JP2015520143A5

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Publication number: JP2015520143A5
Application number: JP2015510822A
Authority: JP
Filing date: 2013-05-08
Publication date: 2016-07-07

Claims

式（Ｉ）

〔式中、
Ｒ^１／Ｒ^２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ハロアルコキシであり；
Ｒ^３は、互いに独立して、水素、１−６Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、１−６Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−ハロアルキル、２−６Ｃ−アルケニル、３−６Ｃ−シクロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７であり；
ｎは、１、２、３であり；
Ｒ^４は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）１−６Ｃ−アルコキシ［ここで、該アルコキシは、
（ｃ１）１−２ＯＨ、
（ｃ２）ＮＲ^１１Ｒ^１２、
（ｃ３） −Ｓ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｃ４） −Ｓ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｃ５） −Ｓ（Ｏ）_２−（１−６Ｃ−アルキル）
で置換されていてもよい］、
（ｄ）

（ここで、＊は、結合点である）、
（ｅ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、
（ｆ）ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルコキシで置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）−１−６Ｃ−アルキル、
（ｇ）ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルコキシで置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−１−６Ｃ−アルキル、
（ｈ）

（ここで、＊は、結合点である）
であり；
Ｒ^５は、
（ａ）水素、
（ｂ）１−６Ｃ−アルキル、
（ｃ） −（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ）２−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、
（ｅ） −Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｆ） −Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｇ） −（２−６Ｃ−アルキレン）−ＮＲ^１１Ｒ^１２
であり；
Ｒ^６は、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、
（ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５
であり；
ｍは、１、２であり；
Ｒ^９は、
（ａ）水素、
（ｂ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、
（ｃ） −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｄ） −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｅ）

（ここで、＊は、結合点である）、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）１−６Ｃ−アルコキシ
であり；
ｐは、１、２であり；
Ｒ^１１、Ｒ^１２は、互いに独立して、水素、１−６Ｃ−アルキルであり；又は、
Ｒ^１１とＲ^１２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員の環状アミン基（ここで、６〜７員の環状アミン基の場合には、１つのメチレン基はＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよい）を形成し；
Ｒ^１３、Ｒ^１４は、互いに独立して、水素、１−６Ｃ−アルキルであり；又は、
Ｒ^１３とＲ^１４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員の環状アミン基（ここで、６〜７員の環状アミン基の場合には、１つのメチレン基はＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよい）を形成し；
Ｒ^１５は、水素、１−６Ｃ−アルキルであり；
Ｒ^１６、Ｒ^１７は、互いに独立して、水素、１−６Ｃ−アルキルであり；又は、
Ｒ^１６とＲ^１７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員の環状アミン基（ここで、６〜７員の環状アミン基の場合には、１つのメチレン基はＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよい）を形成する〕
で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩。
Ｒ^１／Ｒ^２が、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ハロアルコキシであり；
Ｒ^３が、水素、１−４Ｃ−アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７であり；
ｎが、１であり；
Ｒ^４が、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）１−４Ｃ−アルコキシ［ここで、該アルコキシは、
（ｃ１）ＯＨ、
（ｃ２）ＮＲ^１１Ｒ^１２、
（ｃ３） −Ｓ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｃ４） −Ｓ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｃ５） −Ｓ（Ｏ）_２−（１−３Ｃ−アルキル）
で置換されていてもよい］、
（ｄ）

（ここで、＊は、結合点である）、
（ｅ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、
（ｆ）ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルコキシで置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）−１−３Ｃ−アルキル、
（ｇ）ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルコキシで置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−１−３Ｃ−アルキル、
（ｈ）

（ここで、＊は、結合点である）
であり；
Ｒ^５が、
（ａ）水素、
（ｄ）２−４Ｃ−ヒドロキシアルキルなど、
（ｅ） −Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキル）、
（ｆ） −Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキル）、
（ｇ） −（２−４Ｃ−アルキレン）−ＮＲ^１１Ｒ^１２
であり；
Ｒ^６が、（ａ）水素、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、
（ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５
であり；
ｍが、１であり；
Ｒ^９が、
（ａ）水素、
（ｂ）アミノ、
（ｃ） −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキル）、
（ｄ） −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキル）、
（ｅ）

（ここで、＊は、結合点である）、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）１−３Ｃ−アルコキシ
であり；
ｐが、１、２であり；
Ｒ^１１、Ｒ^１２が、互いに独立して、１−４Ｃ−アルキルであり；又は、
Ｒ^１１とＲ^１２が、それらが結合している窒素原子と一緒に、５〜６員の環状アミン基を形成し；
Ｒ^１３、Ｒ^１４が、それらが結合している窒素原子と一緒に、６員の環状アミン基（ここで、１つのメチレン基は酸素原子で置き換えられていてもよい）を形成し；
Ｒ^１５が、１−４Ｃ−アルキルであり；
Ｒ^１６、Ｒ^１７が、互いに独立して、水素又は１−４Ｃ−アルキルであり；又は、
Ｒ^１６とＲ^１７が、それらが結合している窒素原子と一緒に、５〜６員の環状アミン基を形成する；
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩。
Ｒ^１／Ｒ^２が、互いに独立して、水素又はハロゲンであり；
Ｒ^３が、水素、１−４Ｃ−アルコキシであり；
ｎが、１であり；
Ｒ^４が、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｃ）ヒドロキシ又はＮＲ^１１Ｒ^１２又は−Ｓ−（１−３Ｃ−アルキル）又は−Ｓ（Ｏ）_２−（１−３Ｃ−アルキル）で置換されていてもよい１−３Ｃ−アルコキシ、
（ｄ）

