JP2015521476A - 細胞の免疫調節効果の改良 - Google Patents

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Abstract

本発明は、免疫抑制または免疫賦活薬物として使用するための、ペリオスチンの発現および／または活性が調節された免疫調節能力を有する単離細胞または前記細胞の培養上清に関する。本発明は、免疫賦活薬物として使用するためのペリオスチンまたは免疫抑制薬物として使用するためのペリオスチン阻害剤にも関する。【選択図】なし

Description

本発明は、細胞免疫治療の分野、より具体的には遺伝子的または薬理学的に改良された免疫調節能力を有する哺乳動物細胞の、免疫抑制医薬品または免疫賦活医薬品としての使用に関する。本発明は、免疫抑制または免疫賦活効果を有する新規な分子にも関する。
細胞治療は、疾患の処置もしくは防止または損傷組織の再構築を目的として、対象者に自家または同種の生細胞を注入することからなる。これらの細胞は、幹細胞、始原(pregenitrices)もしくは前駆(precurseurs)細胞、または血液もしくは組織からの機能的に分化した細胞であり得る。これらの細胞は、組織において治療対象の導入遺伝子を発現するように遺伝子的に形質転換することもできる。さらに、これらの細胞の遺伝子改変は、細胞の生存、代謝的特徴、増殖能力、または幹細胞もしくは前駆細胞について分化能力を改善することができる。薬理学的ツールを用いてこれらの細胞をプレコンディショニングすることによっても、同じ目的を達成できる。
幹細胞のうち、以下のものの間に区別がなされている：
- 早期段階(接合子から卵割球まで)での胚からの胚性幹細胞(ESC)。これらの細胞は、全能性、すなわちこれらは生物の任意の組織に分化でき、自己再生できる;
- 生物のほとんどの組織に存在する成体幹細胞。これらの細胞は、多能性(pluripotentes)、すなわちこれらは、誘導多能性幹細胞もしくは「多系列分化性ストレス耐性細胞」のように胚性付属器以外の全ての型の細胞を形成できるか、または複能性(multipotentes)、すなわちこれらは、所定の細胞系統の様々な型の細胞を形成できるか、または単能性、すなわちこれらは、１つの型の細胞だけを形成できる。
始原および前駆細胞は、幹細胞に由来し、すなわちこれらは、幹細胞よりも高い程度で分化経路に束縛されている。これらは、１または複数の型の細胞を形成することもできるが、自己再生できない。
間葉系間質細胞ともよばれる間葉系幹細胞(MSC)は、現在、治療への応用のための多数の研究の主題である。以下の記載において、用語「間葉系幹細胞」と「間葉系間質細胞」とを区別なく用いる。これらの成体幹細胞は、骨髄単核細胞(BM-MSC)から最初に単離および特徴決定されたが、脂肪組織、皮膚、脾臓および心臓からも単離できる。MSCは、表現型の特徴、例えばCD45-、CD34+/- (起源となる組織およびそれらの増殖段階に依存する)、CD13+を有し、この特徴により、CD45+、CD34+、CD13-である造血幹細胞とこれらを区別できる。用いる誘導物質に応じて、これらは、例えば骨原性、脂肪形成性、軟骨形成性、筋原性および血管形成性の分化能を有する。これらは、傍分泌活性も有し、増殖因子、炎症誘発性または抗炎症性サイトカイン、ケモカインおよびプロスタグランジンを分泌できる(レビューのためにLe Blanc 2006、Kodeら, 2009、Hoogduijnら, 2010およびDazziら, 2011を参照されたい)。つまり、これらは、単球およびマクロファージ(Charriereら, 2006)、ならびに同様の免疫調節特性を有する線維芽細胞(Hannifaら, 2007)とも非常によく類似している。MSCは、よって、複数の分化の特性および増殖性、血管形成性、抗アポトーシス、栄養性および免疫調節の特性のために、再生細胞治療において用いられる。例えば、Le Blancら(2008)は、ヒトにおいて、造血幹細胞の移植片と組み合わせた間葉系幹細胞が、同種移植片における急性移植片対宿主病(GVHD)の危険性を低減できることを示した。
脂肪組織から単離されたMSCは、ASC、ADSC (脂肪組織由来幹/間質細胞)、ADASC (脂肪組織由来成体幹細胞)またはAD-MSC (脂肪組織由来MSC)とよばれる。脂肪組織は、局所麻酔の下で脂肪吸引により簡単に得られ、ほとんどがASCである未熟細胞のいくつかの集団を含有するという利点を有する。ASCは、次いで、白色脂肪組織のタンパク質分解性消化(例えばコラゲナーゼを用いる)およびプラスチック基材上への接着のステップによる選択の後に単離および精製されるか(レビューのために、Gimbleら, 2007を参照されたい)または表面表現型に基づいて直接選択できる(例えばCD45-、CD34+およびCD31-細胞の選択)。ASCは特異的な特徴を有するが、傍分泌活性および免疫調節特性を含む、骨髄に由来する間葉系幹細胞と共通の多くの特徴を示す(Planat-Benardら, 2004、Puissantら, 2005、Yanezら, 2006、Gonzalezら, 2009aおよび2009b、Constantinら, 2009ならびにYooら, 2009)。さらに、それらの自己再生が明確に確立されていない限り、用語「間葉系間質細胞」を、それらを表すために用いるべきである(Casteillaら, 2011)。それにもかかわらず、これらの細胞は、全ての間葉系幹細胞の細胞モデルとなることができる。ASCは、下肢の重症虚血、およびクローン病と関連するかもしくはしていない瘻孔の処置(Garcia-Olmoら, 2009)を含めて、いくつかの型の用途において臨床レベルで現在研究されている(レビューのために、Casteillaら, 2011を参照されたい)。
細胞治療の関係におけるMSCの使用に関する有望な前臨床および臨床の結果にもかかわらず(レビューのために、Uccelliら, 2008を参照されたい)、MSCの免疫調節能力は、時折弱すぎて、慢性炎症性疾患または自己免疫疾患のような炎症を伴う疾患または機能不全の処置において良好な結果を与えることができない。よって、MSCの免疫調節能力を改善して、処置のために必要な細胞の数を低減し、かつ／またはそれらの効率を改善して、そのことにより初期に採取され、移植されるMSCを得るために必要な細胞の量と細胞を培養するための時間とを低減できるようにすることが求められている。
