JP2015506990A - 4,9−ジヒドロキシ−ナフト[2,3−b]フラン脂肪族酸エステルの誘導体の水性ナノ粒子懸濁液を調製する方法 - Google Patents
4,9−ジヒドロキシ−ナフト[2,3−b]フラン脂肪族酸エステルの誘導体の水性ナノ粒子懸濁液を調製する方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、4,9−ジヒドロキシ−ナフト[2,3−b]フラン脂肪族酸エステルの誘導体の水性ナノ粒子懸濁液を調製する方法に関する。また、本出願は、本明細書に記載の方法に従って調製される水性ナノ粒子懸濁液の組成物に関する。さらに、本出願は、本明細書に記載の方法に従って調製される水性ナノ粒子懸濁液の使用に関する。
製薬業界には、水に難溶性の医薬活性化合物が経口、注射用および他の送達経路に適した製剤に製剤化される緊要的必要性が存在している。水に難溶性の医薬活性化合物を含むナノ粒子製剤では、経口バイオアベイラビリティの改善、注射用製剤の毒性の都合のよいプロフィール(例えば、有機溶媒の使用の低減のため)、有窓血管構造が緩くなり小分子薬物粒子が直接移動して通過できることと関連する一部の特定のがん性腫瘍の受動的ターゲティング、ならびに筋肉内注射用薬物の徐放形態などの利点がもたらされる。
とりわけ、4,9−ジヒドロキシ−ナフト[2,3−b]フラン脂肪族酸エステルの誘導体は、式I:
に示すものまたはその薬学的に許容され得る塩である。
約0.1〜20mg/mlの式Iの化合物;
約0〜200mg/mlの薬学的に許容され得る薬剤(1種類または複数種);
約0〜200mg/mlの薬学的に許容され得る界面活性剤(1種類または複数種);および
約0.1〜50体積%の水混和性の有機溶媒または溶媒混合物
を含む水性ナノ粒子懸濁液を提供する。
約0.1〜20mg/mlの2−アセチル−4,9−ジヒドロキシ−ナフト[2,3−b]フラン脂肪族酸エステル;約0〜200mg/mlの薬学的に許容され得る薬剤(1種類または複数種);
約0〜200mg/mlの薬学的に許容され得る界面活性剤(1種類または複数種);および
約0.1〜50体積%の水混和性の有機溶媒または溶媒混合物
を含む水性ナノ粒子懸濁液を提供する。
本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、以下の定義が適用されるものとする。
使用される具体的な活性化合物の排出速度;処置期間;使用される具体的な化合物(1種類もしくは複数種)と併用もしくは同時使用される薬物および/またはさらなる治療、または医療技術分野で周知の同様の要素に依存し得る。具体的な単位用量は、治療用薬剤の治療有効量を含むものであってもそうでなくてもよい。
ナノ粒子懸濁液を調製する方法
とりわけ、本発明は、式I:
nは0〜4であり;
R1は、独立して、ハロゲン;−NO2;−CN;−OR;−SR;−N+(R)3;−N(R)2;−C(O)R;−CO2R;−C(O)C(O)R;−C(O)CH2C(O)R;−S(O)R;−S(O)2R;−C(O)N(R)2;−SO2N(R)2;−OC(O)R;−N(R)C(O)R;−N(R)N(R)2;−N(R)C(=NR)N(R)2;−C(=NR)N(R)2;−C=NOR;−N(R)C(O)N(R)2;−N(R)SO2N(R)2;−N(R)SO2R;−OC(O)N(R)2;またはC1〜12脂肪族、3〜14員のカルボシクリル;3〜14員のヘテロシクリル;6〜14員のアリール;もしくは5〜14員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であるか;あるいは
R1とR2が、これらの介在原子と一体となって、3〜14員の炭素環、または3〜14員の複素環、または6〜14員のアリール、または5〜14員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている環を形成しており;
R2は、独立して、水素;ハロゲン;−NO2;−OR;−SR;−N+(R)3;−N(R)2;−C(O)R;−CO2R;−C(O)C(O)R;−C(O)CH2C(O)R;−S(O)R;−S(O)2R;−C(O)N(R)2;−SO2N(R)2;−OC(O)R;−N(R)C(O)R;−N(R)N(R)2;−N(R)C(=NR)N(R)2;−C(=NR)N(R)2;−C=NOR;−N(R)C(O)N(R)2;−N(R)SO2N(R)2;−N(R)SO2R;−OC(O)N(R)2;またはC1〜12脂肪族;3〜14員のカルボシクリル;3〜14員のヘテロシクリル;6〜14員のアリール;もしくは5〜14員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であるか;あるいは
R1とR2が、これらの介在原子と一体となって、3〜14員の炭素環、または3〜14員の複素環、または6〜14員のアリール、または5〜14員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている環を形成しており;
R3およびR5は各々、独立して、C1〜21脂肪族から選択される任意選択で置換されている基であり;
