びに出発物質及び生成物の分解のために、所望される生成物の低い収率〜中程度の収率をもたらす場合がある。４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリナートを、高価な化学試薬（例えば、ＣｓＦなど）に頼ることを必要とすることなく調製するための、改善された、かつ、より費用効率的な方法を提供することが好都合であると思われる。

米国特許第６，２９７，１９７号 米国特許第６，７８４，１３７号 米国特許第７，３１４，８４９号 米国特許第７，４３２，２２７号 米国特許出願第１３／３５６，６９１号 米国特許出願第１３／３５６，６８６号

本明細書中には、４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリナートを調製するためのプロセスが提供される。より具体的には、本明細書中には、クロロピコリノイルクロリドをフルオロピコリノイルフルオリドに転換する工程を含む、４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリナートを調製するためのプロセスが提供される。

１つの実施形態において、本明細書中には、下記の式（Ｉ）の化合物：

又はその塩、溶媒和物（水和物を含む）、アイソトポログ（isotopologue）若しくは多形体
（但し、式（Ｉ）において、
Ｗは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表す；
Ｒは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立して選択される１個〜４個の置換基により置換されるＣ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル又はフェニルを表す；かつ
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、又は、非置換であるか、若しくは置換されたＣ_７〜Ｃ_１１アリールアルキルを表す）
を調製するためのプロセスであって、
フルオロ置換基を、５−Ｃｌ−ピコリノイルクロリド化合物をフッ化物イオンの供給源によりフッ素化して、５−Ｆ−ピコリノイルフルオリド化合物を形成することによって式（Ｉ）におけるピリジン構造の５位に導入すること；
アミノ置換基を、４−ハロ−ピリジン化合物をアンモニア源によりアミノ化することによって式（Ｉ）におけるピリジン構造の４位に導入すること；
Ｗ置換基を、３−非置換ピリジン化合物をハロゲン源によりハロゲン化することによって式（Ｉ）におけるピリジン構造の３位に導入すること；及び
Ｒ置換基を、６−ハロ−ピリジン化合物をＲ−Ｍｅｔ化合物とカップリングすることによって式（Ｉ）におけるピリジン構造の６位に導入すること（但し、Ｒ−Ｍｅｔ化合物は本明細書中及び他のどこかで定義される）
を含むプロセスが提供される。

１つの実施形態において、本明細書中には、下記の式（Ｉ）の化合物：

又はその塩、溶媒和物（水和物を含む）、アイソトポログ若しくは多形体（但し、式（Ｉ）において、
Ｗは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表す；
Ｒは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立して選択される１個〜４個の置換基により置換されるＣ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル又はフェニルを表す；かつ
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、又は、非置換であるか、若しくは置換されたＣ_７〜Ｃ_１１アリールアルキルを表す）
を調製するためのプロセスであって、
（ａ）下記の式（ＩＩ）の化合物：

（式中、Ａ^６はハロゲン又はＲである）
をフッ化物イオンの供給源によりフッ素化して、下記の式（ＩＩＩ）の化合物：

（式中、Ｂ^６はＦ又はＲである）
を形成すること、
及び、式（ＩＩＩ）の前記化合物を下記の式（ＩＶ）の化合物：

に変換すること；
（ｂ）式（ＩＶ）の化合物をハロゲン源によりハロゲン化して、下記の式（Ｖ）：

の化合物を形成すること；
並びに
（ｃ）下記の式（ＶＩ）の化合物：

（式中、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである；
Ａ^２は水素又はＲ^１である；
Ａ^３は水素又はＷである；
Ａ^４は、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３又は保護されたアミノ基である；
Ａ^５はＦ又はＣｌである）
を、遷移金属触媒の存在下、下記の式（ＶＩＩ）の化合物：
Ｒ−Ｍｅｔ （ＶＩＩ）
（式中、Ｍｅｔは、Ｚｎ−ハリド、Ｚｎ−Ｒ、トリ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）スズ、銅又はＢ（ＯＲ^２）（ＯＲ^３）［式中、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれが独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、或いは、一緒になったときにはエチレン基又はプロピレン基を形成する］である）
とカップリングして、下記の式（ＶＩＩＩ）の化合物：

を形成すること
を含み、
変換（ｃ）が、変換（ａ）及び変換（ｂ）の前に、又は、変換（ａ）と変換（ｂ）との間において、又は、変換（ａ）及び変換（ｂ）の後で行われる場合がある、プロセスが提供される。

１つの実施形態において、本明細書中には、下記の式（Ｉ）の化合物：

又はその塩、溶媒和物（水和物を含む）、アイソトポログ若しくは多形体（但し、式（Ｉ）において、
Ｗは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表す；
Ｒは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立して選択される０個〜５個の置換基により置換されるＣ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル又はフェニルを表す；かつ
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、又は、非置換であるか、若しくは置換されたＣ_７〜Ｃ_１１アリールアルキルを表す）
を調製するためのプロセスであって、
フルオロ置換基を、５−Ｃｌ−ピコリノイルクロリド化合物をフッ化物イオンの供給源によりフッ素化して、５−Ｆ−ピコリノイルフルオリド化合物を形成することによって式（Ｉ）におけるピリジン構造の５位に導入すること；
アミノ置換基を、４−ハロ−ピリジン化合物をアンモニア源によりアミノ化することによって式（Ｉ）におけるピリジン構造の４位に導入すること；
Ｗ置換基を、３−非置換ピリジン化合物をハロゲン源によりハロゲン化することによって式（Ｉ）におけるピリジン構造の３位に導入すること；及び
Ｒ置換基を、６−ハロ−ピリジン化合物をＲ−Ｍｅｔ化合物とカップリングすることによって式（Ｉ）におけるピリジン構造の６位に導入すること（但し、Ｒ−Ｍｅｔ化合物は本明細書中及び他のどこかで定義される）
を含むプロセスが提供される。

１つの実施形態において、本明細書中には、下記の式（Ｉ）の化合物：

又はその塩、溶媒和物（水和物を含む）、アイソトポログ若しくは多形体（但し、式（Ｉ）において、
Ｗは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表す；
Ｒは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立して選択される０個〜５個の置換基により置換されるＣ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル又はフェニルを表す；かつ
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、又は、非置換であるか、若しくは置換されたＣ_７〜Ｃ_１１アリールアルキルを表す）
を調製するためのプロセスであって、
（ａ）下記の式（ＩＩ）の化合物：

（式中、Ａ^６はハロゲン又はＲである）
をフッ化物イオンの供給源によりフッ素化して、下記の式（ＩＩＩ）の化合物：

（式中、Ｂ^６はＦ又はＲである）
を形成すること、
及び、式（ＩＩＩ）の前記化合物を下記の式（ＩＶ）の化合物：

に変換すること；
（ｂ）式（ＩＶ）の化合物をハロゲン源によりハロゲン化して、下記の式（Ｖ）の化合物：

を形成すること；
並びに
（ｃ）下記の式（ＶＩ）の化合物：

（式中、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである；
Ａ^２は水素又はＲ^１である；
Ａ^３は水素又はＷである；
Ａ^４は、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３又は保護されたアミノ基である；
Ａ^５はＦ又はＣｌである）
を、遷移金属触媒の存在下、下記の式（ＶＩＩ）の化合物：
Ｒ−Ｍｅｔ （ＶＩＩ）
（式中、Ｍｅｔは、Ｚｎ−ハリド、Ｚｎ−Ｒ、トリ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）スズ、銅又はＢ（ＯＲ^２）（ＯＲ^３）［式中、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれが独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、或いは、一緒になったときにはエチレン基又はプロピレン基を形成する］である）
とカップリングして、下記の式（ＶＩＩＩ）の化合物：

を形成すること
を含み、
変換（ｃ）が、変換（ａ）及び変換（ｂ）の前に、又は、変換（ａ）と変換（ｂ）との間において、又は、変換（ａ）及び変換（ｂ）の後で行われる場合がある、プロセスが提供される。

定義
本明細書中で使用される場合、また、別途示されない限り、本明細書中において与えられる用語「プロセス」は、本明細書中において与えられる化合物を調製するために有用である本明細書中に開示される方法を示す。本明細書中に開示される方法に対する様々な改変（例えば、出発物質、試薬、保護基、溶媒、温度、反応時間、精製）もまた、本開示によって包含される。

本明細書中で使用される場合、また、別途示されない限り、用語「加える」、用語「反応させる」又は用語「処理する」などは、１つの反応物、試薬、溶媒、触媒又は反応性基などを別の反応物、試薬、溶媒、触媒又は反応性基などと接触させることを意味する。様々な反応物、試薬、溶媒、触媒又は反応性基などを個々に、同時に、又は、別々に加えることができ、また、任意の順序で加えることができる。それらは熱の存在下又は非存在下で加えることができ、また、必要に応じて、不活性雰囲気下において加えることができる。「反応させる」は、その場での形成、又は、反応性基が同一分子に存在する分子内反応を示すことができる。

本明細書中で使用される場合、また、別途示されない限り、「実質的に完了している」反応、又は、「実質的完了」に至らされる反応は、当該反応がパーセント収率によって約８０％を超える所望の生成物を含有すること、１つの実施形態においてはパーセント収率によって約９０％を超える所望の生成物を含有すること、別の実施形態においてはパーセント収率によって約９５％を超える所望の生成物を含有すること、別の実施形態においてはパーセント収率によって約９７％を超える所望の生成物を含有することを意味する。

本明細書中で使用される場合、また、別途示されない限り、用語「塩」には、本明細書中に開示される化合物に存在することができる酸性基又は塩基性基の様々な塩が含まれるが、これらに限定されない。本質において塩基性である化合物は、様々な無機酸及び有機酸との広範囲の様々な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の塩を調製するために使用され得る酸は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシラート、炭酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシラート、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニラート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシナート（hexylresorcinate）、ヒドラバミン、ヒドロキシナフトエ酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチル硫酸塩、ムスカート（muscate）、ナプシラート、硝酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トリエチオジド及びパモ酸塩（これらに限定されない）を含めて、アニオンを含む塩を形成する酸である。アミノ基を含む化合物はまた、上述の酸に加えて、様々なアミノ酸との塩を形成することができる。本質において酸性である化合物は、様々なカチオンとの塩基塩を形成することができる。そのような塩の限定されない例には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩が含まれ、いくつかの実施形態においては、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム及び鉄の塩が含まれる。本質において酸性である化合物はまた、アミノ基を含む化合物との塩基塩を形成することができる。

本明細書中で使用される場合、また、別途示されない限り、用語「水和物」は、非共有結合の分子間力によって結合する化学量論的量又は非化学量論的量の水をさらに含む化合物又はその塩を意味する。

本明細書中で使用される場合、また、別途示されない限り、用語「溶媒和物」は、１つ又はそれ以上の溶媒分子が化合物に会合することから形成される溶媒和物を意味する。用語「溶媒和物」は、様々な水和物（例えば、一水和物、二水和物、三水和物及び四水和物など）を含む。

本明細書中で使用される場合、また、別途示されない限り、用語「多形体」は、化合物又はその複合体の固体の結晶形態を意味する。同じ化合物の様々な異なる多形体は、異なる物理的性質、化学的性質及び／又は分光学的性質を示すことができる。

用語「アルキル」、用語「アルケニル」及び用語「アルキニル」、同様にまた、派生用語、例えば、「アルコキシ」、「アシル」、「アルキルチオ」及び「アルキルスルホニル」などは、本明細書中で使用される場合、それらの範囲内において、直鎖成分、分岐鎖成分及び環式成分を含む。具体的に別途明記される場合を除き、それぞれが非置換である場合があり、或いは、置換基が立体的に適合し、かつ、化学結合の諸規則及び歪みエネルギーが満たされるならば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_６アシル、ホルミル、シアノ、アリールオキシ又はアリール（これらに限定されない）から選択される１つ又はそれ以上の置換基により置換される場合がある。用語「アルケニル」及び用語「アルキニル」は、１つ又はそれ以上の不飽和結合を含むことが意図される。

用語「アリールアルキル」は、本明細書中で使用される場合、合計で７個〜１１個の炭素原子を有するフェニル置換されたアルキル基、例えば、ベンジル（−ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５）、２−メチルナフチル（−ＣＨ_２Ｃ_１０Ｈ_７）、及び、１−又は２−フェネチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５又は−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ_６Ｈ_５）などを示す。フェニル基は自身が非置換である場合があり、或いは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキルから独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基により置換される場合があり、又は、置換基が立体的に適合し、かつ、化学結合の諸規則及び歪みエネルギーが満たされるならば、２つの隣接する置換基が一緒になる場合、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ−（式中、ｎ＝１又は２）として置換される場合がある。

具体的に別途限定される場合を除き、用語「ハロゲン」、同様にまた、派生用語、例えば、「ハロ」などは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を示す。

本明細書中で使用される場合、また、別途示されない限り、用語「アミノ」又は用語「アミノ基」は、式−ＮＨ_２、式−ＮＨ（アルキル）、式−ＮＨ（アリール）、式−Ｎ（アルキル）_２、式−Ｎ（アリール）_２又は式−Ｎ（アルキル）（アリール）の一価基を意味する。

アミノ保護基、例えば、アミド基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ）などには、下記のものが含まれるが、それらに限定されない：ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド及びｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド。

アミノ保護基、例えば、カルバマート基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａａ）などには、下記のものが含まれるが、それらに限定されない：メチルカルバマート、エチルカルバマート、９−フルオレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバマート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバマート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバマート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバマート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバマート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバマート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバマート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバマート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバマート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバマート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバマート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−及び４’−ピリジル）エチルカルバマート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバマート、ｔ−ブチルカルバマート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバマート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバマート（Ｖｏｃ）、アリルカルバマート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバマート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバマート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバマート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバマート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバマート、アルキルジチオカルバマート、ベンジルカルバマート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバマート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロベンジルカルバマート、ｐ−ブロモベンジルカルバマート、ｐ−クロロベンジルカルバマート、２，４−ジクロロベンジルカルバマート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバマート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバマート、ジフェニルメチルカルバマート、２−メチルチオエチルカルバマート、２−メチルスルホニルエチルカルバマート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバマート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバマート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバマート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバマート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバマート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバマート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバマート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバマート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバマート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバマート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバマート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバマート、３，５−ジメトキシベンジルカルバマート、ｏ−ニトロベンジルカルバマート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバマート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバマート、ｔ−アミルカルバマート、Ｓ−ベンジルチオカルバマート、ｐ−シアノベンジルカルバマート、シクロブチルカルバマート、シクロヘキシルカルバマート、シクロペンチルカルバマート、シクロプロピルメチルカルバマート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバマート、２，２−ジメトキシカルボニルビニルカルバマート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバマート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバマート、１，１−ジメチルプロピニルカルバマート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバマート、２−フラニルメチルカルバマート、２−ヨードエチルカルバマート、イソボリニルカルバマート、イソブチルカルバマート、イソニコチニルカルバマート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバマート、１−メチルシクロブチルカルバマート、１−メチルシクロヘキシルカルバマート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバマート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバマート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバマート、フェニルカルバマート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバマート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバマート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバマート及び２，４，６−トリメチルベンジルカルバマート。

アミノ保護基、例えば、スルホンアミド基（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ）などには、下記のものが含まれるが、それらに限定されない：ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド及びフェナシルスルホンアミド。

他のアミノ保護基には、下記のものが含まれるが、それらに限定されない：フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換された１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換された１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換された３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン（pyroolin）−３−イル）アミン、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロへキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−又はタングステン）カルボニル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミダート、ジベンジルホスホルアミダート、ジフェニルホスホルアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド及び３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）。

本明細書中で使用される場合、また、別途示されない限り、用語「置換（された）」又は用語「置換」は、化学構造又は化学成分を記述するために使用されるとき、その水素原子の１つ又はそれ以上が下記の置換基により置き換えられるその構造又は成分の誘導体を示す：例えば、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル；アルコキシアルキル；アロイル；重水素、ハロ；ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）；ヘテロシクロアルキル；ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）；ヒドロキシ；アルコキシ；シクロアルキルオキシ；ヘテロシクロオキシ；オキソ；アルカノイル；アリール；ヘテロアリール（例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル及びピリミジル）；アリールアルキル；アルキルアリール；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；アルキルヘテロアリール；ヘテロシクロ；ヘテロシクロアルキル−アルキル；アリールオキシ；アルカノイルオキシ；アミノ；アルキルアミノ；アリールアミノ；アリールアルキルアミノ；シクロアルキルアミノ；ヘテロシクロアミノ；一置換アミノ及び二置換アミノ；アルカノイルアミノ；アロイルアミノ；アラルカノイルアミノ；アミノアルキル；カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ_２）；置換カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−アリールアルキル、又は、２つの置換基が窒素上に存在する場合）；カルボニル；アルコキシカルボニル；カルボキシ；シアノ；エステル；エーテル；グアニジノ；ニトロ；スルホニル；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アリールアルキルスルホニル；スルホンアミド（例えば、ＳＯ_２ＮＨ_２）；置換スルホンアミド；チオール；アルキルチオ；アリールチオ；アリールアルキルチオ；シクロアルキルチオ；ヘテロシクロチオ；アルキルチオノ；アリールチオノ；及びアリールアルキルチオノ。いくつかの実施形態において、置換基自身が、１つ又はそれ以上の化学成分（例えば、本明細書中に記載される様々な化学成分など、これらに限定されない）により置換される場合がある。