ペリオスチン(POSTNまたはPN)、細胞外基質接着タンパク質であり、特に骨芽細胞により分泌され、骨の骨膜および歯の歯周靭帯において優先的に発現される(レビューのために、Kudo, 2011およびFrangogianni, 2012を参照されたい)。ペリオスチンは、心臓、乳腺、骨髄由来間葉系間質細胞(Coutuら, 2008)のような他の組織およびある種のがん細胞でも発現される。ペリオスチンの既知の４つのアイソフォームのヌクレオチドおよびペプチド配列は、GENBANKデータベースにおいて、受入番号GI:209863034 (NP_001129408.1; アイソフォーム１)、GI:209862911 (NP_001129406.1; アイソフォーム２)、GI:209863011 (NP_001129407.1; アイソフォーム３)およびGI:209863034 (NP_001129408.1; アイソフォーム４)の下で入手できる。ペリオスチンは、そのＮ末端からＣ末端まで、以下のものを含有する:分泌シグナル配列、システインリッチドメイン(EMIドメイン)、４つの相同反復領域(ファシクリンＩ(FAS1)ドメイン)および疎水性ドメイン。タンパク質のFAS1ドメインは、当業者に公知である。これらは、例えばEMBL-EBIデータベースにおいて、受入番号IPR000782の下で、またはPFAMデータベースにおいて、受入番号PF02469の下で参照される。ペリオスチンのFAS1ドメインは、特に、Coutuら, 2008に記載されている。ペリオスチンは、支持組織(コラーゲン)の構造および完全性を維持し、骨成長に関わる。Kudoら(2004)は、ゼブラフィッシュにおいて、ペリオスチンmRNA翻訳をアンチセンスモルホリノオリゴヌクレオチドで阻害することにより、胚における筋節中隔形成が阻害されることを示した。Riosら(2005)は、ペリオスチンを発現しない「ノックイン」トランスジェニックマウスを用いて、ペリオスチンが、機械的応力に応答して歯周靭帯の完全性を維持するために必要であることを示した。Takayamaら(2006)は、ペリオスチンの発現が、炎症または機械的応力に応答して発現されたサイトカインTGF-βおよび／またはIL-4およびIL-13により誘導されることを示した。さらに、組織修復またはリモデリングおよび線維症プロセスにおけるペリオスチン発現の増加は、TGF-βおよび骨形成タンパク質(BMP)シグナル伝達経路の局所的活性化による可能性がある(レビューのために、Frangogianni, 2012を参照されたい)。さらに、ペリオスチンは、乳癌のようないくつかの型のがんにおいて細胞増殖を刺激するようである。Orecchiaら(2011)は、インビトロにおいて、ヒトペリオスチンの第２のFAS1ドメインにあるYNモチーフを指向する遮断モノクローナル抗体でSKMEL 28細胞を処理することにより、腫瘍増殖が阻害され、腫瘍血管密度が低減されることを示した。最後に、国際出願WO 2010/025555は、ペリオスチンを膵組織再生のための医薬品として用いることができることを示している。
本発明者らの知るところでは、ペリオスチンを発現する細胞の免疫調節効果とこのタンパク質とを連関するデータは存在しない。
本発明者らは、免疫調節能力を有する細胞、より具体的には間葉系幹/間質細胞の免疫調節能力を改良することを狙いとした。
本発明者らは、よって、遺伝子形質転換されていないヒト脂肪組織由来間葉系間質細胞(ASC)におけるペリオスチン発現を阻害することにより、これらの細胞の免疫抑制能力を増加できることを示した。
本発明者らは、遺伝子形質転換されていないヒト脂肪組織由来間葉系間質細胞(ASC)の免疫抑制能力が、ペリオスチンをこれらの細胞に加えた場合に阻害されることも示した。よって、ASCにおけるペリオスチン発現の増加により、これらの細胞の免疫抑制能力を低減または阻害でき、すなわちこれらの細胞に免疫賦活能力を与えることができる。
モデル細胞として用いたASCを用いて得られたこれらの結果の観点から、本発明者らは、よって、予期せぬことに、免疫調節能力を有する細胞、特に間葉系幹／間質細胞の傍分泌活性の制御におけるペリオスチンの役割を証明した。これらの結果は、ペリオスチンを免疫賦活医薬品として用いることができ、ペリオスチン阻害剤を免疫抑制医薬品として用いることができることも示す。
本発明の主題は、医薬品として用いるための、ペリオスチンの発現および／または活性が調節された免疫調節能力を有する単離二倍体細胞または前記細胞の培養上清である。
好ましくは、前記医薬品は、免疫抑制医薬品または免疫賦活医薬品である。
「免疫調節能力を有する細胞」との表現は、生物における免疫系の天然の能力を減少または増加させることができる、すなわち前記生物にとって有害であり得る場合に天然の免疫防御を減少させる(免疫抑制)か、または逆に免疫防御が不十分もしくは低下している場合に免疫防御を強化する(免疫賦活)ことができる細胞を意味することを意図する。この細胞は、免疫のエフェクターに対して作用する能力を特徴とする。細胞の免疫調節能力は、公知の技術、例えば免疫表現型決定、より具体的には例えばリンパ球について混合リンパ球反応(MLR)だけでなく、好中球の刺激の下での応答を用いて当業者が決定できる;例えば間葉系間質細胞についてPericoら, 2011を参照されたい;樹状細胞についてZhaoら, 2012を参照されたい; NK細胞についてAbdelrazikら, 2011を参照されたい;リンパ球についてPericoら, 2011、Najarら, 2010、Zhouら, 2011およびKronsteinerら, 2011を参照されたい。免疫調節能力を有する前記細胞(ペリオスチンの発現および／または活性の調節前)は、ペリオスチンを発現する。好ましくは、免疫調節能力を有する前記細胞は、少なくとも１つの免疫調節分子、例えばIFN-β、IDO-1、TSG-6、HLA-G、PGE2、TGF-β、ガレクチン、HO-1、IL-6、IL-1RA、IL-33、AIRE (「自己免疫調節遺伝子」)、hEGF、TNF、GM-CSFおよび／またはJAG1 (これらは当業者に公知である)、好ましくはIFN-β、IDO-1、TSG-6、HLA-GおよびIL-1RAも発現する。細胞におけるこれらの遺伝子の発現の測定は、以下の実施例において記載するようにRT-PCRにより行うことができる。
