JP2015514132A - ヒト呼吸器合胞体ウイルスコンセンサス抗原、核酸構築物、およびそれらから作製されるワクチン、ならびにその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、コンセンサス抗原呼吸器合胞体ウイルスタンパク質およびそれらをコードする核酸分子、そのようなタンパク質および/または核酸分子を含む改善された呼吸器合胞体ウイルスワクチン、ならびに免疫応答を誘導するため、および呼吸器合胞体ウイルス感染を予防するため、および/または呼吸器合胞体ウイルスに感染している個体を治療するためのワクチンの使用方法に関する。
ヒト呼吸器合胞体ウイルス(RSV)は、乳児および幼児において上および下気道感染に最も一般的な原因である(未熟児は特に疾患にかかりやすい)。世界的には、RSVは世界中の乳児(特に、早産であり、慢性肺疾患または先天性心疾患を有するもの)および幼児における重篤な下気道感染の主な原因であり、入院小児の肺炎の原因の20〜25%、および細気管支炎の原因の45〜50%であること含む、様々な病気に関与している。米国では、RSV発明は、毎年およそ120,000人の入院および500人超の死亡者をもたらしている。1歳未満の個人群では、RSVは乳児ウイルス性死亡の主な原因であり、この個人群における死亡数は、インフルエンザ感染に起因する死亡数よりも10倍大きい。世界規模での年間罹患数および死亡数は、それぞれ6千4百万人および160,000人の死亡者と推定される。RSV関連医療費は、6億5千万ドル超/年であると推定される。
1つ以上のコンセンサスRSV免疫原をコードする1つ以上の核酸配列を含む核酸分子が、提供される。RSV免疫原には、コンセンサスRSV F免疫原、コンセンサスRSV−G(A)免疫原、およびコンセンサスRSV G(B)免疫原が含まれる。
RSV F免疫原をコードする核酸コード配列、
RSV Ga免疫原をコードする核酸コード配列、
RSV Gb免疫原をコードする核酸コード配列、
RSV F免疫原をコードする核酸コード配列、およびRSV Ga免疫原をコードする核酸コード配列、
RSV F免疫原をコードする核酸コード配列、およびRSV Gb免疫原をコードする核酸コード配列、
RSV Ga免疫原をコードする核酸コード配列、およびRSV Gb免疫原をコードする核酸コード配列、
RSV F免疫原をコードする核酸コード配列、RSV Ga免疫原をコードする核酸コード配列、およびRSV Gb免疫原をコードする核酸コード配列、
からなる群から選択される核酸配列を含む。
本発明の一態様において、コンセンサス抗原は、以下のうちの1つ以上を有することを含む、改善された転写および翻訳を提供することが望ましい:転写を増加するための低いGC含有量のリーダー配列、mRNA安定およびコドン最適化、シス作用配列モチーフ(すなわち、内部TATA−ボックス)を可能な限り排除すること。
本明細書において使用される用語は、特定の実施形態を記載するだけの目的であり、限定的であることを意図しない。明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「a」、「an」、および「the」は、特に文脈から明白に示されない限り、複数の対象を含む。
「アジュバント」は、本明細書で使用されるとき、本明細書に記載されているDNAプラスミドワクチンに添加されて、DNAプラスミドおよび本明細書以降に記載されるコード核酸配列によりコードされる1つ以上の呼吸器合胞体ウイルス(RSV)抗原の抗原性を増強する任意の分子を意味し得る。
「抗体」は、IgG、IgM、IgA、IgD、もしくはIgEの部類の抗体、またはFab、F(ab′)2、Fdが含まれるそのフラグメント、フラグメント、もしくは誘導体、ならびに一本鎖抗体、二特異性抗体、二重特異性抗体、二官能性抗体、およびその誘導体を意味し得る。抗体は、哺乳動物の血清試料から単離された抗体、ポリクローナル抗体、親和精製抗体、または所望のエピトープもしくはそれから誘導される配列に対して十分な結合特異性を示すそれらの混合物であり得る。
「コード配列」または「コードする核酸」は、本明細書で使用されるとき、タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む核酸(RNAまたはDNA分子)を意味し得る。コード配列は、核酸が投与される個体または哺乳動物の細胞において発現を指示することができるプロモーターおよびポリアデニル化シグナルを含む、調節エレメントに機能的に結合している開始および終結シグナルを更に含み得る。
「補体」または「相補」は、本明細書で使用されるとき、核酸が、核酸分子のヌクレオチドまたはヌクレオチド類縁体の間のワトソン・クリック(例えば、A−T/UおよびC−G)またはフーグスティーン塩基対を意味し得ることを意味する。
「コンセンサス」または「コンセンサス配列」は、本明細書で使用されるとき、特定のRSV抗原の多数のサブタイプまたは血清型に対して広範囲の免疫を誘導するために使用され得る、特定のRSV抗原の多数のサブタイプの整列の分析に基づいて構築された、合成核酸配列または対応するポリペプチド配列を意味し得る。コンセンサスRSV抗原は、タンパク質F、タンパク質G、およびタンパク質M2のコンセンサスアミノ酸配列を含むことができる。コンセンサスアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列も、提供される。また、融合タンパク質のような合成抗原は、コンセンサス配列(またはコンセンサス抗原)を含むように操作され得る。
「定電流」は、本明細書で使用されるとき、組織または前記組織を画定する細胞が、その組織に送達される電気パルスの持続時間にわたって受ける、または経験する電流を定義すること。電気パルスは、本明細書に記載されている電気穿孔装置から送達される。この電流は、前記組織に電気バルスの寿命にわたって一定のアンペア数で留まり、それは、本明細書において提供される電気穿孔装置が、好ましくは瞬時のフィードバックを有するフィードバック要素を有するからである。フィードバック要素は、パルスの持続時間の全体にわたって組織(または細胞)の抵抗を測定すること、ならびに電流が同じ組織において電気パルスの全体にわたって(数マイクロ秒台)、およびパルス毎に一定のままであるように、電気穿孔装置に電気エネルギー出力を変更させる(例えば、電圧を増加させる)ことができる。幾つかの実施形態において、フィードバック要素は、制御装置を含む。
「電流フィードバック」または「フィードバック」は、本明細書で使用されるとき、交換可能に使用することができ、提供される電気穿孔装置の能動的応答を意味することができ、それは、電極の間の組織中の電流を測定すること、および電流を一定レベルに維持するため、EP装置により送達されたエネルギー出力をそれに応じて変えることを含む。この一定レベルは、パルス系列または電気処理を開始する前に、使用者により予め設定される。フィートバックは、電気穿孔装置の電気穿孔構成要素、例えば制御装置により達成することができ、それは、その電気回路が、電極の間の組織中の電流を連続的にモニターすること、ならびにモニターされた電流(または組織内の電流)を比較して、電流を予め設定する、およびモニターされた電流を予め設定されたレベルに維持するためにエネルギー出力調整を連続的に行うことができるからである。フィードバックループは、アナログ閉ループフィートバックであるので、瞬時であり得る。
「分散電流」は、本明細書で使用されるとき、本明細書に記載されている電気穿孔装置の様々な針電極配列から送達される電流のパターンを意味し得、パターンは、電気穿孔される組織の任意の領域における電気穿孔関連熱ストレスの発生を最小限にする、または排除する。
「電気穿孔」、「電気透過処理(electro−permeabilization)」または「電気動力学的促進(electro−kinetic enhancement)」(「EP」)は、本明細書で交換可能に使用されるとき、生体膜内の微視的経路(細孔)を誘導するための膜貫通電界パルスの使用を意味し得、それらの存在は、プラスミド、オリゴヌクレオチド、siRNA、薬剤、イオン、および水のような生体分子が細胞膜の一方の側から他方の側に通過することを可能にする。
