JP2013521318A - ダビガトランエテキシラートを含有する医薬組成物 - Google Patents
ダビガトランエテキシラートを含有する医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013521318A JP2013521318A JP2012556453A JP2012556453A JP2013521318A JP 2013521318 A JP2013521318 A JP 2013521318A JP 2012556453 A JP2012556453 A JP 2012556453A JP 2012556453 A JP2012556453 A JP 2012556453A JP 2013521318 A JP2013521318 A JP 2013521318A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dabigatran etexilate
- solid solution
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- hydrophilic polymer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- KSGXQBZTULBEEQ-UHFFFAOYSA-N dabigatran etexilate Chemical compound C1=CC(C(N)=NC(=O)OCCCCCC)=CC=C1NCC1=NC2=CC(C(=O)N(CCC(=O)OCC)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N1C KSGXQBZTULBEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 47
- 229960000288 dabigatran etexilate Drugs 0.000 title claims abstract description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 claims description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 34
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 19
- -1 poly (oxyethylene) Polymers 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 13
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 12
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 12
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 11
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 7
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 7
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 claims description 6
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 6
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 6
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical group [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 4
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims description 3
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 claims description 3
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 3
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M sodium;octadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims 2
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 claims 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 claims 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 67
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 12
- 229960004951 dabigatran etexilate mesylate Drugs 0.000 description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 2
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000000635 electron micrograph Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 229940066336 pradaxa Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- FKLRQQKBKCAVNR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyacetyl)oxyacetic acid;sodium Chemical compound [Na].OCC(=O)OCC(O)=O FKLRQQKBKCAVNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101100223811 Caenorhabditis elegans dsc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052714 tellurium Inorganic materials 0.000 description 1
- PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N tellurium atom Chemical compound [Te] PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
本発明は、ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
Description
本発明は、ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