有利には、免疫調節能力を有する前記細胞は、間葉系間質細胞、始原細胞、前駆細胞、間葉系間質細胞から分化した細胞、マクロファージ、単球、肥満細胞、骨髄系細胞、線維芽細胞、樹状細胞、リンパ球(例えばTregリンパ球)、NK細胞、リンパ系細胞および筋芽細胞から選択される。
さらに有利には、前記間葉系間質細胞は、骨髄(BM-MSC)、脂肪組織(ASCまたはAD-MSC)、固形組織、胎盤、成体血液または臍帯血に由来する間葉系間質細胞から選択される。
好ましくは、免疫調節能力を有する前記細胞は、哺乳動物細胞、より好ましくはヒトで細胞である。
もちろん、免疫調節能力を有する前記細胞は、生細胞である。
さらに、免疫調節能力を有する前記細胞は、がん細胞でない。
「ペリオスチンの発現および／または活性を調節する」との表現は、シグナル伝達経路の阻害によることを含むペリオスチンの発現および／もしくは活性の完全阻害もしくは部分阻害、またはペリオスチンの発現および／もしくは活性の増加(ペリオスチンの過剰発現またはペリオスチンのシグナル伝達経路の刺激)のいずれかによる、免疫調節能力を有する細胞に関してのペリオスチンの発現および／または活性の調節を意味することを意図する。
上記のようにペリオスチンの発現および／または活性を阻害または増加させるかは、当業者が、免疫調節の点で得ようとする結果に従って選択し、よって、免疫調節能力を有する前記細胞のそれぞれ免疫抑制または免疫賦活の効果を刺激する。よって、免疫調節能力を有する細胞の免疫抑制効果を刺激することを当業者が望むならば、前記細胞におけるそのシグナル伝達経路の阻害を含んで、ペリオスチンの発現および／または活性を阻害することが必要である。免疫調節能力を有する細胞の免疫賦活効果を刺激することを当業者が望むならば、前記細胞におけるそのシグナル伝達経路の刺激を含んで、ペリオスチンの発現および／または活性を増加させることが必要である。
本発明による細胞の免疫抑制能力(または免疫抑制特性)または免疫賦活能力(または免疫賦活特性)は、免疫調節に関与する遺伝子、例えばタンパク質IFN-β、IDO-1、TSG-6、HLA-G、PGE2、TGF-β、ガレクチン、HO-1、IL-6、IL-1RA、IL-33、AIRE、hEGF、TNF、GM-CSFおよび／もしくはJAG1をコードする遺伝子のmRNAの発現を測定することにより、または細胞におけるこれらのタンパク質の含量を測定することにより決定できる。
本発明の好ましい一実施形態によると、ペリオスチンの発現および／もしくは活性が完全もしくは部分的に阻害された免疫調節能力を有する前記単離細胞またはこの細胞の培養上清は、組織の再生(再構築)、または臓器移植(拒絶を制限するため)、例えば腎臓移植のため、または:
- 移植片対宿主病(GVHD)、
- 慢性炎症性腸疾患、例えばクローン病、セリアック病および過敏性腸症候群;
- 慢性炎症性リウマチ、例えば関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎関節炎および乾癬性関節炎;
- 中枢神経系の慢性炎症性疾患、例えば多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症;
- ループス;
- 自己免疫性甲状腺炎;
- 複雑痔瘻;
- IV型遅延型過敏症型の喘息反応;
- アレルギー;
- 炎症性瘢痕、例えば肥厚性瘢痕;
- 組織壊死;
- 自己免疫疾患、例えば自己免疫性脳炎、自己免疫性大腸炎および全身性エリテマトーデス;
- 潰瘍;
- 糖尿病;
- 例えば細菌、原生動物寄生体もしくはウイルスによる微生物感染
の処置における免疫抑制医薬品として有用である。
本発明の別の好ましい実施形態によると、ペリオスチン(そのシグナル伝達経路を含む)の発現および／または活性が増加している前記単離細胞または該細胞の培養上清は、ワクチン接種を意図する(すなわちワクチンアジュバント)か、または:
- がんもしくは免疫不全と関連する感染;
- 選択型もしくは複合型免疫グロブリン欠乏症;
- 単離Ｔリンパ球欠乏症;
- プリンヌクレオシドホスホリラーゼ欠乏症;
- アデノシンデアミナーゼ欠乏症を原因とする重症複合型免疫不全症;
- 分類不能型低ガンマグロブリン血症
の処置を意図する免疫賦活医薬品として有用である。
ペリオスチンは、当業者に公知である。ヒトペリオスチンの４つのアイソフォームのアミノ酸配列は、GENBANKデータベースにおいて、受入番号GI:209863034 (NP_001129408.1;アイソフォーム１)、GI:209862911 (NP_001129406.1;アイソフォーム２)、GI:209863011 (NP_001129407.1;アイソフォーム３)およびGI:209863034 (NP_001129408.1;アイソフォーム４)の下で入手できる。
本発明の目的のために、用語「ペリオスチン」は、これら４つのアイソフォームおよびそれらの機能的バリアント(または変異体)を意味することを意図する。
ペリオスチンのバリアント(または変異体)の機能は、当業者に公知の方法に従って決定できる(レビューのために、Kudoら, 2011を参照されたい)。
ペリオスチンの発現および／または活性の完全または部分的な阻害は、それ自体で知られる方法を用いて様々な様式で得ることができる。
この阻害は、ペリオスチンの生成の上流に介入することによってか、このタンパク質をコードする遺伝子の突然変異誘発によってか、またはペリオスチン転写もしくは翻訳の阻害もしくは改変によって得ることができる。
ペリオスチンをコードする遺伝子の突然変異誘発は、コード配列または発現を調節する配列、特にプロモーターのレベルにて生じることができる。例えば前記遺伝子の完全もしくは部分的な欠失および／または外来配列の挿入を行うことができる(例えばRiosら, 2005を参照されたい)。
物理的作用因子(例えば放射線)または化学的作用因子を用いて１または複数の点変異を導入することもできる。これらの変異の結果は、リーディングフレームをシフトすること、ならびに／または配列に停止コドンを導入すること、ならびに／または遺伝子の転写および／もしくは翻訳のレベルを改変すること、ならびに／または野生型ペリオスチンよりもペリオスチンの活性を低くすることである。ペリオスチンをコードする遺伝子の変異対立遺伝子は、例えば前記遺伝子に特異的なプライマーを用いるPCRにより同定できる(例えばRiosら, 2005を参照されたい)。