本明細書中で使用される場合、また、別途示されない限り、用語「約」は、与えられる値が近似であることを規定するために使用される。例えば、用語「約」は、反応温度に関連して使用される場合、３０％以内の温度のずれ、２５％以内の温度のずれ、２０％以内の温度のずれ、１５％以内の温度のずれ、１０％以内の温度のずれ、又は、５％以内の温度のずれが、示される温度によって包含されることを意味する。同様に、用語「約」は、反応時間に関連して使用される場合、３０％以内の期間のずれ、２５％以内の期間のずれ、２０％以内の期間のずれ、１５％以内の期間のずれ、１０％以内の期間のずれ、又は、５％以内の期間のずれが、示される期間によって包含されることを意味する。

本開示は、下記の詳細な記載及び例示的な実施例（これらは、限定されない実施形態を例示するために意図される）を参照することによってより十分に理解することができる。

プロセス
本明細書中には、４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリナートを調製するためのプロセスが提供される。より具体的には、本明細書中には、クロロピコリノイルクロリドをフルオロピコリノイルフルオリドに転換する工程を含む、４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリナートを調製するためのプロセスが提供される。

１つの実施形態において、本明細書中には、下記の式（Ｉ）の化合物：

又はその塩、溶媒和物（水和物を含む）、アイソトポログ若しくは多形体（但し、式（Ｉ）において、
Ｗは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表す；
Ｒは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立して選択される１個〜４個の置換基により置換されるＣ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル又はフェニルを表す；かつ
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、又は、非置換であるか、若しくは置換されたＣ_７〜Ｃ_１１アリールアルキルを表す）
を調製するためのプロセスであって、
フルオロ置換基を、５−Ｃｌ−ピコリノイルクロリド化合物をフッ化物イオンの供給源によりフッ素化して、５−Ｆ−ピコリノイルフルオリド化合物を形成することによって式（Ｉ）におけるピリジン構造の５位に導入すること；
アミノ置換基を、４−ハロ−ピリジン化合物をアンモニア源によりアミノ化することによって式（Ｉ）におけるピリジン構造の４位に導入すること；
Ｗ置換基を、３−非置換ピリジン化合物をハロゲン源によりハロゲン化することによって式（Ｉ）におけるピリジン構造の３位に導入すること；及び
Ｒ置換基を、６−ハロ−ピリジン化合物をＲ−Ｍｅｔ化合物とカップリングすることによって式（Ｉ）におけるピリジン構造の６位に導入すること（但し、Ｒ−Ｍｅｔ化合物は本明細書中及び他のどこかで定義される）
を含むプロセスが提供される。

１つの実施形態において、Ｒは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立して選択される１個〜４個の置換基により置換されるフェニルである。１つの実施形態において、Ｒは、４−置換フェニル、２，４−二置換フェニル、２，３，４−三置換フェニル、２，４，５−三置換フェニル及び２，３，４，６−四置換フェニルであり、但し、この場合、それぞれの置換基が独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから選択される。

１つの実施形態において、本明細書中には、下記の式（Ｉ）の化合物：

又はその塩、溶媒和物（水和物を含む）、アイソトポログ若しくは多形体（但し、式（Ｉ）において、
Ｗは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表す；
Ｒは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立して選択される１個〜４個の置換基により置換されるＣ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル又はフェニルを表す；かつ
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、又は、非置換であるか、若しくは置換されたＣ_７〜Ｃ_１１アリールアルキルを表す）
を調製するためのプロセスであって、
（ａ）下記の式（ＩＩ）の化合物：

（式中、Ａ^６はハロゲン又はＲである）
をフッ化物イオンの供給源によりフッ素化して、下記の式（ＩＩＩ）の化合物：

（式中、Ｂ^６はＦ又はＲである）
を形成すること、
及び、式（ＩＩＩ）の化合物を下記の式（ＩＶ）の化合物：

に変換すること；
（ｂ）式（ＩＶ）の化合物をハロゲン源によりハロゲン化して、下記の式（Ｖ）の化合物：

を形成すること；
並びに
（ｃ）下記の式（ＶＩ）の化合物：

（式中、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである；
Ａ^２は水素又はＲ^１である；
Ａ^３は水素又はＷである；
Ａ^４は、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３又は保護されたアミノ基である；
Ａ^５はＦ又はＣｌである）
を、遷移金属触媒の存在下、下記の式（ＶＩＩ）の化合物：
Ｒ−Ｍｅｔ （ＶＩＩ）
（式中、Ｍｅｔは、Ｚｎ−ハリド、Ｚｎ−Ｒ、トリ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）スズ、銅又はＢ（ＯＲ^２）（ＯＲ^３）［式中、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれが独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、或いは、一緒になったときにはエチレン基又はプロピレン基を形成する］である）
とカップリングして、下記の式（ＶＩＩＩ）の化合物：

を形成すること
を含み、
変換（ｃ）が、変換（ａ）及び変換（ｂ）の前に、又は、変換（ａ）と変換（ｂ）との間において、又は、変換（ａ）及び変換（ｂ）の後で行われる場合がある、プロセスが提供される。

１つの実施形態において、本明細書中には、下記の式（Ｉ）の化合物：

又はその塩、溶媒和物（水和物を含む）、アイソトポログ若しくは多形体（但し、式（Ｉ）において、
Ｗは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表す；
Ｒは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立して選択される０個〜５個の置換基により置換されるＣ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル又はフェニルを表す；かつ
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、又は、非置換であるか、若しくは置換されたＣ_７〜Ｃ_１１アリールアルキルを表す）
を調製するためのプロセスであって、
フルオロ置換基を、５−Ｃｌ−ピコリノイルクロリド化合物をフッ化物イオンの供給源によりフッ素化して、５−Ｆ−ピコリノイルフルオリド化合物を形成することによって式（Ｉ）におけるピリジン構造の５位に導入すること；
アミノ置換基を、４−ハロ−ピリジン化合物をアンモニア源によりアミノ化することによって式（Ｉ）におけるピリジン構造の４位に導入すること；
Ｗ置換基を、３−非置換ピリジン化合物をハロゲン源によりハロゲン化することによって式（Ｉ）におけるピリジン構造の３位に導入すること；及び
Ｒ置換基を、６−ハロ−ピリジン化合物をＲ−Ｍｅｔ化合物とカップリングすることによって式（Ｉ）におけるピリジン構造の６位に導入すること（但し、Ｒ−Ｍｅｔ化合物は本明細書中及び他のどこかで定義される）
を含むプロセスが提供される。

１つの実施形態において、Ｒは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立して選択される０個〜５個の置換基により置換されるフェニルである。１つの実施形態において、Ｒは、４−置換フェニル、２，４−二置換フェニル、２，３，４−三置換フェニル、２，４，５−三置換フェニル及び２，３，４，６−四置換フェニルであり、但し、この場合、それぞれの置換基が独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから選択される。

１つの実施形態において、本明細書中には、下記の式（Ｉ）の化合物：

又はその塩、溶媒和物（水和物を含む）、アイソトポログ若しくは多形体（但し、式（Ｉ）において、
Ｗは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表す；
Ｒは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立して選択される０個〜５個の置換基により置換されるＣ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル又はフェニルを表す；かつ
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、又は、非置換であるか、若しくは置換されたＣ_７〜Ｃ_１１アリールアルキルを表す）
を調製するためのプロセスであって、
（ａ）下記の式（ＩＩ）の化合物：

（式中、Ａ^６はハロゲン又はＲである）
をフッ化物イオンの供給源によりフッ素化して、下記の式（ＩＩＩ）の化合物：

（式中、Ｂ^６はＦ又はＲである）
を形成すること、
及び、式（ＩＩＩ）の化合物を下記の式（ＩＶ）の化合物：

に変換すること；
（ｂ）式（ＩＶ）の化合物をハロゲン源によりハロゲン化して、下記の式（Ｖ）の化合物：

を形成すること；
並びに
（ｃ）下記の式（ＶＩ）の化合物：

（式中、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである；
Ａ^２は水素又はＲ^１である；
Ａ^３は水素又はＷである；
Ａ^４は、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３又は保護されたアミノ基である；
Ａ^５はＦ又はＣｌである）
を、遷移金属触媒の存在下、下記の式（ＶＩＩ）の化合物：
Ｒ−Ｍｅｔ （ＶＩＩ）
（式中、Ｍｅｔは、Ｚｎ−ハリド、Ｚｎ−Ｒ、トリ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）スズ、銅又はＢ（ＯＲ^２）（ＯＲ^３）［式中、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれが独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、或いは、一緒になったときにはエチレン基又はプロピレン基を形成する］である）
とカップリングして、下記の式（ＶＩＩＩ）の化合物：

を形成すること
を含むプロセスが提供される。

この場合、変換（ｃ）が、変換（ａ）及び変換（ｂ）の前に、又は、変換（ａ）と変換（ｂ）との間において、又は、変換（ａ）及び変換（ｂ）の後で行われる場合がある。

変換（ｃ）が行われる順序は、当分野において公知である反応条件に基づいて調節される場合がある。例えば、１つの実施形態において、変換（ｃ）が変換（ａ）及び変換（ｂ）の前に行われる場合がある。別の実施形態において、変換（ｃ）が変換（ａ）と変換（ｂ）との間において行われる場合がある。さらに別の実施形態において、変換（ｃ）が変換（ａ）及び変換（ｂ）の後で行われる場合がある。

１つの実施形態において、本明細書中には、下記の式（Ｉ）の化合物：

又はその塩、溶媒和物（水和物を含む）、アイソトポログ若しくは多形体（但し、式（Ｉ）において、
Ｗは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表す；
Ｒは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立して選択される１個〜４個の置換基により置換されるＣ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル又はフェニルを表す；かつ
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、又は、非置換であるか、若しくは置換されたＣ_７〜Ｃ_１１アリールアルキルを表す）
を調製するためのプロセスであって、
（ａ）下記の式（ＩＩ）の化合物：

（式中、Ａ^６はハロゲン又はＲである）
をフッ化物イオンの供給源によりフッ素化して、下記の式（ＩＩＩ）の化合物：

（式中、Ｂ^６はＦ又はＲである）
を形成すること、
及び、式（ＩＩＩ）の化合物を下記の式（ＩＶ）の化合物：

に変換すること；
（ｂ）式（ＩＶ）の化合物をハロゲン源によりハロゲン化して、下記の式（Ｖ）の化合物：

を形成すること；
並びに
（ｃ）下記の式（ＶＩ）の化合物：

（式中、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである；
Ａ^２は水素又はＲ^１である；
Ａ^３は水素又はＷである；
Ａ^４は、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３又は保護されたアミノ基である；
Ａ^５はＦ又はＣｌである）
を、遷移金属触媒の存在下、下記の式（ＶＩＩ）の化合物：
Ｒ−Ｍｅｔ （ＶＩＩ）
（式中、Ｍｅｔは、Ｚｎ−ハリド、Ｚｎ−Ｒ、トリ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）スズ、銅又はＢ（ＯＲ^２）（ＯＲ^３）［式中、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれが独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、或いは、一緒になったときにはエチレン基又はプロピレン基を形成する］である）
とカップリングして、下記の式（ＶＩＩＩ）の化合物：

を形成すること
を含むプロセスが提供され、
但し、上記変換が下記の順で行われる：
（ｉ）変換（ａ）が変換（ｂ）の前に行われ、変換（ｂ）が変換（ｃ）の前に行われる；
（ｉｉ）変換（ａ）が変換（ｃ）の前に行われ、変換（ｃ）が変換（ｂ）の前に行われる；又は
（ｉｉｉ）変換（ｃ）が変換（ａ）の前に行われ、変換（ａ）が変換（ｂ）の前に行われる。

１つの実施形態において、本明細書中には、下記の式（Ｉ）の化合物：

又はその塩、溶媒和物（水和物を含む）、アイソトポログ若しくは多形体（但し、式（Ｉ）において、
Ｗは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表す；
Ｒは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立して選択される０個〜５個の置換基により置換されるＣ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル又はフェニルを表す；かつ
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、又は、非置換であるか、若しくは置換されたＣ_７〜Ｃ_１１アリールアルキルを表す）
を調製するためのプロセスであって、
（ａ）下記の式（ＩＩ）の化合物：

（式中、Ａ^６はハロゲン又はＲである）
をフッ化物イオンの供給源によりフッ素化して、下記の式（ＩＩＩ）の化合物：

（式中、Ｂ^６はＦ又はＲである）
を形成すること、
及び、式（ＩＩＩ）の化合物を下記の式（ＩＶ）の化合物：

に変換すること；
（ｂ）式（ＩＶ）の化合物をハロゲン源によりハロゲン化して、下記の式（Ｖ）の化合物：

を形成すること；
並びに
（ｃ）下記の式（ＶＩ）の化合物：

（式中、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである；
Ａ^２は水素又はＲ^１である；
Ａ^３は水素又はＷである；
Ａ^４は、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３又は保護されたアミノ基である；
Ａ^５はＦ又はＣｌである）
を、遷移金属触媒の存在下、下記の式（ＶＩＩ）の化合物：
Ｒ−Ｍｅｔ （ＶＩＩ）
（式中、Ｍｅｔは、Ｚｎ−ハリド、Ｚｎ−Ｒ、トリ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）スズ、銅又はＢ（ＯＲ^２）（ＯＲ^３）［式中、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれが独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、或いは、一緒になったときにはエチレン基又はプロピレン基を形成する］である）
とカップリングして、下記の式（ＶＩＩＩ）の化合物：

を形成すること
を含むプロセスが提供され、
但し、上記変換が下記の順で行われる：
（ｉ）変換（ａ）が変換（ｂ）の前に行われ、変換（ｂ）が変換（ｃ）の前に行われる；
（ｉｉ）変換（ａ）が変換（ｃ）の前に行われ、変換（ｃ）が変換（ｂ）の前に行われる；又は
（ｉｉｉ）変換（ｃ）が変換（ａ）の前に行われ、変換（ａ）が変換（ｂ）の前に行われる。

本明細書中に提供されるプロセスは、本明細書中に提供される式のピリジン構造における官能基の操作（例えば、ピリジン構造の２位におけるカルボン酸基のエステル化及び／又は加水分解、ピリジン構造の４位におけるアミノ基の保護及び／又は脱保護、並びに、ピリジン構造の６位におけるハロゲン交換）を伴うさらなる工程を含む場合がある。官能基のそのような操作が、どのような条件のもとであれ、当分野において公知である好適な条件のもとで行われる場合がある。例えば、米国特許出願１３／３５６，６９１号及び同第１３／３５６，６８６号を参照のこと（これらの全体が参照によって本明細書中に組み込まれる）。

式（ＩＩ）の化合物をフッ素化して、式（ＩＩＩ）の化合物を形成する１つの実施形態において、Ａ^６はハロゲンであり、Ｂ^６はＦである。式（ＩＩ）の化合物をフッ素化して、式（ＩＩＩ）の化合物を形成する１つの実施形態において、Ａ^６はＣｌであり、Ｂ^６はＦである。式（ＩＩ）の化合物をフッ素化して、式（ＩＩＩ）の化合物を形成する別の実施形態において、Ａ^６及びＢ^６の両方がＲである。

式（ＩＩＩ）の化合物の式（ＩＶ）の化合物への変換は多数の工程を含む場合があり、例えば、ピリジン構造の２位におけるエステル化、ピリジン構造の４位におけるアミノ化、及び、ピリジン構造の６位におけるフルオロ置換基を、ヨード置換基、ブロモ置換基又はクロロ置換基により交換することなどを含む場合がある。前記工程が行われる順序は重要でない。前記工程は、当該変換のために好適である当分野において公知である条件のもとで行われる場合がある。

１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物の式（ＩＶ）の化合物への例示的な変換がスキーム１において例示される。
スキーム１

１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物に変換することは、
式（ＩＩＩ）の化合物をアルコールＲ^１ＯＨと接触させて、下記の式（ＩＸ）の化合物：

を形成すること；
及び
式（ＩＸ）の化合物をアンモニア源によりアミノ化して、式（ＩＶ）の化合物を形成すること
を含む。

１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物の式（ＩＶ）の化合物への例示的な変換がスキーム２において例示される。
スキーム２

１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物に変換することは、
式（ＩＩＩ）の化合物をアンモニア源と接触させて、下記の式（Ｘ）の化合物：

を形成すること；
並びに
式（Ｘ）の化合物を酸ＨＸ及びアルコールＲ^１ＯＨと接触させて、式（ＩＶ）の化合物を形成すること（但し、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ又はＣｌである）
を含む。