各R4は、独立して、ハロゲン;−NO2;−CN;−OR;−SR;−N+(R)3;−N(R)2;−C(O)R;−CO2R;−C(O)C(O)R;−C(O)CH2C(O)R;−S(O)R;−S(O)2R;−C(O)N(R)2;−SO2N(R)2;−OC(O)R;−N(R)C(O)R;−N(R)N(R)2;−N(R)C(=NR)N(R)2;−C(=NR)N(R)2;−C=NOR;−N(R)C(O)N(R)2;−N(R)SO2N(R)2;−N(R)SO2R;−OC(O)N(R)2;またはC1〜12脂肪族;3〜14員のカルボシクリル;3〜14員のヘテロシクリル;6〜14員のアリール;もしくは5〜14員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であるか、あるいは:
隣接している炭素原子上の2つのR4基が、これらの介在原子と一体となって、3〜14員の炭素環;3〜14員の複素環;6〜14員のアリール環;または5〜14員のヘテロアリール環から選択される任意選択で置換されている環を形成しており;
各Rは、独立して、水素であるか、またはC1〜12脂肪族;3〜14員のカルボシクリル;3〜14員のヘテロシクリル;6〜14員のアリール;もしくは5〜14員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基である)
に示す4,9−ジヒドロキシ−ナフト[2,3−b]フラン脂肪族酸エステルの誘導体またはその薬学的に許容され得る塩の製剤に関する。
本発明は、一部において:
約0.1〜20mg/mlの式Iの化合物;
約0〜200mg/mlの薬学的に許容され得る薬剤(1種類または複数種);
約0〜200mg/mlの薬学的に許容され得る界面活性剤(1種類または複数種);および
約0.1〜50体積%の水混和性の有機溶媒または溶媒混合物
を含む水性ナノ粒子懸濁液を提供する。
に示す医薬活性化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明は、本明細書に記載の方法に従って調製されるナノ粒子懸濁液を提供する。該ナノ粒子懸濁液はインビトロで使用してもインビボで使用してもよい。一部の実施形態において、本発明のナノ粒子懸濁液は、インビトロで研究用または臨床目的(例えば、式Iの化合物に対する患者の疾患の感受性の測定、作用機序の研究、細胞経路もしくは細胞プロセスの解明)のために使用される。一部の実施形態では、本発明のナノ粒子懸濁液はインビボで薬として使用される。
実施例1
2−アセチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの調製
1. 3−ブテン−2−オンの調製
1L容丸底フラスコに、600mlの4−ヒドロキシ−2−ブタノン、100mlの水、50mlのメタノールおよび20mlの85%リン酸を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで減圧(100〜300mmHg)蒸留した。沸点が65〜80℃の画分を捕集した。捕集した画分に、80グラムの塩化ナトリウムを添加した。得られた混合物を4℃で1時間撹拌し、次いで、上部の有機層を漏斗で分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、使用のため4℃で置いておいた。
2. 2−アセチル−ナフト[2,3−b]ジヒドロフラン−4,9−ジオンの調製
16.1グラム(0.23mol)の3−ブテン−2−オンおよび40mlのジクロロメタンを入れた500ml容丸底フラスコに、氷−塩浴中で冷却下、36.7グラム(0.23mol)の臭素(10mlのジクロロメタンで希釈)を15分間で滴下した。混合物を50mlの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートしてジクロロメタンを除去した。43.4グラム(0.19mol)の残渣を1L容丸底フラスコに移し、40mlのDMFで希釈し、氷−塩浴中で冷却した。激しく撹拌しながら、27.3グラム(0.18mol)の1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス−7−エン(DBU)を含む50mlのDMFを15分間で滴下した。この混合物に、31.4グラム(0.18mol)の2−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノンを添加し、氷−塩浴を外した。激しく撹拌しながら空気中に開放状態で、25.8グラム(0.17mol)のDBUを含む50mlのDMFを室温にて30分間で滴下した。4時間撹拌した後、この混合物に500mlの氷冷水を添加した。粗製生成物を濾過し、水、5%水性重炭酸ナトリウム、水、2%酢酸水溶液、氷冷エタノールで逐次洗浄した。純粋な生成物(21.8グラム,収率50.1%)が酢酸エチル中での晶出によって得られ、1H NMRおよび質量スペクトルによって特性評価した。
2−アセチル−4,9−ビス(オクタノイルオキシ)−ナフト[2,3−b]フラン(化合物I)の調製