ペリオスチンをコードする遺伝子を標的にする部位特異的突然変異誘発も行うことができる。転写および／または翻訳の阻害または改変は、ペリオスチンの遺伝子に由来するセンス、アンチセンスもしくは２本鎖RNA、またはこのタンパク質のcDNAの発現により、あるいは干渉RNAを用いることにより得ることができる。
細胞の遺伝子改変のための技術は、当業者に知られている。例えば、Casteillaら, 2008は、ウイルスベクターを用いて脂肪組織に由来する細胞において遺伝子を導入するための方法について記載している。
本発明のこの実施形態によると、ペリオスチン発現を阻害できる１または複数のポリヌクレオチドを含む組換えDNA構築物を用いることができる。非限定的な例では、前記ポリヌクレオチドは、アンチセンスRNA、例えばモルホリノアンチセンスオリゴヌクレオチド、ヘアピンRNA、干渉RNA (およそ21〜25ヌクレオチドの長さの非コード２本鎖RNA)、shRNA、マイクロRNA (およそ21〜25ヌクレオチドの長さの非コード１本鎖RNA)、アプタマーまたはペリオスチンをコードする遺伝子を標的にするリボザイムをコードできる。
好ましくは、ペリオスチン発現を阻害できる前記ポリヌクレオチドは、干渉RNA (siRNA)である。
有利な一形態では、配列番号１の配列のsiRNAを用いることができる。
当業者は、本発明のこの実施形態に従う組換えDNA構築物を得るために用いることができるエレメントを広く選択できる。
ペリオスチンを指向する遮断抗体またはペリオスチンの阻害剤を用いることもできる。このような抗体は、Zhuら, 2011およびOrecchiaら, 2011に記載されている。
上で定義するような免疫調節能力を有する細胞におけるペリオスチンの発現(すなわち過剰発現)および／または活性の増加は、前記細胞のゲノムを改変することによってか、前記細胞におけるペリオスチンシグナル伝達経路を刺激することによってか、またはペリオスチン発現を誘発するメディエータを用いることによって行うことができる。
ゲノムの改変は、特に、前記細胞を、発現のためにシス調節配列と組み合わせて、ペリオスチンをコードするポリヌクレオチドの１または複数のコピーで遺伝子形質転換することにより行うことができる。ペリオスチンの過剰発現は、ペリオスチンの発現のためのシス調節配列を改変することによって得ることもでき、例えば、内因性プロモーターをより強いプロモーターで置き換えてより高いレベルの転写を可能にすることによってか、または内因性プロモーターに「エンハンサー」型の転写活性化配列もしくは翻訳活性化配列をつなげることによって得ることができる。
本発明のこの実施形態の一態様によると、適当なプロモーターの転写制御の下にある、上で定義するペリオスチンをコードするポリヌクレオチドを含む発現カセットを用いる。前記プロモーターは、異種プロモーターであってよい。この場合、例えば構成性プロモーター、例えばCMV、β-アクチン、EF1-α、PGKおよびユビキチンＣプロモーター、所定の組織に特異的なプロモーターまたは局所的に誘導可能なプロモーターを用いてよい。
上記の発現カセットを宿主ベクターに挿入することにより得られる組換えベクターも用いてよい。
上記の発現カセットおよび組換えベクターは、もちろん、この型の構築物において通常採用されるその他の配列も含む。他の配列は、当業者が、特に、選択される宿主細胞、構想する形質転換プロトコールなどのような基準に従って通常選択する。
非限定的な例によると、転写ターミネーターおよびリーダー配列を挙げることができる。これらの配列は、上で定義するペリオスチンをコードする遺伝子と天然に会合しているものであるか、または異種配列であってよい。これらの配列は、会合するプロモーターまたは遺伝子の具体的な特性に影響しないが、全体として転写と適当であれば翻訳を質的または量的に改善できる。発現レベルを増加するために、転写および翻訳エンハンサー配列を用いることもできる。
発現カセットおよび組換えベクターの構築において一般的に用いられるその他の配列のうち、形質転換のモニタリングを可能にする配列、ならびに形質転換細胞を同定および／または選択することを可能にする配列も挙げられる。
ペリオスチンシグナル伝達経路の刺激は、前記免疫調節細胞においてTGF-βシグナル伝達経路または骨形成タンパク質(BMP)シグナル伝達経路を刺激することにより行うことができる(レビューのために、Frangogiannis, 2012を参照されたい)。
ペリオスチン発現を誘導するメディエータの例として、アンジオテンシンIIならびにサイトカインIL-4およびIL-13を挙げることができる(レビューのために、Frangogiannis, 2012を参照されたい)。
上で定義するようなペリオスチンの発現および／または活性が調節された免疫調節能力を有する単離細胞の培養上清は、前記細胞を適当な培養培地中で培養し、培養上清を回収およびろ過することにより得ることができる。
本発明の主題は、上で定義するような、ペリオスチンの発現および／もしくは活性が調節された免疫調節能力を有する単離細胞または該細胞の培養上清と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物でもある。
上記の組成物の有利な一実施形態によると、上記の医薬的に許容される賦形剤は、細胞治療のために適切である。細胞治療において用いるための間質細胞の調製は、当業者に公知である(Le Blancら, 2008、Constantinら, 2009、Garcia-Olmoら, 2009、Gonzalezら, 2009aおよび2009bならびにKarussisら, 2010)。
本発明の主題は、上で定義するような、ペリオスチンの発現および／もしくは活性が調節された免疫調節能力を有する単離細胞または該細胞の培養上清または医薬組成物の、上で定義するような免疫抑制または免疫賦活医薬品の製造のための使用でもある。
本発明の主題は、前記対象者に、上で定義するような、ペリオスチンの発現および／または活性が調節された免疫調節能力を有する治療有効量の単離細胞または該細胞の培養上清または医薬組成物を投与することを含む、上で定義するような、組織の再生のため、または臓器移植のため、または疾患を処置もしくは防止するための方法でもある。
