JP2015517504A - オリゴヌクレオチドキレート錯体−ポリペプチド組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2012年8月30日に出願された米国仮出願番号第61/695,035号および2012年5月18日に出願された米国仮出願番号第61/648,711号からの優先権を主張し、その内容全体が、本明細書に参照により組み込まれる。
本記載は、オリゴヌクレオチド(ON)キレート錯体と、1つ以上の異なるポリペプチドまたはペグ化ポリペプチドとを含む組成物、ONキレート錯体と、1つ以上の異なるポリペプチドまたはペグ化ポリペプチドとを含む組成物を調製する方法、および前記組成物を用いて異なる疾患を治療する方法に関する。
チモシンα1;
任意のα−インターフェロンまたはそのペグ化誘導体;
任意のβ−インターフェロンまたはそのペグ化誘導体;
任意のγ−インターフェロンまたはそのペグ化誘導体;
任意のλ−インターフェロンまたはそのペグ化誘導体;
インターフェロンα−2a、α−2bまたはα−N3;
インターフェロンβ−1aまたはβ−1b;
インターフェロンγ−1b;
インターフェロンλ1、λ2またはλ3;
ペグ化インターフェロンα−2a、α−2b、λ1、λ2またはλ3;
Myrcludex B;
任意の抗ウイルスサイトカインまたはそのペグ化誘導体;
胸腺タンパク質A;および
抗ウイルス活性または免疫刺激活性を有することが示されている任意のポリペプチド
の少なくとも1つである。
a.医薬的に許容され得る水性賦形剤に少なくとも1つのオリゴヌクレオチド(ON)ナトリウム塩を溶解することと;
b.ONキレート錯体が可溶性のままであるように、溶解したONに、医薬的に許容され得る二価の金属塩溶液を徐々に加えることと;
c.相溶性の医薬的に許容され得る水性賦形剤に1つ以上の抗ウイルスポリペプチドを溶解することと;
d.前記ONキレート錯体および抗ウイルスポリペプチドの溶解性が保持されるように、抗ウイルスポリペプチド溶液とONキレート錯体溶液とを徐々に混合することとを含む、方法を提供する。
a.医薬的に許容され得る水性賦形剤に少なくとも1つのオリゴヌクレオチド(ON)ナトリウム塩を溶解することと;
b.ONキレート錯体が可溶性のままであるように、溶解したONに、医薬的に許容され得るカルシウムおよび/またはマグネシウム塩溶液のうち少なくとも1つを徐々に加えることと;
c.相溶性の医薬的に許容され得る水性賦形剤に1つ以上の抗ウイルスポリペプチドを溶解することと;
d.前記ONキレート錯体および抗ウイルスポリペプチドの溶解性が保持されるように、抗ウイルスポリペプチド溶液とONキレート錯体溶液とを徐々に混合することとを含む、方法も提供する。
1.アンチセンスON(一本鎖または二本鎖(例えば、低分子干渉RNA(siRNA)または小ヘアピンRNA(shRNA))が、目的のメッセンジャーRNA(mRNA)の特定の部分と相補性であり、細胞に導入されたとき、RNAse HまたはRNA誘導サイレンシング複合体(RISC)によって、これらの標的mRNAの分解を行わせる。
2.立体障壁のあるONは、mRNAの特定の部分に相補性であるが、RNAse Hを活性化しないように設計された一本鎖アンチセンスONである。標的mRNAに対するこれらのONのハイブリダイゼーションによって、mRNAに対して通常は作用するタンパク質に対し立体的な障壁を与える二本鎖構造が得られる。このようなONを使用し、特定のmRNAの翻訳をブロックするか、または特定のmRNAの後翻訳スプライシングおよび成熟を妨害することができる。このようなONを、全体での2’位でのリボース修飾(例えば、2’位でのOメチル化)によって(これらのONの作用機序に不可欠ではないため)、RNAse Hの活性化をブロックするように操作してもよい。
3.アプタマーは、特定のタンパク質との相互作用を可能にする特定の三次元構造に合うように変えられ、ホストDNAまたはRNAと簡単には相互作用しないONである。アプタマーは、さらに、シュピーゲルマー(Spiegelmer)を含んでいてもよく、ONに高い酵素安定性を与えるために、D−ヌクレオチドの代わりにL−ヌクレオチドを使用する。
4.免疫刺激性ONは、哺乳動物における免疫応答を刺激するために特定の6マー核酸モチーフ(XXCGXX)を利用する。最適モチーフは、種ごとにさまざまであるが、XXCGXXモチーフに一致する特定の配列に厳格に依存する。
5.マイクロRNA(miRNA)は、種々の生化学的経路の制御に関与する天然に存在するマイクロRNA分子に結合し、その機能をブロックする。
LNA=ロックド核酸、PS=ホスホロチオエート、2’OMe=2’Oメチル、5’MeC=5’メチルシトシン