式（ＩＶ）の化合物をハロゲン化して、式（Ｖ）の化合物を形成する１つの実施形態において、Ａ^６はハロゲンである。式（ＩＶ）の化合物をハロゲン化して、式（Ｖ）の化合物を形成する１つの実施形態において、Ａ^６は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。式（ＩＶ）の化合物をハロゲン化して、式（Ｖ）の化合物を形成する別の実施形態において、Ａ^６はＲである。

式（ＶＩ）の化合物をＲ−Ｍｅｔとカップリングして、式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成する１つの実施形態において、Ａ^２は水素である。式（ＶＩ）の化合物をＲ−Ｍｅｔとカップリングして、式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成する別の実施形態において、Ａ^２はＲ^１である。

式（ＶＩ）の化合物をＲ−Ｍｅｔとカップリングして、式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成する１つの実施形態において、Ａ^４はＣｌである。式（ＶＩ）の化合物をＲ−Ｍｅｔとカップリングして、式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成する別の実施形態において、Ａ^４はＦである。式（ＶＩ）の化合物をＲ−Ｍｅｔとカップリングして、式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成するさらに別の実施形態において、Ａ^４はＮＨ_２である。式（ＶＩ）の化合物をＲ−Ｍｅｔとカップリングして、式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成するさらに別の実施形態において、Ａ^４はＮＨＣＯＣＨ_３である。式（ＶＩ）の化合物をＲ−Ｍｅｔとカップリングして、式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成するさらに別の実施形態において、Ａ^４は、ＮＨＣＯＰｈ、ＮＨＣＯＣＨ_２Ｐｈ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＯＯＥｔ、ＮＨＣＯＯＣＭｅ_３、ＮＨＣＯＯＰｈ又はＮＨＣＯＯＣＨ_２Ｐｈである。

いくつかの実施形態において、本明細書中に提供されるプロセスはさらに、ピリジン構造の４位におけるアミノ置換基の保護及び脱保護を含む場合がある。いくつかの実施形態では、本明細書中に提供されるプロセスは、ピリジン構造の４位におけるＮＨ_２置換基を変換（ｃ）の前に保護することをさらに含む場合があり、また、脱保護工程をさらに含む場合がある。好適なアミノ保護基が当業者には周知である。保護基の選定及び使用、並びに、保護基を導入するための、また、保護基を除くための反応条件が、T. W. Green、Protective Groups in Organic Synthesis（第３版、Wiley, New York、1999）に記載される（これはその全体が参照によって本明細書中に組み込まれる）。

１つの実施形態において、本明細書中に提供されるプロセスはさらに、本明細書中に提供される式におけるピリジン構造の４位におけるＮＨ_２置換基をＮＨＣＯＣＨ_３として保護することを含む。１つの実施形態において、前記保護は、本明細書中に提供される４−アミノピリジン化合物をＡｃ_２Ｏと接触させることを含む。

１つの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物の式（ＶＩＩＩ）の化合物への例示的な変換がスキーム３において例示される。
スキーム３

Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ
Ｙ＝Ｈ又はＣｌ
触媒
１つの実施形態において、ピリジン構造の４位におけるアミノ置換基の保護により、より低いレベルの触媒の使用が、式（ＶＩ）の化合物とＲ−Ｍｅｔとの間における本明細書中に提供されるカップリング反応において可能となる。

１つの実施形態において、本明細書中には、スキーム４において例示されるようなプロセスが提供される。
スキーム４

１つの実施形態において、本明細書中には、下記の式（Ｉ）の化合物：

又はその塩、溶媒和物（水和物を含む）、アイソトポログ若しくは多形体（但し、式（Ｉ）において、
Ｗは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表す；
Ｒは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立して選択される１個〜４個の置換基により置換されるＣ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル又はフェニルを表す；かつ
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、又は、非置換であるか、若しくは置換されたＣ_７〜Ｃ_１１アリールアルキルを表す）
を調製するためのプロセスであって、
下記の工程：
（ａ−１）下記の式（Ａ）の化合物：

をフッ化物イオンの供給源によりフッ素化して、下記の式（Ｂ）の化合物：

を形成すること；
（ａ−２）式（Ｂ）の化合物をアルコールＲ^１ＯＨと接触させて、下記の式（Ｃ）の化合物：

を形成すること；
（ａ−３）式（Ｃ）の化合物をアンモニア源によりアミノ化して、下記の式（Ｄ）の化合物：

を形成すること；
及び
（ａ−４）式（Ｄ）の化合物を、ハロゲン交換のために好適な条件のもと、ヨウ化物、臭化物又は塩化物の供給源と接触させて、下記の式（Ｅ）の化合物：

（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）
を形成すること
を含む変換（ａ）；
下記の工程：
式（Ｅ）の化合物を、遷移金属触媒の存在下、下記の式（Ｆ）の化合物：
Ｒ−Ｍｅｔ （Ｆ）
（式中、Ｍｅｔは、Ｚｎ−ハリド、Ｚｎ−Ｒ、トリ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）スズ、銅又はＢ（ＯＲ^２）（ＯＲ^３）［式中、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれが独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、或いは、一緒になったときにはエチレン基又はプロピレン基を形成する］である）
とカップリングして、下記の式（Ｇ）の化合物：

を形成すること
を含む変換（ｃ）；
並びに
下記の工程：
式（Ｇ）の化合物をハロゲン源によりハロゲン化して、式（Ｉ）の化合物を形成すること
を含む変換（ｂ）
を含むプロセスが提供される。

１つの実施形態において、本明細書中には、下記の式（Ｉ）の化合物：

又はその塩、溶媒和物（水和物を含む）、アイソトポログ若しくは多形体（但し、式（Ｉ）において、
Ｗは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表す；
Ｒは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立して選択される０個〜５個の置換基により置換されるＣ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル又はフェニルを表す；かつ
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、又は、非置換であるか、若しくは置換されたＣ_７〜Ｃ_１１アリールアルキルを表す）
を調製するためのプロセスであって、
下記の工程：
（ａ−１）下記の式（Ａ）の化合物：

をフッ化物イオンの供給源によりフッ素化して、下記の式（Ｂ）の化合物：

を形成すること；
（ａ−２）式（Ｂ）の化合物をアルコールＲ^１ＯＨと接触させて、下記の式（Ｃ）の化合物：

を形成すること；
（ａ−３）式（Ｃ）の化合物をアンモニア源によりアミノ化して、下記の式（Ｄ）の化合物：

を形成すること；
及び
（ａ−４）式（Ｄ）の化合物を、ハロゲン交換のために好適な条件のもとで、ヨウ化物、臭化物又は塩化物の供給源と接触させて、下記の式（Ｅ）の化合物：

（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）
を形成すること
を含む変換（ａ）；
下記の工程：
式（Ｅ）の化合物を、遷移金属触媒の存在下、下記の式（Ｆ）の化合物：
Ｒ−Ｍｅｔ （Ｆ）
（式中、Ｍｅｔは、Ｚｎ−ハリド、Ｚｎ−Ｒ、トリ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）スズ、銅又はＢ（ＯＲ^２）（ＯＲ^３）［式中、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれが独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、或いは、一緒になったときにはエチレン基又はプロピレン基を形成する］である）
とカップリングして、下記の式（Ｇ）の化合物：

を形成すること
を含む変換（ｃ）；
並びに
下記の工程：
式（Ｇ）の化合物をハロゲン源によりハロゲン化して、式（Ｉ）の化合物を形成すること
を含む変換（ｂ）
を含むプロセスが提供される。

１つの実施形態において、本明細書中には、スキーム５において例示されるようなプロセスが提供される。
スキーム５

１つの実施形態において、本明細書中には、下記の式（Ｉ）の化合物：

又はその塩、溶媒和物（水和物を含む）、アイソトポログ若しくは多形体（但し、式（Ｉ）において、
Ｗは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表す；
Ｒは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立して選択される１個〜４個の置換基により置換されるＣ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル又はフェニルを表す；かつ
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、又は、非置換であるか、若しくは置換されたＣ_７〜Ｃ_１１アリールアルキルを表す）
を調製するためのプロセスであって、
下記の工程：
（ａ−１）下記の式（Ａ）の化合物：

をフッ化物イオンの供給源によりフッ素化して、下記の式（Ｂ）の化合物：

を形成すること；
（ａ−２）式（Ｂ）の化合物をアルコールＲ^１ＯＨと接触させて、下記の式（Ｃ）の化合物：

を形成すること；
（ａ−３）式（Ｃ）の化合物をアンモニア源によりアミノ化して、下記の式（Ｄ）の化合物：

を形成すること；
及び
（ａ−４）式（Ｄ）の化合物を、ハロゲン交換のために好適な条件のもと、ヨウ化物、臭化物又は塩化物の供給源と接触させて、下記の式（Ｅ）の化合物：

（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）
を形成すること
を含む変換（ａ）；
下記の工程：
式（Ｅ）の化合物をハロゲン源によりハロゲン化して、下記の式（Ｈ）の化合物：

を形成すること
を含む変換（ｂ）；
並びに
下記の工程：
式（Ｈ）の化合物を、遷移金属触媒の存在下、下記の式（Ｆ）の化合物：
Ｒ−Ｍｅｔ （Ｆ）
（式中、Ｍｅｔは、Ｚｎ−ハリド、Ｚｎ−Ｒ、トリ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）スズ、銅又はＢ（ＯＲ^２）（ＯＲ^３）［式中、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれが独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、或いは、一緒になったときにはエチレン基又はプロピレン基を形成する］である）
とカップリングして、式（Ｉ）の化合物を形成すること
を含む変換（ｃ）
を含むプロセスが提供される。

１つの実施形態において、本明細書中には、下記の式（Ｉ）の化合物：

又はその塩、溶媒和物（水和物を含む）、アイソトポログ若しくは多形体（但し、式（Ｉ）において、
Ｗは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表す；
Ｒは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立して選択される０個〜５個の置換基により置換されるＣ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル又はフェニルを表す；かつ
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、又は、非置換であるか、若しくは置換されたＣ_７〜Ｃ_１１アリールアルキルを表す）
を調製するためのプロセスであって、
下記の工程：
（ａ−１）下記の式（Ａ）の化合物：

をフッ化物イオンの供給源によりフッ素化して、下記の式（Ｂ）の化合物：

を形成すること；
（ａ−２）式（Ｂ）の化合物をアルコールＲ^１ＯＨと接触させて、下記の式（Ｃ）の化合物：

を形成すること；
（ａ−３）式（Ｃ）の化合物をアンモニア源によりアミノ化して、下記の式（Ｄ）の化合物：

を形成すること；
及び
（ａ−４）式（Ｄ）の化合物を、ハロゲン交換のために好適な条件のもと、ヨウ化物、臭化物又は塩化物の供給源と接触させて、下記の式（Ｅ）の化合物：

（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）
を形成すること
を含む変換（ａ）；
下記の工程：
式（Ｅ）の化合物をハロゲン源によりハロゲン化して、下記の式（Ｈ）の化合物：

を形成すること
を含む変換（ｂ）；
並びに
下記の工程：
式（Ｈ）の化合物を、遷移金属触媒の存在下、下記の式（Ｆ）の化合物：
Ｒ−Ｍｅｔ （Ｆ）
（式中、Ｍｅｔは、Ｚｎ−ハリド、Ｚｎ−Ｒ、トリ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）スズ、銅又はＢ（ＯＲ^２）（ＯＲ^３）［式中、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれが独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、或いは、一緒になったときにはエチレン基又はプロピレン基を形成する］である）
とカップリングして、式（Ｉ）の化合物を形成すること
を含む変換（ｃ）
を含むプロセスが提供される。

１つの実施形態において、本明細書中に提供されるプロセスがスキーム６において例示される。
スキーム６

１つの実施形態において、本明細書中には、下記の式（Ｉ）の化合物：

又はその塩、溶媒和物（水和物を含む）、アイソトポログ若しくは多形体（但し、式（Ｉ）において、
Ｗは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表す；
Ｒは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立して選択される１個〜４個の置換基により置換されるＣ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル又はフェニルを表す；かつ
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、又は、非置換であるか、若しくは置換されたＣ_７〜Ｃ_１１アリールアルキルを表す）
を調製するためのプロセスであって、
下記の工程：
下記の式（Ｊ）の化合物：

を、遷移金属触媒の存在下、下記の式（Ｆ）の化合物：
Ｒ−Ｍｅｔ （Ｆ）
（式中、Ｍｅｔは、Ｚｎ−ハリド、Ｚｎ−Ｒ、トリ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）スズ、銅又はＢ（ＯＲ^２）（ＯＲ^３）［式中、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれが独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、或いは、一緒になったときにはエチレン基又はプロピレン基を形成する］である）
とカップリングして、下記の式（Ｋ）の化合物：

を形成すること
を含む変換（ｃ）；
下記の工程：
（ａ−１）式（Ｋ）の化合物を、酸塩化物の形成のために好適な条件のもと、下記の式（Ｌ）の化合物：

に変換すること；
（ａ−２）式（Ｌ）の化合物をフッ化物イオンの供給源によりフッ素化して、下記の式（Ｍ）の化合物：

を形成すること；
（ａ−３）式（Ｍ）の化合物をアルコールＲ^１ＯＨと接触させて、下記の式（Ｎ）の化合物：

を形成すること；
及び
（ａ−４）式（Ｎ）の化合物をアンモニア源によりアミノ化して、下記の式（Ｏ）の化合物：

を形成すること
を含む変換（ａ）；
並びに
下記の工程：
式（Ｏ）の化合物をハロゲン源によりハロゲン化して、式（Ｉ）の化合物を形成すること
を含む変換（ｂ）
を含むプロセスが提供される。

１つの実施形態において、本明細書中には、下記の式（Ｉ）の化合物：

又はその塩、溶媒和物（水和物を含む）、アイソトポログ若しくは多形体（但し、式（Ｉ）において、
Ｗは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表す；
Ｒは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立して選択される０個〜５個の置換基により置換されるＣ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル又はフェニルを表す；かつ
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、又は、非置換であるか、若しくは置換されたＣ_７〜Ｃ_１１アリールアルキルを表す）
を調製するためのプロセスであって、
下記の工程：
下記の式（Ｊ）の化合物：

を、遷移金属触媒の存在下、下記の式（Ｆ）の化合物：
Ｒ−Ｍｅｔ （Ｆ）
（式中、Ｍｅｔは、Ｚｎ−ハリド、Ｚｎ−Ｒ、トリ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）スズ、銅又はＢ（ＯＲ^２）（ＯＲ^３）［式中、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれが独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、或いは、一緒になったときにはエチレン基又はプロピレン基を形成する］である）
とカップリングして、下記の式（Ｋ）の化合物：

を形成すること
を含む変換（ｃ）；
下記の工程：
（ａ−１）式（Ｋ）の化合物を、酸塩化物の形成のために好適な条件のもと、下記の式（Ｌ）の化合物：

に変換すること；
（ａ−２）式（Ｌ）の化合物をフッ化物イオンの供給源によりフッ素化して、下記の式（Ｍ）の化合物：

を形成すること；
（ａ−３）式（Ｍ）の化合物をアルコールＲ^１ＯＨと接触させて、下記の式（Ｎ）の化合物：

を形成すること；
及び
（ａ−４）式（Ｎ）の化合物をアンモニア源によりアミノ化して、下記の式（Ｏ）の化合物：

を形成すること
を含む変換（ａ）；
並びに
下記の工程：
式（Ｏ）の化合物をハロゲン源によりハロゲン化して、式（Ｉ）の化合物を形成すること
を含む変換（ｂ）
を含むプロセスが提供される。

１つの実施形態において、本明細書中に提供されるプロセスがスキーム７において例示される。
スキーム７

１つの実施形態において、本明細書中には、下記の式（Ｉ）の化合物：

又はその塩、溶媒和物（水和物を含む）、アイソトポログ若しくは多形体（但し、式（Ｉ）において、
Ｗは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表す；
Ｒは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立して選択される１個〜４個の置換基により置換されるＣ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル又はフェニルを表す；かつ
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、又は、非置換であるか、若しくは置換されたＣ_７〜Ｃ_１１アリールアルキルを表す）
を調製するためのプロセスであって、
下記の工程：
（ｃ−１）下記の式（Ｐ）の化合物：

を、遷移金属触媒の存在下、下記の式（Ｆ）の化合物：
Ｒ−Ｍｅｔ （Ｆ）
（式中、Ｍｅｔは、Ｚｎ−ハリド、Ｚｎ−Ｒ、トリ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）スズ、銅又はＢ（ＯＲ^２）（ＯＲ^３）［式中、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれが独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、或いは、一緒になったときにはエチレン基又はプロピレン基を形成する］である）
とカップリングして、下記の式（Ｑ）の化合物：