本発明の主題は、細胞におけるペリオスチンの効果を改変する物質を同定(またはスクリーニング)するための、上で定義するようなペリオスチンの発現および／または活性が調節された免疫調節能力を有する単離細胞のインビトロでの使用でもある。
本発明の主題は、細胞におけるペリオスチンの効果を改変する物質を同定(またはスクリーニング)するための上で定義するようなペリオスチンの発現および／または活性が調節された免疫調節能力を有する単離細胞を含む、薬理学的または毒物学的試験を行うためのインビトロモデルでもある。
本発明の主題は、ワクチン接種を意図するか(すなわちワクチンアジュバント)あるいはがんもしくは免疫不全と関連する感染、選択型もしくは複合型免疫グロブリン欠乏症、単離Ｔリンパ球欠乏症、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ欠乏症、アデノシンデアミナーゼ欠乏症を原因とする重症複合型免疫不全症または分類不能型低ガンマグロブリン血症の処置における免疫賦活医薬品として用いるための、
- ペリオスチンならびにペリオスチンの第１、第２、第３および／もしくは第４のFAS1ドメイン、好ましくは第２のFAS1ドメインから選択されるタンパク質、好ましくはペリオスチン、
- 前記タンパク質をコードする配列を含む核酸分子、または
- 前記タンパク質または前記核酸分子と少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物
でもある。
本発明は、天然、組換えまたは合成ペリオスチンを包含する。
用語「組換えペリオスチン」は、遺伝子工学、例えばクローニングおよび遺伝子増幅により生成されるペリオスチンを意味することを意図する。
用語「合成ペリオスチン」は、酵素および／または化学合成により生成されるペリオスチンを意味することを意図する。
前記ペリオスチンは、上で定義するようにヒト起源または動物起源であってよい。
前記タンパク質をコードする核酸分子は、標準的なプロトコールに従って、当業者に知られる従来の方法により得られる(例えば国際出願WO 2010/025555を参照されたい)。
前記核酸分子は、ペリオスチンをコードするポリヌクレオチドからなる挿入断片を含む真核生物または原核生物組換えベクターの形であってよい。対象のポリヌクレオチドを真核生物または原核生物宿主細胞に導入して維持するために対象のポリヌクレオチドを挿入できる多くのベクターは、それ自体知られている。適当なベクターの選択は、このベクターについて構想される使用(例えば、この配列の発現または宿主の染色体物質への組み込み)、および宿主細胞の性質にも依存する。例えば、ウイルスベクターまたは非ウイルスベクター、例えばプラスミドを用いることができる。
好ましくは、前記組換えベクターは、前記ポリヌクレオチドが転写および翻訳のための適当な調節エレメントの制御下におかれた発現ベクターである。
本発明の主題は、組織の再生のため、または臓器移植のため、または移植片対宿主病、慢性炎症性腸疾患、慢性炎症性リウマチ、中枢神経系の慢性炎症性疾患、ループス、自己免疫性甲状腺炎、複雑痔瘻、IV型遅延型過敏症型の喘息反応、炎症性瘢痕、アレルギー、組織壊死、自己免疫疾患、潰瘍、糖尿病および微生物感染からなる群より選択される疾患の処置における免疫抑制医薬品として用いるための、抗ペリオスチン遮断抗体、アンチセンスRNA、モルホリノアンチセンスオリゴヌクレオチド、ヘアピンRNA、干渉RNA (siRNA)およびアプタマー(これらはペリオスチンを指向する)からなる群より選択されるペリオスチン阻害剤、または前記阻害剤と少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物でもある。
抗ペリオスチン抗体の調製は、当業者に知られている(出願EP 2168599A1を参照されたい)。抗ヒトペリオスチン遮断抗体としては、例えばOrecchiaら, 2011およびZhuら, 2011により記載されるものが挙げられる。
有利な一形態によると、配列番号１の配列のsiRNAを用いることができる。
医薬的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、分散剤、可溶化剤、安定化剤、保存剤などが挙げられる。製剤(液剤および／または注射剤および／または固形剤)に用いることができる医薬的に許容される賦形剤は、特に、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、シクロデキストリン、ポリソルベート80、マンニトール、ゼラチン、ラクトース、植物または動物油、アカシアなどである。
前記医薬品または前記医薬組成物は、医薬的な使用に適合し、当業者に知られる等張緩衝生理食塩水の形であってよい。
本発明に従う医薬品として用いられるかまたは本発明による医薬組成物中に存在する前記タンパク質または前記ペリオスチン阻害剤の量は、特定の対象者について所望の治療効果を得るために必要な活性成分の循環レベル(血液のような生理的流体中での)が得られるように調節できる。選択する量は、多くの因子、特に投与の経路、投与の継続期間、投与の時期、化合物の排出速度、前記医薬品もしくは前記医薬組成物と組み合わせて用いる様々な物質、患者の年齢、体重および身体状態、ならびに前記患者の医療履歴、ならびに医薬において知られる任意のその他の情報に依存する。
本発明による医薬品または医薬組成物は、医薬品の所望される使用によって、単独、または少なくとも１つのその他の治療活性化合物、例えば抗原または第２の免疫賦活もしくは免疫抑制化合物と組み合わせて用いてよい。前記医薬品または前記医薬組成物と前記治療活性化合物の使用は、同時、別々または経時的であってよい。
本発明の主題は、上で定義するような前記タンパク質(ペリオスチンまたはペリオスチンの１、２、３もしくは４つのFAS1ドメインを含むタンパク質)または前記タンパク質をコードする配列を含む核酸分子を含む、治療有効量の前記医薬組成物を対象に投与することを含む、対象において、がんもしくは免疫不全と関連する感染、選択型もしくは複合型免疫グロブリン欠乏症、単離Ｔリンパ球欠乏症、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ欠乏症、アデノシンデアミナーゼ欠乏症を原因とする重症複合型免疫不全症または分類不能型低ガンマグロブリン血症を処置または防止するための方法でもある。