チモシンα1;
任意のα−インターフェロンまたはそのペグ化誘導体;
任意のβ−インターフェロンまたはそのペグ化誘導体;
任意のγ−インターフェロンまたはそのペグ化誘導体;
任意のλ−インターフェロンまたはそのペグ化誘導体;
インターフェロンα−2a、α−2bまたはα−N3;
インターフェロンβ−1aまたはβ−1b;
インターフェロンγ−1b;
インターフェロンλ1、λ2またはλ3;
ペグ化インターフェロンα−2a、α−2b、λ1、λ2またはλ3;
Myrcludex B;
任意の抗ウイルスサイトカインまたはそのペグ化誘導体;
胸腺タンパク質A;および/または
抗ウイルス活性または免疫刺激活性を有することが示されている任意のポリペプチド。
(ONキレート錯体の形成)
図1Aは、同時にカラムに一緒に注入された2種類のON調製物のHPLC(疎水性カラムを用いる)による分離の詳細である。これらの1つ目は、内部標準と呼ばれ、特定の確定した配列を有する21マーのホスホロチオエートONであり、2つ目はREP 2006(40マーの縮重ホスホロチオエートON)である。これら両方の種は、その物理化学特性(すなわち、大きさおよび疎水性)にのみ由来して別個の確定したピークに分離され、これらそれぞれのONに存在するヌクレオチド配列は、その物理化学特性に意義のある影響はなく、従って、その分離に影響がない。そのように、内部標準は、REP 2006と比較して、これら2種類のONポリマーの大きさの違いのみに起因して、もっと短い保持時間で厳密に確定したピークとしてカラムから溶出する。REP 2006のピークの片方の端にある肩部は、比較的長いONの産生に典型的な配列の失敗に起因することを注記しておく。非常に多くの異なる配列が存在するが、REP 2006の不均一な配列の性質にかかわらず、REP 2006調製物中のすべての種類に共通の物理化学的特性を示す21マーの特定の配列としてHPLCによって同様に十分に確定されたピークとして分離される。REP 2006および21マーピークのHPLC分離の後、これらに対し、質量分析法(MS)を行い、これらの確定したピークの中に存在する種類を特定することができる(図1Bおよび1C)。
(抗ウイルスONを用いたキレート錯体の形成)
REP 2031、REP 2055、REP 2057およびREP 2139は、HIV、HSV、サイトメガロウイルス、LCMV、HCVおよび他のエンベロープウイルスに対して広いスペクトルの抗ウイルス活性を有する核酸ポリマー(NAP)である(Bernstein et al、2008、Antimicrobial Agents Chemother.52:2727−2733;Cardin et al、2009、Virology J.6:214;Vaillant et al、2006、Antimicrobial Agents Chemother.、50:1393−1401;Guzman et al、2007、Antiviral Therapy、12:1147−1156;Lee et al、Virology、372:107−117;Matsumura et al、2009、Gastroenterology 137:673−681)。これらの化合物は、すべて、40マーの完全にホスホロチオエート化したONであり、5’−3’配列が、REP 2031(配列番号1)の場合にはC40、REP 2055(配列番号2)の場合には(AC)20、REP 2057(配列番号3)の場合には(AG)20、REP 2139(配列番号18)の場合には(2’OMeA−2’OMe、5’MeC)20である。一方、REP 2031、REP 2055およびREP 2057は、DNA ONであり、REP 2139は、RNA ONであり、すべてのリボースが2’位でOメチル修飾されており、すべてのシトシンが5’メチル化されている。
・カルシウムおよびマグネシウム存在下、REP 2006、REP 2031、REP 2055、REP 2057およびREP 2139は、ダイマーまたはより高次の錯体を形成する。これらの錯体は、すべての他の二価の金属カチオンおよび任意のONを用いても形成されると予想される(縮重NAP REP 2006を用いて示されるように)。これらのON錯体の形成は、これらのONと、これらの二価の金属カチオンとの相互作用を含む。
・REP 2031、REP 2055、REP 2057またはREP 2139は、使用した実験条件では自己ハイブリダイズすることができないため、ON錯体の生成は、従来のWatson−Crick相互作用を介する窒素系塩基の間のハイブリダイゼーションに起因するものとは考えられない。
