JP2015521188A - 脳転移を処置するための全脳放射線療法と併用するベリパリブ - Google Patents
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Abstract
本発明は、対象における非小細胞肺がんからの脳転移を処置する方法であって、全脳照射の有効量と併用して、2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドまたは医薬として許容されるこの塩の有効量を対象に投与することを含む方法に関する。
Description
本発明は、2012年5月15日に出願した米国仮特許出願第61/647,329号の優先権を主張し、係る出願は参照により本明細書全体に組み込まれる。
本発明は、脳転移を有する患者を処置するための全脳放射線療法(WBRT)と併用するベリパリブ(veliparib)の使用に関する。
毎年、全世界で240,000人を超える人々が脳転移であると診断されると推定されている。脳転移は、全身性のがんの血行性播種の結果として、転移のあるがん患者の約20−25%に生じる。全身性疾患の抑制向上により、この発生率は上昇し得る。50%を超える患者は、診断時に1−3つの脳転移を有する。脳転移は、肺がんに最も多くみられるが、乳がん、皮膚がん(黒色腫)、腎臓がんおよび大腸がんでもまた頻繁にみられる。
米国南西部がん臨床試験グループ(SWOG)の試験の分析において、非小細胞肺がん(NSCLC)を有する患者422人のうち、約64%が進行性疾患を経験したことが見出された。進行性疾患を有する患者のうち、26%が脳において進行した(20%が脳だけであり、6%は脳に加えて他の部位でも進行した。)。脳転移に至る期間中央値は、約6.5カ月であり、25%近くが初期治療中に脳転移が現れた(Gasper et al.、J Clin Oncol.2005;23(13):2955−61)。
脳が堅く包み込まれ、他の体腔と比較すると頭蓋の大きさが比較的小さく、頭蓋内圧の上昇に対する脳の感受性が高いために、他の部位と比較すると、脳における転移の症状は急激に発現する。脳転移は、頭痛、吐き気、嘔吐、ならびに運動まひ、焦点性発作および全身発作のような局所神経障害などの症状を様々な組合せで生じる。
脳転移は、NSCLCを有する患者の予後を不良にすることが示されている。NSCLCからの脳転移を複数有する患者について、生存期間中央値は、3から4.9カ月の間であることが報告されている(Horton et al.、Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med.1971;3:334−35)。NSCLCからの脳転移を有する患者の半分近くが進行性神経障害を発症し、脳転移の診断後1年を超えて生存する患者は、わずか10%から15%である。転移性の器官部位を最大2つ有する患者の生存は、脳転移を適切に制御することに依存し得る。
脳転移の管理とは、対症療法および脳指向的療法(brain−directed therapies)の両方を含む。脳指向的療法には、WBRT、定位放射線外科術(SRS)および神経外科術を標準的な治療として含み、脳転移の部位、大きさおよび数に応じて、単独または様々な組合せが挙げられる。現在利用できる治療法の中で、大規模な無作為化試験にて、他法に対して延命の利点を示すものはなかった(Regine et al.、Int J Radiat Oncol Biol Phys、2002;52(2):333−8)。対症療法には、よく、腫瘍周囲の浮腫を減少させるためのステロイド処理および反復発作を抑える抗けいれん剤が含まれる。全身性化学療法は、この状況では有効性が制限される。
脳転移を有する大多数の患者にとって、WBRTが標準的な治療である。非無作為化研究は、処置なしの約1カ月およびステロイドのみを用いた2カ月と比較すると、WBRTが生存期間中央値を3カ月から4カ月に増加させることを示している。NSCLCを有する脳転移の患者にとって、WBRTの反応速度が変化するが、その速度は一般的に、25%から30%の範囲であると報告されている(Tsao et al.、Cochrane Database Syst Rev.2006;3:CD003869)。
WBRTのみの結果を改良するために、多数のアプローチ、特に前臨床モデルに放射線増感作用を有すると思われる薬剤を加えることが用いられている。以下の放射線増感剤が、無作為化対照試験にて研究されているが、脳腫瘍の局所的抑制または総合的生存性のいずれにも、全て無効であった:ロニダミン、メトロニダゾール、ミソニダゾール、モテキサフィンガドリニウム、ブロモデオキシウリジンおよびエファプロキシラル。
Gasper et al.J Clin Oncol.2005;23(13):2955−61
Horton et al.Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med.1971;3:334−35