1L容丸底フラスコに、30グラム(125mmol)の2−アセチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン(実施例1に記載のようにして調製)、300mlのジメチルホルムアミド(formide)、87.1mlのトリエチルアミン(625mmol)、30グラム(470mmol)の亜鉛粉末、3グラムの臭化テトラブチルアンモニウム、109グラム(625mmol)のヒドロ亜硫酸ナトリウムを添加した。混合物を窒素雰囲気によって、または空気中から密閉することによって空気中から単離し、室温で20分間激しく撹拌した。次いで、81.3グラム(500mmol)のカプリル酸クロリドをシリンジにより30分間で滴下し、得られた混合物を室温でさらに3時間激しく撹拌した。反応混合物を濾過し、固形物を50mlのジメチルホルムアミドで洗浄した。合わせた濾液に、1000mlの5%酢酸水溶液を添加し、得られた混合物を1時間撹拌した。粗製固形生成物を濾過によって収集し、200mlの水で2回洗浄し、エタノール中で晶出させ、アセトン/水(8:1)中で再結晶させた。15.0グラム(30.4mmol,収率24.3%)の生成物が得られ、1H NMRによって特性評価した。
2−アセチル−4,9−ビス(ドデカノイルオキシ)−ナフト[2,3−b]フラン(化合物II)の調製
250ml容丸底フラスコに、5グラム(20.8mmol)の2−アセチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン(実施例1に記載のようにして調製)、100mlのジメチルホルムアミド、11.6mlのトリエチルアミン(83.3mmol)、5グラム(78.1mmol)の亜鉛粉末、1グラムの臭化テトラブチルアンモニウム、18.1グラム(104.2mmol)のヒドロ亜硫酸ナトリウムを添加した。混合物を窒素雰囲気によって、または空気中から密閉することによって空気中から単離し、室温で20分間激しく撹拌した。次いで、13.7ml(62.5mmol)のラウロイルクロリドをシリンジにより30分間で滴下し、得られた混合物を室温でさらに5時間激しく撹拌した。反応混合物を濾過し、固形物を150mlの酢酸エチルで3回洗浄した。合わせた濾液を分液漏斗に移し、150mlの3%クエン酸水溶液で2回洗浄し、得られた水相を合わせ、100mlの酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を200mlの水で4回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶液を濾過し、減圧下でエバポレートして乾固させた。残渣をエタノール中で晶出させた。4.1グラム(6.76mmol,収率32.5%)の生成物が得られ、1H NMRによって特性評価した。
2−アセチル−4,9−ビス(ヘキサノイルオキシ)−ナフト[2,3−b]フラン(化合物III)の調製
250ml容丸底フラスコに、5グラム(20.8mmol)の2−アセチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン(実施例1に記載のようにして調製)、100mlのジメチルホルムアミド、14.6mlのトリエチルアミン(104.2mmol)、5グラム(78.1mmol)の亜鉛粉末、1グラムの臭化テトラブチルアンモニウム、18.1グラム(104.2mmol)のヒドロ亜硫酸ナトリウムを添加した。混合物を窒素雰囲気によって、または空気中から密閉することによって空気中から単離し、室温で20分間激しく撹拌した。次いで、19.2グラム(83.3mmol)の無水カプロン酸をシリンジにより30分間で滴下し、得られた混合物を室温でさらに5時間激しく撹拌した。反応混合物を濾過し、固形物を150mlの酢酸エチルで3回洗浄した。合わせた濾液を分液漏斗に移し、150mlの3%クエン酸水溶液で2回洗浄し、得られた水相を合わせ、100mlの酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を200mlの水で4回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶液を濾過し、減圧下でエバポレートして乾固させた。残渣をエタノール中で晶出させた。4.2グラム(9.59mmol,収率46.1%)の生成物が得られ、1H NMRおよび質量スペクトルによって特性評価した。
ナノ粒子懸濁液(NS−I)の調製
20ml容バイアルに、240mgの2−アセチル−4,9−ビス(オクタノイルオキシ)−ナフト[2,3−b]フラン(化合物I)および10mlのPEG400を添加した。混合物を80℃まで加熱し、混合物が透明な溶液になるまで激しく撹拌した。この透明な溶液を2分割し、これらを、それぞれ5倍および11倍体積の3%(w/v)ポロキサマー188含有生理食塩水で希釈した。得られた混合物は、2mg/mlの化合物Iナノ粒子懸濁液(NS−I−2)および4mg/mlの化合物Iナノ粒子懸濁液(NS−I−4)であり、その化合物Iの濃度をHPLC解析によって確認した。調製後、種々の時点で、NS−I−2またはNS−I−4のいずれかの一部を水で30〜100倍に希釈し、次いで、Winner 801(Jinan Winner Particle Instruments Stock Co.,Ltd,Jinan,Shandong,Chinaから購入)で、その粒子分布について解析した。以下は粒子分布のデータである。