・これらのON錯体の形成は、水溶液中で安定であり、可溶性であり、かつ、これらの錯体が、生成する錯体の一部として、問題にしている二価の金属を組み込むと思われるため、これらのON錯体は、問題となる二価金属を、ON錯体が形成される溶液からキレート化する作用を有する。
(ONキレート錯体およびポリペプチドを含有する組成物の調製)
ONキレート錯体およびポリペプチドを含有する組成物の調製を、5種類の異なる抗ウイルスONと4種類の抗ウイルスポリペプチドを用いて行った。使用したONは、HBV、HCV、インフルエンザ、RSV、エボラ、HSV−1およびHSV−2を含むエンベロープウイルスで広いスペクトルの抗ウイルス活性を有することが既に示されているNAPSであった。これらのONは、REP 2006(40マーの縮重ホスホロチオエートNAP)、REP 2055(配列番号2)、REP 2057(配列番号3)、REP 2139(配列番号18)およびREP 2148(配列番号11)である。これらのNAPは、フロー反応器中、標準的な固相合成条件で調製され、さらに、塩交換し、精製中にアンモニウム対イオンをナトリウム対イオンと交換した。これらのONの理論的な遊離酸の分子量は、それぞれ(12612〜13092)、12612、13413および14094および12893Daである。使用した抗ウイルスポリペプチドは、インターフェロンα−2b、チモシンα1、ペグ化インターフェロンα−2aおよびインターフェロンλ1(IL−29)であり、すべて抗ウイルス活性を有することが示されている(Yang et al、2008、Antiviral Res.、77:136−141;Fried et al、2002、N.Engl.J.Med.、347:975−982;Friborg et al、2013、Antimicrob.Agents Chemother.57:1312−1322)。すべてのONを、固相オリゴヌクレオチド合成について当該技術分野での現行の標準に従って合成し、許容された方法を用い、in vivo投与に適したナトリウム塩として調製し、保存前に含水量が10%未満になるまで凍結乾燥させた。REP 2006、REP 2055、REP 2057およびREP 2148は、固相合成中に通常発生する少量の不完全な合成生成物を含有する未精製調製物であった。REP 2139を、不完全な合成生成物がほとんど存在しないもっと純度の高い調製物として調製した。REP 2006、REP 2057およびREP 2139を、通常の生理食塩水溶液としてあらかじめ調製しておき、キレート生成中に25mg/mlに調整した。REP 2055も、通常の生理食塩水溶液としてあらかじめ調製しておくが、キレート調製中に12.5mg/mlに調整した。チモシンα1は、分子量が3108Daであり、28アミノ酸の合成アミノ末端アシル化ペプチドを市販製剤(Zadaxin(商標))として得て、注射のために1.6mg/ml水溶液として調製した。組み換えDNA技術を用いてインターフェロンα−2bをE.coli中で産生させ、インターフェロンα−2bは、分子量が19271Daである。インターフェロンα−2bを市販製剤(Intron A(商標))で得て、注射のために、1mg/mlのヒト血清アルブミン(分子量が約66500Da)も含有する1×107IU/ml水溶液として調製した。ペグ化インターフェロンα−2aは、分子量合計が約60000Daのインターフェロンα−2aおよび単一の分枝鎖ビス−モノメトキシポリエチレングリコール鎖の共有結合コンジュゲートである。ペグ化インターフェロンα−2aを市販製剤(Pegasys(商標))として得て、360ug/mlの濃度で痕跡量のベンジルアルコールを含有する水で注射のためにあらかじめ希釈しておいた。精製した組み換えインターフェロンλ1(IL−29)を、Ebiosciences(SanDiego、U.S.A.)製のリン酸緩衝化生理食塩水の0.5mg/ml担体不含溶液として得て、ゲル電気泳動で決定する場合、分子量が約20kDaである。
(ONキレート錯体とポリペプチドとを含有する組成物の特性決定)
実施例IIIで調製した組成物に含まれるONおよびポリペプチドまたはペグ化ポリペプチドの属性を確認するために、これらを高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって分析した後、エレクトロスプレーイオン化質量分析(ESI−MS)によって分析した。これらの組成物中に存在するONおよびポリペプチドまたはペグ化ポリペプチド種の質量および化学が広範囲に変化するため、3種類の異なるHPLC方法論を分析のために使用した。
オリゴ方法:固相:2×50mm ACE (商標) C18 (3um)