ダビガトランエテキシラート(3−[(2−{[4−(ヘキシロキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェニルアミノ]−メチル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル−アミノ]−プロピオン酸エチルエステル)は以下の化学式で表される。
この活性物質は、国際公開第98/37075号により既に公知であり、その主要な適応領域は、術後の深部静脈血栓症の予防および脳卒中の予防である。
この活性物質の水への溶解度は、わずか1.8mg/mlである。また、この活性物質の溶解度はpH依存性が強く、酸性環境で大幅に増大する。したがって、従来の経口用医薬組成物には、この活性物質の溶解度が患者の胃内pH値に依存するため生物学的利用率が大きく変動するという問題がある。このことは、生理的変動、病気または前投薬(例えばPP阻害剤)により胃内pH値が変化する患者において特に問題となる。したがって、胃内pH値に非依存的な放出特性を有しひいては有効成分の生体内利用に適した、活性物質ダビガトランエテキシラートの経口用医薬組成物が必要とされている。
国際公開第03/074056号では、ダビガトランエテキシラートに加えて、20℃の水溶解度が1g/250mlより高い薬学的に許容される有機酸を1以上含む、経口で用いられる医薬組成物が示唆されている。しかし、このような医薬組成物は、患者、特に、胃酸過多の症状を有する患者に対しては禁忌となる可能性がある。さらに、有機酸の配合により、適切な錠剤またはカプセル剤に含有させることの可能な有効成分量は制限される。この問題は、有機酸の緩衝能が一般に低く、適切な錠剤の溶出時に周囲環境のpH値に影響を及ぼすには比較的多くの量を配合しなくてはならないという事実によって、さらに厄介なものとなる。
さらに、国際公開第03/074056号には、有効成分と結合剤とで構成される分散液をコア表面に噴霧することにより調製される医薬組成物が記載されている。実施例によれば、有効成分と結合剤との比率は5:1であり、有効成分が結合剤よりもかなり多く使用されている。この場合、有効成分の粒子は実質的に残っており、使用された結晶質形態のままで存在している。このことは、図1に示す、同様の方法で調製された市販品Pradaxa(登録商標)の粉末X線回折パターンによって裏付けられており、この回折パターンには、結晶質ダビガトランエテキシラートの特徴的な複数のピークが認められる。
含有成分の混合または造粒によって調製される、ダビガトランエテキシラートを有効成分として含むその他の医薬製剤は、国際公開第98/37075号、国際公開第2006/114415号、国際公開第2006/131491号および国際公開第2005/018615号により公知である。また、国際公開第2005/028468号には、結晶質ダビガトランエテキシラートメシル酸塩の種々の多形体が開示されている。
最後に、国際公開第2005/023249号には、有効成分としてのダビガトランエテキシラートと、液体、固体または半固体の薬学的に許容される親油性キャリアシステムとを組み合わせた医薬組成物が開示されている。この医薬組成物の調製方法の1つとして、有効成分を液体の(融解した)キャリアシステムに撹拌下で分散させて分散液を調製する方法が挙げられる。この条件下では、有効成分はキャリアシステムに溶解せず、分散液である最終組成物中に、キャリアシステムに内包される固体の有効成分粒子として存在する。
ダビガトランエテキシラートを有効成分として提供する、pH値に可能な限り依存しない放出特性を有する形態の医薬組成物であって、その製剤にpH調整剤として酸が含まれていないことを特徴とする医薬組成物が依然として必要とされている。さらに、この製剤は加工が容易で、物理的にも化学的にも安定な形態で有効成分を提供するものでなければならない。
驚くべきことに、有効成分としてのダビガトランエテキシラートまたは薬学的に許容される塩が非晶質形態で提供されるという特徴により、上述した問題だけでなくその他の問題も解決できることが分かった。したがって、本発明は、非晶質形態のダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩に関する。
ダビガトランエテキシラートの薬学的に許容される塩として特に好適な塩は、メシル酸塩、すなわちメタンスルホン酸の塩である。
有効成分が結晶質形態であるか非晶質形態であるかは、例えばDSC測定または粉末X線回折パターンにより識別することができる。結晶質の有効成分粒子の場合、粉末X線回折パターンにおいて、非晶質の有効成分の場合には見られない特徴的な複数のピークが認められる(例えば図1を参照のこと)。
本発明は、2つの異なる非晶質形態のダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態において、本発明は、固体溶媒と、該固体溶媒に溶解したダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩とを含む固溶体である。本発明の第2の実施形態は、無定形の有効成分を、安定化を目的として1以上の親水性ポリマーと組み合わせた組成物として提供する。上記の固溶体と、この無定形の有効成分を含む組成物とは以下の点で異なる。該固溶体においては有効成分は分子として分散して存在するが、該組成物においてはポリマー粒子以外に無定形の有効成分粒子も存在する。したがって、上記の固溶体は分子レベルでの混合物であるが、上記の組成物は巨視的な粒子の混合物である。
したがって、本明細書において、固溶体とは、温度23℃、圧力101kPaで固体であり、成分が均一に分散している物質と理解される。よって、固体溶媒中に有効成分が分子として分散している。したがって、固溶体には有効成分の粒子が実質的に存在しない。本明細書において、「有効成分の粒子が実質的に存在しない」とは、有効成分の少なくとも80重量%、好ましくは少なくとも90重量%、より好ましくは少なくとも95重量%、例えば少なくとも99重量%が固体溶媒に溶解した状態にあり、分子として分散して存在することを意味する。固体溶媒中に有効成分が完全に分子として分散していることが最も好ましい。残存する有効成分粒子は無定形でも結晶質でもよい。有効成分の分子が分散して、その結果溶液が生じている場合は、例えば、電子顕微鏡写真、DSC測定、または粉末X線回折パターンに特徴が見られ、粉末X線回折パターンにおいては、結晶質の有効成分粒子が固体溶媒に溶解すると結晶質の有効成分粒子に特徴的な複数のピークが小さくなるという特徴が見られる。
本明細書において、「固体溶媒」とは、温度23℃、圧力101kPaで固体として存在する溶媒と理解される。有効成分であるダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩に好適な固体溶媒としては、例えば親水性ポリマーが挙げられる。親水性ポリマーは単独で使用してもよく、2種以上を混合してもよい。
一般に、「親水性ポリマー」の定義には、極性基を有するポリマーが包含される。極性基の例としては、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、カルボニル基、エーテル基、エステル基およびスルホン酸基が挙げられるが、ヒドロキシ基が特に好ましい。
本発明における親水性ポリマーは、23℃の水溶解度が0.01mg/mlより高いものが好ましい。