ナノ粒子懸濁液(NS−II)の調製
20ml容バイアルに、240mgの2−アセチル−4,9−ビス(オクタノイルオキシ)−ナフト[2,3−b]フラン(化合物I)、24mgのクエン酸および10mlのPEG400を添加した。混合物を80℃まで加熱し、混合物が透明な溶液になるまで激しく撹拌した。この透明な溶液を5倍体積の3%(w/v)ポロキサマー188含有リン酸緩衝生理食塩水(pH7.4)で希釈した。得られた混合物は4mg/mlの化合物Iナノ粒子懸濁液(NS−II−4)であり、その化合物Iの濃度をHPLC解析によって確認した。調製後、種々の時点で、NS−II−4の一部を水で30〜100倍に希釈し、次いで、Winner 801(Jinan Winner Particle Instruments Stock Co.,Ltd,Jinan,Shandong,Chinaから購入)で、その粒子分布について解析した。以下は粒子分布のデータである。
ナノ粒子懸濁液(NS−III)の調製
20ml容バイアルに、50mgの2−アセチル−4,9−ビス(ドデカノイルオキシ)−ナフト[2,3−b]フラン(化合物II)および10mlのPEG400を添加した。混合物を80℃まで加熱し、混合物が透明な溶液になるまで激しく撹拌した。この透明な溶液を4倍体積の6%(w/v)ポロキサマー188含有生理食塩水で希釈した。得られた混合物は1mg/mlの化合物IIナノ粒子懸濁液(NS−III)であり、その化合物IIの濃度をHPLC解析によって確認した。調製後、種々の時点で、NS−IIIの一部を水で10〜20倍に希釈し、次いで、Winner 801(Jinan Winner Particle Instruments Stock Co.,Ltd,Jinan,Shandong,Chinaから購入)で、その粒子分布について解析した。以下は粒子分布のデータである。
ナノ粒子懸濁液(NS−IV)の調製
20ml容バイアルに、50mgの2−アセチル−4,9−ビス(ヘキサノイルオキシ)−ナフト[2,3−b]フラン(化合物III)および10mlのPEG400を添加した。混合物を80℃まで加熱し、混合物が透明な溶液になるまで激しく撹拌した。この透明な溶液を4倍体積の6%(w/v)ポロキサマー188含有生理食塩水で希釈した。得られた混合物は1mg/mlの化合物IIIナノ粒子懸濁液(NS−IV)であり、その化合物IIIの濃度をHPLC解析によって確認した。調製後、種々の時点で、NS−IVの一部を水で10〜20倍に希釈し、次いで、Winner 801(Jinan Winner Particle Instruments Stock Co.,Ltd,Jinan,Shandong,Chinaから購入)で、その粒子分布について解析した。以下は粒子分布のデータである。
ナノ粒子懸濁液(NS−V)の調製
20ml容バイアルに、40mgの2−アセチル−4,9−ビス(オクタノイルオキシ)−ナフト[2,3−b]フラン(化合物I)および2100mgのPEG4000を添加した。混合物を80℃の炉内で、時々ボルテックスしながら、混合物が透明な溶液になるまで加熱した。次いで、この透明な溶液を4倍体積の生理食塩水で希釈した。得られた混合物は4mg/mlの化合物Iナノ粒子懸濁液(NS−V)であり、その化合物Iの濃度をHPLC解析によって確認した。調製後、種々の時点で、NS−Vの一部を水で30〜60倍に希釈し、次いで、Winner 801(Jinan Winner Particle Instruments Stock Co.,Ltd,Jinan,Shandong,Chinaから購入)で、その粒子分布について解析した。以下は粒子分布のデータである。
ナノ粒子懸濁液(NS−VI)の調製
20ml容バイアルに、40mgの2−アセチル−4,9−ビス(オクタノイルオキシ)−ナフト[2,3−b]フラン(化合物I)および2100mgのPEG20000を添加した。混合物を80℃の炉内で、時々ボルテックスしながら、混合物が透明な溶液になるまで加熱した。次いで、この透明な溶液を4倍体積の生理食塩水で希釈した。得られた混合物は4mg/mlの化合物Iナノ粒子懸濁液(NS−VI)であり、その化合物Iの濃度をHPLC解析によって確認した。調製後、種々の時点で、NS−VIの一部を水で30〜60倍に希釈し、次いで、Winner 801(Jinan Winner Particle Instruments Stock Co.,Ltd,Jinan,Shandong,Chinaから購入)で、その粒子分布について解析した。以下は粒子分布のデータである。
ナノ粒子懸濁液(NS−VII)の調製