（ここで、＊は、結合点である）、
（ｅ）

（ここで、＊は、結合点である）、
（ｆ）

（ここで、＊は、結合点である）
であり；
Ｒ^５が、
（ａ）水素、
（ｄ）ヒドロキシエチル、
（ｅ） −Ｃ（Ｏ）（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｆ） −Ｃ（Ｏ）（１−３Ｃ−アルキレン）Ｏ（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｇ）（２−３Ｃ−アルキレン）−ＮＲ^１１Ｒ^１２
であり；
Ｒ^６が、
（ａ）水素、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、
（ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５
であり；
ｍが、１であり；
Ｒ^９が、
（ａ）水素、
（ｂ）アミノ、
（ｃ） −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキル）、
（ｄ） −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキル）、
（ｅ）

（ここで、＊は、結合点である）
であり；
Ｒ^１１及びＲ^１２が、互いに独立して、１−３Ｃ−アルキルであるか、又は、Ｒ^１１とＲ^１２が、それらが結合している窒素原子と一緒に、５員環状アミン基を形成し；
Ｒ^１５が、１−３Ｃ−アルキルであり；
ｐが、１、２である；
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩。
Ｒ^１／Ｒ^２が、互いに独立して、水素又はフッ素であり；
Ｒ^３が、水素、メトキシ又はエトキシであり；
ｎが、１であり；
Ｒ^４が、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）

（ここで、＊は、結合点である）、
（ｃ）

（ここで、＊は、結合点である）、
（ｄ）

（ここで、＊は、結合点である）、
（ｅ）

（ここで、＊は、結合点である）
であり；
Ｒ^５が、水素であり；
Ｒ^６が、
（ａ）水素、
（ｂ）シアノ
であり；
ｍが、１であり；
Ｒ^９が、水素であり；
ｐが、１である；
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩。
以下の、

からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は該Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩。
請求項１に記載の一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ^５は、式（Ｉａ）に記載されているとおり、水素である〕で表される化合物を製造する方法であって、式（１−３）

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^９並びにｎ及びｐは、請求項１に記載されている意味を有する〕
で表される化合物を、適切な塩基及び適切なパラジウム触媒の存在下、場合により適切なリガンドの存在下で、式（Ｃ）

〔式中、Ｒ^６及びｍは、請求項１に記載されている意味を有し、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ボロン酸又はボロン酸エステルを表す〕
で表される化合物と反応させて、式（Ｉａ）

で表される化合物を形成させ、この式（Ｉａ）で表される化合物を、場合により、次に、脱保護して、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ^５は、水素であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^９並びにｎ及びｍ及びｐは、請求項１で定義されている意味を有する〕で表される化合物を形成させることを特徴とする、前記製造方法。
請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法であって、式（Ｉｂ）

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^９並びにｍ及びｐは、請求項１に記載されている意味を有し、Ｒ’は、１−６Ｃ−アルキル又はベンジルである〕
で表される化合物を、適切な酸系で処理することによりフェノール基を切断して、式（１−４）

で表される化合物を生成させ、この化合物を、適切な塩基の存在下で、式（Ｂ）

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びｎは、請求項１で定義されている意味を有し、Ｘ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はスルホネートを表す〕
で表される化合物と反応させて、式（Ｉ）

で表される化合物を形成させることを特徴とする、前記製造方法。
請求項６に記載されている一般式（１−３）

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^９並びにｎ及びｐは、請求項１に記載されている意味を有する〕
で表される中間体化合物。
請求項７に記載されている一般式（１−４）

〔式中、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^９並びにｍ及びｐは、請求項１に記載されている意味を有する〕
で表される中間体化合物。
疾患を治療又は予防するための医薬を製造するための、請求項１〜５のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の使用。
前記疾患が、過増殖性疾患及び／又は細胞死の誘発に応答する疾患である、請求項１０に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の使用。
前記過増殖性疾患及び／又は細胞死の誘発に応答する疾患が、血液腫瘍、固形腫瘍及び／又はそれらの転移である、請求項１１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の使用。
前記過増殖性疾患が、子宮頚癌である、請求項１１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の使用。
請求項１〜５のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される少なくとも１種類の化合物を、少なくとも１種類の製薬上許容される補助剤と一緒に含んでいる、医薬組成物。
血液腫瘍、固形腫瘍及び／又はそれらの転移を治療するための、請求項１４に記載の組成物。
請求項１〜５のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物から選択される１種類以上の第１の活性成分並びに化学療法抗癌剤及び標的特異的抗癌剤から選択される１種類以上の第２の活性成分を含んでいる、組合せ。