Regine et al.、Int J Radiat Oncol Biol Phys、2002;52(2):333−8
Tsao et al.、Cochrane Database Syst Rev.2006;3:CD003869
脳転移およびその症状を処置および緩和する効果的方法の必要性が存続している。本発明は、そのような必要性に全般的に対処する処置の方法を提供する。
(発明の要旨)
本発明は、対象における非小細胞肺がんからの脳転移を処置する方法であって、全脳放射線療法と併用して、2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミド(ベリパリブまたはABT−888)または医薬として許容されるこの塩の有効量を上記対象に投与することを含む方法に関する。
本発明は、対象における非小細胞肺がんからの脳転移を処置する方法であって、全脳放射線療法と併用して、2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミド(ベリパリブまたはABT−888)または医薬として許容されるこの塩の有効量を上記対象に投与することを含む方法に関する。
(定義)
用語「処置する」、「処置している」および「処置」は、疾患および/またはそれに付随する症状を軽減するまたは抑止する方法をいう。
用語「処置する」、「処置している」および「処置」は、疾患および/またはそれに付随する症状を軽減するまたは抑止する方法をいう。
「医薬として許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤の他の成分に適応しなければならず、その受容者に有害であってはならないことを意味する。
本明細書中では、「対象」とは、特に制限されないが、霊長類(例えば、ヒト)、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、ネズミなどを含む哺乳動物などの動物を含むと定義される。好ましい実施形態において、対象とはヒトである。
全脳放射線療法(WBRT)は、普通数週、全脳に放射線を当てることである。放射線は、グレイ(Gy)の単位で測定され、この単位は、イオン化放射線の吸収放射線量の単位である。
2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドに関する「有効量」または「医薬有効量」とは、対象において、望ましい生物学的結果、薬理学的結果または治療結果を誘導するために十分な量をいう。
1つ以上の脳転移とは、原発腫瘍から脳に広がったがん、すなわち、非CNS性の原発性固形悪性腫瘍である。
本発明は、対象における非小細胞肺がんからの脳転移を処置する方法であって、全脳照射の有効量と併用して、2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドまたは医薬として許容されるこの塩の有効量を上記対象に投与することを含む方法を提供する。
本発明において、対象は、非小細胞肺がん(NSCLC)である原発性の固形悪性腫瘍を有する。NSCLCは、扁平上皮がん、腺がんまたは大細胞がんの場合がある。対象はまた、脳転移を有する。一実施形態において、対象は少なくとも1つの病斑を有する。さらに対象は2つ以上の病斑を有することがある。一実施形態において、対象はNSCLCからの転移の部位を1つ、すなわち脳転移を有する。別の実施形態において、対象はNSCLCからの転移の部位を2つ、すなわち脳転移およびもう1つ他の器官に転移を有する。
2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドは、ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)の阻害剤であり、WO2006−110816にすでに開示されている。ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼは、DNA修復を促進し、RNA転写を制御し、細胞死を仲介し、そして免疫反応を調節するのに重要な役割を有する。これらの活動によって、広範囲の疾患において、PARP阻害剤が標的とされる(Virag L.et al.、Pharmacol. Rev.2002 54(3):375−429)。様々な臨床前のがんモデルおよび人間での臨床試験において、がん細胞のアポトーシスを増加させること、腫瘍成長を制限すること、転移を減少させること、およびがんを有する対象の生存を延ばすことによって、PARP阻害剤は、放射線および化学療法の効果を高めることが示されている(WO2007−084532;Donawho C.K.et al.、Clin Cancer Res2007 13(9):2728−37;Kummar S.et al.、J Clin Oncol.2009 27(16):2705−11)。