移動相:A = 1/0.1% HFIPA/DIEA
B = 65/0.075/0.0375% ACN/HFIPA/DIEA
勾配:20分の間5-25% B
60℃で2分の間70% B
流速:0.4 ml/min
タンパク質方法1:固相:2×50mm PLRP-s (Agilent(商標)) 4000A (8um)
移動相:A = ACN中0.05% TFA
B = ACN中0.05% TFA
C = H2O中0.1% NH4OH
D = 40/40/20 ACN/MeOH/H2O中、0.1% NH4OH
勾配:80/20% C/Dで1分間洗浄して廃棄
(場合により、20% Dで1分間洗浄して廃棄)
15分の間20%-100% D、2分の間100% B
(場合により、16分の間20-70% B)
流速:洗浄のために0.5 ml/min
勾配のために0.3 ml/min
タンパク質方法2:固相:2×50mm PLRP-s (Agilent(商標)) 4000A (8um)
移動相:A = ACN中0.05% TFA
B = ACN中0.05% TFA
C = H2O中0.1% NH4OH
D = 40/40/20 ACN/MeOH/H2O中、0.1% NH4OH
勾配:80/20% C/Dで1分間洗浄して廃棄
15分の間80/20% A/B-100% B
2分の間100% B
流速:洗浄のために0.5 ml/min
勾配のために0.3 ml/min
1.カルシウム、マグネシウムまたは混合カルシウム/マグネシウムを含むONキレート錯体と、ポリペプチドまたはペグ化ポリペプチドとを含有する組成物は、非経口投与に適するように調製することができる。
2.REP 2055、REP 2057、REP 2139、REP 2148、インターフェロンα−2b、チモシンα1およびインターフェロンλ1について、観察された分子量と理論分子量とにほぼ完全な相関関係があることによって実証されるように、問題としているこれらの組成物中のONも、ポリペプチドまたはペグ化ポリペプチドも、なんら検出可能な化学変化を受けない。
3.ペグ化インターフェロンα−2aを含有する組成物の場合には、ONは改変されず、ポリペプチドの改変(存在する場合)は、検出することができなかった。
1.REP 2006は、完全な縮重ONであり、それ自体が、すべてのONに共通の物理化学的特性のプロトタイプモデルである。そのように、キレート錯体として製剤化可能な任意のONは、溶液中でこれらのポリペプチドまたはペグ化ポリペプチドと適合性であろう。
2.REP 2006、REP 2055、REP 2057およびREP 2148は、DNAであり、一方、REP 2139はRNAである。従って、任意のRNAまたはDNAまたはRNA/DNAハイブリッドONを、ONキレート錯体およびポリペプチドを含有する組成物の調製に使用することができる。
3.REP 2006、REP 2055およびREP 2057は、修飾されていないリボースを有し、一方、REP 2139は、それぞれ、リボースが2’位でOメチル化されている。従って、任意の2’位でのリボース修飾は、ONキレート錯体およびポリペプチドを含有する組成物の調製に適合性であろう。
4.REP 2139およびREP 2148は、それぞれ、5’メチルシトシンとしてさらに修飾されたシトシンを含む。そのように、修飾された塩基を含むONを、ONキレート錯体およびポリペプチドまたはペグ化ポリペプチドを含有する組成物の調製に使用することができる。
5.ONキレート錯体と、ポリペプチドまたはペグ化ポリペプチドとを含む組成物は、任意の医薬的に許容され得る二価金属カチオン、例えば、カルシウムおよび/またはマグネシウムと適合性であろう。
6.組成物の調製に使用する4種類のポリペプチドは、広く多様な構造に広がっており、チモシンα1は、小さな合成ポリペプチドであり、インターフェロンα−2bおよびインターフェロンλ1は、大きな組み換えポリペプチドであり、ペグ化インターフェロンα−2aは、大きく複雑なペグ化コンジュゲートである大きな組み換えペプチドである。従って、ONキレート錯体とポリペプチドとを含む組成物を、ポリエチレングリコールのような複雑なコンジュゲートを用い、小さな合成ペプチドから大きな組み換えポリペプチドまでの広範囲のポリペプチドを用いて首尾よく調製することができる。おそらく、唯一の限定は、問題としているポリペプチドが、水溶液に可溶性であるべきであるということである。さらに、Intron A(インターフェロンα−2bの供給源として使用)の中の担体タンパク質としてのBSAの使用は、このポリペプチド製剤を用いて調製した組成物の安定性を妨害しなかった。