4ml容バイアル内で、100mgの2−アセチル−4,9−ビス(オクタノイルオキシ)−ナフト[2,3−b]フラン(化合物I)を0.5mlのジメチルアセトアミド(DMA)に溶解させ、167mg/mlの化合物IのDMA溶液にした。次いで、0.272mlのこの溶液を、20ml容バイアル内の溶融2100mgのPEG4000(80℃)に添加した。混合物を80℃の炉内で、時々ボルテックスしながら、混合物が均一な溶液(20mg/mlの化合物IのDMA溶液/PEG4000,1/9,V/V)になるまで加熱した。次いで、この透明な溶液を4倍体積(9.09ml)の生理食塩水で希釈した。得られた混合物は4mg/mlの化合物Iナノ粒子懸濁液(NS−VII)であり、その化合物Iの濃度をHPLC解析によって確認した。調製後、種々の時点で、NS−VIIの一部を水で30〜60倍に希釈し、次いで、Winner 801(Jinan Winner Particle Instruments Stock Co.,Ltd,Jinan,Shandong,Chinaから購入)で、その粒子分布について解析した。以下は粒子分布のデータである。
ナノ粒子懸濁液(NS−VIII)の調製
4ml容バイアル内で、160mgの2−アセチル−4,9−ビス(オクタノイルオキシ)−ナフト[2,3−b]フラン(化合物I)を1.0mlのジメチルアセトアミド(DMA)に溶解させ、141mg/mlの化合物IのDMA溶液にした。20ml容バイアルに、0.567mlの141mg/mlの化合物IのDMA溶液および3.433mlのPEG300を添加し、20mg/mlの化合物IのDMA溶液/PEG300(6.87:1)にした。次いで、この溶液に、連続ボルテックスしながら、8mlの2%ポロキサマー188含有生理食塩水を手早く(2秒以内で)添加した。得られた混合物は、4.17%のDMA、28.65%のPEG300および1.33%のポロキサマー188を含む6.67mg/mlの化合物Iナノ粒子懸濁液(NS−VIII−6.67)の水溶液であった。化合物Iナノ粒子懸濁液(NS−VIII−6.67)を生理食塩水でさらに希釈し、2.50%のDMA、17.18%のPEG300および0.80%のポロキサマー188を含む4.00mg/mlの化合物Iナノ粒子懸濁液(NS−VIII−4.00)の水溶液にした。NS−VIII−6.67およびNS−VIII−4.00の両方における化合物Iの濃度をHPLC解析によって確認した。調製後、種々の時点で、NS−VIII−6.67およびNS−VIII−4.00ともに、一部を水で30〜60倍に希釈し、次いで、Winner 801(Jinan Winner Particle Instruments Stock Co.,Ltd,Jinan,Shandong,Chinaから購入)で、その粒子分布についてについて解析した(NS−VIII−4.00の粒子分布については図1参照)。以下は粒子分布のデータである。
ICRマウスにおけるナノ粒子懸濁液NS−I−4の薬物動態試験
実施例5に記載の方法に従って調製したナノ粒子懸濁液NS−I−4を、ICRマウスに30mg/kgの投薬量で静脈内投与した。薬物の注射後、種々の時点(5分、10分、30分、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間)で投与マウスから血液試料を採取し、次いで、6,000rpmで4℃にて10分間遠心分離した。上清み血漿試料を取り、0.5%トリフルオロメタンスルホン酸含有の9倍体積のアセトニトリルで処理した。処理した血漿を12,000rpmで4℃にて15分間遠心分離し、次いで、上清みを取り、HPLCで解析した。
ヌードマウス異種移植片モデルでの化合物Iの抗がん有効性試験
HCT116腫瘍細胞を、インビトロで単層培養物として、10%の熱不活化ウシ胎仔血清、100U/mlのペニシリンおよび100μg/mlのストレプトマイシンならびにL−グルタミン(2mM)を補給したDMEM培地中に、空気中5%CO2の雰囲気で37℃にて維持した。腫瘍細胞は、トリプシン−EDTA処理によって週に2回、常套的に継代培養する。対数増殖期まで増殖している細胞を腫瘍移植用に収集し、計数する。
本出願は、4,9−ジヒドロキシ−ナフト[2,3−b]フラン脂肪族酸エステルの誘導体の水性ナノ粒子懸濁液を調製する方法に関する。また、本出願は、本明細書に記載の方法に従って調製される水性ナノ粒子懸濁液の組成物に関する。さらに、本出願は、本明細書に記載の方法に従って調製される水性ナノ粒子懸濁液の使用に関する。
製薬業界には、水に難溶性の医薬活性化合物が経口、注射用および他の送達経路に適した製剤に製剤化される緊要的必要性が存在している。水に難溶性の医薬活性化合物を含むナノ粒子製剤では、経口バイオアベイラビリティの改善、注射用製剤の毒性の都合のよいプロフィール(例えば、有機溶媒の使用の低減のため)、有窓血管構造が緩くなり小分子薬物粒子が直接移動して通過できることと関連する一部の特定のがん性腫瘍の受動的ターゲティング、ならびに筋肉内注射用薬物の徐放形態などの利点がもたらされる。
4,9−ジヒドロキシ−ナフト[2,3−b]フラン脂肪族酸エステルの誘導体は、式I:
に示すものまたはその薬学的に許容され得る塩である。
約0.1〜20mg/mlの式Iの化合物;
約0〜200mg/mlの薬学的に許容され得る薬剤(1種類または複数種);
約0〜200mg/mlの薬学的に許容され得る界面活性剤(1種類または複数種);および