「フィードバック機構」は、本明細書で使用されるとき、ソフトウエアまたはハードウエア(もしくはファームウエア)のいずれかにより実施されるプロセスを意味し得、このプロセスは、所望の組織のインピーダンスを(エネルギーパルスの送達の前、間、および/または後に)受け、現在の値、好ましくは電流と比較し、送達されるエネルギーのパルスを調整して、予め設定された値を達成する。フィードバック機構は、アナログ閉ループ回路により実施することができる。
「フラグメント」は、特定のRSV抗原を認識することによって、哺乳動物においてRSVに対して免疫応答を誘発することができる、RSV免疫原のポリペプチドフラグメントを意味し得る。RSV免疫原は、それぞれの場合に、シグナルペプチドおよび/または1位にメチオニンを有する、または有さない、RSV F免疫原、RSV M2−1免疫原、RSV Ga免疫原、RSV Gb免疫原の本明細書に記載されているコンセンサス配列、それぞれの場合にシグナルペプチド、および/または1位にメチオニンを有する、または有さない、本明細書に記載されているコンセンサス配列に98%以上の相同性があるタンパク質、本明細書に記載されているコンセンサス配列に99%以上の相同性があるタンパク質、および本明細書に記載されているコンセンサス配列と100%同一であるタンパク質を指す。フラグメントは、例えば、免疫グロブリンシグナルペプチド、例えばIgEシグナルペプチド(配列番号17)またはIgGシグナルペプチドのようなシグナルペプチドに結合しているRSV免疫原のフラグメントを含んでも、含まなくてもよい。
「同一」または「同一性」は、2つ以上の核酸またはポリペプチド配列の文脈において本明細書で使用されるとき、配列が、特定の領域にわたって同じである残基の特定の率(%)を有することを意味し得る。率(%)は、2つの配列を最適に整列すること、2つの配列を特定の領域にわたって比較すること、同一残基が両方の配列に発生してマッチした位置の数を生じる、位置の数を決定すること、マッチした位置の数を、特定の領域内の位置の総数で割ること、および結果に100を掛けて、配列同一性の率(%)を生じることによって、計算することができる。2つの配列が異なる長さである、または整列が1つ以上の付着末端を生じ、特定の比較領域が、単一配列のみを含む場合、単一配列の残基は、計算の分母に含まれるが、分子には含まれない。DNAおよびRNAを比較すると、チミン(T)およびウラシル(U)は、同等であると考慮することができる。同一性は、手作業により、またはBLASTもしくはBLAST2.0のようなコンピューター配列アルゴリズムを使用して実施することができる。
「インピーダンス」は、本明細書で使用されるとき、フィードバック機構を考察する場合に使用することができ、オームの法則に従って電流値に変換することができ、したがって、予め設定された電流との比較を可能にする。
「免疫応答」は、本明細書で使用されるとき、提供されたDNAプラスミドワクチンを介した1つ以上のRSVコンセンサス抗原の導入に応答した宿主の免疫系、例えば哺乳動物の免疫系の活性化を意味し得る。免疫応答は、細胞性もしくは液性応答、またはその両方の形態であり得る。
「核酸」または「オリゴヌクレオチド」または「ポリヌクレオチド」は、本明細書で使用されるとき、一緒に共有結合している少なくとも2つのヌクレオチドを意味し得る。一本鎖の描写は、相補鎖の配列も定義する。したがって、核酸は、描写される一本鎖の相補鎖も包含する。核酸の多くの変種を、所定の核酸と同じ目的で使用することができる。したがって、核酸は、実質的に同一の核酸およびその相補体も包含する。一本鎖は、厳密なハイブリッド形成条件下で標的配列とハイブリッド形成することができるプローブを提供する。したがって、核酸は、厳密ハイブリッド形成条件下でハイブリッド形成するプローブも包含する。
「機能的に連結する」は、本明細書で使用されるとき、遺伝子の発現が、空間的に連結しているプロモーターの制御下にあることを意味し得る。プロモーターは、その制御下の遺伝子の5′(上流)または3′(下流)に位置することができる。プロモーターと遺伝子との間隔は、プロモーターが誘導される遺伝子における、プロモーターと、それが制御する遺伝子との間隔とほぼ同じであり得る。当該技術において知られているように、この間隔の変動は、プロモーター機能を失うことなく適応され得る。
「プロモーター」は、本明細書で使用されるとき、細胞において核酸の発現を付与する、活性化する、または増強することができる合成的または天然に誘導される分子を意味し得る。プロモーターは、1つ以上の特定の転写調節配列を含み、発現を更に増強すること、ならびに/またはその空間的発現および/もしくは時間的発現を変更することができる。プロモーターは、遠位エンハンサーまたはリプレッサー要素も含むことができ、これらは、転写の開始部位から数千塩基対まで位置することができる。プロモーターは、ウイルス、細菌、真菌、植物、昆虫、および動物を含む供給源から誘導することができる。プロモーターは、遺伝子成分の発現を構造的に、あるいは発現が生じる細胞、組織、もしくは臓器に関して、または発現が生じる発生段階に関して、または生理的ストレス、病原体、金属イオン、もしくは誘導剤のような外部刺激に応答して、差別的に調節することができる。プロモーターの代表例には、バクテリオファージT7プロモーター、バクテリオファージT3プロモーター、SP6プロモーター、lacオペレータープロモーター、tacプロモーター、SV40後期プロモーター、SV40初期プロモーター、RSV−LTRプロモーター、CMV IEプロモーター、SV40初期プロモーターまたはSV40後期プロモーター、およびCMV IEプロモーターが含まれる。
「厳密なハイブリッド形成条件」は、本明細書で使用されるとき、核酸の複合混合物におけるように、第1の核酸配列(例えば、プローブ)が第2の核酸配列(例えば、標的)とハイブリッド形成する条件を意味し得る。厳密な条件は、配列依存性であり、異なる状況において異なる。厳密な条件は、確定されたイオン強度のpHで特定の配列の熱融点(Tm)よりも約5〜10℃低くなるように選択することができる。Tmは、標的に相補的なプローブの50%が標的配列と平衡(標的配列がTmで過剰に存在するので、50%のプローブが平衡を占める)にハイブリッド形成する(確定されたイオン強度、pH、および核濃度下での)温度であり得る。厳密な条件は、塩濃度が、pH7.0〜8.3で約0.01〜1.0Mのナトリウムイオン濃度のような約1.0M未満のナトリウムイオン(または他の塩)であり、温度が、短プローブ(例えば、約10〜50個のヌクレオチド)では少なくとも約30℃、長プローブ(例えば、約50個を超えるヌクレオチド)では少なくとも約60℃であるものであり得る。厳密な条件は、ホルムアミドのような不安定化剤の添加により達成することもできる。選択的または特定的なハイブリッド形成では、陽性シグナルは、バックグラウンドハイブリッド形成の少なくとも2〜10倍であり得る。例示的な厳密なハイブリッド形成条件には、以下が含まれる:50%ホルムアミド、5×SSC、および1%SDS、42℃でのインキュベーション、または5×SSC、1%SDS、65℃でのインキュベーションと、0.2×SSCでの洗浄および65℃での0.1%SDS。
「実質的に相補的」は、本明細書で使用されるとき、第1の配列が第2の配列の補体と、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、30個、35個、40個、45個、50個、55個、60個、65個、70個、75個、80個、85個、90個、95個、100個、またはそれ以上のヌクレオチドもしくはアミノ酸の領域にわたって、少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、または99%同一であること、あるいは2つの配列が厳密なハイブリッド形成条件下でハイブリッド形成することを意味し得る。