本発明の固溶体の調製方法については後述するが、その方法によっては、親水性ポリマーの融点も問題となる。固体溶媒を融解して調製する場合、融解中に有効成分の分解が進むことを避けるため、親水性ポリマーの融点は、有効成分の融点より低い温度になるように選択されるべきである。この場合、親水性ポリマーの融点は140℃未満であることが好ましく、120℃未満であることがより好ましい。噴霧乾燥によって調製する場合は、融点に関係なくポリマーを選択することができる。
親水性ポリマーの平均分子量は、通常1,000〜250,000g/mol、好ましくは2,000〜100,000g/mol、特に好ましくは4,000〜85,000g/molである。さらに、親水性ポリマーを純水に溶解した2%(w/w)溶液の粘度は、25℃において0.2〜18mPasであることが好ましい。この粘度は、欧州薬局方(Ph.Eur.)、第6版、2.2.10章に従って測定されるものである。
さらに、親水性ポリマーのガラス転移点(Tg)は、20〜220℃であることが好ましく、25〜170℃であることがさらに好ましい。ガラス転移点(Tg)とは、親水性ポリマーがこの温度を境にして低温では脆性になり、高温では柔軟性を有する温度のことを言う。このことは、親水性ポリマーはガラス転移点を超える温度では柔らかくなり、分断されることなく可塑的に変形し得ることを意味する。このガラス転移点は、昇温速度10℃/分および降温速度15℃/分の条件下、メトラートレド(登録商標)社製の示差走査熱量測定装置DSC 1を用いて測定されるものである。
好適な親水性ポリマーの例として、セルロース誘導体、具体的にはセルロースの親水性誘導体(例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロース(好ましくはナトリウム塩またはカルシウム塩として)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC))、デンプン、アラビアゴム、トラガカントゴム、ポリビニルピロリドン(PVP)、好ましくは分子量が10,000〜60,000g/molであるPVP、PVPの共重合体、好ましくは構成単位としてビニルピロリドンと酢酸ビニルとを含む共重合体(例えばポビドン、VA64、BASF)であって、分子量が40,000〜70,000g/molである共重合体、ポリ(オキシエチレン)アルキルエーテル、ポリ(オキシエチレン)脂肪酸エステル(例えばソルトール)、エチレンオキシド−プロピレンオキシドブロック共重合体(ポロキサマー、プルロニック)、ポリメタクリレート誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール誘導体、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール誘導体(例えばポリエチレングリコールグリセリド、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル)およびショ糖脂肪酸エステルが挙げられる。
好ましい親水性ポリマーは、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールグリセリド、エチレンオキシド−プロピレンオキシドブロック共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンである。
本発明の固溶体において、固体溶媒に対する有効成分の重量比は、特に限定されず、当業者が自由に選択することができる。しかし、固体溶媒の量は、少なくとも有効成分が溶解する程度の量となるよう選択することが重要である。固体溶媒の必要量は、特に、用いる製造方法によって異なる。例えば、比較的高温および高圧のもとで行う溶融押出法を用いれば、融解した溶媒に有効成分を加えて単に撹拌する場合より、一定量の溶媒に溶解可能な有効成分量は多くなる。しかし、あまりにも多量の有効成分を溶媒に溶解すると、得られた固溶体が冷却後に十分な安定性を保てず、有効成分が再結晶するというリスクがある。通常、本発明の固溶体において、固体溶媒に対するダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩の重量比は1以下とするべきであり、好ましくは1/3以下、より好ましくは1/5以下である。例えば、該重量比としては、1/10〜1の範囲、好ましくは1/6〜1の範囲が挙げられる。ただし、特に、後に詳述する噴霧乾燥により固溶体を調製する場合は、有効成分の割合は10倍まで、好ましくは5倍までとさらに高くすることも可能である。
さらに、本発明の固溶体は、固体溶媒および有効成分以外に、薬学的に許容される添加剤をさらに含むこともできる。好ましくは、本発明の固溶体は1以上の結晶化抑制剤をさらに含む。この結晶化抑制剤は、本発明の固溶体の長期保存安定性に対して有益な効果をもたらす。好適な結晶化抑制剤としては、例えば塩化アンモニウムなどの無機塩、または有機塩が挙げられる。尿素も結晶化抑制剤の好適な例として挙げられる。
他の好適な添加剤としては、例えば公知の酸化防止剤が挙げられる。
本発明の一実施形態において、本発明の固溶体は、有効成分および固体溶媒以外にいかなる酸性成分も、具体的にはいかなる有機酸および/または無機酸も含まない。
特に、後に詳述する溶融押出法を用いた本発明の固溶体の調製方法においては、表面積が1.5m2/gを超える高融点の添加剤を固体溶媒にさらに加えることは有利かもしれない。このような添加剤は、最終溶融物の共融点を上昇させる。この目的に好適な添加剤の例としては、微結晶セルロース、高分散シリカおよびリン酸カルシウムが挙げられる。また、低融点のポリマーと高融点のポリマーを組み合わせて用いることも可能である。
本発明の固溶体は、適切な固溶体を調製するための公知の方法を任意に用いて調製してもよい。例えば、有効成分を固体溶媒の融解液に溶解した後、得られた溶液を冷却してもよい。固体溶媒の融解液への有効成分の溶解は、溶融押出法により行われることが好ましい。次いで、冷却後、必要に応じて、得られた固溶体を粉砕および篩過して、そのまま充填して例えばカプセル剤としてもよく、あるいはその前にさらなる添加剤を加えてもよい。あるいは、得られた溶融顆粒をそのまま圧縮して、またはさらなる添加剤と共に圧縮して錠剤とすることもできる。
高融点のポリマーを使用してまずプレエマルションを調製し、これを凍結乾燥した後に加工することも有利かもしれない。
別の実施形態において、本発明の固溶体は噴霧乾燥により調製してもよい。この場合、固体溶媒および有効成分の両方を、別の溶媒、例えばエタノールと水との混合溶媒に溶解した後、公知の方法で噴霧乾燥させる。固体溶媒も有効成分も最初は溶解した状態で存在しているため、得られた顆粒において固体溶媒中に有効成分が分子として分散して存在するよう噴霧乾燥条件を選択して、噴霧乾燥した顆粒が所望の固溶体となるようにしてもよい。噴霧乾燥による調製方法の利点の1つは、融点に関係なくポリマーを選択できるという点である。
噴霧乾燥して得られた顆粒は、粉砕および篩過した後、そのまま充填してカプセル剤としてもよく、あるいはさらなる添加剤を加えてもよい。あるいは、噴霧乾燥した顆粒をそのまま圧縮して、またはさらなる添加剤と共に圧縮して錠剤とすることもできる。
非晶質形態のダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を提供する本発明の第2の実施形態は、無定形のダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩と1以上の親水性ポリマーとを含む組成物である。上述した固溶体とは異なり、この組成物においては、親水性ポリマーの粒子以外に、無定形の有効成分粒子も存在する。上述した固溶体とこの組成物との違いは、例えば電子顕微鏡写真において認められ、またDSC測定によっても見出すことができる。