本発明の主題は、上で定義するような抗ペリオスチン遮断抗体、アンチセンスRNA、モルホリノアンチセンスオリゴヌクレオチド、ヘアピンRNA、干渉RNA (siRNA)および／またはアプタマー(これらは、ペリオスチンを指向する)を含む、治療有効量の前記医薬組成物を対象に投与することを含む、対象における組織の再生、臓器の移植または移植片対宿主病、慢性炎症性腸疾患、慢性炎症性リウマチ、中枢神経系の慢性炎症性疾患、ループス、自己免疫性甲状腺炎、複雑痔瘻、IV型遅延型過敏症型の喘息反応、炎症性瘢痕、アレルギー、組織壊死、自己免疫疾患、潰瘍、糖尿病および微生物感染からなる群より選択される疾患の処置もしくは防止のための方法でもある。
上記の態様に加えて、本発明は、脂肪組織由来間葉系間質細胞(ASC)におけるペリオスチン発現の調節がこれらの細胞の免疫調節能力に与えるインビトロでの影響について示す実施例と以下について示す添付の図面とに言及する以下の記載から明らかになるその他の態様を含む。
POSTNを指向するsiRNA (siRNA POSTN)と、対照の非特異的siRNA (siRNAスクランブル)とが、処理されたASC中のPUM1 (対照として用いる)をコードするmRNAの量に与える影響を示す。Ａ．値を標準化した後の平均±平均の標準偏差(sem)をグラフに示す。Ｂ．表は、測定した個別の値を示す。 POSTNを指向するsiRNA (siRNA POSTN)と、対照の非特異的siRNA (siRNAスクランブル)とが、処理されたASC中のペリオスチンをコードするmRNAの量に与える影響を示す。Ａ．平均±平均の標準偏差(sem)を、値を標準化した後にグラフに示す。Ｂ．表は、測定した個別の値を示す。 TLR3リガンドポリ(I:C)単独または１、２、４もしくは10μg/mlの用量のペリオスチン(POSTN)との組み合わせでのASCの処理が、POSTN mRNA (Ａ)およびIDO1 mRNA (Ｂ)の発現に与えるインビトロでの影響を示す。 POSTNを指向するsiRNA (siRNA POSTN)または対照の非特異的siRNA (siRNAスクランブル)で処理したASCの培養上清中のIDO-1の量を示す。 POSTNを指向するsiRNA (siRNA POSTN)および対照の非特異的siRNA (siRNAスクランブル)とが、処理されたBM-MSC中のPOSTN、IDO1 (IDO)およびIFN-β(IFNB)をコードするmRNAの量に与える影響を示す。 (Ａ)４、20、100または500 IU/mlの用量のIFNγ(Ａ)でのASCの処理が、POSTN mRNAの発現に与えるインビトロでの影響と、(Ｂ)１、２、４または10μg/mlの用量のペリオスチン(POSTN)との組み合わせでの100 IU/mlの用量のIFNγでのASCの処理が、IDO1 mRNAの発現に与える影響とを示す。
実施例１：脂肪組織由来間葉系間質細胞(ASC)におけるペリオスチン発現の阻害のインビトロでの影響
１)材料および方法
ヒト脂肪組織由来間葉系間質細胞(ASC)の単離
間質血管画分(SVF)を、コラゲナーゼNB4 (α-MEM培地+シプロフロキサシン10 pg/ml最終濃度[=α-MEM OK培地]中で0.4 U/mlの最終濃度)で撹拌しながら37℃にて45分間の消化により、ヒト皮下脂肪組織から単離した。消化は、冷α-MEM OK培地を用いて停止した。細胞懸濁物を、次いで、100μmナイロンメンブレンを通してろ過した。1600 rpmにて10分間の遠心分離の後に、細胞をCPM培養培地(α-MEM OK + １U/ml ヘパリン+２%の血小板増殖因子濃縮血漿)に取り、製造者(Life Technologies)からの情報に従ってCountess (登録商標)自動化装置で計数した。
SVFの細胞を、CPM培地中に4000細胞/cm2の密度で蒔いた。37℃および５% CO2にて12時間の培養の後に、非接着細胞を、PBS (リン酸緩衝生理食塩水)での洗浄により除去した。接着画分を、次いで、同じCPM培養培地(培地は、週３回新しくした)中でのインビトロ培養に付した。培養８日後に、ASC (継代０)を、トリプシン-EDTA (Life Technologies)を用いて採集した。生存細胞数を、Countess (登録商標)自動化装置でトリパンブルー排除により決定した。細胞を、次いで、2000細胞/cm2の密度で蒔き、さらに２日間培養した(継代１)。次いで、siRNAでの処理を行った。
骨髄由来間葉系間質細胞(BM-MSC)の単離
ヒト骨髄核細胞を、まず、５×104細胞/cm2にて、10%のろ過胎児ウシ血清(FCS; Hyclone)、１ng/mlの線維芽細胞増殖因子２(FGF2、R&D Systems, Lille, France)および10μg/mlのシプロフロキサシンを補ったアルファ最少必須培地(αMEM)からなる培養培地中に播種した。培地全体を、細胞が集密に達するまで(P0の最後)週２回新しくした。細胞を、次いで、トリプシンを用いてはがした。生存細胞を計数し、500細胞/cm2で再播種した(継代P1)。
siRNAでの処理
ペリオスチン(POSTN)を指向するsiRNAは、Sigma (MISSION esiRNA ヒトPOSTN、EHU069741)から得た。このsiRNAは、ヒトペリオスチンの４つのアイソフォームを指向する。非特異的siRNA AF488は、Qiagen (siRNA AllStarNeg AF488)から得た。
培養２日後に、ASCまたはBM-MSCの培養培地を、以下のようにして調製したsiRNA処理用の培養培地で置き換えた。
簡単に述べると、２μlの28μMのsiRNAを、100μlのα-MEM OK培地中で希釈し、10秒間ボルテックスし、次いで12μlのHiPerfect試薬(Qiagen)と混合した。さらにボルテックスした後に、得られた懸濁物を周囲温度にて10分間放置し、その後、２mlのCPM培地と混合した。ASCを、次いで、この培地に加えた。細胞を、次いで、この培地中、37℃および５% CO2にて４日間培養した。
RNA抽出
培養４日後に、培養培地を除去し、細胞を-80℃にて凍結させた。RNA抽出は、製造者の使用説明に従って行った(RNeasyミニキット、Qiagen)。RNAを、Nanodrop自動化装置(ThermoScientific)を用いて定量し、１μgのRNAを、製造者(LifeTechnologies)の推奨に従ってSuperScript One Step RTキットを用いて逆転写した。