7.上述のように、ペグ化は、当該技術分野で、ポリペプチドの忍容性および薬物動態挙動を高めることが知られており、多くのペグ化ポリペプチドは、現時点で、承認されている医薬として使用中である(上を参照)。従って、本明細書に記載する組成物を、ペグ化ペプチド存在下で十分に忍容性にすることができるという証明、および改善された抗ウイルス応答のためのヒト患者でのONキレート錯体とペグ化ペプチドとを合わせる有用性(以下の実施例VIを参照)は、当業者に対し、記載される組成物の一部であると本明細書で把握される任意のポリペプチドが、ペグ化ポリペプチドとして存在してもよいという明確な教示を与える。例えば、チモシンα1は、ペグ化されていてもよく、インターフェロンα−2bは、ペグ化されていてもよく(インターフェロンα−2bのペグ化態様Peg−intron(商標)は、現時点で承認されている医薬である)、インターフェロンλ1は、ペグ化されていてもよい(インターフェロンλ1のペグ化態様が、現時点で抗ウイルス剤として臨床開発中である)。
(NAPは、細胞を出て行くHBsAgの通過を阻害する)
B型肝炎表面抗原(HBsAg)は、HBV感染に対する免疫応答の多くの側面をブロックすることが示されている(Cheng et al、J.Hepatology 43:465−471;Moucari et al、Hepatology 49:1151−1157;Vanlandschoot et al、J.Gen.Virol.83:1281−1289;Woltman et al、PloS One 6:e15324;Wu et al、Hepatology 49:1132−1140およびXu et al、Mol.Immunology 46:2640−2646)。従って、循環するHBsAgの除外は、慢性B型肝炎に感染した患者において、免疫能力を修復することができる重要な因子であろう。循環中のHBsAgを除外するための有効な方法は、感染した細胞からSVPの生成および/または放出を防ぐことである(SVPは、血液中のHBsAgの主要な担体である)。SVPの形態発生および細胞内の通過は、SVPを特異的に豊富に含む形態であるHBsAgタンパク質の小さな形態(sHBsAg)を発現させることによって、BHK−21細胞中、in vitroでモデルにすることができる。このモデル系は、ヒト患者におけるHBV SVPの形態発生および通過の代理モデルであると考えられる(Patient et al、J.Virology 81:3842−3851)。HBV感染を慢性化する血清HBsAgの重要な役割のために、このモデルにおいて、化合物がSVPの生成またはその細胞内の通過をブロックする能力は、HBVに対する抗ウイルス活性を示す。
+から++++ = わずかな効果から完全な効果までが観察される
(ヒト患者における慢性B型肝炎を治療するための併用療法)
REP 2055は、ホスホロチオエート化ONの単純なナトリウム塩である(配列番号2)。REP 2139−Caは、存在するオリゴヌクレオチド100mgあたり、30mgのCaCl2の比率を用い、通常の生理食塩水で調製したホスホロチオエートオリゴヌクレオチドREP 2139のカルシウムキレート錯体である(配列番号18)。REP 2055およびREP 2139は、NAPであり、この化合物群は、エンベロープウイルスに対して有効な広いスペクトルの抗ウイルス化合物である(Bernstein et al、2008、Antimicrobial Agents and Chemotherapy、52:2727−2733;Cardin et al、2009、Virology Journal、6:214;Guzman et al、2007、Antiviral Therapy、12:1147−1156;Lee et al、2008、Virology、372:107−117;Matsumura et al、2009、Gastroenterology、137:673−681;Vaillant et al、2006、Antimicrobial Agents and Chemotherapy、50:1393−1401および米国特許第8,008,269B号、同第8,008,270号および同第8,067,385号)。キレート錯体は、NAPまたは他のON種の生体活性に影響を与えないため、カルシウムキレート錯体としてのREP 2139の製剤は、抗ウイルス活性になんら影響を与えない。抗ウイルス活性のために必要な唯一のNAP修飾は、ON中の各結合のホスホロチオエート化である。2’位でのリボース修飾(例えば、2’Oメチル化)および塩基修飾(例えば、5’メチルシトシンおよび4’チオウラシル)を含むさらなる修飾は、NAPの抗ウイルス活性への影響は無視できるが、これを使用し、ヒト患者での忍容性を最適化することができる。