本発明の組成物は、結晶質の有効成分粒子が実質的に存在しないものでなくてはならない。「結晶質の有効成分粒子が実質的に存在しない」とは、有効成分の少なくとも80重量%、好ましくは少なくとも90重量%、より好ましくは少なくとも95重量%、例えば少なくとも99重量%が無定形で存在することを意味する。有効成分が完全に無定形であることが最も好ましい。
本発明の組成物のさらに別の実施形態において、該組成物におけるダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩の粒径(d90)は、50μm未満、好ましくは30μm未満、最も好ましくは10μm未満である。
本発明の組成物に好適な親水性ポリマーは、本発明の固溶体に関連して記載した前述の親水性ポリマーである。また、前述した本発明の固溶体に使用するさらなる添加剤を、本発明の組成物に使用してもよい。
本発明の組成物において、親水性ポリマーに対するダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩の重量比は、通常1/30〜10とするべきであり、好ましくは1/10〜10、最も好ましくは1/5〜5である。
驚くべきことに、本発明の組成物は、有効成分であるダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を、親水性ポリマーとともに十分に粉砕することにより得られることが分かった。結晶質形態の有効成分を用いても、親水性ポリマーの存在下で粉砕することにより、有効成分の粒子が非晶化する。さらに、親水性ポリマーは有効成分粒子の非晶質状態を安定化するため、粉砕後に得られた組成物は物理的にも化学的にも安定しており、医薬組成物に加工することができる。
したがって、本発明は、ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を、1以上の親水性ポリマーの存在下で粉砕することを含む、上記の組成物を調製する方法にも関する。粉砕は、乾式粉砕あるいは湿式粉砕のいずれの方法でも行うことができる。例えば液体窒素を用いて、冷却しながら乾式粉砕を行うことが好ましい。適切な粉砕方法および好適な粉砕機は当業者に公知である。
本発明の組成物が、微粉化された/非晶相の有効成分を安定化させることを目的として、有効成分および親水性ポリマー以外に乳化剤をさらに含むことは有利かもしれない。この乳化剤は、HLB値が12を超える乳化剤であることが好ましい。好適な乳化剤は天然由来のものでも、合成由来のものでもよい。例えば、レシチン、ステアリル硫酸ナトリウム、ツウィーン80、MrijおよびBrijが好適である。
本発明は、上述した本発明の固溶体または組成物を含む医薬組成物にも関する。本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、粉剤、顆粒剤またはペレット剤であってもよい。
本発明の医薬組成物は、固体溶媒すなわち親水性ポリマー以外に、例えば増量剤、滑沢剤、流動調整剤、離型剤および崩壊剤などの薬学的に許容される添加剤を1以上さらに含むことができる(“Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie,Kosmetik und angrenzende Gebiete(医薬品、化粧品及び関連分野のための補助剤辞典)” H.P.Fiedler編、第4版;ならびに“Handbook of Pharmaceutical Excipients(医薬品添加物ハンドブック)” 第3版、Arthur H.Kibbe編、American Pharmaceutical Association,Washington,USAおよびPharmaceutical Press,Londonを参照のこと)。
増量剤:本発明の医薬組成物は1以上の増量剤を含むことができる。一般に増量剤は、混合物のかさ容積を増やして、得られる剤形のサイズを増大させる物質である。増量剤の好ましい例としては、ラクトースおよびリン酸水素カルシウムが挙げられる。増量剤の含有量は、本発明の組成物の総重量に対して、0〜80重量%であってよく、10〜60重量%であることが好ましい。
滑沢剤:滑沢剤の機能は、ペレットの成形および排出における固形物とダイ壁との摩擦を低減することである。滑沢剤は、アルカリ土類金属のステアリン酸塩、またはステアリン酸などの脂肪酸であることが好ましい。滑沢剤の含有量は、本発明の医薬組成物の総重量に対して、通常0〜2重量%、好ましくは0.5〜1.5重量%である。
崩壊剤:通常、崩壊剤とは、液体と接した錠剤を速やかに細かく分散させることのできる物質のことを言う。好ましい崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン(クロスポビドン)またはナトリウムカルボキシメチルグリコラート(例えばエキスプロタブ)および炭酸水素ナトリウムが挙げられる。崩壊剤の含有量は、本発明の組成物の総重量に対して、通常0〜20重量%、好ましくは1〜15重量%である。
流動調整剤:流動調整剤としては、例えばコロイドシリカを使用することができる。流動調整剤の含有量は、本発明の組成物の総重量に対して、好ましくは0〜8重量%、より好ましくは0.1〜3重量%である。
離型剤:離型剤は、例えば滑石であってよく、その含有量は、本発明の組成物の重量に対して、0〜5重量%、好ましくは0.5〜3重量%である。
本発明の医薬組成物は、有効成分が本質的にpH非依存的に放出されるという利点を有する。このように特殊な放出挙動は、理論に縛られることなく、非晶質形態の有効成分と固体溶媒(具体的には親水性ポリマー)の存在との組み合わせによるものであると考えられる。本発明における有効成分は非晶質形態であるため、極めて速やかに溶出すると考えられる。しかし一般に、非晶質の有効成分では、しばしば溶出直後に再結晶化するという問題が起こる。この問題は、おそらく、親水性ポリマーの存在により解決されると考えられる。なぜなら、同様に溶出する親水性ポリマーには、本発明の医薬組成物の直接的な環境において、過飽和状態にある有効成分溶液を安定化し、結果として再結晶化を防止する能力があると考えられるからである。
これより、以下の実施例を参照しつつ、本発明についてより詳細に説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものと解釈すべきではない。
実施例1〜6では、記載のポリマーを融解して、これに有効成分を溶解し、任意で配合してもよい添加剤をさらに添加した後、得られた溶融液を冷却することにより、固溶体を調製した。
実施例7および8では、記載の成分をエタノールと水との混合溶液に溶解した後、得られた溶液を噴霧乾燥(Buchi社)した。
<実施例1>
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 86.55mg
PEG 6000 86.55mg
<実施例2>
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 86.55mg
プルロニック F127 432.75mg
<実施例3>
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 86.55mg
Gelucire 50/13 86.55mg
プルロニック F127 12.5mg
<実施例4>
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 86.55mg