を形成すること；
及び
（ｃ−２）式（Ｑ）の化合物を下記の式（Ｋ）の化合物：

に加水分解すること
を含む変換（ｃ）；
下記の工程：
（ａ−１）式（Ｋ）の化合物を、酸塩化物の形成のために好適な条件のもと、下記の式（Ｌ）の化合物：

に変換すること；
（ａ−２）式（Ｌ）の化合物をフッ化物イオンの供給源によりフッ素化して、下記の式（Ｍ）の化合物：

を形成すること；
（ａ−３）式（Ｍ）の化合物をアルコールＲ^１ＯＨと接触させて、下記の式（Ｎ）の化合物：

を形成すること；
及び
（ａ−４）式（Ｎ）の化合物をアンモニア源によりアミノ化して、下記の式（Ｏ）の化合物：

を形成すること
を含む変換（ａ）；
並びに
下記の工程：
式（Ｏ）の化合物をハロゲン源によりハロゲン化して、式（Ｉ）の化合物を形成すること
を含む変換（ｂ）
を含むプロセスが提供される。

１つの実施形態において、本明細書中には、下記の式（Ｉ）の化合物：

又はその塩、溶媒和物（水和物を含む）、アイソトポログ若しくは多形体（但し、式（Ｉ）において、
Ｗは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表す；
Ｒは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立して選択される０個〜５個の置換基により置換されるＣ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル又はフェニルを表す；かつ
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、又は、非置換であるか、若しくは置換されたＣ_７〜Ｃ_１１アリールアルキルを表す）
を調製するためのプロセスであって、
下記の工程：
（ｃ−１）下記の式（Ｐ）の化合物：

を、遷移金属触媒の存在下、下記の式（Ｆ）の化合物：
Ｒ−Ｍｅｔ （Ｆ）
（式中、Ｍｅｔは、Ｚｎ−ハリド、Ｚｎ−Ｒ、トリ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）スズ、銅又はＢ（ＯＲ^２）（ＯＲ^３）［式中、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれが独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、或いは、一緒になったときにはエチレン基又はプロピレン基を形成する］である）
とカップリングして、下記の式（Ｑ）の化合物：

を形成すること；
及び
（ｃ−２）式（Ｑ）の化合物を下記の式（Ｋ）の化合物：

に加水分解すること
を含む変換（ｃ）；
下記の工程：
（ａ−１）式（Ｋ）の化合物を、酸塩化物の形成のために好適な条件のもと、下記の式（Ｌ）の化合物：

に変換すること；
（ａ−２）式（Ｌ）の化合物をフッ化物イオンの供給源によりフッ素化して、下記の式（Ｍ）の化合物：

を形成すること；
（ａ−３）式（Ｍ）の化合物をアルコールＲ^１ＯＨと接触させて、下記の式（Ｎ）の化合物：

を形成すること；
及び
（ａ−４）式（Ｎ）の化合物をアンモニア源によりアミノ化して、下記の式（Ｏ）の化合物：

を形成すること
を含む変換（ａ）；
並びに
下記の工程：
式（Ｏ）の化合物をハロゲン源によりハロゲン化して、式（Ｉ）の化合物を形成すること
を含む変換（ｂ）
を含むプロセスが提供される。

上記クロロピコリノイルクロリド化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物）は公知の化合物であり、及び／又は、当分野において公知である常法的技術を使用して公知のクロロピコリナートから調製される場合がある。例えば、米国特許第６，７８４，１３７号を参照のこと。６−アリール−ピコリノイルクロリドを調製するための２つの例示的スキームが下記に示される。

フッ素交換反応（例えば、式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物への変換）において、フッ素化ピコリナートが、対応する塩素化ピコリナートを、交換されることになるそれぞれの塩素置換基について少なくとも１当量のフッ化物イオン源と反応させることによって調製される。

典型的なフッ化物イオン源には、アルカリ金属フッ化物（“Ｍ−Ｆ”）が含まれ、これには、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）、フッ化カリウム（ＫＦ）及びフッ化セシウム（ＣｓＦ）が含まれる。フッ化物塩、例えば、テトラブチルアンモニウムフッ化物（ｎ−Ｂｕ_４ＮＦ）などもまた使用される場合がある。

いくつかの実施形態において、フッ素交換反応が、溶媒又は反応媒体において、例えば、アセトニトリル、スルホラン、アルキルニトリル、ポリエーテル又はアルキルスルホンなど（それらの混合物を含む）において行われる。特定の実施形態において、使用される溶媒はアルキルニトリル又はアルキルスルホンである。特定の実施形態において、使用される溶媒はアセトニトリル又はスルホランである。

フルオリド交換の速度を増大させることが公知である触媒（例えば、クラウンエーテル又は相関移動剤など）もまた使用される場合がある。いくつかの実施形態において、触媒は、クラウンエーテル、ホスホニウムハリド、ポリエーテル、ホスファゼニウム塩又は四置換アンモニウムハロゲン化物である。特定の実施形態において、触媒はクラウンエーテルであり、例えば、１８−クラウン−６である。

フッ素交換反応が行われる温度は重要でなく、しかし、通常の場合、約５０℃〜約２００℃であり、いくつかの実施形態では約８０℃〜約１４０℃である。どのような溶媒が具体的な反応において用いられるかに依存して、最適な温度は変化するであろう。一般的に言えば、温度が低いほど、反応は遅く進行するであろう。本反応は典型的には、反応物の本質的に均一に分散された混合物を維持するために十分である激しい撹拌の存在下で行われる。

フッ素交換反応を行う際、反応物の添加速度又は添加順序のどちらもが典型的には重要でない。通常、溶媒及びアルカリ金属フッ化物、並びに、必要な場合には触媒が、ピコリノイルクロリドが反応混合物に加えられる前に混合される。典型的な反応は一般に、約２時間〜約１００時間を必要とし、通常の場合、周囲の大気圧で行われる。いくつかの実施形態において、反応は５００ｐｓｉ以下の圧力で行われる。

反応物の正確な量は重要でない。１つの実施形態において、出発物質において交換されることになる塩素原子の数に基づいて少なくともほぼ等モル量のフッ素原子を供給するであろうアルカリ金属フッ化物の量が、すなわち、少なくとも等モル量のアルカリ金属フッ化物が用いられるであろう。

アミノ化において、４−フルオロピコリナート化合物が、フッ素原子をアミノ基により置換するためにアンモニアと反応させられる。

化学量論的量だけのアンモニアが要求されるが、大過剰のアンモニアを使用することが多くの場合、好都合である。反応は不活性溶媒において行われ、いくつかの実施形態では、極性の非プロトン性溶媒又は反応媒体において、例えば、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＨＭＰＡ又はスルホランなどにおいて行われる。代替では、水酸化アンモニウム水溶液を、有機溶媒の使用を伴って、又は伴うことなく使用することができる。反応が行われる温度は重要でなく、しかし、通常の場合、約０℃〜約４５℃であり、いくつかの実施形態では約１０℃〜約３０℃である。

アミノ化反応を行う際、４−フルオロピコリナート化合物が溶媒に溶解され、アンモニアが、冷却とともに反応混合物に加えられる。過剰なアンモニアガスが典型的には、反応混合物に吹き込まれる。典型的な反応は一般に、約０．５時間〜約５時間を必要とし、通常の場合、周囲の大気圧で行われる。反応が３０ｐｓｉまでのアンモニア圧のもとで行われる場合がある。反応はまた、アンモニア水を使用して行われる場合がある。

これらのプロセスのいずれかによって得られるアミン含有の生成物又は中間体を、従来的手段によって、例えば、エバポレーション又は抽出などによって回収することができ、また、標準的手順によって、例えば、再結晶又はクロマトグラフィーなどによって精製することができる。アミン含有生成物又はアミン含有中間体の精製はまた、結晶化、沈殿化又は抽出によってより高い純度で単離される塩を形成するための酸によるプロトン化によって影響され得る。様々な酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、酢酸又は硫酸などを使用することができる。１つの実施形態において、酸は無水塩酸である。精製された塩はその後、中性のアミン含有生成物又はアミン含有中間体を形成するために塩基により中和される。無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は重炭酸ナトリウムなどが使用される場合がある。１つの実施形態において、塩基は有機塩基であり、例えば、トリエチルアミンなどである。アミン含有生成物又はアミン含有中間体の精製が、アミノ化工程の直後に、又は、後続の反応（例えば、ハロゲン化、カップリング）が行われた後でこのように行われる場合がある。

ハロゲン（ヨウ素、臭素又は塩素）交換反応において、６−ヨウ素化、６−臭素化又は６−塩素化のピコリナート化合物が、対応する６−フッ素化ピコリナートを少なくとも１当量のヨウ化物、臭化物又は塩化物と反応させることによって調製される。

典型的には、ハロゲン交換反応は、大過剰の無水ヨウ化水素（ＨＩ）、無水臭化水素（ＨＢｒ）又は無水塩化水素（ＨＣｌ）の存在下で行われる。反応は典型的には、副生成物の形成を最小限にするために水の非存在下で行われる。ハロゲン交換は一般に、約５当量〜約５０当量のＨＩ、ＨＢｒ又はＨＣｌを必要とし、いくつかの実施形態では１０当量〜２０当量のＨＩ、ＨＢｒ又はＨＣｌを必要とする。反応は不活性溶媒において行われ、いくつかの実施形態では極性溶媒において、例えば、ジオキサン又は酢酸などにおいて行われる。反応が行われる温度は重要でなく、しかし、通常の場合、約７５℃〜約１５０℃であり、いくつかの実施形態では約１００℃〜約１２５℃である。反応は典型的には、ＨＩガス、ＨＢｒガス又はＨＣｌガスを含有することができる密封された圧力反応器において行われる。典型的な反応は一般に、約０．５時間〜約５時間を必要とする。

ハロゲン化反応において、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が、３−非置換のピコリナート化合物を不活性溶媒においてハロゲン源と反応させることによってピコリナートの３位に導入される。

３位におけるハロゲン原子がＣｌであるとき、塩素源は、塩素（Ｃｌ_２）そのもの又は試薬（例えば、スルフリルクロリド、Ｎ−クロロスクシンイミド又は１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインなど）が可能である。塩素又はスルフリルクロリドが使用されるとき、大過剰の塩素化剤が使用される。塩素ガスが使用されるとき、反応は不活性溶媒において行われ、いくつかの実施形態では溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロメタン−水又は酢酸など）において行われる。スルフリルクロリドが使用されるとき、反応を不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）において行うことができ、又は、正味のスルフリルクロリドにおいて行うことができる。反応が行われる温度は重要でなく、しかし、通常の場合、約０℃〜約４５℃であり、いくつかの実施形態では約１０℃〜約３０℃である。典型的な反応は一般に、約０．５時間〜約５時間を必要とする。塩素化反応は通常、周囲の大気圧で行われる。

使用される塩素化剤がＮ−クロロスクシンイミド又は１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインであるとき、反応は、化学量論的量の塩素化試薬を使用して行われる。１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインを塩素化剤として使用する塩素化については、ヒダントインにおける両方の塩素が反応することが見出される。反応は不活性な極性溶媒において、例えば、ＤＭＦ又はアセトニトリルなどにおいて行われる。反応が行われる温度は重要でなく、しかし、通常の場合、約２０℃〜約８５℃であり、いくつかの実施形態では約５０℃〜約８０℃である。アセトニトリルが溶媒として使用されるとき、反応を還流温度でおこなうことが好都合である。典型的な反応は一般に、約０．５時間〜約５時間を必要とする。塩素化反応は通常、周囲の大気圧で行われる。

３位におけるハロゲン原子がＢｒであるとき、臭素源は、臭素（Ｂｒ_２）そのもの又は試薬（例えば、スルフリルブロミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド又は１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインなど）が可能である。Ｂｒ_２が臭素化剤として使用されるとき、大過剰を用いることができ、反応は不活性溶媒において行われ、いくつかの実施形態では溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロメタン−水又は酢酸など）において行われる。反応が行われる温度は重要でなく、しかし、通常の場合、約０℃〜約４５℃であり、いくつかの実施形態では約１０℃〜約３０℃である。典型的な反応は一般に、約０．５時間〜約５時間を必要とする。臭素化反応は通常、周囲の大気圧で行われる。

使用される臭素化剤がＮ−ブロモスクシンイミド又は１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインであるとき、反応は、化学量論的量の臭素化試薬を使用して行われる。反応は不活性な極性溶媒において行われ、例えば、ＤＭＦ又はアセトニトリルなどにおいて行われる。反応が行われる温度は重要でなく、しかし、通常の場合、約２０℃〜約８５℃であり、いくつかの実施形態では約５０℃〜約８０℃である。アセトニトリルが溶媒として使用されるとき、反応を還流温度で行うことが好都合である。典型的な反応は一般に、約０．５時間〜約５時間を必要とする。臭素化反応は通常、周囲の大気圧で行われる。

３位におけるハロゲン原子がＩであるとき、ヨウ素源は、ヨウ素（Ｉ_２）そのもの又は試薬（例えば、一塩化ヨウ素又はＮ−ヨードスクシンイミドなど）が可能である。過ヨウ素酸がＩ_２と併せて使用される場合がある。Ｉ_２がヨウ素化剤として使用されるとき、大過剰のＩ_２を用いることができ、反応は不活性溶媒において行われ、いくつかの実施形態では溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロメタン−水、メチルアルコール又は酢酸など）において行われる。反応が行われる温度は重要でなく、しかし、通常の場合、約０℃〜約４５℃であり、いくつかの実施形態では約１０℃〜約３０℃である。典型的な反応は一般に、約０．５時間〜約５時間を必要とする。ヨウ素化反応は通常、周囲の大気圧で行われる。

カップリング反応において、６−ヨード、６−ブロモ又は６−クロロのピコリナート化合物が、遷移金属触媒の存在下、アリール金属化合物、アルキル金属化合物又はアルケニル金属化合物（但し、この場合の金属は、Ｚｎ−ハリド、Ｚｎ−Ｒ、トリ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）スズ、銅又はＢ（ＯＲ^２）（ＯＲ^３）［式中、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれが独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、或いは、一緒になったときにはエチレン基又はプロピレン基を形成する］である）と反応させられる。

「触媒」は、カップリング反応において使用される場合、遷移金属触媒であり、特に、パラジウム触媒、例えば、二酢酸パラジウム又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなど、或いは、ニッケル触媒、例えば、ニッケル（ＩＩ）アセチルアセトナート又はビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ジクロリドなどである。加えて、触媒は、金属塩及び配位子（例えば、酢酸パラジウム及びトリフェニルホスフィン、又は、塩化ニッケル（ＩＩ）及びトリフェニルホスフィンなど）からその場で調製することができる。これらの現場触媒は、金属塩及び配位子を事前に反応させ、その後、反応混合物に加えることによって、又は、金属塩及び配位子を直接に反応混合物に別々に加えることによって調製することができる。

典型的には、カップリング反応は、不活性ガス（例えば、窒素又はアルゴンなど）を使用して酸素の非存在下で行われる。酸素をカップリング反応混合物から除外するために使用される様々な技術が、例えば、不活性ガスによるスパージングなどが、当業者には周知である。そのような技術の様々な例が、The Manipulation of Air-Sensitive Compounds、第２版（Shriver, D. F.、Drezdzon, M. A.編、Wiley-Interscience、1986）に記載される。亜化学量論的量の触媒が使用される（典型的には約０．０００１当量〜約０．１当量）。さらなる量の配位子が必要に応じて、触媒の安定性及び活性を増大させるために加えられる場合がある。加えて、添加剤が、例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＫＦ、ＣｓＦ、Ｋ_２ＨＰＯ_４、Ｋ_３ＰＯ_４及びＮａＦなどが典型的には、カップリング反応に加えられる。カップリング反応は一般に、約１当量〜約５当量のそのような添加剤を必要とし、いくつかの実施形態では１当量〜２当量のそのような添加剤を必要とする。水が必要に応じて、これらの添加剤の溶解性を増大させるためにカップリング反応に加えられる場合がある。カップリング反応は一般に、１当量〜約３当量のアリール金属化合物、アルキル金属化合物又はアルケニル金属化合物を必要とし、いくつかの実施形態では１当量〜１．５当量のアリール金属化合物、アルキル金属化合物又はアルケニル金属化合物を必要とする。反応は、不活性溶媒において、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン又はアセトニトリルなどにおいて行われる。反応が行われる温度は重要でなく、しかし、通常の場合、約２５℃〜約１５０℃であり、いくつかの実施形態では約５０℃〜約１２５℃である。典型的な反応は一般に、約０．５時間〜約２４時間を必要とする。反応物の特定の添加順序は典型的には何ら要求されない。触媒を除くすべての反応物を一緒にし、その後、反応溶液から酸素除去することが、多くの場合、操作上、より簡便である。酸素除去後、触媒を、カップリング反応を開始させるために加えることができる。