悪性脳腫瘍の処置において、血液脳関門が、薬剤の効能に著しく影響を与え得る。前臨床試験において、2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドは、血液脳関門を渡り、脳腫瘍組織中に蓄積することが示された。さらに、非ヒト霊長類モデルを用いた前臨床試験において、2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドは、ヒトのインビボにおいてPARP阻害剤の活性が示される範囲にてCSFで測定された(Muscal et al.、Cancer Chemother Pharmacol.2010;65(3):419−25)。
本発明はまた、一部分において、2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドの全ての塩およびそれらの使用方法に関する。例えば、異なる温度および湿度での薬剤の安定性が改善される、または水もしくは他の溶媒への溶解性が好ましいという塩の1つ以上の特性のために、化合物の塩が有利になり得る。(例えば、インビトロの事情にて用いられることとは反対に)塩が患者に投与されることが意図される場合、上記塩は、医薬として許容されるおよび/または生理学的に適合するものであることが好ましい。用語「医薬として許容される」は、医薬製品としてまたは医薬製品の一部として用いられるのに、修飾される名詞が適していることを意味するために、本明細書中において形容詞的に用いられる。医薬として許容される塩は、アルカリ金属塩を形成するためおよび遊離酸の付加塩または遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に用いられる塩を含む。一般に、これらの塩は、例えば、適切な酸または塩を本発明の化合物と反応させることによる従来の手段によって典型的に調整され得る。
2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドの医薬として許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製され得る。好適な無機酸の例としてはよく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸が挙げられる。好適な有機酸としては一般に、例えば、脂肪酸、環式脂肪酸、芳香族酸、芳香族脂肪酸、複素環酸、カルボン酸およびスルホン酸の有機酸類が挙げられる。しばしば好適な有機酸の具体例としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、ジグルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、p−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(embonate)(パモ酸)、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸、硫酸水素塩、酪酸、樟脳酸(camphorate)、カンファースルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸(glycoheptanoate)、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、シュウ酸、パルモ酸(palmoate)、ペクチン酸、2−ナフタレンスルホン酸、3−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、チオシアン酸、トシル酸およびウンデカン酸が挙げられる。
2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドの医薬として許容される塩基付加塩としては、例えば、金属塩および有機塩が挙げられる。好ましい金属塩としては、アルカリ金属(第Ia族)塩、アルカリ土類金属(第IIa族)塩および他の生理学的に許容される金属塩が挙げられる。そのような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から形成され得る。好ましい有機塩は、アミン、例えばトロメタミン、ジエチルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)およびプロカインから形成され得る。塩基性窒素含有基は、低級アルキル(C1−C6)ハライド(例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびヨージド)、硫酸ジアルキル(例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル)、長鎖ハライド(例えばデシルクロリド、ラウリルクロリド、ミリスチルクロリドおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨージド)、アリールアルキルハライド(例えばベンジルブロミドおよびフェネチルブロミド)およびその他などの薬剤を用いて四級化され得る。