定量RT-PCR (RT-qPCR)
cDNA定量は、製造者(LifeTechnologies)の使用説明に従ってStepOnePlusおよびMix SybrGreen技術を用いて行った。
プライマー
RNA定量のために用いたプライマーは、以下のとおりである。
統計解析
定量RT-PCRの結果は、平均±平均の標準偏差(sem)として表す。有意性の解析は、マン・ホイットニー検定またはスチューデントのｔ検定(Prism 5ソフトウェア)を用いて行った(*Ｐ＜0.05、**Ｐ＜0.01)。
POSTNを指向するsiRNAで処理したASCの培養上清中のIDOの活性
IDO-1 (インドールアミン２,３-ジオキシゲナーゼ１)の活性は、３-ニトロ-Ｌ-チロシンを内部標準として用いて、POSTNを指向するsiRNAまたは非特異的siRNAで処理したASCの培養上清中のキヌレニン濃度を測定することにより、高性能液体クロマトグラフィーにより決定した。キヌレニンおよび３-ニトロ-Ｌ-チロシンは、360 nmでのUV吸収により検出した。
２)結果
POSTNを指向するsiRNAでのASCの処理は、非特異的siRNAでの処理と比較して、PUM1発現のいずれの著しい改変も導かない(図１を参照されたい)。非特異的siRNAは、よって、対照siRNAとして用いることができる。
ペリオスチンをコードするmRNAの量を、次いで、POSTNを指向するsiRNAまたは非特異的siRNAでのASCの処理の後に、RT-qPCRにより決定した。結果を図２に示す。これらの結果は、POSTNを指向するsiRNA でのASCの処理が、これらの細胞においてPOSTN発現を阻害するために効果的であることを示す。
様々な免疫抑制タンパク質をコードするmRNAの量を、次いで、POSTNを指向するsiRNAまたは非特異的siRNAでのASCの処理の後に、RT-qPCRにより決定した。結果を以下の表２に示す。
これらの結果は、干渉RNA方策を用いるPOSTN発現の阻害が、IFN-β(インターフェロン-ベータ)およびIDO-1 (インドールアミン２,３-ジオキシゲナーゼ１)の発現の非常に強い増加と、TSG-6 (腫瘍壊死因子誘導性遺伝子６タンパク質)、HLA-G (クラスＩ、主要組織適合性複合体抗原Ｇ)、IL-1RA (インターロイキン-１受容体アンタゴニスト)およびAIRE (自己免疫調節遺伝子)の発現の増加とを導くことを示す。
これらの結果は、ペリオスチンが、免疫抑制特性を有するIFN-βおよびIDO-1をコードする遺伝子の発現を制御することを示唆する。これらの結果は、ペリオスチンがASCの免疫調節活性を制御することも示唆する。
さらに、干渉RNA方策を用いるPOSTN発現の阻害は、POSTNを指向するsiRNAで処理したASCの培養上清中でIDO-1活性の非常に強い増加を導く(図４を参照されたい)。
ASCがその他の間葉系幹/間質細胞、ならびに始原細胞、前駆細胞、間葉系間質細胞から分化した細胞、マクロファージ、単球、肥満細胞、骨髄系細胞、線維芽細胞、樹状細胞、リンパ球(例えばTregリンパ球)、NK細胞、リンパ系細胞および筋芽細胞と同様の特徴を有する限り、ペリオスチンも、これらの細胞の免疫抑制特性の調節において役割を有する可能性が高い。
さらに、同様の結果が、骨髄由来間葉系間質細胞(BM-MSC)を用いて得られた。干渉RNA方策を用いるPOSTN発現の阻害は、BM-MSCによるIDO-1およびIFN-βの発現の非常に強い増加を導いた (図５を参照されたい)。ペリオスチン発現の調節が細胞の免疫調節能力に与える影響は、よって、脂肪組織由来間葉系間質細胞(ASC)に特異的でなく、特に骨髄由来間葉系間質細胞(BM-MSC)に対しても発揮される。
さらに、ヒト間葉系間質細胞は、細菌、原生動物寄生体およびウイルスのような様々な病原体に対してインドールアミン２,３-ジオキシゲナーゼ(IDO)誘導性抗微生物エフェクター機能を示すことが示されている(Meiselら, 2011およびKrampera, 2011)。
上で得られた結果は、よって、ペリオスチンの発現および／または活性が阻害された免疫調節能力を有する単離細胞、好ましくはASCが、抗微生物特性を示すことを示唆する。なぜなら、IDO-1発現が前記細胞において著しく増加するからである。
実施例２：TLR3リガンドで処理したASCにおけるペリオスチンの添加のインビトロでの影響
１)材料および方法
ヒト脂肪組織由来間葉系間質細胞(ASC)の単離は、SVFの細胞を2000細胞/cm2の密度で蒔き、２日後に培養培地を変えてさらに５日間培養した(継代１)以外は上の実施例1-1にて記載したとおりに行った。
継代１の培養５日後に、細胞を、TLR3リガンドであるポリ(I:C) (InvivoGen、ポリ(I:C)-LMW)および／またはペリオスチン(POSTN; R&D Systems、組換えヒトペリオスチン/OSF-2)で処理した。処理のための培地は、500μg/mlの濃度のポリ(I:C)および／または１、２、４もしくは10μg/mlの濃度のペリオスチン(POSTN)を補ったCPM培地である。
24時間の処理の後に、培地を除去し、細胞を-80℃にて凍結させた。IDO1 RNAの抽出およびRT-qPCRは、以前に記載したようにして行った(上の実施例1-1を参照されたい)。
２)結果
結果を図３に示す。
ASCの免疫抑制特性は、ポリ(I:C)を加えることにより刺激された。
漸増用量のペリオスチンの添加は、IDO1発現に対するポリ(I:C)の影響を阻害する。
これらの結果は、免疫抑制効果が刺激されたときに、POSTNの添加がこの効果を阻害することを示す。
ポリ(I:C)を、IDO-1生成を導くことができる刺激因子であるIFNγ(R&D Systems)で置き換えた場合に同様の結果が得られた。実際に、IFNγの添加は、ASCにおいてPOSTN発現の用量依存的な様式での減少を導き(RT-qPCRにより測定)、POSTNをASC培養上清に加えることにより、IFNγにより導かれるIDO-1発現が阻害された(図６を参照されたい)。これらの結果は、POSTNの影響がTLR3に特異的でないことを示す。
よって、脂肪組織由来間葉系間質細胞(ASC)におけるペリオスチン発現の増加は、これらの細胞の免疫抑制能力を減少させることができる。