アリール金属化合物、アルキル金属化合物又はアルケニル金属化合物のＭｅｔ部分が、Ｚｎ−ハリド、Ｚｎ−Ｒ又は銅であるとき、反応性官能基の保護が必要である場合がある。例えば、アミノ置換基（−ＮＨＲ又は−ＮＨ_２）が存在するならば、これらの反応性基の保護が必要となる場合がある。様々な基が、アミノ基を有機金属試薬との反応から保護するために当分野において公知である。そのような保護基の様々な例が、Protective Groups in Organic Synthesis、第３版（Greene, T. W.、Wuts, P. G. M.編、Wiley-Interscience、1999）に記載される。どのような金属をＲ−Ｍｅｔにおいて使用するかの選定が、数多くの要因によって、例えば、費用、安定性、反応性、及び、反応性官能基を保護する必要性などによって影響される。

これらのプロセスのいずれかによって得られる生成物は、従来的手段によって、例えば、エバポレーション又は抽出などによって回収することができ、また、標準的手順によって、例えば、再結晶又はクロマトグラフィーなどによって精製することができる。

上記実施形態の組合せのすべてが本発明によって包含される。

本明細書中で使用される場合、これらのプロセス、スキーム及び例において使用される記号及び慣例は、特定の略号が具体的に定義されるかどうかにかかわりなく、現代の科学文献（例えば、Journal of the American Chemical Society、又は、Journal of Biological Chemistry）において使用されるものと一致している。具体的には、しかし、限定されないが、下記の略号が、実施例において、また、本明細書の全体を通して使用される場合がある：ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；ｍＬ（ミリリットル）；μＬ（マイクロリットル）；Ｍ（モル濃度）；ｍＭ（ミリモル濃度）；μΜ（マイクロモル濃度）；ｅｑ．（当量）；ｍｍｏｌ （ミリモル）；Ｈｚ（ヘルツ）；ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｈｒ又はｈｒｓ（時間又は時間）；ｍｉｎ（分）；及びＭＳ（質量分析法）。

下記の実施例のすべてについて、別途指定される場合を除き、当業者には公知である標準的な後処理法及び精製法を利用することができる。別途指定される場合を除き、すべての温度が℃（摂氏度）で表される。すべての反応を、別途記される場合を除き、室温で行った。本明細書中に例示される様々な合成方法論は、適用可能な化学反応を具体的な実施例の使用により例示するために意図されており、本開示の範囲を示すものではない。

実施例１． ４，５，６−トリクロロピコリノイルクロリド

サーモウエルを伴う５００ｍＬの三口丸底フラスコに、トラップ、次に１０％ＮａＯＨ水溶液スクラバーに通じる冷却器、磁石撹拌棒、２つの栓及び温度計を取り付けた。この容器に、４，５，６−トリクロロピコリン酸（８．６ｇの水を含有する８６ｇ、７７．４ｇの活性物、０．３２ｍｏｌ）、トルエン（１６０ｍＬ）、塩化チオニル（８５ｍＬ、１．１２ｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．３ｍＬ）を加えた。スラリーを７０℃〜８０℃に加熱し、その温度で７時間保ち、その後、室温に冷却し、一晩撹拌した。およそ０．２ｍＬの淡黄色溶液をバイアルに入れ、Ｎ_２流のもとで濃縮して固体にした。この固体をトリエチルアミン／メタノール（０．３ｍＬ／２ｍＬ）の混合物により処理し、その後、ヒートガンにより約１分間加温した。ＨＰＬＣ分析により、１％未満の上記カルボン酸が、メチルエステル誘導体と比較して残留していたことを示された。溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、これにより、淡黄色の固体を得た。固体物を約１時間乾燥し（４０℃／２０ｍｍＨｇ）、これにより、表題化合物を得た（９２ｇ）：融点６８〜７０℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl_３，４００ＭＨｚ）δ ８．１２（ｓ）、固体物は、プロトンシグナルの積分によって求められる場合、約４ｗｔ％のトルエンを含有した；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl_３，１０１ＭＨｚ）δ １６７．３，１５１．０，１４５．８２，１４５．８，１３５．７，１２５．５。

実施例２． ４，５，６−トリフルオロピコリノイルフルオリド

１リットルの三口丸底フラスコをＮ_２によりパージし、フラスコに、冷却器／Ｎ_２バブラー、機械的撹拌装置及び栓を取り付けた。この反応器に、ＣｓＦ（１７２ｇ、１．１３ｍｏｌ）、無水アセトニトリル（４００ｍＬ）、１８−クラウン−６（６．０ｇ、０．０２３ｍｏｌ）及び４，５，６−トリクロロピコリノイルクロリド（５５ｇ、０．２３ｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱還流し、その状態を２０時間保った。スラリーを室温に冷却し、塩をＮ_２圧下でろ過した。塩ケークを乾燥アセトニトリル（１００ｍＬ）により洗浄して、琥珀色の液体（３７２ｇ）を得た。サーモウエルを伴うＮ_２パージされた三口の２５０ｍＬ丸底フラスコに、２つの栓、磁石撹拌棒、及び、Ｎ_２バブラーにつながれるフラクションコレクターを有する真空ジャケット付きＶｉｇｒｕｅｘ蒸留カラム（１５ｃｍ×１ｃｍ）を取り付けた。この容器に、上記から得られるアセトニトリル溶液の１４０ｇを加えた。蒸留容器を８２℃〜８５℃に加熱し、一方で、透明な無色の蒸留物（アセトニトリル）を８０℃〜８３℃で頭上から回収した。蒸留ポットの温度が上昇し始め、かつ、頭上温度が低下し始めたら、蒸留を終了させ、Ｎ_２下で室温に冷却した。蒸留ポット残渣をＮ_２パージされた２５ｍＬの二口丸底フラスコに移した。このフラスコに、温度計、磁石撹拌棒、及び、上記で記載される同じ蒸留機構を取り付けた。この蒸留系は真空又はＮ_２に通気することができるであろう。真空（約７０ｍｍＨｇ）を確立し、その後、蒸留容器の加熱を開始した。生成物を透明な無色の液体として集めた（６．７ｇ、沸点：５５〜６０℃（５５〜６０ｍｍＨｇで））。ＧＣ面積割合分析は、この物質が９９．１％の純度であることを示した：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ８．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４，０．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＧＣ、７０ｅＶ電子衝撃）１７９（Ｍ^＋，１００％），１６０（８％），１５１（１００％），１３２（８０％），８２（６３％）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ １５７．７１（ｄｔ，Ｊ＝２６９．０，６．５Ｈｚ），１５２．９６（ｄｄ，Ｊ＝２４６．１，１３．４Ｈｚ），１５２．４９（ｄ，Ｊ＝３４８．６Ｈｚ），１３８．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝２７５．３，３０．２，１２．９Ｈｚ），１３５．４４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７４．６，１５．１，７．８Ｈｚ），１１７．００（ｄｔ，Ｊ＝１８．２，４．２Ｈｚ）。

別の実施形態において、ろ過及び塩ケーク洗浄の後、３６６ｇの琥珀色の溶液を得た。面積割合ＧＣ分析は、この混合物が８６．４％の４，５，６−トリフルオロピコリノイルフルオリド及び１３．６％の１８−Ｃ−６であることを示した。内部標準ＧＣ分析法を、内部標準としてのフタル酸ジメチルと、純粋な成分としての上記で調製される物質とを使用して開発した。琥珀色溶液のＧＣ分析は、溶液が、８９％の収率に対応する９．８ｗｔ％の生成物であることを示した。

実施例３． イソプロピル４，５，６−トリフルオロピコリナート（ＣｓＦ経路経由）

機械的撹拌装置及び冷却器を備える２５０ｍＬの三口フラスコに、４，５，６−トリクロロピコリノイルクロリド（２３．３ｇ、９５ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（７２．２ｇ、４７５ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（２．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）及び無水アセトニトリル（１５０ｍＬ）を加えた。反応液を窒素により覆い、混合物を２２時間にわたって激しい撹拌とともに加熱還流した。サンプルを採取し、ＧＣによって分析した。結果は、反応が完了していないことを示した。したがって、さらなるＣｓＦ（１４．４３ｇ、９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２４時間にわたって加熱還流し、その時点で、反応が完了していると見なした。その後、６．２８ｇ（１０４．５ｍｍｏｌ）の無水２−プロパノール及び９．６１ｇ（９５ｍｍｏｌ）の無水トリエチルアミンを６℃においてフラスコに滴下して加えた。混合物を室温で５時間〜６時間撹拌した。ＧＣにより、出発した４，５，６−トリフルオロピコリノイルフルオリドが混合物に残っていないことが示されたとき、反応を停止させた。塩をろ過によって除き、いくらかのアセトニトリルにより洗浄した。アセトニトリルをロータリーエバポレーターにより除いた後、湿った生成物ペーストをエチルエーテルに再溶解した。混合物を水により洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。エチルエーテルのほとんどをロータリーエバポレーターにより除いた。エチルエーテルにおける濃縮された粗生成物混合物をシリカゲルの層に通してろ過し、いくらかのエチルエーテルにより溶出した。溶媒をロータリーエバポレーターで除いた後、１７．５２ｇ（８４％の収率、９４％のＨＰＬＣ純度）のイソプロピル４，５，６−トリフルオロピコリナートを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl_３，３００ＭＨｚ）δ ７．９０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，５Ｈｚ，１Ｈｚ），５．３０（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．４１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、７５ＭＨｚ、^１Ｈデカップリング）δ １６１．２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），１５７．２（ｄｄｄ，Ｊ＝２６５Ｈｚ，９Ｈｚ，６Ｈｚ），１５２．１（ｄｄｄ，Ｊ＝２４１Ｈｚ，１２Ｈｚ，５Ｈｚ），１４０．９（ｍ），１３６．８（ｄｄｄ，Ｊ＝２６９Ｈｚ，３０Ｈｚ，１３Ｈｚ），１１３．６（ｍ），７０．４（ｓ），２１．３（ｓ）。

実施例４． イソプロピル４，５，６−トリフルオロピコリナート（ＫＦ経路経由）

１００ｍＬのＰａｒｒ反応器（Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ Ｃ構造）を清浄化し、乾燥し、窒素下での漏れ試験を行った。この容器に、３．６７３ｇ（１５ｍｍｏｌ）の４，５，６−トリクロロピコリノイルクロリド、７．８４４ｇ（１３５ｍｍｏｌ）のＫＦ、０．３９６ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の１８−クラウン−６及び４０ｍＬの無水アセトニトリルを加えた。系全体を窒素によりパージした。反応混合物を１３５℃で２２時間撹拌し、その後、４５℃未満に冷却した。系への通気をゆっくり行った。サンプルを採取し、ＧＣ、ＧＣ−ＭＳ及びＮＭＲによって分析した。ＧＣは、反応が完了していることを示した。ＥＩＭＳ ｍ／ｚ＝１７９（Ｍ^＋，９６％），１６０（１１％），１５１（１００％），１３２（７９％），８２（７３％）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）δ １５．６８（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），−８２．５５（ｔ，Ｊ＝２３．３Ｈｚ），−１１９．６０−−１１９．８２（ｍ），−１５４．９５（ｄｄ，Ｊ＝２４．３，１７．３Ｈｚ）。無水２−プロパノール（１．５１７ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１．５１８、１５ｍｍｏｌ）を５℃〜１０℃でＰａｒｒ反応器内の上記反応混合物にゆっくり加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、反応器から取り出した。塩をろ過によって除き、いくらかのアセトニトリルにより洗浄した。ポット内収率が、精製イソプロピル４，５，６−トリフルオロピコリナート（純度＝９７ ＬＣ面積％及び９８ ＧＣ面積％）を標準物として、かつ、ジ−プロピルフタラートを基準物として使用することによって求められる場合、７７％（ＧＣ）であった。ＥＩＭＳ ｍ／ｚ＝１７８（Ｍ^＋，４０％），１６０（１００％），１３２（６９％），８２（２２％），４３（３５％）。

実施例５． イソプロピル４−アミノ−５，６−ジフルオロピコリナート

イソプロピル４，５，６−トリフルオロピコリナート（１７．５２ｇ、８０ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を備える５００ｍＬのフラスコにおいてＮＭＰ（１７５ｇ）に溶解した。混合物を窒素により覆い、その後、水酸化アンモニウム（１０．７０ｇ、１７６ｍｍｏｌ、水における２８％）を室温で滴下してフラスコに加え、反応液を一晩撹拌した。反応液に水（１９０ｍＬ）を加え、得られたスラリーを氷浴で冷却し、５時間撹拌した。固体をろ過によって集め、ケークを水により洗浄した。真空乾燥により、イソプロピル４−アミノ−５，６−ジフルオロピコリナートが灰白色の固体として得られた（１１．７ｇ、６８％の収率、９６％のＨＰＬＣ純度）：融点１６７〜１６８℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＴＨＦ−ｄ_８，３００ＭＨｚ）δ ７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．０７（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．２０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＴＨＦ−ｄ_８、７５ＭＨｚ、^１Ｈデカップリング）δ １６２．９（ｓ），１５１．５（ｄｄ，Ｊ＝２２８Ｈｚ，１２Ｈｚ），１４６．１（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，６Ｈｚ），１４０．４（ｄｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，５Ｈｚ），１３４．５（ｄｄ，Ｊ＝２５１Ｈｚ，３２Ｈｚ），１１１．９（ｍ），６８．４（ｓ），２１．０（ｓ）。

実施例６． イソプロピル４−アミノ−６−クロロ−５−フルオロピコリナート

１００ｍＬのＰａｒｒ反応器（Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ Ｃ構造）を清浄化し、乾燥し、窒素下での漏れ試験を行った。この容器に、１．０８１ｇ（５ｍｍｏｌ）のイソプロピル４−アミノ−５，６−ジフルオロピコリナート及び５０ｍＬのＨＣｌ（酢酸における１Ｍ）（５０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。系全体を窒素によりパージした。反応混合物を１１０℃で３時間撹拌し、その後、５０℃未満に冷却した。系への通気をゆっくり行い、系を窒素によりパージした。通気ラインをＮａ_２ＣＯ_３／水溶液の中に浸した。反応混合物を、窒素流のもと、一晩、ほぼ乾固するまで濃縮した。サンプルを採取し、ＬＣ−ＭＳ分析に供した。結果は、４つの主要な成分、すなわち、イソプロピル４−アミノ−６−クロロ−５−フルオロピコリナート（４６面積％）、イソプロピル４−アセトアミド−６−クロロ−５−フルオロピコリナート（３３面積％）、４−アセトアミド−６−クロロ−５−フルオロピコリン酸（１０面積％）及び４−アミノ−６−クロロ−５−フルオロピコリン酸（７面積％）がこの反応混合物に存在することを示した。

その後、５０ｍＬの無水２−プロパノールを６滴の濃Ｈ_２ＳＯ_４と一緒に反応器に加えた。混合物を１００℃で２２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を反応器から取り出した。過剰な２−プロパノールをロータリーエバポレーターにより除いた。固体ペーストを酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル混合物を最初にＮａ_２ＣＯ_３／水溶液により処理し、次いで、水により洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除き、これにより、粗生成物を得た（１．００ｇ、ＬＣ純度＝９０％）。２−プロパノールからの再結晶の後、白色の固体生成物を得た（０．７ｇ、ＬＣ純度＝９８％、収率＝６０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＨＦ−ｄ_８）δ ７．４４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，２Ｈ），５．１７（七重線、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＴＨＦ−ｄ_８）δ １６２．９７（ｓ），１４５．４６（ｓ），１４４．４７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），１４３．６４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１４２．９３（ｓ），１３７．０６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），１１２．５７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６８．５１（ｓ），２１．０２（ｓ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＴＨＦ−ｄ_８）δ −１４３．１２（ｓ）。

実施例７． メチル４−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピコリナート

１００ｍＬのＰａｒｒ反応器（Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ Ｃ構造）を清浄化し、乾燥し、窒素下での漏れ試験を行った。４−アミノ−５，６−ジフルオロピコリンアミド（５．１９６ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びＨＢｒ（５４ｍＬ、３００ｍｍｏｌ、酢酸における３３ｗｔ％）をＰａｒｒ反応器に仕込んだ。系全体を窒素によりパージした。反応混合物を１１５℃で３時間撹拌し、その後、４５℃未満に冷却した。系への通気をゆっくり行い、系を窒素によりパージした。通気ラインをＮａ_２ＣＯ_３／水溶液の中に浸した。反応混合物を、窒素流のもと、一晩、乾固するまでエバポレーションした。その後、５５ｍＬの無水メタノールを５滴の濃Ｈ_２ＳＯ_４と一緒に反応器に加えた。混合物を９５℃で６時間撹拌した。室温に冷却した後、固体が沈澱し、これをろ過した。粗生成物（３．２６ｇ）（ＬＣ純度＝９３％）を生成物の第１の部分として得た。ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮して、溶媒のほとんどを除いた。その後、湿った固体ペーストを酢酸エチルにより抽出した。酢酸エチル混合物を水により洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除いた。さらなる粗生成物（２．５６ｇ）（ＬＣ純度＝８１％）をこの第２の部分で得た。粗生成物の両方の部分を一緒にし、メタノールから再結晶し、これにより、４．３ｇ（５７％の収率、ＬＣ純度＝９７％）の生成物を得た。メタノール母液を週末にわたって冷蔵庫に入れた。さらに０．１４ｇ（９６％のＬＣ純度）の生成物を得た：融点１９４〜１９６℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＴＨＦ−ｄ_８，３００ＭＨｚ）δ ７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．０６（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＴＨＦ−ｄ_８、７５ＭＨｚ、^１Ｈデカップリング）δ １６４．０（ｓ），１４７．２（ｓ），１４４．０（ｍ），１２７．９（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ），１１２．８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５１．５（ｓ）。ＥＩＭＳ ｍ／ｚ＝２５０，２４８（Ｍ^＋，１Ｂｒ，９％），２２０（１４％），２１８（１５％），１９２（９５％），１９１（３１％），１９０（１００％），１８９（２７％），１６４（１０％），１６２（１０％），１３７（７％），１１１（１２％），１１０（１９％），１０９（１０％），８４（９％），８３（１４％），８２（１０％）。