本発明はまた、一部分において、2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドの全ての組成物およびそれらの使用方法に関する。2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドは、賦形剤と共にまたは賦形剤なしで投与され得る。賦形剤としては、これらに限定されるわけではないが、カプセル化剤および添加剤、例えば吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、香味料、湿潤剤(humectants)、滑沢剤、香料、保存料、プロペラント、離型剤、滅菌剤、甘味料、可溶化剤、湿潤剤、これらの混合物などが挙げられる。
経口投与される2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドを含む組成物を調製するための賦形剤としては、これらに限定されるわけではないが、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、1,3−ブチレングリコール、カルボマー、ヒマシ油、セルロース、酢酸セルロース、コロイド状シリカ、ココアバター、コーンスターチ、コーン油、綿実油、クロスポビドン、ジグリセリド、エタノール、エチルセルロース、ラウリル酸エチル(ethyl laureate)、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセロール、グラウンドナッツ油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソプロパノール、等張性食塩水、ラクトース、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、マンニトール、微結晶性セルロース、モノグリセリド、オリーブ油、ピーナッツ油、リン酸カリウム塩、ジャガイモデンプン、ポビドン、プロピレングリコール、リンゲル液、ベニバナ油、ゴマ油、カルボキシメチルセルロースナトリウム、リン酸ナトリウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビトールナトリウム、ダイズ油、ステアリン酸、フマル酸ステアリル、スクロース、界面活性剤、タルク、二酸化チタン、トラガカント、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド、水、これらの混合物などが挙げられる。
ヒトまたは他の哺乳動物宿主に1回用量または分割用量にて投与される本発明の組成物の1日の総用量は、例えば、1日当たり0.0001mg/kg体重から300mg/kg体重、より通常には1mg/kg体重から300mg/kg体重であってよい。0.0001mg/kg体重から300mg/kg体重の場合、用量は1日2回であってもよい。
本発明の一実施形態において、2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドまたは医薬として許容されるこれらの塩もしくは溶媒和物の用量は、20mgから600mgの範囲または60mgから400mgの範囲にある。本発明のさらなる実施形態において、2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドまたは医薬として許容されるこれらの塩もしくは溶媒和物の用量は、約30mg、50mg、80mg、100mg、150mg、200mgまたは300mgである。用量は、1日1回または1日2回投与され得る。一実施形態において、用量は、1日2回である。
本発明はさらに、対象に全脳照射を施す工程を含む。一般に、WBRTは、全脳に施される従来の外部ビーム放射線療法から成る。
WBRTは、治療有効ないずれかの線量にて施し得る。典型的には、WBRTは、毎日の各処置セッションの過程として、(例えば分割量)として施される。本発明の一実施形態において、累積線量は約20Gyから約40Gyである。別の実施形態において、累積線量は約20Gy、約30Gy、約35Gyまたは約37.5Gyである。
WBRTの施用予定を図1に示す。
本発明の一実施形態において、30Gyの累積線量が、1日に1回3.0Gyの分割量、合計10分割量にて送達される。別の実施形態において、30Gyの累積線量が、2週間(月曜日から金曜日までを2回)を超えて、10回の3.0Gyの分割量にて送達される。
本発明の一実施形態において、37.5Gyの累積線量が、1日に1回2.5Gyの分割量、合計15分割量にて送達される。別の実施形態において、37.5Gyの累積線量が、3週間(月曜日から金曜日までを3回)を超えて、15回の2.5Gyの分割量にて送達される。