Claims (17)

  1. 医薬品として使用するための、ペリオスチンの発現および／または活性が調節された免疫調節能力を有する単離二倍体細胞または前記細胞の培養上清。
  2. 前記ペリオスチンの発現および／または活性が、完全または部分的に阻害されていることを特徴とする、請求項１に記載の使用のための細胞または上清。
  3. 前記医薬品が、組織の再生のための、または臓器移植のための、または移植片対宿主病、慢性炎症性腸疾患、慢性炎症性リウマチ、中枢神経系の慢性炎症性疾患、ループス、自己免疫性甲状腺炎、複雑痔瘻、IV型遅延型過敏症型の喘息反応、炎症性瘢痕、アレルギー、組織壊死、自己免疫疾患、潰瘍、糖尿病および微生物感染からなる群より選択される疾患の処置における免疫抑制医薬品であることを特徴とする、請求項２に記載の使用のための細胞または上清。
  4. 前記ペリオスチンの発現および／または活性が、ペリオスチンを指向する遮断抗体、アンチセンスRNA、モルホリノアンチセンスオリゴヌクレオチド、ヘアピンRNA、干渉RNAおよびアプタマー、ならびにペリオスチン阻害剤からなる群より選択される化合物を用いて完全または部分的に阻害されていることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のための細胞または上清。
  5. 前記化合物が、ペリオスチンを指向するsiRNAであることを特徴とする、請求項４に記載の使用のための細胞または上清。
  6. 前記ペリオスチンの発現および／または活性が増加していることを特徴とする、請求項１に記載の使用のための細胞または上清。
  7. 前記ペリオスチンの発現および／または活性の増加が、前記細胞のゲノムを改変することにより、前記細胞におけるペリオスチンシグナル伝達経路を刺激することにより、またはペリオスチン発現を導くメディエータを用いることにより行われることを特徴とする、請求項６に記載の使用のための細胞または上清。
  8. 前記医薬品が、ワクチン接種を意図するか、または、がんもしくは免疫不全と関連する感染、選択型もしくは複合型免疫グロブリン欠乏症、単離Ｔリンパ球欠乏症、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ欠乏症、アデノシンデアミナーゼ欠乏症を原因とする重症複合型免疫不全症および分類不能型低ガンマグロブリン血症からなる群より選択される疾患の処置における免疫賦活医薬品であることを特徴とする、請求項６または７に記載の使用のための細胞または上清。
  9. ペリオスチン発現が調節された前記細胞が、ヒト細胞であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用のための細胞または上清。
  10. ペリオスチン発現が調節された前記細胞が、間葉系間質細胞、始原細胞、前駆細胞、間葉系間質細胞から分化した細胞、マクロファージ、単球、肥満細胞、骨髄系細胞、線維芽細胞、樹状細胞、リンパ球、NK細胞、リンパ系細胞および筋芽細胞からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用のための細胞または上清。
  11. 前記間葉系間質細胞が、骨髄、脂肪組織、固形組織、胎盤、成体血液または臍帯血に由来する間葉系間質細胞であることを特徴とする、請求項10に記載の使用のための細胞または上清。
  12. 免疫調節能力を有する前記細胞が、IFN-β、IDO-1、TSG-6、HLA-G、PGE2、TGF-β、ガレクチン、HO-1、IL-6、IL-1RA、IL-33、AIRE、hEGF、TNF、GM-CSFおよび／またはJAG1を発現することを特徴とする、請求項１〜11のいずれか１項に記載の使用のための細胞または上清。
  13. 請求項１、２、４〜７および９〜12のいずれか１項で定義する、ペリオスチンの発現および／もしくは活性が調節された免疫調節能力を有する二倍体細胞または前記細胞の培養上清と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  14. 細胞におけるペリオスチンの効果を改変する物質を同定するための請求項１、２、４〜７および９〜12のいずれか１項で定義するペリオスチンの発現および／もしくは活性が調節された免疫調節能力を有する二倍体細胞を含む、薬理学的または毒物学的試験を行うためのインビトロモデル。
  15. 細胞におけるペリオスチンの効果を改変する物質を同定するための、請求項１、２、４〜７および９〜12のいずれか１項で定義するペリオスチンの発現および／もしくは活性が調節された免疫調節能力を有する単離二倍体細胞のインビトロでの使用。
  16. ワクチン接種を意図するか、または、がんもしくは免疫不全と関連する感染、選択型もしくは複合型免疫グロブリン欠乏症、単離Ｔリンパ球欠乏症、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ欠乏症、アデノシンデアミナーゼ欠乏症を原因とする重症複合型免疫不全症または分類不能型低ガンマグロブリン血症の処置における免疫賦活医薬品として用いるための、ペリオスチンならびにペリオスチンの第１、第２、第３および／もしくは第４のFAS1ドメインから選択されるタンパク質、または前記タンパク質をコードする配列を含む核酸分子、または前記タンパク質もしくは前記核酸分子と少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  17. 組織の再生のため、または臓器移植のため、または移植片対宿主病、慢性炎症性腸疾患、中枢神経系の慢性炎症性疾患、ループス、自己免疫性甲状腺炎、複雑痔瘻、IV型遅延型過敏症型の喘息反応、アレルギー、自己免疫疾患、潰瘍、糖尿病および微生物感染からなる群より選択される疾患の処置における免疫抑制医薬品として用いるための、ペリオスチンを指向する抗ペリオスチン遮断抗体、アンチセンスRNA、モルホリノアンチセンスオリゴヌクレオチド、ヘアピンRNA、干渉RNAおよびアプタマーからなる群より選択されるペリオスチン阻害剤、または前記阻害剤と少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
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