「実質的に同一」は、本明細書で使用されるとき、第1の配列および第2の配列が、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、30個、35個、40個、45個、50個、55個、60個、65個、70個、75個、80個、85個、90個、95個、100個、またはそれ以上のヌクレオチドもしくはアミノ酸の領域にわたって、あるいは第1の配列が第2の配列の補体と実質的に相補的である場合、核酸に関して、少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、または99%同一であることを意味し得る。
「変種」は、核酸に関して本明細書で使用されるとき、(i)基準ヌクレオチド配列の一部もしくはフラグメント、(ii)基準ヌクレオチド配列の補体もしくはその一部、(iii)基準核酸もしくはその補体と実質的に同一である核酸、または(iv)厳密な条件下、基準核酸、その補体もしくはそれと実質的に同一の配列とハブリッド形成する核酸を意味する。
本明細書で使用される「ベクター」は、複製の起点を含有する核酸配列を意味し得る。ベクターは、プラスミド、バクテリオファージ、細菌人工染色体、または酵母人工染色体であり得る。ベクターは、DNAまたはRNAベクターであり得る。ベクターは、自己複製染色体外ベクター、または宿主ゲノムに組み込まれるベクターのいずれかであり得る。
RSVタンパク質が本明細書において提供され、本明細書において「RSV免疫原」とも呼ばれ、RSVに対して免疫応答を誘発することができるコンセンサス抗原である。3つのコンセンサスRSV免疫原は、RSV F免疫原、ならびに本明細書においてRSV Ga免疫原およびRSV Gb免疫原と呼ばれているRSV G免疫原の2つの形態である。2つのRSV G免疫原形態は、RSV Gタンパク質の多様性に起因して提供される。幾つかの実施形態において、RSV免疫原は、免疫グロブリンタンパク質、例えばIgEシグナルペプチド(配列番号17)またはIgGシグナルペプチドのような異なるタンパク質からのシグナルペプチドを含むことができる。RSV免疫原には、RSV F免疫原、RSV Ga免疫原およびRSV Gb免疫原が含まれる。RSV M2−1に対して免疫応答を誘発することができるコンセンサス抗原である「RSV免疫原」が、本明細書において提供され、すなわち、免疫グロブリンタンパク質、例えばIgEシグナルペプチド(配列番号17)またはIgGシグナルペプチドのような異なるタンパク質からのシグナルペプチドを任意に含み得るRSV M2−1免疫原である。
本明細書に記載されている「RSV免疫原」をコードする核酸配列が、本明細書において提供される。核酸配列を含む核酸分子の投与は、細胞に取り込まれ、発現すると、RSVに対して広範囲の免疫応答ともたらす。RSV免疫原のコード配列が提供され、すなわち、RSV F免疫原をコードする核酸配列、RSV Ga免疫原をコードする核酸配列、およびRSV Gb免疫原をコードする核酸配列、ならびにRSV M2−1免疫原をコードする核酸配列である。幾つかの実施形態において、RSV免疫原をコードする核酸配列は、免疫グロブリンタンパク質、例えばIgEシグナルペプチド(配列番号17)またはIgGシグナルペプチドのような異なるタンパク質からのシグナルペプチドをコードする核酸配列を含むことができる。
哺乳動物において免疫応答を誘発するのに有効な量で哺乳動物の細胞内に1つ以上のRSVタンパク質を発現することができるベクターが、本明細書において提供される。ベクターは、1つ以上のRSV抗原をコードする異種核酸を含むことができる。ベクターはプラスミドであり得る。プラスミドは、細胞を、RSV抗原をコードする核酸により細胞を形質移入するのに有用であり得、形質転換された宿主細胞は培養され、RSV抗原の発現が生じる条件下で維持される。
核酸分子を含む組成物が提供される。組成物は、単一のプラスミドのような単一の核酸分子の複数のコピー、2つ以上の異なるプラスミドのような2つ以上の異なる核酸分子の複数のコピーを含むことができる。例えば、組成物は、複数の2、3、4、5、6、7、8、9、もしくは10個、またはそれ以上の異なる核酸分子を含むことができる。そのような組成物は、複数の、2、3、4、5、6、7、8、9、もしくは10個、またはそれ以上の異なるプラスミドを含むことができる。
哺乳動物においてRSVに対して免役応答を生成することができるワクチンが、本明細書により提供される。ワクチンは、上で考察されたそれぞれのプラスミドを含むことができる。ワクチンは、複数のプラスミドまたはそれらの組み合わせを含むことができる。ワクチンは、治療または予防免疫応答を誘導するために提供され得る。
免疫応答が誘導され得るRSVへの特に有効な免疫原にするエピトープを含む、コンセンサス抗原の遺伝子構築物およびタンパク質を提供するワクチンを送達する方法が、本明細書において提供される。ワクチンを送達する、またはワクチン接種の方法は、治療的および予防的な免疫応答を誘導するために提供することができる。ワクチン接種の方法は、RSVに対する免疫応答を哺乳動物において生成することができる。ワクチンを個体に送達して、哺乳動物の免疫系の活性を調節し、免疫応答を増強することができる。ワクチンの送達は、細胞内で発現し、細胞の表面に送達され、その時点で免疫系が認識し、細胞性、液性、または細胞性および液性の応答を誘導する核酸分子としてのコンセンサス抗原の形質移入であり得る。ワクチンの送達は、上記に考察されたワクチンを哺乳動物に投与して、RSVに対する免疫応答を哺乳動物に誘導または誘発することに使用できる。
ワクチンは、CCL20、α−インターフェロン、γ−インターフェロン、血小板由来増殖因子(PDGF)、TNFα、TNFβ、GM−CSF、上皮増殖因子(EGF)、皮膚T細胞誘引性ケモカイン(CTACK)、胸腺上皮発現ケモカイン(TECK)、粘膜関連上皮ケモカイン(MEC)、IL−12、欠失されたシグナル配列を有し、かつIgEシグナルペプチドのような異なるシグナルペプチド任意に含むIL−15を含む、IL−15、MHC、CD80、CD86、IL−28、IL−1、IL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−10、IL−18、MCP−1、MIP−1α、MIP−1β、IL−8、RANTES、L−セレクチン、P−セレクチン、E−セレクチン、CD34、GlyCAM−1、MadCAM−1、LFA−1、VLA−1、Mac−1、pl50.95、PECAM、ICAM−1、ICAM−2、ICAM−3、CD2、LFA−3、M−CSF、G−CSF、IL−18の突然変異形態、CD40、CD40L、血管増殖因子、線維芽細胞増殖因子、IL−7、神経増殖因子、血管内皮増殖因子、Fas、TNF受容体、Flt、Apo−1、p55、WSL−1、DR3、TRAMP、Apo−3、AIR、LARD、NGRF、DR4、DR5、KILLER、TRAIL−R2、TRICK2、DR6、カスパーゼICE、Fos、c−jun、Sp−1、Ap−1、Ap−2、p38、p65Rel、MyD88、IRAK、TRAF6、IkB、不活性NIK、SAP K、SAP−1、JNK、インターフェロン応答遺伝子、NFkB、Bax、TRAIL、TRAILrec、TRAILrecDRC5、TRAIL−R3、TRAIL−R4、RANK、RANK LIGAND、Ox40、Ox40 LIGAND、NKG2D、MICA、MICB、NKG2A、NKG2B、NKG2C、NKG2E、NKG2F、TAP1、TAP2、およびこれらの機能性フラグメント、またはこれらの組み合わせをコードする、他のタンパク質および/または遺伝子と組み合わせて投与され得る。幾つかの実施形態において、ワクチンは、以下の核酸分子および/またはタンパク質の1つ以上と組み合わせて投与され、核酸分子は、CCL20、IL−12、IL−15、IL−28、CTACK、TECK、MEC、およびRANTES、またはこれら機能性のフラグメントの1つ以上をコードするコード配列を含む核酸分子からなる群から選択され、タンパク質は、CCL02、IL−12タンパク質、IL−15タンパク質、IL−28タンパク質、CTACKタンパク質、TECKタンパク質、MEKタンパク質、もしくはRANTESタンパク質、またはこれらの機能性フラグメントからなる群から選択される。