本発明の一実施形態において、35Gyの累積線量が、1日に1回2.5Gyの分割量、合計14分割量にて送達される。
2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドまたは医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物、ならびにそれらの組成物および製剤の投与は、WBRTを施す前、直前、最中、直後または後であってもよい。
一実施形態において、2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミド、ならびにこれの組成物および製剤は、WBRTの開始の同じ日に投与される。別の実施形態において、2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミド、ならびにこれの組成物および製剤は、WBRTの開始の少なくとも1日前に投与される。別の実施形態において、2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミド、ならびにこれの組成物および製剤は、WBRTの開始の2日前に投与される。別の実施形態において、2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミド、ならびにこれの組成物および製剤は、WBRTの開始の1週間前に投与される。
一実施形態において、2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミド、ならびにこれの組成物および製剤は、WBRTの過程中連続的に1日1回または1日2回投与される。
一実施形態において、2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミド、ならびにこれの組成物および製剤は、WBRTの過程が完了した後に続けて投与される。別の実施形態において、2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミド、ならびにこれの組成物および製剤は、WBRTの過程の最終日の後に1日投与される。
一実施形態において、WBRT療法が1−5日目および8−12日目に施される一方で、2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミド、ならびにこれの組成物および製剤は、1−13日目に投与される。別の実施形態において、WBRTの累積線量が30Gyであり、2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドが1日に2回200mgの用量にて投与される。さらに別の実施形態において、WBRTの累積線量が30Gyであり、2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドが1日に2回50mgの用量にて投与される。
一実施形態において、WBRT療法が1−5日目、8−12日目および15−19日目に施される一方で、2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミド、ならびにこれの組成物および製剤は、1−20日目に投与される。別の実施形態において、WBRTの累積線量が37.5Gyであり、2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドが1日に2回200mgの用量にて投与される。さらに別の実施形態において、WBRTの累積線量が37.5Gyであり、2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドが1日に2回50mgの用量にて投与される。
本明細書中に組み込まれた刊行物、特許出願および特許を含む全ての参考文献は、各参考文献が参照によって組み込まれていることが個別に、また具体的に表記され、本明細書中にこれらの全体が記述されているのと同じ程度まで、参照により本明細書に組み込まれている。
本発明の記載に関連する(特に以下の特許請求の範囲に関連する。)用語「a」および「an」および「the」ならびに同様の指示対象の使用は、本明細書で別途示唆しない限りまたは文脈により明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を含むとして解釈されるものとする。用語「含む(comprising)」、「有する」、「含む(including)」および「含有する」は、別途記載しない限り、変更可能な用語(すなわち「含む(including)が、これに限定されない」を意味する。)として解釈されるものとする。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書で別途示唆しない限り、範囲内に入る各別個の値に個別に言及するための省略方法として役立つように単に意図されるにすぎず、各別個の値は、本明細書に個別に列挙されたように、本明細書中に組み込まれている。本明細書中に記載される全ての方法は、本明細書で別途示唆しない限りまたは文脈により明らかに矛盾しない限り、いずれの適切な順序でも実施され得る。本明細書中にて提供されるあらゆる実施例または例示的文言(例えば、「例えば(such as)」)の使用は、単に本発明をより良く解明されるように意図されているにすぎず、別途要求されない限り、本発明の範囲に限定を与えるものではない。明細書中のいずれの文言も、請求されていないいずれの要素が、本発明の実施に不可欠であると指摘しているとして解釈すべきではない。