Claims (64)
- 二価カチオンによって分子間で接続した2つ以上のONからなるオリゴヌクレオチド(ON)キレート錯体と、少なくとも1つのポリペプチドとを含む、医薬組成物。
- 二価カチオンによって分子間で接続した2つ以上の抗ウイルスONからなる抗ウイルスONキレート錯体と、少なくとも1つの抗ウイルスポリペプチドとを含む、医薬組成物。
- ポリペプチドが、さらにペグ化されている、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記多価カチオンが、2+の電荷状態を有するアルカリ土類金属である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記二価金属カチオンが、2+の電荷状態を有する遷移金属である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記二価金属カチオンが、2+の電荷状態を有するランタニド金属である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記二価金属カチオンが、2+の電荷状態を有する後遷移金属である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記二価金属カチオンが、カルシウムである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記二価金属カチオンが、マグネシウムである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記二価金属カチオンが、鉄(2+)、マンガン、銅または亜鉛である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記二価カチオンが、2種類以上の異なる二価金属カチオンで構成される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記二価カチオンが、カルシウムおよびマグネシウムで構成される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ONキレート錯体が、少なくとも1つの二本鎖ONを含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ONキレート錯体が、少なくとも1つのホスホロチオエート結合を有する少なくとも1つのONを含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ONキレート錯体が、少なくとも1つの完全にホスホロチオエート化されたONを含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ONキレート錯体が、1つの2’位が修飾されたリボースを有する少なくとも1つのONを含む、請求項1〜15のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ONキレート錯体が、それぞれのリボースの2’位がO−メチル化されている少なくとも1つのONを含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ONキレート錯体が、少なくとも1つの5’メチルシトシンを含む少なくとも1つのONを含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ONキレート錯体が、各シトシンがさらに5’メチルシトシンである少なくとも1つのONを含む、請求項1〜18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ONキレート錯体が、すべてのリボースが2’位でOメチル化され、かつ各シトシンがさらに5’メチルシトシンである少なくとも1つのONを含む、請求項1〜19のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ONキレート錯体が、配列番号1〜6および10〜18から選択されるオリゴヌクレオチドを含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ONキレート錯体が、配列番号7〜9から選択されるオリゴヌクレオチドを含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ポリペプチドが、以下
チモシンα1;
α−インターフェロンまたはそのペグ化誘導体;
β−インターフェロンまたはそのペグ化誘導体;
γ−インターフェロンまたはそのペグ化誘導体;