プルロニック F68 25mg
<実施例5>
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 86.55mg
Gelucire 55/13 432.75mg
アビセル 101 35.8mg
<実施例6>
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 86.55mg
PEG 6000 86.55mg
ソルトール HS 3.0mg
<実施例7>
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 86.55mg
HPMC(ファーマコート 603) 86.55mg
ソルトール HS 3.0mg
<実施例8>
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 86.55mg
ポビドン VA64 200.00mg
<実施例9>
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 86.55mg
ファーマコート 603(HPMC) 17.31mg
SDS 4.32mg
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 86.55mg
PEG 6000 86.55mg
<実施例2>
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 86.55mg
プルロニック F127 432.75mg
<実施例3>
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 86.55mg
Gelucire 50/13 86.55mg
プルロニック F127 12.5mg
<実施例4>
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 86.55mg
プルロニック F68 25mg
<実施例5>
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 86.55mg
Gelucire 55/13 432.75mg
アビセル 101 35.8mg
<実施例6>
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 86.55mg
PEG 6000 86.55mg
ソルトール HS 3.0mg
<実施例7>
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 86.55mg
HPMC(ファーマコート 603) 86.55mg
ソルトール HS 3.0mg
<実施例8>
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 86.55mg
ポビドン VA64 200.00mg
<実施例9>
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 86.55mg
ファーマコート 603(HPMC) 17.31mg
SDS 4.32mg
有効成分をHPMCおよびSDSとともに、Netzsch社のMicroCerを用いて、回転数3,000/分で1.5時間、水中で粉砕した。得られた懸濁液を、凍結乾燥もしくは噴霧乾燥するか、またはアビセルおよびHPMCの混合物表面に付着させて造粒した。
<実施例10>
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 86.55mg
Sepitrab(ツウィーン80) 437.75mg
この混合物をボールミル(Retsch社)を用いて2時間粉砕した。
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 86.55mg
Sepitrab(ツウィーン80) 437.75mg
この混合物をボールミル(Retsch社)を用いて2時間粉砕した。
<実施例11>
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 86.55mg
Lyocoat(エンドウ豆デンプン) 200.00mg
この混合物をボールミル(Retsch社)を用いて2時間粉砕した。
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩 86.55mg
Lyocoat(エンドウ豆デンプン) 200.00mg
この混合物をボールミル(Retsch社)を用いて2時間粉砕した。
Claims (26)
- 非晶質形態のダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩。
- 固体溶媒と、該固体溶媒に溶解したダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩とを含む固溶体。
- 前記固体溶媒が1以上の親水性ポリマーから選択される請求項2に記載の固溶体。
- 前記親水性ポリマーの平均分子量が1,000〜250,000g/molである請求項3に記載の固溶体。
- 前記親水性ポリマーのガラス転移点が20〜220℃である請求項3または請求項4に記載の固溶体。
- 前記親水性ポリマーがセルロース誘導体、デンプン、アラビアゴム、トラガカントゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンの共重合体、ポリ(オキシエチレン)アルキルエーテル、ポリ(オキシエチレン)脂肪酸エステル、エチレンオキシド−プロピレンオキシドブロック共重合体、ポリ(メタクリレート)誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール誘導体、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール誘導体およびショ糖脂肪酸エステルからなる群より選択される、請求項3〜5のいずれか1項に記載の固溶体。
- 前記親水性ポリマーがポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールグリセリド、エチレンオキシド−プロピレンオキシドブロック共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンからなる群より選択される、請求項6に記載の固溶体。
- 前記固体溶媒に対するダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩の重量比が1以下、好ましくは1/5以下である、請求項2〜7のいずれか1項に記載の固溶体。
- 結晶化抑制剤をさらに含む、請求項2〜8のいずれか1項に記載の固溶体。
- 前記結晶化抑制剤が塩化アンモニウムおよび尿素から選択される請求項9に記載の固溶体。
- 無定形のダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩と1以上の親水性ポリマーとを含む組成物。
- ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩の粒径(d90)が50μm未満である請求項11に記載の組成物。
- 前記親水性ポリマーの平均分子量が1,000〜250,000g/molである請求項11または12に記載の組成物。