約0.1〜50体積%の水混和性の有機溶媒または溶媒混合物
を含む水性ナノ粒子懸濁液を提供する。
約0.1〜20mg/mlの2−アセチル−4,9−ジヒドロキシ−ナフト[2,3−b]フラン脂肪族酸エステル;約0〜200mg/mlの薬学的に許容され得る薬剤(1種類または複数種);
約0〜200mg/mlの薬学的に許容され得る界面活性剤(1種類または複数種);および
約0.1〜50体積%の水混和性の有機溶媒または溶媒混合物
を含む水性ナノ粒子懸濁液を提供する。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
式I:
(式中:
nは0〜4であり;
R 1 は、独立して、ハロゲン;−NO 2 ;−CN;−OR;−SR;−N + (R) 3 ;−N(R) 2 ;−C(O)R;−CO 2 R;−C(O)C(O)R;−C(O)CH 2 C(O)R;−S(O)R;−S(O) 2 R;−C(O)N(R) 2 ;−SO 2 N(R) 2 ;−OC(O)R;−N(R)C(O)R;−N(R)N(R) 2 ;−N(R)C(=NR)N(R) 2 ;−C(=NR)N(R) 2 ;−C=NOR;−N(R)C(O)N(R) 2 ;−N(R)SO 2 N(R) 2 ;−N(R)SO 2 R;−OC(O)N(R) 2 ;またはC 1〜12 脂肪族、3〜14員のカルボシクリル;3〜14員のヘテロシクリル;6〜14員のアリール;もしくは5〜14員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であるか;あるいは
R 1 とR 2 が、これらの介在原子と一体となって、3〜14員の炭素環、または3〜14員の複素環、または6〜14員のアリール、または5〜14員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている環を形成しており;
R 2 は、独立して、水素;ハロゲン;−NO 2 ;−OR;−SR;−N + (R) 3 ;−N(R) 2 ;−C(O)R;−CO 2 R;−C(O)C(O)R;−C(O)CH 2 C(O)R;−S(O)R;−S(O) 2 R;−C(O)N(R) 2 ;−SO 2 N(R) 2 ;−OC(O)R;−N(R)C(O)R;−N(R)N(R) 2 ;−N(R)C(=NR)N(R) 2 ;−C(=NR)N(R) 2 ;−C=NOR;−N(R)C(O)N(R) 2 ;−N(R)SO 2 N(R) 2 ;−N(R)SO 2 R;−OC(O)N(R) 2 ;またはC 1〜12 脂肪族;3〜14員のカルボシクリル;3〜14員のヘテロシクリル;6〜14員のアリール;もしくは5〜14員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であるか;あるいは
R 1 とR 2 が、これらの介在原子と一体となって、3〜14員の炭素環、または3〜14員の複素環、または6〜14員のアリール、または5〜14員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている環を形成しており;
R 3 およびR 5 は各々、独立して、C 1〜21 脂肪族から選択される任意選択で置換されている基であり;
各R 4 は、独立して、ハロゲン;−NO 2 ;−CN;−OR;−SR;−N + (R) 3 ;−N(R) 2 ;−C(O)R;−CO 2 R;−C(O)C(O)R;−C(O)CH 2 C(O)R;−S(O)R;−S(O) 2 R;−C(O)N(R) 2 ;−SO 2 N(R) 2 ;−OC(O)R;−N(R)C(O)R;−N(R)N(R) 2 ;−N(R)C(=NR)N(R) 2 ;−C(=NR)N(R) 2 ;−C=NOR;−N(R)C(O)N(R) 2 ;−N(R)SO 2 N(R) 2 ;−N(R)SO 2 R;−OC(O)N(R) 2 ;またはC 1〜12 脂肪族;3〜14員のカルボシクリル;3〜14員のヘテロシクリル;6〜14員のアリール;もしくは5〜14員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であるか、あるいは:
隣接している炭素原子上の2つのR 4 基が、これらの介在原子と一体となって、3〜14員の炭素環;3〜14員の複素環;6〜14員のアリール環;または5〜14員のヘテロアリール環から選択される任意選択で置換されている環を形成しており;
各Rは、独立して、水素であるか、またはC 1〜12 脂肪族;3〜14員のカルボシクリル;3〜14員のヘテロシクリル;6〜14員のアリール;もしくは5〜14員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基である)
に示す式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水性ナノ粒子懸濁液を調製する方法であって;