実施例８． メチル４−（アセチルアミノ）−３，６−ジクロロ−５−フルオロ−ピコリナート

５０ｍＬの三口丸底フラスコにおいて、メチル４−アミノ−３，６−ジクロロ−５−フルオロピコリナート（１２．１ｍｍｏｌ）、トルエン（５０ｍＬ）及びＣＨＣｌ_３（１５ｍＬ）を仕込んだ。この懸濁物に、トルエン（５ｍＬ）における硫酸（０．０５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（２４．２ｍｍｏｌ）の事前に混合された溶液を滴下して加えた。その後、反応混合物を、Ｎ_２流のもと、５５℃〜６０℃に加熱し、反応をＴＬＣによってモニターした。反応が完了していると見なされると、加熱用マントルを除き、反応溶液を周囲温度に冷却した。その後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液／トルエン／ＣＨＣｌ_３の混合物（１８０ｍＬ、３／１０／５）に滴下して加え、２０分間撹拌し、層を、分液ロートを使用して分離させた。有機層にシリカゲル（１４．８ｇ）を加え、溶媒を、ロータリーエバポレーターを使用して除いた。その後、シリカ上の粗生成物を、酢酸エチル及びヘキサンを溶出液として使用するＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈシリカゲル精製システムを使用して精製した。生成物の純度をＨＰＬＣによって分析した：融点＝１８３〜１８６℃；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １６７．９，１６２．８，１５１．７，１４９．０，１４２．８（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝２４Ｈｚ），１３６．２（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝８０Ｈｚ），１３４．７（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝５６Ｈｚ），１２６．６，５３．２，２２．５；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −１１４．５；ＭＳ、計算値（Ｃ_９Ｈ_７Ｃｌ_２ＦＮ_２Ｏ_３）：２８０．０、実測値：２８１（ＭＨ^＋）、２４５、１８０。

実施例９． メチル４−（アセチルアミノ）−６−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロ−ピコリナート

メチル４−（アセチルアミノ）−６−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロ−ピコリナートを、実施例８におけるメチル４−（アセチルアミノ）−３，６−ジクロロ−５−フルオロ−ピコリナートと同様な様式で、但し、メチル４−アミノ−６−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロピコリナートをメチル４−アミノ−３，６−ジクロロ−５−フルオロピコリナートの代わりに使用して調製した：融点＝１９０〜１９２℃；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．５（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １６８．０，１６２．８，１５３．１，１５０．５，１４３．７（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝２４Ｈｚ），１３４．１（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝５６Ｈｚ），１２７．３（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝９６Ｈｚ），５３．２，２２．５；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −１０８．３；ＭＳ、計算値（Ｃ_９Ｈ_７ＢｒＣｌ_２ＦＮ_２Ｏ_３）：３２３．９３、実測値：２８９、２２６。

実施例１０． イソプロピル４−（アミノ）−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロ−ピコリナート

５０ｍＬの三口丸底フラスコにおいて、フッ化カリウム二水和物（１２．０ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３，２−ジオキサボリナン（５．４０ｍｍｏｌ）、イソプロピル４−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピコリナート（４．０ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５ｍｌ）を仕込んだ。得られた混合物をＮ_２により１５分間スパージングし、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．００６ｍｍｏｌ〜０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁物を２０分間スパージングし、その後、６８℃〜７０℃に加熱した。１時間の撹拌の後、アリコート（１μＬ〜２μＬ）を採取し、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）により希釈した。このアリコートを、出発物質４−（アセチルアミド）−５−フルオロピコリナートエステルの消費をモニターすることによりＨＰＬＣによって分析した。反応が完了していると見なされた後、加熱用マントルを除き、混合物を周囲温度に冷却し、ＭｅＣＮ／トルエン／Ｈ_２Ｏ（７５ｍＬ、３／１／１）により希釈した；必要ならば、追加体積の溶媒混合物を加えて、固体物を溶解した。その後、層を、分液ロートを使用して分離させた。その後、生成物分析を、内部標準（ヘキサノフェノン）を使用して求めた：融点＝１７７〜１７９℃；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５２（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｈ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １６３．６，１５４．４，１５１．２，１４８．０，１４５．５，１４４．０（ｄｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝３８．３，４．２Ｈｚ），１４３．７（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝２．９Ｈｚ），１３９．０（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝１３．６Ｈｚ），１２８．２（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝３．１Ｈｚ），１２６．０（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝３．４Ｈｚ），１２５．４（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝３．５Ｈｚ），１２３．９（ｄｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝１４．２，３．５Ｈｚ），１１２．５（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝５．１Ｈｚ），６８．５，６１．５（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝４．０Ｈｚ），２１．６；^１９Ｆ｛^１Ｈ｝ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −１２９．４（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｆ＝２５．６Ｈｚ），−１４２．８（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｆ＝２５．６Ｈｚ）；ＭＳ、計算値（Ｃ_１６Ｈ_１５ＣｌＦ_２Ｎ_２Ｏ_３）：３５６．１、実測値：３５６（Ｍ^＋）、２７０。

実施例１１． メチル４−（アミノ）−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロ−ピコリナート

メチル４−（アミノ）−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロ−ピコリナートを、実施例１０におけるイソプロピル４−（アミノ）−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロ−ピコリナートと同様な様式で、但し、メチル４−アミノ−３，６−ジクロロ−５−フルオロピコリナートをイソプロピル４−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピコリナートの代わりに使用して調製した：融点＝１６９〜１７１℃；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １６４．８，１５４．３，１５１．８，１４６．２，１４４．５，１４３．９−１４３．７（ｍ），１４１．６（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝１４．０Ｈｚ），１３６．３（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝１３．４Ｈｚ），１２８．５（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝２．６Ｈｚ），１２５．５（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝３．６Ｈｚ），１２２．９（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝１３．７，４．０Ｈｚ），６１．６（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝４．２Ｈｚ），５２．７；^１９Ｆ｛^１Ｈ｝ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −１２９．２（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｆ＝２７．５Ｈｚ），−１３７．７（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｆ＝２７．１Ｈｚ）；ＩＲ：３４８２，３３８１，２９５０，１７４１，１６１２，１４６６，１４２３，１３６６，１２２８，１２０２，１０４５，９７０，９０５，８１５；ＭＳ、計算値（Ｃ_１４Ｈ_１１Ｃｌ_２Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３）：３６２．０、実測値：３６２（Ｍ^＋）、３０４。

実施例１２． メチル４−（アセチルアミノ）−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロ−ピコリナート

メチル４−（アセチルアミノ）−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロ−ピコリナートを、実施例１０におけるイソプロピル４−（アミノ）−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロ−ピコリナートと同様な様式で、但し、メチル４−アセトアミド−３，６−ジクロロ−５−フルオロピコリナートをイソプロピル４−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピコリナートの代わりに使用して調製した：融点＝１７５〜１７７℃；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １６８．０，１６３．９，１５４．４，１５３．７，１５１．９，１５１．０，１４４．９（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝４．４Ｈｚ），１４３．９（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝１３．３Ｈｚ），１３９．５（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝１６．７Ｈｚ），１３３．７（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝１４．４Ｈｚ），１２９．３（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝３．２Ｈｚ），１２６．７，１２５．９（ｄｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝１４．６，３．６Ｈｚ），１２１．９（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝１３．２，４．３Ｈｚ），６１．７（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝４．４Ｈｚ），５３．１，２２．５；^１９Ｆ｛^１Ｈ｝ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −１１９．０（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｆ＝２８．６Ｈｚ），−１２９．０（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｆ＝２８．６Ｈｚ）；ＩＲ：３１８２，３００８，２９５２，１７３６，１６７４，１５１２，１４６４，１４２２，１４０１，１３７２，１２６３，１２３８，１２１３，１１７３，１０４９，１０２６，９７７，９０４，６８７；ＭＳ、計算値（Ｃ_１６Ｈ_１２Ｃｌ_２Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４）：４０４．０、実測値：４０４（Ｍ^＋）、３６９。

実施例１３． メチル４−（アセチルアミノ）−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロ−ピコリナート

メチル４−（アセチルアミノ）−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロ−ピコリナートを、実施例１０におけるイソプロピル４−（アミノ）−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロ−ピコリナートと同様な様式で、但し、メチル４−アセトアミド−６−ブロモ−５−フルオロピコリナートをイソプロピル４−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピコリナートの代わりに使用して調製した：融点＝１８９〜１９１℃；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．５（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｈ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １７０．３，１６４．１，１５４．４，１５１．９，１４９．４，１４６．７，１４４．１−１４３．８（ｍ），１４０．５（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝１５．３Ｈｚ），１３５．１（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝１０．８Ｈｚ），１２８．９（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝３．４Ｈｚ），１２５．９（ｄｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝３５．０，３．５Ｈｚ），１２２．９（ｄｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝１３．７，３．５Ｈｚ），６１．６，５２．６，２４．１；^１９Ｆ｛^１Ｈ｝ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −１２９．５（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｆ＝２７．５Ｈｚ），−１４２．８（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｆ＝２７．５Ｈｚ）；ＩＲ：３３４１，２９７２，２９４４，１７３３，１７０５，１５９９，１５０７，１４３９，１４１６，１４０６，１３７１，１２８３，１１６６，１０３９，９７４，９２６，８９０，８２３，６７８；ＭＳ、計算値（Ｃ_１６Ｈ_１３ＣｌＦ_２Ｎ_２Ｏ_４）：３７０．１、実測値：３７０（Ｍ^＋）、３１２。

実施例１４． ４，５−ジクロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリン酸

撹拌棒及び冷却器を備える５０ｍＬの三口フラスコに、４，５，６−トリクロロピコリン酸（０．５０３ｇ、９０％の純度、２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６０７、６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｇ）及び水（５ｇ）を入れた。混合物が均一な溶液になり、これを窒素により１５分間スパージングした。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０４２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃に加熱した。一口フラスコに、（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸（１．９５１ｇ、メチルイソブチルケトン／ジメトキシエタンにおける２２ｗｔ％、２．１ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２．５ｇ）を入れた。この溶液を窒素により１５分間スパージングし、その後、５０℃でシリンジポンプによってトリクロロピコリン酸溶液にゆっくり加えた。総添加時間が約２時間であった。反応混合物をさらに３時間、５０℃で撹拌した。サンプルを採取し、ＨＰＬＣによって分析した。ＬＣ結果は、反応が完了していることを示した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を酸性化するために、塩酸（６ｇ、水における１Ｎ ＨＣｌ）をフラスコに滴下して加えた。得られたスラリーを一晩撹拌した。混合物をろ過し、明褐色の固体を得た。この粗生成物を室温で２時間、アセトニトリル中で撹拌した。ろ過及び真空乾燥の後、白色の生成物（０．４４ｇ、９２％のＬＣ純度、５８％の収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＨＦ−ｄ_８）δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＴＨＦ−ｄ_８）δ １６３．６２（ｓ），１５４．８１（ｓ），１５３．０３（ｓ），１５２．３１（ｓ），１４７．３６（ｓ），１４４．６４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），１４３．７０（ｓ），１３３．２１（ｓ），１２９．５５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），１２６．３４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），１２５．７１（ｓ），１２５．４１−１２５．０１（ｍ），６０．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＴＨＦ−ｄ_８）δ −１２８．９６．ＥＳＩ／ＬＣ／ＭＳ／ＰＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３４９．９５５９（１００％），３５１．９５３１（９９．６６％），３５３．９５（３３．５９％）。

実施例１５． ６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４，５−ジクロロ−２−ピリジンカルボニルクロリド

３３．５ｇ（約９５ｍｍｏｌ）の６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４，５−ジクロロ−２−ピリジンカルボン酸、１０．２ｍＬ（１４０ｍｍｏｌ）の塩化チオニル、０．１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及び２００ｍＬのトルエンの混合物を７５℃で５時間加熱した。反応の進行を、酸塩化物のそのメチルエステルへの転換によってモニターした（１滴の反応混合物を、４−（ジメチルアミノ）ピリジンを含有する５滴の１０ｗｔ％メタノール溶液に加え、短時間にわたって加熱還流し、アセトニトリルにより希釈し、注入した）。ＬＣ分析は、８面積％の残存するカルボン酸及び３面積％の未同定のすぐ続く産物を示した。さらに５ｍＬの塩化チオニル及び０．１ｍＬのＤＭＦを加え、加熱をさらに２時間続けた。ＬＣ分析は、メチルエステル生成物、カルボン酸が消失し、未同定の極性ピークのみが残っていることを示した。ＲＴで一晩撹拌した後、反応混合物をろ過して、少量の不溶物を除いた。ろ液を真空濃縮し、トルエンを２倍量加え、再度、真空濃縮して、残留する塩化チオニルを除いた。この白色固体（３８．６ｇ）を４０℃で真空オーブンにおいて乾燥して、３３．３ｇの表題化合物を得た（融点１３４〜１３６℃）。内部標準によるＬＣ分析（上記で記載されるようなそのメチルエステルへの転換）は９８．１ｗｔ％を示した。ＥＩＭＳ ｍ／ｅ（相対強度）３６９（４Ｃｌ，８０），３３２（３Ｃｌ，３８），３０４（３Ｃｌ，８２），２６９（２Ｃｌ，１００），２５４（２Ｃｌ，３０），２２６（２Ｃｌ，７３），１９１（３０），１５６（４６）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８，７Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、^１Ｈデカップリング、ＣＤＣｌ_３）δ −１２６．８３。

実施例１６． メチル６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−ピリジンカルボキシラート

１．７４ｇ（３０ｍｍｏｌ、６当量）のＫＦ（Ｎ_２パージとともに一晩、１１５℃で乾燥したもの）、１．８５ｇ（５ｍｍｏｌ）の６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４，５−ジクロロ−２−ピリジンカルボニルクロリド及び１０ｍＬのスルホラン（４Ａモレキュラーシーブで乾燥したもの）の混合物を１３０℃で１０時間加熱し、その後、ＲＴで一晩加熱した。ＬＣ面積分析は、不完全な反応であることを示した（６３％の生成物、１５％のモノフルオロ中間体）。混合物を１３０℃でさらに７時間加熱した。ＬＣ面積分析は７４％の生成物及び４％のモノフルオロ中間体を示した。中間体の酸フッ化物についてのデータ：ＥＩＭＳ ｍ／ｅ（相対的強度）３１９（１Ｃｌ，１００），３０４（１Ｃｌ，２０），２７６（１Ｃｌ，５６），２４１（１１），２２８（８），２１３（１２），１９４（１８），１７４（５）。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、スルホラン）。δ １７．８４（ｓ），−１２３．４０−−１２３．５４（ｍ），−１２９．２９（ｄｄ，Ｊ＝２９，７Ｈｚ），−１３７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝２９，２１，５Ｈｚ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、^１Ｈデカップリング、スルホラン）δ １７．８４（ｂｒ ｓ），−１２３．３８−−１２３．５８（ｍ），−１２９．２９（ｄ，Ｊ＝２９Ｈｚ），−１３７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２９，２１Ｈｚ）。

５０℃に冷却した後、０．２４ｍＬ（６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨを加え、混合物をＲＴで一晩撹拌した。琥珀色の混合物に、１０ｍＬのＨ_２Ｏを２０分かけて滴下して加えた。最初、ガム状の固体物が形成し、この固体物は最終的には消失して、茶色がかった灰色の濃厚な混合物になった。ＲＴで１５分間撹拌した後、混合物をろ過し、１：１のスルホラン／Ｈ_２Ｏの４ｍＬにより洗浄し、次いで、４ｍＬのＨ_２Ｏにより２回洗浄して、５．４４ｇの褐色固体を得た。この固体を風乾して、１．５４ｇの黄褐色粉末を得た。内部標準によるＬＣ分析は、７３．０％の収率について、７８．４ｗｔ％の純度を示した。