- 前記親水性ポリマーのガラス転移点が20〜220℃である、請求項11〜13のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記親水性ポリマーがセルロース誘導体、デンプン、アラビアゴム、トラガカントゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンの共重合体、ポリ(オキシエチレン)アルキルエーテル、ポリ(オキシエチレン)脂肪酸エステル、エチレンオキシド−プロピレンオキシドブロック共重合体、ポリ(メタクリレート)誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール誘導体、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール誘導体およびショ糖脂肪酸エステルからなる群より選択される、請求項11〜14のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記親水性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ(オキシエチレン)ソルビタンモノオレアートおよびデンプンからなる群より選択される請求項15に記載の組成物。
- 前記親水性ポリマーに対するダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩の重量比が1/30〜10である、請求項11〜16のいずれか1項に記載の組成物。
- 乳化剤をさらに含む、請求項11〜17のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記乳化剤がレシチン、ステアリル硫酸ナトリウム、ツウィーン80、MrijおよびBrijから選択される請求項18に記載の組成物。
- 前記溶媒にダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を溶解することを含む、請求項2〜10のいずれか1項に記載の固溶体を調製する方法。
- 前記溶解が前記溶媒の融解液で行われる請求項20に記載の方法。
- 前記溶解が溶融押出法により行われる請求項21に記載の方法。
- 前記固体溶媒とダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩とをさらに別の溶媒に溶解して得られた溶液を噴霧乾燥する間に前記溶解が行われる請求項20に記載の方法。
- ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を、1以上の親水性ポリマーの存在下で粉砕することを含む、請求項11〜19のいずれか1項に記載の組成物を調製する方法。
- 請求項2〜10のいずれか1項に記載の固溶体または請求項11〜19のいずれか1項に記載の組成物を含む医薬組成物。
- 錠剤、カプセル剤、サシェ剤、粉剤、顆粒剤またはペレット剤の形態である請求項25に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP10155783.3 | 2010-03-08 | ||
EP10155783 | 2010-03-08 | ||
PCT/EP2011/053236 WO2011110478A1 (en) | 2010-03-08 | 2011-03-03 | Dabigatran etexilate-containing pharmaceutical composition |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013521318A true JP2013521318A (ja) | 2013-06-10 |
Family
ID=43827124
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012556453A Withdrawn JP2013521318A (ja) | 2010-03-08 | 2011-03-03 | ダビガトランエテキシラートを含有する医薬組成物 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20130149346A1 (ja) |
EP (1) | EP2545044A1 (ja) |
JP (1) | JP2013521318A (ja) |
CA (1) | CA2792273A1 (ja) |
EA (1) | EA201201263A1 (ja) |
WO (1) | WO2011110478A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019014712A (ja) * | 2017-07-03 | 2019-01-31 | エルメッド エーザイ株式会社 | 安定なダビガトラン製剤 |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012077136A2 (en) * | 2010-12-06 | 2012-06-14 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of benzimidazole derivatives and its salts |
EP2806858A1 (en) * | 2012-01-24 | 2014-12-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel orally administered dabigatran formulation |
EP2631234A1 (en) | 2012-02-23 | 2013-08-28 | Esteve Química, S.A. | Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation |
EP2822539B1 (en) * | 2012-03-07 | 2018-11-21 | National Institute Of Pharmaceutical Education And Research (NIPER) | Nanocrystalline solid dispersion compositions |
WO2013150545A2 (en) | 2012-04-02 | 2013-10-10 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of benzimidazole derivatives and salts thereof |
WO2013175494A2 (en) * | 2012-04-10 | 2013-11-28 | Rubicon Research Private Limited | Controlled release pharmaceutical formulations of direct thrombin inhibitors |
WO2014020546A2 (en) | 2012-07-31 | 2014-02-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline forms of dabigatran etexilate and process for their preparation |
EP2890692A1 (en) | 2012-08-31 | 2015-07-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystalline form i of methanesulfonate salt of dabigatran etexilate |