λ−インターフェロンまたはそのペグ化誘導体;
インターフェロンα−2a、α−2bまたはα−N3;
インターフェロンβ−1aまたはβ−1b;
インターフェロンγ−1b;
インターフェロンλ1、λ2またはλ3;
ペグ化インターフェロンα−2a、α−2b、λ1、λ2またはλ3;
Myrcludex B;
抗ウイルスサイトカインまたはそのペグ化誘導体;
胸腺タンパク質A;および
抗ウイルス活性または免疫刺激活性を有することが示されているポリペプチド
の少なくとも1つである、請求項1〜22のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 皮下投与のために製剤化された、請求項1〜23のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 静脈点滴のために製剤化された、請求項1〜23のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 以下の投与経路、エアロゾル吸入、眼内、経口摂取、腸内、筋肉注射、腹腔内注射、髄腔内注射、髄腔内注入、気管内、静脈注射および局所投与の少なくとも1つの投与のために製剤化された、請求項1〜23のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ONキレート錯体が、配列番号2からなる少なくとも1つのONを含む、請求項1〜26のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ONキレート錯体が、配列番号11からなる少なくとも1つのONを含む、請求項1〜26のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ONキレート錯体が、配列番号18からなる少なくとも1つのONを含む、請求項1〜26のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- エンテカビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テルビブジン、アデホビルジピボキシル、ラミブジン、リバビリン、テラプレビル、ボセプレビル、GS−7977、テゴブビル、ザナミビル、オセルタミビル、ガンシクロビル、ホスカルネット、アシクロビル、ジドブジン、アバカビル、ロピナビル、リトナビルまたはエファビレンツのうち1つ以上をさらに含む、請求項1〜29のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 担体をさらに含む、請求項1〜30のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 配列番号3からなるオリゴヌクレオチドを含むONキレート錯体と、ペグ化インターフェロンα−2aとを含む、医薬組成物。
- 配列番号18からなるオリゴヌクレオチドを含むONキレート錯体と、ペグ化インターフェロンα−2aとを含む、医薬組成物。
- 配列番号11からなるオリゴヌクレオチドを含むONキレート錯体と、ペグ化インターフェロンα−2aとを含む、医薬組成物。
- 配列番号3からなるオリゴヌクレオチドを含むONキレート錯体と、チモシンα1とを含む、医薬組成物。
- 配列番号18からなるオリゴヌクレオチドを含むONキレート錯体と、チモシンα1とを含む、医薬組成物。
- 配列番号11からなるオリゴヌクレオチドを含むONキレート錯体と、チモシンα1とを含む、医薬組成物。
- 配列番号3からなるオリゴヌクレオチドを含むONキレート錯体と、インターフェロンα−2bとを含む、医薬組成物。
- 配列番号18からなるオリゴヌクレオチドを含むONキレート錯体と、インターフェロンα−2bとを含む、医薬組成物。
- 配列番号11からなるオリゴヌクレオチドを含むONキレート錯体と、インターフェロンα−2bとを含む、医薬組成物。
- 配列番号3からなるオリゴヌクレオチドを含むONキレート錯体と、ペグ化チモシンα1とを含む、医薬組成物。
- 配列番号18からなるオリゴヌクレオチドを含むONキレート錯体と、ペグ化チモシンα1とを含む、医薬組成物。
- 配列番号11からなるオリゴヌクレオチドを含むONキレート錯体と、ペグ化チモシンα1とを含む、医薬組成物。
- 配列番号3からなるオリゴヌクレオチドを含むONキレート錯体と、ペグ化インターフェロンα−2bとを含む、医薬組成物。
- 配列番号18からなるオリゴヌクレオチドを含むONキレート錯体と、ペグ化インターフェロンα−2bとを含む、医薬組成物。
- 配列番号11からなるオリゴヌクレオチドを含むONキレート錯体と、ペグ化インターフェロンα−2bとを含む、医薬組成物。