(1)式Iの化合物および任意選択で、薬学的に許容され得る界面活性剤(1種類または複数種)を水混和性有機溶媒に溶解させ、有機溶液を形成すること;(2)任意選択で、薬学的に許容され得る薬剤(1種類もしくは複数種)および/または任意選択で、薬学的に許容され得る界面活性剤(1種類もしくは複数種)を水に溶解させ、水溶液を形成すること;ならびに(3)該有機溶液と該水溶液を混合し、粒子が約10nm〜約5000nmの範囲の中央粒径(D50)を有するナノ粒子懸濁液を形成すること
を含む方法。
(項目2)
前記式Iの化合物が4,9−ジヒドロキシ−ナフト[2,3−b]フラン脂肪族酸エステルの誘導体である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記式Iの化合物が、2−アセチル−4,9−ジヒドロキシ−ナフト[2,3−b]フランオクタン酸エステル、2−アセチル−4,9−ジヒドロキシ−ナフト[2,3−b]フランドデカン酸エステルおよび2−アセチル−4,9−ジヒドロキシ−ナフト[2,3−b]フランヘキサン酸エステルからなる群より選択される、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記水混和性有機溶媒中の前記任意選択の薬学的に許容され得る界面活性剤が、グリセロールモノ−(またはジ−)脂肪酸エステル、レシチン、リン脂質(例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリンなど)、コレステロール、PEG−リン脂質、PEG−コレステロール、PEG−コレステロール誘導体、PEG−ビタミンA、PEG−ビタミンE、PEG−グリセロールモノ−(またはジ−)脂肪酸エステル、エチレングリコールモノ脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、3−ジアルキル(C1〜8)アミノ−プロピレングリコールジ脂肪酸エステル、ポリ(エチレングリコール)モノ脂肪酸エステル、ステアリン酸、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー、デオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸およびその混合物を含む、項目1〜3のいずれか1項に記載の方法。
(項目5)
前記水混和性有機溶媒中の前記任意選択の薬学的に許容され得る界面活性剤が、PEG−リン脂質、PEG−コレステロール、PEG−コレステロール誘導体、PEG−ビタミンA、PEG−ビタミンE、PEG−グリセロールモノ−(またはジ−)脂肪酸エステル、ポリ(エチレングリコール)モノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマーおよびその混合物を含む、項目1〜4のいずれか1項に記載の方法。
(項目6)
前記水混和性有機溶媒が、エタノール、N−メチル−2−ピロリジノン、2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびその混合物を含む、項目1〜5のいずれか1項に記載の方法。
(項目7)
前記水混和性有機溶媒が、ジメチルアセトアミド、PEG300、PEG400、PEG4000、PEG20000およびその混合物を含む、項目1〜6のいずれか1項に記載の方法。
(項目8)
前記水混和性有機溶媒溶液が、0.1〜200mg/mlの式Iの化合物および0〜500mg/mlの薬学的に許容され得る界面活性剤(1種類または複数種)を含む、項目1〜7のいずれか1項に記載の方法。
(項目9)
前記水混和性有機溶媒溶液が、3〜50mg/mlの式Iの化合物および0〜100mg/mlの薬学的に許容され得る界面活性剤(1種類または複数種)を含む、項目1〜8のいずれか1項に記載の方法。
(項目10)
前記水溶液中の前記任意選択の薬学的に許容され得る薬剤が、マンニトール、ラクトース、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ソルビトール、グルコース、スクロース、ゼラチン、アルギン酸およびその塩、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにその混合物から選択される、項目1〜9のいずれか1項に記載の方法。
(項目11)
前記水溶液中の前記任意選択の薬学的に許容され得る界面活性剤が、PEG−リン脂質、PEG−コレステロール、PEG−コレステロール誘導体、PEG−ビタミンA、PEG−ビタミンE、PEG−グリセロールモノ−(またはジ−)脂肪酸エステル、ポリ(エチレングリコール)モノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アルブミン、ポロキサマーおよびその混合物から選択される、項目1〜10のいずれか1項に記載の方法。
(項目12)
前記水溶液が、0〜100mg/mlのアルブミン含有生理食塩水、0〜100mg/mlのポロキサマー含有生理食塩水、0〜100mg/mlのアルブミン含有デキストロース液、および0〜100mg/mlのポロキサマー含有デキストロース液から選択される、項目1〜11のいずれか1項に記載の方法。
(項目13)
約1〜1000倍体積の前記水溶液を式Iの化合物の有機溶液に、撹拌またはボルテックスしながら添加し、粒子が約10nm〜約5000nmの範囲の中央粒径(D50)を有するナノ粒子懸濁液を形成する、項目1〜12のいずれか1項に記載の方法。