IN2015DN02616A (ja) | 2012-09-28 | 2015-09-18 | Ranbaxy Lab Ltd | |
IN2015DN02601A (ja) | 2012-09-28 | 2015-09-18 | Ranbaxy Lab Ltd | |
WO2014178017A1 (en) | 2013-04-30 | 2014-11-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Dabigatran etexilate impurity, process of its preparation, and its use as a reference standard |
CN104224754A (zh) * | 2013-06-21 | 2014-12-24 | 四川海思科制药有限公司 | 一种达比加群酯药物组合物及其制备方法 |
CN104274410B (zh) * | 2013-07-04 | 2019-04-26 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种含达比加群酯或其盐的药物组合物 |
EP2835370A1 (en) | 2013-08-08 | 2015-02-11 | Medichem, S.A. | New crystals of dabigatran etexilate mesylate |
WO2015071841A1 (en) * | 2013-11-12 | 2015-05-21 | Druggability Technologies Holdings Limited | Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
CN104644543A (zh) * | 2014-12-25 | 2015-05-27 | 青岛黄海制药有限责任公司 | 一种含达比加群酯的固体分散体及其制备和应用 |
CN104873474A (zh) * | 2015-05-19 | 2015-09-02 | 广州南新制药有限公司 | 一种甲磺酸达比加群酯口服固体制剂 |
CN106880845A (zh) * | 2015-12-10 | 2017-06-23 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种达比加群酯固体分散体肠溶制剂及其制备方法 |
CN106491553A (zh) * | 2016-12-09 | 2017-03-15 | 吉林省博大伟业制药有限公司 | 一种甲磺酸达比加群酯的新合成工艺 |
CN110339193B (zh) * | 2018-04-04 | 2022-04-29 | 上海汉都医药科技有限公司 | 含达比加群酯的药物组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4151273A (en) * | 1974-10-31 | 1979-04-24 | The Regents Of The University Of California | Increasing the absorption rate of insoluble drugs |
US5340591A (en) * | 1992-01-24 | 1994-08-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of producing a solid dispersion of the sparingly water-soluble drug, nilvadipine |
US5281420A (en) * | 1992-05-19 | 1994-01-25 | The Procter & Gamble Company | Solid dispersion compositions of tebufelone |
US5514663A (en) * | 1993-10-19 | 1996-05-07 | The Procter & Gamble Company | Senna dosage form |
PE121699A1 (es) | 1997-02-18 | 1999-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina |
JP4575594B2 (ja) * | 1998-07-20 | 2010-11-04 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | 経口用固体剤形のエプロサルタン配合の生体内強化性処方 |
IT1320176B1 (it) * | 2000-12-22 | 2003-11-26 | Nicox Sa | Dispersioni solide di principi attivi nitrati. |
PT1870100E (pt) | 2002-03-07 | 2012-04-17 | Boehringer Ingelheim Int | Metanossulfonato de 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-iminometil)- fenilamino]-metil}-1-metil-1h-benzimidazol-5-carbonil)- piridin-2-il-amino]-propionato de etilo |
BRPI0410646A (pt) * | 2003-05-20 | 2006-07-04 | Ranbaxy Lab Ltd | composições farmacêuticas de acitretina e processo para sua preparação |
DE10337697A1 (de) | 2003-08-16 | 2005-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salze |
DE10339862A1 (de) | 2003-08-29 | 2005-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel |
DE10341043A1 (de) | 2003-09-03 | 2005-03-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester und dessen Salze |
US20070167535A1 (en) * | 2003-12-06 | 2007-07-19 | Basf Coatings Ag | Hardenable materials, containing disagglomerated barium sulfate, method for production and use thereof |
US20060134188A1 (en) * | 2004-12-20 | 2006-06-22 | Hans-Peter Podhaisky | Transdermal pharmaceutical preparation with a progesterone A-specific ligand (PRASL) as active ingredient |