本発明を実施するために発明者らに公知の最良の態様を含め、本発明の好ましい実施形態が本明細書中に記載されている。これらの好ましい実施形態の変形は、先行する記載を読めば当業者に明らかとなり得る。発明者らは、当業者がこのような変形を必要に応じて用いることを期待し、発明者らは、本明細書中に具体的に記載した方法とは異なる方法で本発明が実施されることを意図する。従って、本発明は、準拠法にて許されているように、本明細書に添付された特許請求の範囲に列挙した主題の修正および均等物を全て含む。さらに、本明細書で別途示唆しない限りまたは文脈により明らかに矛盾しない限り、可能な全ての変形における上述した要素のいずれの組合せが、本発明に包含される。
[実施例1]
この実施例は、脳に転移する固形原発腫瘍を有する対象における、従来のWBRTと同時に投与されるベリパリブの安全性、耐容性および薬物動態を評価する第1相多施設用量漸増試験である。
この実施例は、脳に転移する固形原発腫瘍を有する対象における、従来のWBRTと同時に投与されるベリパリブの安全性、耐容性および薬物動態を評価する第1相多施設用量漸増試験である。
(算入基準)
非CNSの原発性の固形悪性腫瘍が組織学的にまたは細胞学的に確認された患者および脳に転移性疾患が病理的にまたはX線写真上確認された患者がこの研究に適任であった。髄膜がん腫症を含む測定不能病変を有する対象もまた適任であった。予防処置を除外したWBRTを臨床的に示した。患者は、70のスコア以上のカルノフスキーのパフォーマンスステータス(KPS)、適切な血液、腎臓および肝機能を有した。
非CNSの原発性の固形悪性腫瘍が組織学的にまたは細胞学的に確認された患者および脳に転移性疾患が病理的にまたはX線写真上確認された患者がこの研究に適任であった。髄膜がん腫症を含む測定不能病変を有する対象もまた適任であった。予防処置を除外したWBRTを臨床的に示した。患者は、70のスコア以上のカルノフスキーのパフォーマンスステータス(KPS)、適切な血液、腎臓および肝機能を有した。
(除外基準)
胚細胞腫瘍または悪性リンパ腫に続発する脳転移。原発性の中枢神経系(CNS)腫瘍。次の治療または処置の前または同時の施用:(a)WBRTの前処置;(b)WBRT D1以前の14日以内に行われるSRS、またはWBRTの最終セッションの30日以内に行う予定のSRS;(c)化学療法、免疫療法、生物療法または試験的療法の最後の投与は、WBRT D1以前の14日以内であった。ビスホスホネート、ホルモンの改良療法(hormone modification therapy)およびトラスツズマブを無制限に許可する。別の治験薬および/または以前の抗がん処置薬の以前の投与に由来する未解決または不安定で重大な毒性。コントロール不良の公知の発作性疾患(てんかん重積症)または過去1カ月を通して、1週3回以上起こる発作。女性であれば、対象が妊娠または授乳している。(a)コントロール不良の活動性感染症;(b)症候性うっ血性心不全、不安定狭心症または心不整脈;および(c)潜在的毒性を悪化させる、安全性評価を混乱させる、管理のために排除療法を必要とする、または試験要件への準拠を制限すると思われる、他の任意の病状を含むがこれらに限定されない、臨床的に重要でコントロール不良の主な心臓、呼吸器官、腎臓、肝臓、胃腸、血液または神経系/精神系の疾患または障害。経口薬を飲み込み、留めておくことができない。(a)心臓ペースメーカー、埋め込まれた除細動器、脳の動脈瘤クリップ、人工内耳、目の異物または榴散弾などの体内の金属体の存在、ならびに(b)ガドリニウムおよびヨウ素を含むがこれらに限定されない、造影剤に対する即時型過敏反応もしくは遅延性過敏反応または他の禁忌症の病歴を含むがこれらに限定されない、増強されたMRIおよびCTに対する公知の禁忌症。ベリパリブの治験に関わる本試験または別の試験への事前登録、但し治験薬の単回用量の投与受け入れは除外。