ワクチンのプラスミドの電気穿孔を介したワクチンの投与は、細胞膜に可逆的細孔を形成させるのに有効なエネルギーパルスを、哺乳動物の所望の組織に送達すように構成され得る電気穿孔装置を使用して達成することができ、好ましくは、エネルギーパルスは、使用者により予め設定された電流入力に類似した定電流である。電気穿孔装置は、電気穿孔構成要素および電極アセンブリーまたはハンドルアセンブリーを含むことができる。電気穿孔構成要素は、制御装置、電流波形発生器、インピーダンス試験器、波形自動記録器、入力要素、状況報告要素、通信ポート、記憶装置構成要素、電源、および電源スイッチが含まれる、電気穿孔装置の様々な要素の1つ以上を含み、組み込むことができる。電気穿孔は、インビボ電気穿孔装置、例えば、CELLECTRA EPシステム(VGX Pharmaceuticals,Blue Bell,PA)またはElgen電気穿孔機(Genetronics,San Diego,CA)を使用することにより達成され、プラスミドによる細胞の形質移入を促進することができる。
本明細書で考察されているDNAワクチンを含むDNAプラスミドを調製する方法が、本明細書において提供される。DNAプラスミドは、哺乳類発現プラスミドへの最終サブクローニングステップの後、当該技術において既知の方法を使用して、大規模発酵タンク中の細胞培養物への接種に使用することができる。
将来的にRSV感染の高い危険性のある個人数が連続的に増加すると予測されるので(例えば、年少乳児および高齢者)、RSV感染の効果的で経済的に対処できる治療を開発する緊急の必要性が存在する。免疫化の際に目的のコード化タンパク質を発現するように遺伝子操作された小型細菌プラスミドであるDNAワクチンは、効果的なRSVワクチンの設計に伴う多くの障害を回避することを助け得る、幾つかの大きな利点を提供する。例えば、臨床的に有意な病気および再感染を予防するため、ワクチンは、自然RSV感染のときに発生するものより大きく、長く持続する免疫を付与する必要がある。DNAワクチンは、多くのウイルスに対して、液性(例えば、中和抗体)と細胞性(例えば、細胞毒性Tリンパ球)の両方の免疫応答を誘発するのみならず、生涯にわたる免疫性も誘発することができる。加えて、RSVワクチン接種の主要な標的は、新生児および年少乳児である。新生児免疫系は機能的に未熟であり、したがって従来のワクチン(例えば、生の弱毒化または不活性化ウイルス)に対して弱い免疫応答しか発生しない。一方、DNAワクチンは、新生児動物モデルにおいて安全で免疫原性であることを示している。更に、免疫化の時点での母親抗体の存在は、様々な従来のワクチンへの免疫応答を抑制または阻害することが知られている。しかし、DNAワクチンでは、免疫化タンパク質は、ワクチン調合剤には存在せず、したがって母親抗体による直接的な不活性化には感受性がないはずである。
RSVコンセンサスFタンパク質の発現の成功を、免疫蛍光顕微鏡法および/またはウエスタンブロット分析により確認した。構築物を免疫化試験に使用した。
ケモカインは、近くの応答細胞において高い濃度勾配に向けての直接的な走化性を誘発することができる、細胞により分泌される、小型タンパク質のファミリーである。様々なグループが、ケモカインを免疫アジュバントとして使用する実現性について調査している。
上に述べたように、CCL20をコードするコード配列の投与は、優先的なTh1免疫応答、およびTh2免疫応答から離れることをもたらす。CCL20投与の特性は、免疫療法、ならびにTh1免疫応答の増加からTh2免疫応答の減少へのシフトが望ましい他の標的のワクチンアジュバントの両方の文脈において有用であり得る。
TZM−bl細胞のルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイは、分子クローンEnv偽型ウイルスによる1回感染に基づいている。TZM−bl(JC53−bl)は、CD4、CXCR4、およびCCR5を発現し、かつTat誘導性Lucおよびβ−Galレポーター遺伝子を含有する、遺伝子操作されたHeLa細胞系である。このアッセイは、1回感染での高い成功率、増大したアッセイ能力(2日アッセイ)、向上した精度(50%の中和を正確に測定する)、改善された基準化のレベル(安定した細胞系)、ならびに最適化および検証されたアッセイプラットフォームをもたらす。参照により本明細書に組み込まれる、Montefiori,D.C.(2004)Current Protocols in Immunology,John Wiley & Sons,12.11.1−12.11.15は、このアッセイを記載した。
図17は、実施されたRSV−M2投与量試験の免疫化スケジュールを示す。この試験から収集されたデータは、最後の免疫化のおよそ1週間後のRSV−M2ワクチンの異なる投与量によるIFN−g産生の比較を含む(図18)。結果は、コンセンサスに基づいたRSV−M2 DNAプラスミドが、電気穿孔による3回のワクチン接種の後、マウスにおいて有意な細胞性免疫応答を誘発したことを示した。脾臓および肺の両方におけるRSV−M2の免疫優性または亜優性エピトープのいずれかに特異的な高レベルのIFN−g+T細胞が、観察された。最大免疫応答は、60μgのDNAにより観察された(しかし、応答は、10μgのDNAにより観察されたものよりさほど大きくなかった)。
更なる試験が、DNA免疫化後に粘膜免疫応答を増強する潜在的な免疫アジュバントとしてのCCL20を評価するために実施された。CCL20(生の活性化制御ケモカイン−LARC、マクロファージ炎症性タンパク質3−MIP3a)は、CCR6に結合し、リンパ節、肝臓、虫垂、胎児の肺(低いレベルで胸腺、精巣、前立腺、および腸)に発現する。
RSV免疫原F、G(A)、およびG(B)のコンセンサス配列を使用して、中和免疫応答を得るための基礎を提供する。そのような利点は、コンセンサスRSV DNAワクチンをさらに有益にし、過去に提案された任意の他の手法より潜在的に効果的にする。
群1(n=4):それぞれの動物には、1mgのRSV−F
、1mgのRSV−G(A)、1mgのRSV−G(B)を混合
し、1つの部位にIMで送達するカクテルを投与した。
群2(n=4):それぞれの動物には、1mgのRSV−F
、1mgのRSV−G(A)、1mgのRSV−G(B)、1m
gのrhMECを混合し、1つの部位にIMで送達するカクテル
を投与した。
群3(n=4):それぞれの動物には、1mgのRSV−F
、1mgのRSV−G(A)、1mgのRSV−G(B)を1混
合し、3つの部位にIDで送達するカクテルを投与した。
群4(n=3):それぞれの動物は、未処理であった。
動物を、電気穿孔免疫化を使用して合計3回免疫化した。第1の免疫化を1週目に行い、第2の免疫化を5週目に行い、第3の免疫化を13週目に行った。血液を、0週目(第1の免疫化前の前出血)、3週目、7週目、15週目、17週目、および18週目の6回、動物から収集した。血液を、ELISAおよびウイルス中和アッセイを使用して分析した。
Claims (44)
- 以下からなる群から選択される、RSV免疫原をコードする1つ以上の核酸配列を含む組成物:
a)RSV F免疫原をコードする核酸コード配列であって、前記RSV F免疫原をコードする前記核酸コード配列が、
配列番号2をコードする核酸配列であって、配列番号2をコードする前記配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸配列、