- 配列番号3からなるオリゴヌクレオチドを含むONキレート錯体と、インターフェロンλ1とを含む、医薬組成物。
- 配列番号18からなるオリゴヌクレオチドを含むONキレート錯体と、インターフェロンλ1とを含む、医薬組成物。
- 配列番号11からなるオリゴヌクレオチドを含むONキレート錯体と、インターフェロンλ1とを含む、医薬組成物。
- 配列番号3からなるオリゴヌクレオチドを含むONキレート錯体と、ペグ化インターフェロンλ1とを含む、医薬組成物。
- 配列番号18からなるオリゴヌクレオチドを含むONキレート錯体と、ペグ化インターフェロンλ1とを含む、医薬組成物。
- 配列番号11からなるオリゴヌクレオチドを含むONキレート錯体と、ペグ化インターフェロンλ1とを含む、医薬組成物。
- 請求項1〜52のいずれか1項に記載の医薬組成物を調製するための方法であって、この方法は、
a.医薬的に許容され得る水性賦形剤に少なくとも1つのオリゴヌクレオチド(ON)ナトリウム塩を溶解する工程と;
b.ONキレート錯体が可溶性のままであるように、溶解したONに、医薬的に許容され得る二価の金属塩溶液を徐々に加える工程と;
c.相溶性の医薬的に許容され得る水性賦形剤に1つ以上の抗ウイルスポリペプチドを溶解する工程と;
d.前記ONキレート錯体および抗ウイルスポリペプチドの溶解性が保持されるように、抗ウイルスポリペプチド溶液とONキレート錯体溶液とを徐々に混合する工程と
を含むことを特徴とする、方法。 - 請求項1〜52のいずれか1項に記載の医薬組成物を調製するための方法であって、この方法は、
a.医薬的に許容され得る水性賦形剤に少なくとも1つのオリゴヌクレオチド(ON)ナトリウム塩を溶解する工程と;
b.ONキレート錯体が可溶性のままであるように、溶解したONに、医薬的に許容され得るカルシウムおよび/またはマグネシウム塩溶液のうち少なくとも1つを徐々に加える工程と;
c.相溶性の医薬的に許容され得る水性賦形剤に1つ以上の抗ウイルスポリペプチドを溶解する工程と;
d.前記ONキレート錯体および抗ウイルスポリペプチドの溶解性が保持されるように、抗ウイルスポリペプチド溶液とONキレート錯体溶液とを徐々に混合する工程と
を含むことを特徴とする、方法。 - 医薬組成物を投与する直前に、ONキレート錯体溶液とポリペプチド溶液とを混ぜ合わせる、請求項53または54に記載の方法。
- 溶解したONに加えられる二価金属塩の比率は、オリゴヌクレオチド100mgあたり0.1〜50mgである、請求項53または54に記載の方法。
- 最終的なON濃度が、0.1〜200mg/mlである、請求項53または54に記載の方法。
- 二価金属塩が、塩化物塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、フマル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、エリソルビン酸塩、プロピオン酸塩、硫酸塩または炭酸水素酸塩のうち少なくとも1つである、請求項53〜57のいずれか1項に記載の方法。
- 二価金属塩溶液が、カルシウム、マグネシウム、鉄(2+)、マンガン、銅または亜鉛のうち少なくとも1つを含む、請求項53〜57のいずれか1項に記載の方法。
- 使用するONが、配列番号1〜18から選択される、請求項53〜59のいずれか1項に記載の方法。
- 1つ以上のポリペプチドが、以下
チモシンα1;
α−インターフェロンまたはそのペグ化誘導体;
β−インターフェロンまたはそのペグ化誘導体;
γ−インターフェロンまたはそのペグ化誘導体;
λ−インターフェロンまたはそのペグ化誘導体;
インターフェロンα−2a、α−2bまたはα−N3;
インターフェロンβ−1aまたはβ−1b;
インターフェロンγ−1b;
インターフェロンλ1、λ2またはλ3;
ペグ化インターフェロンα−2a、α−2b、λ1、λ2またはλ3;
Myrcludex B;
抗ウイルスサイトカインまたはそのペグ化誘導体;
胸腺タンパク質A;および
抗ウイルス活性または免疫刺激活性を有することが示されているポリペプチド
からなる群から選択される、請求項53〜60のいずれか1項に記載の方法。 - 請求項1〜52のいずれか1項に記載の医薬組成物を含むキット。
- ONキレート錯体と、少なくとも1つのポリペプチドとが別個に製剤化される、請求項62に記載のキット。
- ONキレート錯体と、少なくとも1つのポリペプチドとが、同じまたは異なる投与経路によって同時投与するために製剤化される、請求項63に記載のキット。
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