胚細胞腫瘍または悪性リンパ腫に続発する脳転移。原発性の中枢神経系(CNS)腫瘍。次の治療または処置の前または同時の施用:(a)WBRTの前処置;(b)WBRT D1以前の14日以内に行われるSRS、またはWBRTの最終セッションの30日以内に行う予定のSRS;(c)化学療法、免疫療法、生物療法または試験的療法の最後の投与は、WBRT D1以前の14日以内であった。ビスホスホネート、ホルモンの改良療法(hormone modification therapy)およびトラスツズマブを無制限に許可する。別の治験薬および/または以前の抗がん処置薬の以前の投与に由来する未解決または不安定で重大な毒性。コントロール不良の公知の発作性疾患(てんかん重積症)または過去1カ月を通して、1週3回以上起こる発作。女性であれば、対象が妊娠または授乳している。(a)コントロール不良の活動性感染症;(b)症候性うっ血性心不全、不安定狭心症または心不整脈;および(c)潜在的毒性を悪化させる、安全性評価を混乱させる、管理のために排除療法を必要とする、または試験要件への準拠を制限すると思われる、他の任意の病状を含むがこれらに限定されない、臨床的に重要でコントロール不良の主な心臓、呼吸器官、腎臓、肝臓、胃腸、血液または神経系/精神系の疾患または障害。経口薬を飲み込み、留めておくことができない。(a)心臓ペースメーカー、埋め込まれた除細動器、脳の動脈瘤クリップ、人工内耳、目の異物または榴散弾などの体内の金属体の存在、ならびに(b)ガドリニウムおよびヨウ素を含むがこれらに限定されない、造影剤に対する即時型過敏反応もしくは遅延性過敏反応または他の禁忌症の病歴を含むがこれらに限定されない、増強されたMRIおよびCTに対する公知の禁忌症。ベリパリブの治験に関わる本試験または別の試験への事前登録、但し治験薬の単回用量の投与受け入れは除外。
(登録者数)
66人の患者が2008年5月から2012年4月まで投与を受けた。62人の患者は試験の処置を完了した。56人の患者が少なくとも80%のベリパリブの投与計画を完了し、58人の患者はWBRTの全過程を完全に完了し、4人の患者はまだ継続している。
66人の患者が2008年5月から2012年4月まで投与を受けた。62人の患者は試験の処置を完了した。56人の患者が少なくとも80%のベリパリブの投与計画を完了し、58人の患者はWBRTの全過程を完全に完了し、4人の患者はまだ継続している。
ベースライン特性を表1に示す。
患者は、1日1回(QD)2.5Gyの分割量、合計15分割量にて送達されるWBRTまたはQD3.0Gyの分割量、合計10分割量にて送達されるWBRTを受けた。
WBRTの全過程を通して、ベリパリブの用量増加を10mgから始め、1日2回(BID)20mg、30mg、50mg、80mg、100mg、150mg、200mgおよび300mgまで増加した(表2);最後のWBRT分割量があり、その後にベリパリブの追加の1日があった。
RECISTによって、PK、安全性および毒性反応を評価した。
(PK)
ベリパリブのPKを決定するために、WBRT予定(15日および10日)の1日目の次の時点:0分、30分、1時間、2時間、6時間および24時間に、徹底的なPKのサンプリングを行った。両方のWBRTの予定の6日目の次の時点:0分、30分、1時間、2時間および6時間にPKをまた行った。15日の予定については、15日目の0分、30分、1時間、2時間および6時間の時点にサンプリングを行った。10日の予定については、0時間のサンプルのみ回収した。WBRTの両予定については、ベリパリブの最終投与から24−72時間後に処置後サンプルを回収した。
ベリパリブのPKを決定するために、WBRT予定(15日および10日)の1日目の次の時点:0分、30分、1時間、2時間、6時間および24時間に、徹底的なPKのサンプリングを行った。両方のWBRTの予定の6日目の次の時点:0分、30分、1時間、2時間および6時間にPKをまた行った。15日の予定については、15日目の0分、30分、1時間、2時間および6時間の時点にサンプリングを行った。10日の予定については、0時間のサンプルのみ回収した。WBRTの両予定については、ベリパリブの最終投与から24−72時間後に処置後サンプルを回収した。
ベリパリブは、平均Tmax値が1から2時間と急激に吸収された。
ベリパリブの用量の増加に伴うベリパリブへの曝露(CmaxおよびAUC)の増加は、10mgから150mgのBID用量範囲にわたって、おおよそ用量に比例しており、21.6±14.2L/h(mean±SD、n=45;図2)の経口クリアランスを示した。
1日目、6日目および15日目のベリパリブCmaxおよびAUC値の比較は、BID投薬の次のベリパリブの蓄積が最小限であることを示す(図3)。
6日目(空腹)および15日目(食後)のベリパリブへの曝露は同等であったので、ベリパリブの経口バイオアベイラビリティに対する食物の有意な効果は示されなかった。
(安全性)
AEsをNCI CTCAE v3.0によって評価した。
AEsをNCI CTCAE v3.0によって評価した。
ベリパリブにできる限りまたは恐らくは関連した、最も一般的(≧10%)な治療時発現性のAEsを表3に示す。
10mg、20mg、30mg、50mg、80mg、100mg、200mgおよび300mgの服用レベルでは、用量規制毒性(DLTs)が観測されなかった。