少なくとも115個以上のアミノ酸である配列番号2のフラグメントをコードする核酸配列であって、配列番号2の前記フラグメントをコードする前記配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸配列、
配列番号2に少なくとも98%の相同性があるタンパク質をコードし、配列番号2に少なくとも98%の相同性があるそのタンパク質をコードするコード配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸配列、および
少なくとも115個以上のアミノ酸である配列番号2に少なくとも98%の相同性があるタンパク質のフラグメントをコードする核酸配列であって、配列番号2に少なくとも98%の相同性があるタンパク質の前記フラグメントをコードする前記配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸配列、
からなる群から選択される、核酸コード配列、
b)RSV Ga免疫原をコードする核酸コード配列であって、前記RSV Ga免疫原をコードする前記核酸コード配列が、
配列番号6をコードする核酸配列であって、配列番号6をコードする前記配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸配列、
少なくとも125個以上のアミノ酸である配列番号6のフラグメントをコードする核酸配列であって、配列番号6の前記フラグメントをコードする前記配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸配列、
配列番号6に少なくとも98%の相同性があるタンパク質をコードし、配列番号6に少なくとも98%の相同性があるそのタンパク質をコードするコード配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸配列、および
少なくとも125個以上のアミノ酸である配列番号6に少なくとも98%の相同性があるタンパク質のフラグメントをコードする核酸配列であって、配列番号6に少なくとも98%の相同性があるタンパク質の前記フラグメントをコードする前記配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸配列、
からなる群から選択される、核酸コード配列、
および
c)RSV Gb免疫原をコードする核酸コード配列であって、前記RSV Gb免疫原をコードする前記核酸コード配列が、
配列番号8をコードする核酸配列であって、配列番号8をコードする前記配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸配列、
少なくとも125個以上のアミノ酸である配列番号8のフラグメントをコードする核酸配列であって、配列番号8の前記フラグメントをコードする前記配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸配列、
配列番号8に少なくとも98%の相同性があるタンパク質をコードし、配列番号8に少なくとも98%の相同性があるそのタンパク質をコードするコード配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸配列、および
少なくとも125個以上のアミノ酸である配列番号8に少なくとも98%の相同性があるタンパク質のフラグメントをコードする核酸配列であって、配列番号8に少なくとも98%の相同性があるタンパク質の前記フラグメントをコードする前記配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸配列、
からなる群から選択される、核酸コード配列。 - 以下からなる群から選択される、RSV免疫原をコードする1つ以上の核酸配列を含む、請求項1に記載の組成物:
a)RSV F免疫原をコードする核酸コード配列であって、前記RSV F免疫原をコードする前記核酸コード配列が、
配列番号1を含み、配列番号1に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸配列、
少なくとも115個以上のアミノ酸をコードする配列番号1のフラグメントを含み、配列番号1に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸配列、
配列番号1に少なくとも98%の相同性があり、配列番号1に少なくとも98%の相同性があるコード配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸配列、および
少なくとも115個以上のアミノ酸をコードする配列番号1に少なくとも98%の相同性がある核酸配列のフラグメントであって、配列番号1に少なくとも98%の相同性がある核酸配列の前記フラグメントのコード配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸配列、
からなる群から選択される、核酸コード配列、
b)RSV Ga免疫原をコードする核酸コード配列であって、前記RSV Ga免疫原をコードする前記核酸コード配列が、
配列番号5を含み、配列番号5に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸配列、
少なくとも125個以上のアミノ酸をコードする配列番号5のフラグメントを含み、配列番号5に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸配列、
配列番号5に少なくとも98%の相同性があり、配列番号5に少なくとも98%の相同性があるコード配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸配列、および
少なくとも125個以上のアミノ酸をコードする配列番号5に少なくとも98%の相同性がある核酸配列のフラグメントであって、配列番号5に少なくとも98%の相同性がある核酸配列の前記フラグメントのコード配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸配列、
からなる群から選択される、核酸コード配列、
および
c)RSV Gb免疫原をコードする核酸コード配列であって、前記RSV Gb免疫原をコードする前記核酸コード配列が、
配列番号7を含み、配列番号7に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸配列、
少なくとも125個以上のアミノ酸をコードする配列番号7のフラグメントを含み、配列番号7に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸配列、
配列番号7に少なくとも98%の相同性があり、配列番号7に少なくとも98%の相同性があるコード配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸配列、および
少なくとも125個以上のアミノ酸をコードする配列番号7に少なくとも98%の相同性がある核酸配列のフラグメントであって、配列番号7に少なくとも98%の相同性がある核酸配列の前記フラグメントのコード配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸配列、
からなる群から選択される、核酸コード配列。 - 以下からなる群から選択される1つ以上の核酸配列を含む、請求項1に記載の組成物:
a)配列番号2を含み、配列番号2に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、RSV F免疫原をコードする核酸コード配列、
b)配列番号6を含み、配列番号6に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、RSV Ga免疫原をコードする核酸コード配列、
および