上記のフッ素化実験から得られる物質（１．８ｇ、６７面積％ＬＣ）を１５ｍＬのトルエンにおいて加熱し、溶解した。この溶液を、トルエンにより溶出するシリカ（５００ｇ、７０〜２３０メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィーに供した。１０Ｌのトルエンがカラムを通過した後で、生成物が認められ、生成物を続く２Ｌの溶離液にわたって集めた。生成物を含有するトルエン分画物を真空濃縮して、６４７ｍｇの白色固体を得た（ＬＣ分析によって９４面積％の純度）。この固体を３ｍＬのアセトニトリルに溶解し、冷蔵庫で冷却し、ろ過し、０．５ｍＬの冷アセトニトリルにより洗浄して、５２９ｍｇの白色固体をフードにおける一晩の乾燥の後で得た（融点１３４〜１３４℃、ＬＣ分析によって９７面積％の純度）。ＥＩＭＳ ｍ／ｅ（相対強度）３３１（１Ｃｌ，５０），２７３（１Ｃｌ，１００），２３８（４６），２３７（２８），２２２（１４），１９４（４８）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．０５（ｄｄ，Ｊ＝９，６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、^１Ｈデカップリング、ＣＤＣｌ_３）δ −１２３．６４（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ），−１２８．５１（ｄ，Ｊ＝３１Ｈｚ），−１３９．５９（ｄｄ，Ｊ＝３１，２０Ｈｚ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ −１２３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１９，９Ｈｚ），−１２８．５１（ｄｄ，Ｊ＝３１，６Ｈｚ），−１３９．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝３１，１９，６Ｈｚ）。

実施例１７． イソプロピル４，５−ジクロロ−６−フェニルピコリナート

１２５ｍＬの三口丸底フラスコにおいて、フッ化カリウム二水和物（４．５２ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４．８８ｇ、４０ｍｍｏｌ）、イソプロピル４，５，６−トリクロロピコリナートエステル（４．２８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）を仕込んだ。得られた懸濁物をＮ_２により１５分間スパージングし、その後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．４５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、得られた黄色の懸濁物を１５分間スパージングし、その後、６５℃〜６８℃に加熱した。１時間の撹拌の後、アリコート（１μＬ〜２μＬ）を採取し、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）により希釈した。このアリコートを、出発物質イソプロピル４、５，６−トリクロロピコリナートエステルの消費をモニターすることによりＨＰＬＣによって分析した。３時間後、反応は完了していると見なされた。加熱用マントルを除き、混合物を周囲温度に冷却し、ＭｅＣＮ／ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ、２／２／１）により希釈した。その後、層を、分液ロートを使用して分離させ、有機層にシリカゲル（２２ｇ）を加えた。溶媒を真空下で除き、固体を、２２０ｇのカラムを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製した。アリコートの濃縮により、４．０７ｇの重量の白色固体を得た（８２％）。融点＝９４〜９６℃；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，３Ｈ），５．３１（ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ １６３．１，１５８．６，１４６．５，１４４．３，１３７．５，１３２．１，１２９．６，１２９．４，１２８．０，１２５．０，７０．２，２１．８；ＭＳ、計算値（Ｃ_１５Ｈ_１３Ｃｌ_２Ｎ_２Ｏ_２）：３０９．０３、実測値：３０９（Ｍ^＋）、２２３、１８８、１５２、１２５。

実施例１８． イソプロピル４，５−ジクロロ−６−（４−メトキシフェニル）ピコリナート

１２５ｍＬの三口丸底フラスコにおいて、フッ化カリウム二水和物（５．６５ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸エステル（３．４２ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、イソプロピル４，５，６−トリクロロピコリナートエステル（４．００ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（７２ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２４ｍＬ）を仕込んだ。得られた懸濁物をＮ_２により１５分間スパージングし、その後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．４２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、得られた黄色の懸濁物を１５分間スパージングし、その後、６０℃〜６２℃に加熱した。１時間の撹拌の後、アリコート（１μＬ〜２μＬ）を採取し、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）により希釈した。このアリコートを、出発物質イソプロピル４、５，６−トリクロロピコリナートエステルの消費をモニターすることによりＨＰＬＣによって分析した。３時間後、反応は完了していると見なされた。加熱用マントルを除き、混合物を周囲温度に冷却し、ＭｅＣＮ／ＰｈＭｅ／Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ、４／３／３）により希釈した。層を、分液ロートを使用して分離させ、有機層にシリカゲル（２２ｇ）を加えた。溶媒を真空下で除き、固体をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、２．９０ｇの重量の白色固体を得た（５７％）。融点＝１１３〜１１６℃；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｔ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ １６３．２，１６０．６，１５８．１，１４６．４，１４４．２，１３１．７，１３１．２，１２９．９，１２４．４，１１３．４，７０．１，５５．３，２１．８；ＭＳ、計算値（Ｃ_１６Ｈ_１５Ｃｌ_２ＮＯ_３）：３３９．０４、実測値：３３９（Ｍ^＋）、２５３、２１８、２０３、１８２。

実施例１９． イソプロピル４，５−ジクロロ−６−（４−クロロフェニル）ピコリナート

１２５ｍＬの三口丸底フラスコにおいて、フッ化カリウム二水和物（４．５２ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸エステル（５．００ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）、イソプロピル４，５，６−トリクロロピコリナートエステル（４．２８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（７０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２３ｍＬ）を仕込んだ。得られた懸濁物をＮ_２により１５分間スパージングし、その後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．４５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、得られた黄色の懸濁物を１５分間スパージングし、その後、６５℃〜６８℃に加熱した。１時間の撹拌の後、アリコート（１μＬ〜２μＬ）を採取し、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）により希釈した。このアリコートを、出発物質イソプロピル４、５，６−トリクロロピコリナートエステルの消費をモニターすることによりＨＰＬＣによって分析した。３時間後、反応は完了していると見なされた。加熱用マントルを除き、混合物を周囲温度に冷却し、ＭｅＣＮ／ＰｈＭｅ／Ｈ_２Ｏ（８０ｍＬ、２／３／２）により希釈した。その後、層を、分液ロートを使用して分離させ、有機層にシリカゲル（２２．５ｇ）を加えた。溶媒を真空下で除き、固体をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、溶媒濃縮後、３．４４ｇの重量の白色固体を得た（６２％）。融点＝１３３〜１３５℃；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ １６２．９，１５７．４，１４６．６，１４４．５，１３５．８，１３５．７，１３２．０，１３１．０，１２８．３，１２５．２，７０．３，２１．８；ＭＳ、計算値（Ｃ_１５Ｈ_１２Ｃｌ_３ＮＯ_２）：３４２．９９、実測値：３４３（Ｍ^＋）、２５７、２２２、１８６、１５１。

実施例２０． ４，５−ジクロロ−６−（４−メトキシフェニル）ピコリン酸

イソプロピル４，５−ジクロロ−６−（４−メトキシフェニル）ピコリナート（５．２５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）における混合物に水酸化カリウム（１．２６ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。１時間の撹拌の後、固体物が混合物から沈澱した。ＨＣｌ（ａｑ）（２Ｎ、２５ｍＬ）を反応混合物に加えた。反応混合物は透明な二相混合物を形成した。この混合物を分液ロート内の水（７５ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃにより抽出した（７５ｍＬ、２回）。一緒にした有機層を水（２５ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）により洗浄し、その後、減圧下で濃縮して、４．５７ｇ（９９％の収率）の４，５−ジクロロ−６−（４−メトキシフェニル）ピコリン酸を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．０７−６．９９（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ １６２．７８，１６１．０５，１５７．２６，１４６．３０，１４３．７６，１３３．５４，１３０．９８，１２８．７２，１２３．４５，１１３．７７，５５．４８；融点＝１６４〜１８１℃。

実施例２１． ４，５−ジクロロ−６−（４−クロロフェニル）ピコリン酸

冷却器、窒素導入管、頭上攪拌機、温度計及び加熱用マントルを取り付けた１２５ｍＬの三口丸底フラスコに、イソプロピル４，５−ジクロロ−６−（４−クロロフェニル）ピコリナート（７．６ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアルコール（７０ｍＬ）を仕込んだ。反応混合物を４０℃に加熱し、水酸化カリウム（８５％、５．１ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）及び水（５ｍＬ）を加えた。固体物が混合物から沈澱し、混合物は撹拌が困難になった。混合物を水（２５０ｍＬ）により希釈して、固体物のほとんどを溶解し、室温で撹拌した。濃ＨＣｌ（１２Ｎ、５．６ｍＬ）を反応混合物に滴下して加えて、約２のｐＨを達成した。固体物が混合物から沈澱した。固体物を真空ろ過によって単離し、水により洗浄し（１００ｍＬ、２回）、その後、乾燥させて、７．３ｇ（重量比で１０８％の収率）の４，５−ジクロロ−６−（４−クロロフェニル）ピコリン酸を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＨＦ−ｄ_８／Ｄ_２０）δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．５Ｈｚ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＴＨＦ−ｄ_８／Ｄ_２０）δ １６７．７０，１５６．０３，１５２．４０，１４３．６０，１３６．４９，１３４．７６，１３１．２２，１２９．２４，１２８．０４，１２４．７１；融点＝２２９℃。

実施例２２． ４，５−ジクロロ−６−（フェニル）ピコリン酸

冷却器、窒素導入管、頭上攪拌機、温度計及び加熱用マントルを取り付けた１２５ｍＬの三口丸底フラスコに、イソプロピル４，５−ジクロロ−６−フェニルピコリナート（７．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアルコール（６５ｍＬ）を仕込んだ。反応混合物を４０℃に加熱し、水酸化カリウム（８５％、５．１ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）及び水（５ｍＬ）を加えた。固体物が混合物から沈澱し、混合物は撹拌が困難になった。混合物を水（２５０ｍＬ）により希釈して、固体物のほとんどを溶解し、ｒｔで撹拌した。濃硫酸（５ｍＬ）を反応混合物に滴下して加えて、約２のｐＨを達成した。固体物が混合物から沈澱した。固体物を真空ろ過によって単離し、水により洗浄し（１００ｍＬ、２回）、その後、乾燥させて、５．８ｇ（９６％の収率）の４，５−ジクロロ−６−フェニルピコリン酸を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４５（ｍ，３Ｈ），５．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ １６２．９７，１５７．７６，１４６．２６，１４４．００，１３６．５１，１３３．８４，１３０．０２，１２９．２６，１２８．３８，１２４．１６；融点＝１５９〜１６０℃。

実施例２３． ４，５−ジクロロ−６−（４−クロロフェニル）ピコリノイルクロリド

４，５−ジクロロ−６−（４−クロロフェニル）ピコリン酸（３．００ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）における混合物に、塩化チオニル（１．０８ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（０．０４ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２．５時間加熱した。メタノール及びジメチルアミノピリジンにより処理される反応混合物のアリコートのＨＰＬＣ分析は、出発物質が残っていることを示した。反応混合物をｒｔに冷却し、さらなる塩化チオニル（０．５ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（０．０４ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で２時間加熱した。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、白色固体を得た。トルエン（４０ｍＬ）を加えて、固体を溶解し、減圧下で濃縮した。その後、このプロセスをもう一度行った。４，５−ジクロロ−６−（４−クロロフェニル）ピコリノイルクロリドを白色固体として単離した（３．０５ｇ、９６％の収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ １６８．６６，１５７．６３，１４６．４８，１４５．４４，１３６．３５，１３５．１０，１３４．２８，１３１．０４，１２８．６３，１２４．９０；ＭＳ、計算値（Ｃ_１２Ｈ_５Ｃｌ_４ＮＯ）：３２０．９１、実測値：２５７、２２２、２０７、１８６、１５１。

実施例２４． ４，５−ジクロロ−６−（フェニル）ピコリノイルクロリド

４，５−ジクロロ−６−フェニルピコリン酸（３．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）における混合物に、塩化チオニル（１．２２ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（０．０４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。メタノール及びジメチルアミノピリジンにより処理される反応混合物のアリコートのＨＰＬＣ分析は、出発物質の完全な転換を示した。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、白色固体を得た。トルエン（４０ｍＬ）を加えて、固体を溶解し、減圧下で濃縮した。その後、このプロセスをもう一度行った。４，５−ジクロロ−６−フェニルピコリノイルクロリドを白色固体として単離した（２．８４ｇ、８９％の収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４７（ｍ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ １６８．８０，１５８．８８，１４６．４２，１４５．２１，１３６．７９，１３４．４０，１２９．９８，１２９．６１，１２８．３１，１２４．７４；ＭＳ、計算値（Ｃ_１２Ｈ_６Ｃｌ_３ＮＯ）：２８４．９５、実測値：２８５（Ｍ^＋）、２５０、２２２、１８７、１５２；融点＝１０６〜１１１℃。

実施例２５． ４，５−ジクロロ−６−（４−メトキシフェニル）ピコリノイルクロリド

４，５−ジクロロ−６−（４−メトキシフェニル）ピコリン酸（４．５０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）における混合物に、塩化チオニル（１．６５ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（０．０６ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。メタノール及びジメチルアミノピリジンにより処理される反応混合物のアリコートのＨＰＬＣ分析は、出発物質の完全な転換を示した。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、黄色固体を得た。トルエン（４０ｍＬ）を加えて、固体を溶解し、減圧下で濃縮した。その後、このプロセスをもう一度行った。４，５−ジクロロ−６−（４−メトキシフェニル）−ピコリノイルクロリドを黄色固体として単離した（４．６４ｇ、９７％の収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．９８（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣl３）δ １６８．９１，１６１．０６，１５８．３５，１４６．２６，１４５．１３，１３３．９２，１３１．３５，１２９．１６，１２４．１３，１１３．７０；ＭＳ、計算値（Ｃ_１３Ｈ_８Ｃｌ_３ＮＯ_２）：３１４．９６、実測値：２５３、２１８。

実施例２６． イソプロピル４，５−ジフルオロ−６−（４−クロロフェニル）ピコリナート

４，５−ジクロロ−６−（４−クロロフェニル）ピコリノイルクロリド（２．０ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）のスルホラン（４０ｍＬ、４Åモレキュラーシーブで乾燥したもの、１００ｐｐｍのＨ_２Ｏ）における溶液に、フッ化カリウム（２．２ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３０℃で２４時間加熱した。反応混合物をＧＣ−ＭＳ及び^１９Ｆ−ＮＭＲによって分析した。６−（４−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロピコリノイルフルオリドについてのデータ、ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１，２２３；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、トルエン−ｄ_８）δ １７．０５（ｓ），−１２３．８１（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ），−１４０．１７（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ）。反応液を室温に冷却し、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）及びイソプロパノール（０．７ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間撹拌した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）により希釈し、分液ロートに移した。反応混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）により抽出した（５０ｍＬ、２回）。一緒にした有機抽出液を水（５０ｍＬ、３回）及び飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）により洗浄し、減圧下で濃縮して、褐色オイルを得た。この粗生成物オイルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント、１００％ヘキサン→２０％ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、０．９３ｇ（４８％の収率）のイソプロピル６−（４−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロピコリナートを白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ ８．０４−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，２Ｈ），５．３１（七重線、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ １６２．７２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），１５８．１２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），１５５．４９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），１４９．４１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），１４７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ），１４６．７３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），１３６．５１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），１３０．３４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１２８．９３（ｓ），１１３．８０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７０．２５（ｓ），２１．８５（ｓ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ −１２４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，９．５Ｈｚ），−１４４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，５．４Ｈｚ）；ＭＳ、計算値（Ｃ_１６Ｈ_１５Ｆ_２ＮＯ_３）：３０７．１０、実測値：３０７（Ｍ^＋）、２２１、２０６；融点＝７３〜７４℃。

実施例２７． イソプロピル４，５−ジフルオロ−６−（フェニル）ピコリナート

４，５−ジクロロ−６−フェニルピコリノイルクロリド（１．７６ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）のスルホラン（４０ｍＬ、４Åモレキュラーシーブで乾燥したもの、約１００ｐｐｍのＨ_２Ｏ）における溶液に、フッ化カリウム（２．１４ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３０℃で２４時間加熱した。反応混合物をＧＣ−ＭＳ及び^１９Ｆ−ＮＭＲによって分析した。４，５−ジフルオロ−６−フェニルピコリノイルフルオリドについてのデータ、ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３７，１８９；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、トルエン−ｄ_８）δ １７．０３（ｓ），−１２４．１４（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ），−１４０．７６（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ）。反応液を室温に冷却し、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）及びイソプロパノール（０．７ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間撹拌した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）により希釈し、分液ロートに移した。反応混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）により抽出した（５０ｍＬ、２回）。一緒にした有機抽出液を水（５０ｍＬ、３回）及び飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）により洗浄し、減圧下で濃縮して、褐色オイルを得た。この粗生成物オイルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント、１００％ヘキサン→２０％ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、１．２ｇ（７０％の収率）のイソプロピル４，５−ジフルオロ−６−フェニルピコリナートを黄色オイルとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ ８．０７−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４２（ｍ，３Ｈ），５．３１（七重線、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ １６２．８９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），１５６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２６４．２，１２．５Ｈｚ），１４８．０７（ｄｄ，Ｊ＝２６８．９，１０．８Ｈｚ），１４６．９９（ｄｄ，Ｊ＝３０９．２，１０．８Ｈｚ），１４５．４５（ｓ），１３４．１２−１３３．６０（ｍ），１３０．２０（ｓ），１２９．０５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１２８．６４（ｓ），１１３．５６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７０．１４（ｓ），２１．８６（ｓ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ −１２５．２２（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，９．５Ｈｚ），−１４４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，５．４Ｈｚ）；ＭＳ、計算値（Ｃ_１５Ｈ_１３Ｆ_２ＮＯ_２）：２７７．０９、実測値：２７７（Ｍ^＋）、２１８、１９１。