150mgのベリパリブBIDでは、1人の患者が、グレード3の低カリウム血症のDLTを経験し、第2の患者が、グレード3の低ナトリウム結晶のDLTを経験した。8人(12%)の患者は、治験薬の中止に至るAEsを有した。2人(3%)の患者は、もしかするとまたはおそらくベリパリブに関連する、治験薬の中止に至るAEsを有した。
(有効性)
生存の追跡評価は、最終来院後に始まり、3カ月間隔で2年まで行い、腫瘍評価および精神状態の簡易検査を追跡調査来院のたびに行う。ベースライン時、最終来院時およびWBRT後、3カ月ごとの間隔で、全ての患者に対して、頭蓋のガドリニウム増強MRIを用いた脳の放射線撮影評価を行った。疾患の応答/進行は、RECISTを用いて治験責任医師の評価により行った。
生存の追跡評価は、最終来院後に始まり、3カ月間隔で2年まで行い、腫瘍評価および精神状態の簡易検査を追跡調査来院のたびに行う。ベースライン時、最終来院時およびWBRT後、3カ月ごとの間隔で、全ての患者に対して、頭蓋のガドリニウム増強MRIを用いた脳の放射線撮影評価を行った。疾患の応答/進行は、RECISTを用いて治験責任医師の評価により行った。
投与した66人の患者のうち、54人がベースライン時に測定可能な疾患を有していた。NSCLCを有する患者において、最も多い脳腫瘍の反応データ(図4)、乳がんの反応データ(図5)および他の腫瘍の種類の反応データ(図6)を示す。
NSCLC患者において推定される生存期間中央値(図7)および乳がん患者において推定される生存期間中央値(図9)に加えて、NSCLC(図8)および乳がん(図10)を有する患者のうち、非応答者に対する応答者における生存期間中央値をまた評価した。
2013年3月までに、合計81人の患者が登録された。最終のベースライン特性を表4に示す。
NSCLC患者(図11)および乳がん患者(図12)において、観測された総合的生存性を予測生存に対して表示する。脳転移の患者における個々の生存予測に関する計算図表を用いて予測生存を評価した(Neuro−Oncology、2012を参照のこと。)。
Claims (16)
- 対象における非小細胞肺がんからの脳転移を処置する方法であって、全脳照射の有効量と併用して、2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドまたは医薬として許容されるこの塩の有効量を対象に投与することを含む、方法。
- 2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドの量が、1日に約30mgから約600mgである、請求項1に記載の方法。
- 2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドの量が、1日に約60mgから約400mgである、請求項1または2に記載の方法。
- 2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドの量が、1日に約100mgである、請求項1から3のいずれかに記載の方法。
- 2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドの量が、1日に約400mgである、請求項1から3のいずれかに記載の方法。
- 2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドが1日に2回投与される、請求項1から5のいずれかに記載の方法。
- 全脳照射の量が、約20Gyから約40Gyの累積線量である、請求項1から6のいずれかに記載の方法。
- 累積線量が約30Gyである、請求項7に記載の方法。
- 累積線量が、1日に1回約3.0Gyの分割量、合計10分割量にて送達された、請求項8に記載の方法。
- 累積線量が約37.5Gyである、請求項7に記載の方法。
- 累積線量が、1日に1回約2.5Gyの分割量、合計15分割量にて送達された、請求項10に記載の方法。
- 累積線量が約35Gyである、請求項7に記載の方法。
- 累積線量が、1日に1回約2.5Gyの分割量、合計14分割量にて送達された、請求項12に記載の方法。
- 全脳放射線療法を施す前に、2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドが投与される、請求項1から13のいずれかに記載の方法。
- 全脳放射線療法を施すのと同時に、2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドが投与される、請求項1から13のいずれかに記載の方法。
- 全脳放射線療法を施した後に、2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドが投与される、請求項1から13のいずれかに記載の方法。
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