DE102005020002A1 (de) | 2005-04-27 | 2006-11-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Physiologisch verträgliche Salze von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester |
DE102005025728A1 (de) | 2005-06-04 | 2006-12-07 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-Propionsäure-ethylester |
DE102005061624A1 (de) * | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Salzen von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen |
US7625880B2 (en) * | 2006-01-13 | 2009-12-01 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of tyrosine kinases and uses thereof |
ES2585902T3 (es) * | 2006-09-22 | 2016-10-10 | Pharmacyclics Llc | Inhibidores de tirosina cinasa de Bruton |
EP2105130A1 (de) * | 2008-03-25 | 2009-09-30 | Ratiopharm GmbH | Pharmazeutische Formulierung und Verfahren zu deren Herstellung |
-
2011
- 2011-03-03 EP EP11708231A patent/EP2545044A1/en not_active Withdrawn
- 2011-03-03 EA EA201201263A patent/EA201201263A1/ru unknown
- 2011-03-03 WO PCT/EP2011/053236 patent/WO2011110478A1/en active Application Filing
- 2011-03-03 JP JP2012556453A patent/JP2013521318A/ja not_active Withdrawn
- 2011-03-03 US US13/583,273 patent/US20130149346A1/en not_active Abandoned
- 2011-03-03 CA CA2792273A patent/CA2792273A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019014712A (ja) * | 2017-07-03 | 2019-01-31 | エルメッド エーザイ株式会社 | 安定なダビガトラン製剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20130149346A1 (en) | 2013-06-13 |
CA2792273A1 (en) | 2011-09-15 |
EP2545044A1 (en) | 2013-01-16 |
WO2011110478A1 (en) | 2011-09-15 |
EA201201263A1 (ru) | 2013-04-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2013521318A (ja) | ダビガトランエテキシラートを含有する医薬組成物 | |
TWI389691B (zh) | 可口服且具有活性成分快速釋出之固態醫藥劑型 | |
JP5801826B2 (ja) | ダビガトランエテキシラートを含有する経口用医薬組成物 | |
KR101454086B1 (ko) | 이마티닙 메실레이트의 안정화된 무정형 형태 | |
US8940757B2 (en) | Prasugrel in micronized, crystalline form and pharmaceutical composition thereof | |
JP2017507928A (ja) | アンドロゲン受容体アンタゴニストの固体医薬組成物 | |
SI23290A (sl) | Nove oblike ivabradin hidroklorida | |
JP2008531509A (ja) | 医薬品成分の改良された分散性を有する錠剤 | |
WO2015124995A1 (en) | Solid dosage forms of rivaroxaban | |
EP2303240A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid | |
CN111012756B (zh) | 一种达比加群酯药物组合物及其制备方法 | |
WO2015145462A1 (en) | Pharmaceutical compositions of dabigatran | |
EP3380079A1 (en) | Amorphous dispersion granules and oral dosage forms | |
US20140319720A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban | |
JP2015107977A (ja) | 代謝型グルタミン酸5受容体(mGlu5)アンタゴニストの医薬組成物 | |
JP2023513444A (ja) | ダサチニブの非晶質固体分散体及びその使用 | |
JP6113203B2 (ja) | 代謝型グルタミン酸5受容体(mGlu5)アンタゴニストの医薬組成物 | |
US9403842B2 (en) | Prasugrel in non-crystalline form and pharmaceutical composition thereof | |
US20230338294A1 (en) | Novel pharmaceutical formulation for c-met inhibitor | |
WO2019004980A2 (en) | SOLID ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF DABIGATRAN DEXILATE | |
KR101956586B1 (ko) | 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 | |
AU2018293361B2 (en) | Solid oral pharmaceutical compositions of dabigatran etexilate | |
JP2813792B2 (ja) | マレイン酸イルソグラジン経口投与用製剤およびその製造法 | |
WO2021239893A1 (en) | Amorphous solid dispersion of acalabrutinib | |
JP2008137981A (ja) | フェノフィブラート含有製剤組成物の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140225 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20141218 |