c)配列番号8を含み、配列番号8に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、RSV Gb免疫原をコードする核酸コード配列。 - 以下からなる群から選択される1つ以上の核酸配列を含む、請求項3に記載の組成物:
a)RSV F免疫原をコードする核酸コード配列であって、配列番号1を含み、配列番号1に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸コード配列、
b)RSV Ga免疫原をコードする核酸コード配列であって、配列番号5を含み、配列番号5に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸コード配列、
および
c)RSV Gb免疫原をコードする核酸コード配列であって、配列番号7を含み、配列番号7に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸コード配列。 - 以下からなる群から選択される1つ以上の核酸配列を含む、請求項3に記載の組成物:
a)配列番号10をコードする核酸配列、
b)配列番号14をコードする核酸配列、
および
c)配列番号16をコードする核酸配列。 - 以下からなる群から選択される1つ以上の核酸配列を含む、請求項3に記載の組成物:
a)配列番号9を含む核酸配列、
b)配列番号13を含む核酸配列、
および
c)配列番号15を含む核酸配列、
からなる群から選択される1つ以上の核酸配列を含む、請求項3に記載の組成物。 - 以下からなる群から選択される1つ以上の核酸配列を含む、請求項1に記載の組成物:
a)少なくとも345個以上のアミノ酸を有する配列番号2のフラグメントを含み、かつ配列番号2に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含むか、または少なくとも345個以上のアミノ酸を有する配列番号2に少なくとも98%の相同性があるタンパク質のフラグメントを含み、かつ配列番号2に少なくとも98%の相同性があるタンパク質をコードする核酸配列の前記フラグメントのコード配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、RSV F免疫原をコードする核酸コード配列、
b)少なくとも200個以上のアミノ酸を有する配列番号6のフラグメントを含み、かつ、配列番号6に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含むか、または少なくとも200個以上のアミノ酸を有する配列番号6に少なくとも98%の相同性があるタンパク質のフラグメントを含み、かつ配列番号6に少なくとも98%相同性があるタンパク質をコードする核酸配列の前記フラグメントのコード配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、RSV Ga免疫原をコードする核酸コード配列、
および、
c)少なくとも200個以上のアミノ酸を有する配列番号8のフラグメントを含み、かつ、配列番号8に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含むか、または少なくとも200個以上のアミノ酸を有する配列番号8に少なくとも98%の相同性があるタンパク質のフラグメントを含み、かつ配列番号8に少なくとも98%の相同性があるタンパク質をコードする核酸配列の前記フラグメントのコード配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、RSV Gb免疫原をコードする核酸コード配列。 - 以下からなる群から選択される1つ以上の核酸配列を含む、請求項7に記載の組成物:
a)少なくとも345個以上のアミノ酸をコードする配列番号1のフラグメントを含み、かつ配列番号1に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含むか、または少なくとも345個以上のアミノ酸をコードする配列番号1に少なくとも98%の相同性がある核酸配列のフラグメントを含み、かつ配列番号1に少なくとも98%の相同性がある核酸配列の前記フラグメントのコード配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸配列を含む、RSV F免疫原をコードする核酸コード配列、
b)少なくとも200個以上のアミノ酸をコードする配列番号5のフラグメントを含み、かつ配列番号5に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含むか、または少なくとも125個以上のアミノ酸をコードする配列番号5に少なくとも98%の相同性がある核酸配列のフラグメントを含み、かつ配列番号5に少なくとも98%の相同性がある核酸配列の前記フラグメントのコード配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、RSV Ga免疫原をコードする核酸コード配列、
および
c)少なくとも200個以上のアミノ酸をコードする配列番号7のフラグメントを含み、かつ配列番号7に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含むか、または少なくとも200個以上のアミノ酸をコードする配列番号7に少なくとも98%の相同性がある核酸配列のフラグメントを含み、かつ配列番号7に少なくとも98%の相同性がある核酸配列の前記フラグメントのコード配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、RSV Gb免疫原をコードする核酸コード配列。 - 以下からなる群から選択される1つ以上の核酸配列を含む、請求項1に記載の組成物:
a)少なくとも550個以上のアミノ酸を有する配列番号2のフラグメントを含み、かつ配列番号2に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含むか、または少なくとも550個以上のアミノ酸を有する配列番号2に少なくとも98%の相同性があるタンパク質のフラグメントを含み、かつ配列番号2に少なくとも98%の相同性があるタンパク質をコードする核酸配列の前記フラグメントのコード配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、RSV F免疫原をコードする核酸コード配列、
b)少なくとも270個以上のアミノ酸を有する配列番号6のフラグメントを含み、かつ配列番号6に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含むか、または少なくとも270個以上のアミノ酸を有する配列番号6に少なくとも98%の相同性があるタンパク質のフラグメントを含み、かつ配列番号6に少なくとも98%の相同性があるタンパク質をコードする核酸配列の前記フラグメントのコード配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、RSV Ga免疫原をコードする核酸コード配列、
および
c)少なくとも270個以上のアミノ酸を有する配列番号8のフラグメントを含み、かつ配列番号8に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含むか、または少なくとも270個以上のアミノ酸を有する配列番号8に少なくとも98%の相同性があるタンパク質のフラグメントを含み、かつ配列番号8に少なくとも98%の相同性があるタンパク質をコードする核酸配列の前記フラグメントのコード配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、RSV Gb免疫原をコードする核酸コード配列。 - 以下からなる群から選択される1つ以上の核酸配列を含む、請求項9に記載の組成物:
a)少なくとも550個以上のアミノ酸をコードする配列番号1のフラグメントを含み、かつ配列番号1に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含むか、または少なくとも550個以上のアミノ酸をコードする配列番号1に少なくとも98%の相同性がある核酸配列のフラグメントを含み、かつ配列番号1に少なくとも98%の相同性がある核酸配列の前記フラグメントのコード配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸配列を含む、RSV F免疫原をコードする核酸コード配列、
b)少なくとも270個以上のアミノ酸をコードする配列番号5のフラグメントを含み、かつ配列番号5に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含むか、または少なくとも270個以上のアミノ酸をコードする配列番号5に少なくとも98%の相同性がある核酸配列のフラグメントを含み、かつ配列番号5に少なくとも98%の相同性がある核酸配列の前記フラグメントのコード配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、RSV Ga免疫原をコードする核酸コード配列、
および
c)少なくとも270個以上のアミノ酸をコードする配列番号7のフラグメントを含み、かつ配列番号7に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含むか、または少なくとも270個以上のアミノ酸をコードする配列番号7に少なくとも98%の相同性がある核酸配列のフラグメントを含み、かつ配列番号7に少なくとも98%の相同性がある核酸配列の前記フラグメントのコード配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、RSV Gb免疫原をコードする核酸コード配列。 - 以下からなる群から選択される1つ以上の核酸配列を含む、請求項1に記載の組成物:
a)配列番号2に少なくとも99%の相同性があるRSV F免疫原をコードし、配列番号2に少なくとも99%の相同性があるコード配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸コード配列、
b)配列番号6に少なくとも99%の相同性があるRSV Ga免疫原をコードし、配列番号6に少なくとも98%の相同性があるコード配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸コード配列、
および
c)配列番号8に少なくとも99%の相同性があるRSV Gb免疫原をコードし、配列番号8に少なくとも98%の相同性があるコード配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸コード配列。 - 以下からなる群から選択される1つ以上の核酸配列を含む、請求項11に記載の組成物:
a)RSV F免疫原をコードする核酸コード配列であって、配列番号1に少なくとも99%の相同性があり、配列番号1に少なくとも99%の相同性があるコード配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸コード配列、
b)RSV Ga免疫原をコードする核酸コード配列であって、配列番5に少なくとも99%の相同性があり、配列番号5に少なくとも98%の相同性があるコード配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸コード配列、
および
c)RSV Gb免疫原をコードする核酸コード配列であって、配列番7に少なくとも99%の相同性があり、配列番号7に少なくとも98%の相同性があるコード配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸コード配列。 - 以下からなる群から選択される核酸配列を含む、請求項1に記載の組成物:
RSV F免疫原をコードする核酸コード配列、
RSV Ga免疫原をコードする核酸コード配列、
RSV Gb免疫原をコードする核酸コード配列、
RSV F免疫原をコードする核酸コード配列、およびRSV Ga免疫原をコードする核酸コード配列、
RSV F免疫原をコードする核酸コード配列、およびRSV Gb免疫原をコードする核酸コード配列、
RSV Ga免疫原をコードする核酸コード配列、およびRSV Gb免疫原をコードする核酸コード配列、ならびに
RSV F免疫原をコードする核酸コード配列、RSV Ga免疫原をコードする核酸コード配列、およびRSV Gb免疫原をコードする核酸コード配列。 - CCL20をコードする核酸コード配列を更に含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- 電気泳動の使用による個体への送達のために製剤化される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- IL−12、IL−15、およびIL−28からなる群から選択される1つ以上のタンパク質をコードする核酸配列を更に含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記1つ以上の核酸コード配列が、1つ以上のプラスミドの一部である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記1つ以上の核酸コード配列のそれぞれが、別々のプラスミドに組み込まれるものの一部である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- RSVに対する免疫応答を誘導する方法であって、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物を、個体に、前記個体に免疫反応を誘導する有効量で投与することを含む、方法。
- RSVが診断された個体を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物を個体に投与することを含む、方法。
- 個体のRSV感染を予防する方法であって、予防有効量の請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物を個体に投与することを含む、方法。
- 配列番号2、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号14、および配列番号16からなる群から選択されるタンパク質。
- RSV M2−1免疫原をコードする核酸コード配列を含む組成物であって、前記RSV M2−1免疫原をコードする前記核酸コード配列が、
配列番号4をコードする核酸配列であって、配列番号4をコードする前記配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸配列、
少なくとも25個以上のアミノ酸である配列番号4のフラグメントをコードする核酸配列であって、配列番号4の前記フラグメントをコードする前記配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸配列、
配列番号4に少なくとも98%の相同性があるタンパク質をコードする核酸配列であって、配列番号4に少なくとも98%の相同性があるタンパク質をコードするコード配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸配列、および
少なくとも25個以上のアミノ酸である配列番号4に少なくとも98%の相同性があるタンパク質のフラグメントをコードする核酸配列であって、配列番号4に少なくとも98%の相同性があるタンパク質の前記フラグメントをコードする前記配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸配列、
からなる群から選択される、組成物。 - RSV M2−1免疫原をコードする核酸コード配列を含み、前記RSV M2−1免疫原をコードする前記核酸コード配列が、