実施例２８． イソプロピル４，５−ジフルオロ−６−（４−メトキシフェニル）ピコリナート

４，５−ジクロロ−６−（４−メトキシフェニル）ピコリノイルクロリド（２．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のスルホラン（４０ｍＬ、４Åモレキュラーシーブで乾燥したもの、１００ｐｐｍの水）における溶液に、フッ化カリウム（２．７５ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５０℃で２４時間加熱した。さらなるフッ化カリウム（１．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５０℃でさらに２４時間加熱した。反応混合物をＧＣ−ＭＳ及び１９Ｆ−ＮＭＲによって分析した。４，５−ジフルオロ−６−（４−メトキシフェニル）ピコリノイルフルオリドについてのデータ、ＧＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ＝２６７，２２４，１７６；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｔｏｌ）δ １６．９４（ｓ），−１２４．６５（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ），−１４１．２３（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ）。反応液を室温に冷却し、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）及びイソプロパノール（０．９ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間撹拌した後、反応混合物を水（１２５ｍＬ）により希釈し、分液ロートに移した。反応混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）により抽出した（７５ｍＬ、２回）。一緒にした有機抽出液を水（７５ｍＬ、３回）及び飽和ＮａＣｌ（７５ｍＬ）により洗浄し、減圧下で濃縮して、褐色オイルを得た。この粗生成物オイルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント、１００％ヘキサン→２０％ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、０．６０ｇ（２５％の収率）のイソプロピル４，５−ジフルオロ−６−（４−メトキシフェニル）ピコリナートを淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ ８．０８−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９７（ｍ，２Ｈ），５．３０（七重線、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ １６２．９３（ｓ），１６１．２２（ｓ），１５６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２６３．５，１２．７Ｈｚ），１４７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２６７．９，１０．９Ｈｚ），１４６．６１（ｄｄ，Ｊ＝２８６．４，１０．５Ｈｚ），１４５．１８（ｓ），１３０．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１２６．４３，１１４．０２（ｓ），１１２．７７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６９．９９（ｓ），５５．３２（ｓ），２１．８２（ｓ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ −１２５．８１（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），−１４５．３０（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ）；ＭＳ、計算値（Ｃ_１６Ｈ_１５Ｆ_２ＮＯ_３）：３０７．１０、実測値：３０７（Ｍ^＋）、２２１、２０６。

実施例２９． イソプロピル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピコリナート

５０ｍＬの三口丸底フラスコにおいて、ｉｓｏ−プロピル４−（アミノ）−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピコリナート（４５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２５ｍＬ）及び１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒンダントイン（１３７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を仕込んだ。得られた混合物をＮ_２により５分間スパージングし、その後、６８℃〜７０℃に加熱した。２時間の撹拌の後、アリコート（１μＬ〜２μＬ）を採取し、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）により希釈した。このアリコートを、出発物質ピリジルエステルの消費をモニターすることによりＨＰＬＣによって分析した。反応が完了していると見なされた後、加熱用マントルを除き、混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＮａＨＳＯ_３（２０ｍｇ）／Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）により希釈した。その後、層を、分液ロートを使用して分離させた。有機層にシリカゲル（１０．１ｇ）を加え、溶媒を、ロータリーエバポレーターを使用して除いた。その後、シリカ上の粗生成物を、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈシリカゲル精製グラジエントシステムＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（５／１００から７０／３０に）を使用して精製した。濃縮したとき、４６６ｍｇの重量の黄色固体（９５％）を得た。融点＝１１３〜１１５℃；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），５．１７（七重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １６４．１，１５４．３，１５１．８（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝３．７Ｈｚ），１４６．１，１４５．５（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝４．３Ｈｚ），１４３．８（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝１３．７Ｈｚ），１４３．５，１４１．４（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝１４．２Ｈｚ），１３６．３（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝１３．４Ｈｚ），１２８．５（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝３．１Ｈｚ），１２５．８（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝２．６Ｈｚ），１２５．５（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝３．４Ｈｚ），１２２．９（ｄｄ，Ｊ_Ｆ−Ｃ＝１３．９，３．８Ｈｚ），６９．６，６１．６，２１．４；^１９Ｆ｛^１Ｈ｝ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −１２９．１（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｆ＝２７．９Ｈｚ），−１３８．２（ｄ，Ｊ_Ｆ−Ｆ＝２７．９Ｈｚ）。

上記で記載される実施形態は、単に例示的であることが意図され、当業者は、具体的な化合物、物質及び手順の数多くの同等物を認識するであろうし、又は、日常的にすぎない実験を使用して確認することができるであろう。すべてのそのような同等物が、本発明の範囲の範囲内であると見なされ、かつ、添付された請求項によって包含される。

Claims (19)

1. 下記の式（Ｉ）の化合物：
   

   

   又はその塩、溶媒和物（水和物を含む）、アイソトポログ（isotopologue）若しくは多形体（但し、式（Ｉ）において、
   Ｗは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表す；
   Ｒは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立して選択される０個〜５個の置換基により置換されるＣ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル又はフェニルを表す；かつ
   Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、又は、非置換であるか、若しくは置換されたＣ_７〜Ｃ_１１アリールアルキルを表す）
   を調製するためのプロセスであって、
   （ａ）下記の式（ＩＩ）の化合物：
   

   

   （式中、Ａ^６はハロゲン又はＲである）
   をフッ化物イオンの供給源によりフッ素化して、下記の式（ＩＩＩ）の化合物：
   

   

   （式中、Ｂ^６はＦ又はＲである）
   を形成すること、
   及び、式（ＩＩＩ）の前記化合物を下記の式（ＩＶ）の化合物：
   

   

   に変換すること；
   （ｂ）式（ＩＶ）の化合物をハロゲン源によりハロゲン化して、下記の式（Ｖ）の化合物：
   

   

   を形成すること；
   並びに
   （ｃ）下記の式（ＶＩ）の化合物：
   

   

   （式中、
   Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである；
   Ａ^２は水素又はＲ^１である；
   Ａ^３は水素又はＷである；
   Ａ^４は、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３又は保護されたアミノ基である；
   Ａ^５はＦ又はＣｌである）
   を、遷移金属触媒の存在下、下記の式（ＶＩＩ）の化合物：
   Ｒ−Ｍｅｔ （ＶＩＩ）
   （式中、Ｍｅｔは、Ｚｎ−ハリド、Ｚｎ−Ｒ、トリ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）スズ、銅又はＢ（ＯＲ^２）（ＯＲ^３）［式中、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれが独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、或いは、一緒になったときにはエチレン基又はプロピレン基を形成する］である）
   とカップリングして、下記の式（ＶＩＩＩ）の化合物：
   

   

   を形成すること
   を含み、
   変換（ｃ）が、変換（ａ）及び変換（ｂ）の前に、又は、変換（ａ）と変換（ｂ）との間において、又は、変換（ａ）及び変換（ｂ）の後で行われる場合がある、プロセス。
2. Ｒが、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立して選択される１個〜４個の置換基により置換されるＣ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル又はフェニルを表す、請求項１に記載のプロセス。
3. 式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物に変換することが、
   式（ＩＩＩ）の前記化合物をアルコールＲ^１ＯＨと接触させて、下記の式（ＩＸ）の化合物：
   

   

   を形成すること、
   及び
   式（ＩＸ）の前記化合物をアンモニア源によりアミノ化して、式（ＩＶ）の前記化合物を形成すること
   を含む、請求項１又は２に記載のプロセス。
4. 式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物に変換することが、
   式（ＩＩＩ）の前記化合物をアンモニア源と接触させて、下記の式（Ｘ）の化合物：
   

   

   を形成すること；
   並びに、
   式（Ｘ）の前記化合物を酸ＨＸ及びアルコールＲ^１ＯＨと接触させて、式（ＩＶ）の前記化合物を形成すること（但し、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ又はＣｌである）
   を含む、請求項１又は２に記載のプロセス。
5. 下記の工程：
   （ａ−１）下記の式（Ａ）の化合物：
   

   

   をフッ化物イオンの供給源によりフッ素化して、下記の式（Ｂ）の化合物：
   

   

   を形成すること；
   （ａ−２）式（Ｂ）の前記化合物をアルコールＲ^１ＯＨと接触させて、下記の式（Ｃ）の化合物：
   

   

   を形成すること；
   （ａ−３）式（Ｃ）の前記化合物をアンモニア源によりアミノ化して、下記の式（Ｄ）の化合物：
   

   

   を形成すること；
   及び
   （ａ−４）式（Ｄ）の前記化合物を、ハロゲン交換のために好適な条件のもと、ヨウ化物、臭化物又は塩化物の供給源と接触させて、下記の式（Ｅ）の化合物：
   

   

   （式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）
   を形成すること
   を含む変換（ａ）；
   下記の工程：
   式（Ｅ）の前記化合物を、遷移金属触媒の存在下、下記の式（Ｆ）の化合物：
   Ｒ−Ｍｅｔ （Ｆ）
   （式中、Ｍｅｔは、Ｚｎ−ハリド、Ｚｎ−Ｒ、トリ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）スズ、銅又はＢ（ＯＲ^２）（ＯＲ^３）［式中、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれが独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、或いは、一緒になったときにはエチレン基又はプロピレン基を形成する］である）
   とカップリングして、下記の式（Ｇ）の化合物：
   

   

   を形成すること
   を含む変換（ｃ）；
   並びに
   下記の工程：
   式（Ｇ）の前記化合物をハロゲン源によりハロゲン化して、式（Ｉ）の化合物を形成すること
   を含む変換（ｂ）
   を含む、請求項１又は２に記載のプロセス。
6. 下記の工程：
   （ａ−１）下記の式（Ａ）の化合物：
   

   

   をフッ化物イオンの供給源によりフッ素化して、下記の式（Ｂ）の化合物：
   

   

   を形成すること；
   （ａ−２）式（Ｂ）の前記化合物をアルコールＲ^１ＯＨと接触させて、下記の式（Ｃ）の化合物：
   

   

   を形成すること；
   （ａ−３）式（Ｃ）の前記化合物をアンモニア源によりアミノ化して、下記の式（Ｄ）の化合物：
   

   

   を形成すること；
   及び
   （ａ−４）式（Ｄ）の前記化合物を、ハロゲン交換のために好適な条件のもと、ヨウ化物、臭化物又は塩化物の供給源と接触させて、下記の式（Ｅ）の化合物：
   

   

   （式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）
   を形成すること
   を含む変換（ａ）；
   下記の工程：
   式（Ｅ）の前記化合物をハロゲン源によりハロゲン化して、下記の式（Ｈ）の化合物：
   

   

   を形成すること
   を含む変換（ｂ）；
   並びに
   下記の工程：
   式（Ｈ）の前記化合物を、遷移金属触媒の存在下、下記の式（Ｆ）の化合物：
   Ｒ−Ｍｅｔ （Ｆ）
   （式中、Ｍｅｔは、Ｚｎ−ハリド、Ｚｎ−Ｒ、トリ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）スズ、銅又はＢ（ＯＲ^２）（ＯＲ^３）［式中、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれが独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、或いは、一緒になったときにはエチレン基又はプロピレン基を形成する］である）
   とカップリングして、式（Ｉ）の化合物を形成すること
   を含む変換（ｃ）
   を含む、請求項１又は２に記載のプロセス。
7. 下記の工程：
   下記の式（Ｊ）の化合物：
   

   

   を、遷移金属触媒の存在下、下記の式（Ｆ）の化合物：
   Ｒ−Ｍｅｔ （Ｆ）
   （式中、Ｍｅｔは、Ｚｎ−ハリド、Ｚｎ−Ｒ、トリ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）スズ、銅又はＢ（ＯＲ^２）（ＯＲ^３）［式中、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれが独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、或いは、一緒になったときにはエチレン基又はプロピレン基を形成する］である）
   とカップリングして、下記の式（Ｋ）の化合物：
   

   

   を形成すること
   を含む変換（ｃ）；
   下記の工程：
   （ａ−１）式（Ｋ）の前記化合物を、酸塩化物の形成のために好適な条件のもと、下記の式（Ｌ）の化合物：
   

   

   に変換すること；
   （ａ−２）式（Ｌ）の前記化合物をフッ化物イオンの供給源によりフッ素化して、下記の式（Ｍ）の化合物：
   

   

   を形成すること；
   （ａ−３）式（Ｍ）の前記化合物をアルコールＲ^１ＯＨと接触させて、下記の式（Ｎ）の化合物：
   

   

   を形成すること；
   及び
   （ａ−４）式（Ｎ）の前記化合物をアンモニア源によりアミノ化して、下記の式（Ｏ）の化合物：
   

   

   を形成すること
   を含む変換（ａ）；
   並びに
   下記の工程：
   式（Ｏ）の前記化合物をハロゲン源によりハロゲン化して、式（Ｉ）の化合物を形成すること
   を含む変換（ｂ）
   を含む、請求項１又は２に記載のプロセス。
8. 下記の工程：
   （ｃ−１）下記の式（Ｐ）の化合物：
   

   

   を、遷移金属触媒の存在下、下記の式（Ｆ）の化合物：
   Ｒ−Ｍｅｔ （Ｆ）
   （式中、Ｍｅｔは、Ｚｎ−ハリド、Ｚｎ−Ｒ、トリ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）スズ、銅又はＢ（ＯＲ^２）（ＯＲ^３）［式中、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれが独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、或いは、一緒になったときにはエチレン基又はプロピレン基を形成する］である）
   とカップリングして、下記の式（Ｑ）の化合物：
   

   

   を形成すること；
   及び
   （ｃ−２）式（Ｑ）の前記化合物を下記の式（Ｋ）の化合物：
   

   

   に加水分解すること
   を含む変換（ｃ）；
   下記の工程：
   （ａ−１）式（Ｋ）の前記化合物を、酸塩化物の形成のために好適な条件のもと、下記の式（Ｌ）の化合物：
   

   

   に変換すること；
   （ａ−２）式（Ｌ）の前記化合物をフッ化物イオンの供給源によりフッ素化して、下記の式（Ｍ）の化合物：
   

   

   を形成すること；
   （ａ−３）式（Ｍ）の前記化合物を化合物Ｒ^１ＯＨと接触させて、下記の式（Ｎ）の化合物：
   

   

   を形成すること；
   及び
   （ａ−４）式（Ｎ）の前記化合物をアンモニア源によりアミノ化して、下記の式（Ｏ）の化合物：
   

   

   を形成すること
   を含む変換（ａ）；
   並びに
   下記の工程：
   式（Ｏ）の前記化合物をハロゲン源によりハロゲン化して、式（Ｉ）の化合物を形成すること
   を含む変換（ｂ）
   を含む、請求項１又は２に記載のプロセス。
9. ピリジン構造の４位におけるＮＨ_２置換基を変換（ｃ）の前に保護することをさらに含み、かつ、脱保護工程をさらに含む、請求項１から８のいずれか一項に記載のプロセス。
10. Ｒが、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立して選択される１個〜４個の置換基により置換されるフェニルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載のプロセス。
11. 式（Ｉ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）又は式（ＶＩＩＩ）のアミン含有化合物が、ａ）酸によりプロトン化して塩を形成すること、ｂ）前記塩を、結晶化、沈澱化又は抽出によってより高い純度で単離すること、及び、ｃ）前記精製された塩を塩基により中和して、精製された中性のアミン含有生成物又はアミン含有中間体を形成することによって精製される、請求項１から１０のいずれか一項に記載のプロセス。
12. フッ化物イオンの前記供給源が金属フッ化物である、請求項１から１１のいずれか一項に記載のプロセス。
13. 前記金属フッ化物が、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム及びフッ化セシウムから選択される、請求項１２に記載のプロセス。
14. 前記金属フッ化物がフッ化カリウムである、請求項１３に記載のプロセス。
15. 変換（ａ）における前記フッ素化工程が、クラウンエーテル、ホスホニウムハリド、ポリエーテル、ホスファゼニウム塩及び四置換アンモニウムハロゲン化物から選択される触媒の存在下で行われる、請求項１から１４のいずれか一項に記載のプロセス。
16. 前記触媒がクラウンエーテルである、請求項１５に記載のプロセス。
17. 前記クラウンエーテルが１８−クラウン−６である、請求項１６に記載のプロセス。
18. 変換（ａ）における前記フッ素化工程が、アルキルニトリル又はアルキルスルホンから選択される溶媒の存在下で行われる、請求項１から１７のいずれか一項に記載のプロセス。
19. 前記溶媒がアセトニトリル又はスルホランである、請求項１８に記載のプロセス。