配列番号3を含む核酸配列であって、配列番号3に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸配列、
少なくとも25個以上のアミノ酸をコードする配列番号3のフラグメントを含む核酸配列であって、配列番号3に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸配列、
配列番号3に少なくとも98%の相同性がある核酸配列であって、配列番号3に少なくとも98%の相同性があるコード配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸配列、および
少なくとも25個以上のアミノ酸をコードする配列番号3に少なくとも98%の相同性がある核酸配列のフラグメントであって、配列番号3に少なくとも98%の相同性がある核酸配列の前記フラグメントのコード配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、核酸配列のフラグメント、
からなる群から選択される、請求項23に記載の組成物。 - 配列番号4を含み、配列番号4に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、RSV M2−1免疫原をコードする核酸コード配列を含む、請求項23に記載の組成物。
- RSV M2−1免疫原をコードする核酸コード配列を含み、前記コード配列が、配列番号3を含み、配列番号3に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、請求項25に記載の組成物。
- 配列番号12をコードする核酸配列を含む、請求項25に記載の組成物。
- 配列番号11を含む核酸配列を含む、請求項25に記載の組成物。
- 少なくとも130個以上のアミノ酸を有する配列番号4のフラグメントを含み、配列番号4に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含むか、または少なくとも130個以上のアミノ酸を有する配列番号4に少なくとも98%の相同性があるタンパク質のフラグメントを含み、かつ配列番号4に少なくとも98%の相同性があるタンパク質をコードする核酸配列の前記フラグメントのコード配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、RSV M2−1免疫原をコードする核酸コード配列を含む、請求項23に記載の組成物。
- 少なくとも130個以上のアミノ酸をコードする配列番号3のフラグメントを含み、かつ配列番号3に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含むか、または少なくとも130個以上のアミノ酸をコードする配列番号3に少なくとも98%の相同性がある核酸配列のフラグメントを含み、かつ配列番号3に少なくとも98%の相同性がある核酸配列の前記フラグメントのコード配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、RSV M2−1免疫原をコードする核酸コード配列を含む、請求項29に記載の組成物。
- 少なくとも165個以上のアミノ酸を有する配列番号4のフラグメントを含み、かつ、配列番号4に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含むか、または少なくとも165個以上のアミノ酸を有する配列番号4に少なくとも98%の相同性があるタンパク質のフラグメントを含み、かつ配列番号4に少なくとも98%の相同性があるタンパク質をコードする核酸配列の前記フラグメントのコード配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、RSV M2−1免疫原をコードする核酸コード配列を含む、請求項23に記載の組成物。
- 少なくとも165個以上のアミノ酸をコードする配列番号3のフラグメントを含み、かつ配列番号3に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含むか、または少なくとも165個以上のアミノ酸をコードする配列番号3に少なくとも98%の相同性がある核酸配列のフラグメントを含み、かつ配列番号3に少なくとも98%の相同性がある核酸配列の前記フラグメントのコード配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、RSV M2−1免疫原をコードする核酸コード配列を含む、請求項31に記載の組成物。
- 配列番号4に少なくとも99%の相同性があるRSV M2−1免疫原をコードする核酸コード配列を含み、配列番号4に少なくとも99%の相同性があるコード配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、請求項23に記載の組成物。
- RSV M2−1免疫原をコードする核酸コード配列を含み、前記コード配列が、配列番号3に少なくとも99%の相同性があり、配列番号3に少なくとも99%の相同性があるコード配列に機能的に結合しているシグナルペプチドをコードするコード配列を任意に更に含む、請求項33に記載の組成物。
- 以下からなる群から選択される核酸配列を含む、請求項23に記載の組成物:
RSV M2−1免疫原をコードする核酸コード配列、
RSV F免疫原をコードする核酸コード配列、およびRSV M2−1免疫原をコードする核酸コード配列、
RSV M2−1免疫原をコードする核酸コード配列、およびRSV Ga免疫原をコードする核酸コード配列、
RSV M2−1免疫原をコードする核酸コード配列、およびRSV Gb免疫原をコードする核酸コード配列、
RSV F免疫原をコードする核酸コード配列、RSV M2−1免疫原をコードする核酸コード配列、およびRSV Ga免疫原をコードする核酸コード配列、
RSV F免疫原をコードする核酸コード配列、RSV M2−1免疫原をコードする核酸コード配列、およびRSV Gb免疫原をコードする核酸コード配列、
RSV M2−1免疫原をコードする核酸コード配列、RSV Ga免疫原をコードする核酸コード配列、およびRSV Gb免疫原をコードする核酸コード配列、ならびに
RSV F免疫原をコードする核酸コード配列、RSV M2−1免疫原をコードする核酸コード配列、RSV Ga免疫原をコードする核酸コード配列、およびRSV Gb免疫原をコードする核酸コード配列。 - CCL20をコードする核酸コード配列を更に含む、請求項23〜35のいずれか一項に記載の組成物。
- 電気泳動の使用による個体への送達のために製剤化される、請求項23〜35のいずれか一項に記載の組成物。
- IL−12、IL−15、およびIL−28からなる群から選択される1つ以上のタンパク質をコードする核酸配列を更に含む、請求項23〜35のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記1つ以上の核酸コード配列が、1つ以上のプラスミドの一部である、請求項23〜35のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記1つ以上の核酸コード配列のそれぞれが、別々のプラスミドに組み込まれるものの一部である、請求項23〜35のいずれか一項に記載の組成物。
- RSVに対して免疫応答を誘導する方法であって、請求項23〜35のいずれか一項に記載の組成物を、個体に、前記個体に免疫反応を誘導する有効量で投与することを含む、方法。
- RSVが診断された個体を治療する方法であって、治療有効量の請求項23〜35のいずれか一項に記載の組成物を個体に投与することを含む、方法。
- 個体のRSV感染を予防する方法であって、予防有効量の請求項23〜35のいずれか一項に記載の組成物を個体に投与することを含む、方法。
- 配列番号4および配列番号12からなる群から選択されるタンパク質。
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