(項目14)
式Iの化合物の前記有機溶液を約1〜1000倍体積の前記水溶液に、撹拌またはボルテックスしながら添加し、粒子が約10nm〜約5000nmの範囲の中央粒径(D50)を有するナノ粒子懸濁液を形成する、項目1〜12のいずれか1項に記載の方法。
(項目15)
調製されるナノ粒子懸濁液が約5000nm未満の中央粒径(D50)を有する、項目1〜14のいずれか1項に記載の方法。
(項目16)
調製されるナノ粒子懸濁液が約2000nm未満の中央粒径(D50)を有する、項目1〜15のいずれか1項に記載の方法。
(項目17)
調製されるナノ粒子懸濁液が約500nm未満の中央粒径(D50)を有する、項目1〜16のいずれか1項に記載の方法。
(項目18)
調製されるナノ粒子懸濁液が約200nm未満の中央粒径(D50)を有する、項目1〜17のいずれか1項に記載の方法。
(項目19)
項目1〜18のいずれか1項に記載の方法に従って調製される式Iの化合物の水性ナノ粒子懸濁液、および任意選択で、薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
(項目20)
式Iの化合物の前記水性ナノ粒子懸濁液が:
約0.1〜20mg/mlの式Iの化合物;
約0〜200mg/mlの1種類以上の薬学的に許容され得る薬剤;
約0〜200mg/mlの1種類以上の薬学的に許容され得る界面活性剤;および
約0.1〜50体積%の水混和性の有機溶媒または溶媒混合物
を含む、項目19に記載の医薬組成物。
(項目21)
前記任意選択の薬学的に許容され得る担体が、デンプンおよびその誘導体、マンニトール、ラクトース、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ソルビトール、グルコース、スクロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶質セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、他の適当なセルロース誘導体、ゼラチン、アルギン酸およびその塩、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポビドン、ベンジルフェニルホルメート、クロロブタノール、フタル酸ジエチル、ステアリン酸カルシウム、グリセリルパルミトステアレート、酸化マグネシウム、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸亜鉛、アカシア、アクリル酸とメタクリル酸のコポリマー、グアーガムなどのガム、医薬用光沢剤、グリセリルパルミトステアレート、水添植物油、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリメタクリレート、塩化ナトリウム、ならびに当業者に周知の他の慣用的な充填物質から選択される、項目19に記載の医薬組成物。
(項目22)
前記式Iの化合物が4,9−ジヒドロキシ−ナフト[2,3−b]フラン脂肪族酸エステルの誘導体である、項目19〜21のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目23)
前記式Iの化合物が、2−アセチル−4,9−ジヒドロキシ−ナフト[2,3−b]フランオクタン酸エステル、2−アセチル−4,9−ジヒドロキシ−ナフト[2,3−b]フランドデカン酸エステルおよび2−アセチル−4,9−ジヒドロキシ−ナフト[2,3−b]フランヘキサン酸エステルからなる群より選択される、項目19〜22のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目24)
前記薬学的に許容され得る薬剤が、マンニトール、ラクトース、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ソルビトール、グルコース、スクロース、ゼラチン、アルギン酸およびその塩、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにその混合物から選択される、項目19〜23のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目25)
前記薬学的に許容され得る薬剤が、デキストロース、グルコース、塩化ナトリウムおよびその混合物から選択される、項目19〜24のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目26)
前記薬学的に許容され得る界面活性剤が、グリセロールモノ−(またはジ−)脂肪酸エステル、レシチン、リン脂質(例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリンなど)、コレステロール、PEG−リン脂質、PEG−コレステロール、PEG−コレステロール誘導体、PEG−ビタミンA、PEG−ビタミンE、PEG−グリセロールモノ−(またはジ−)脂肪酸エステル、エチレングリコールモノ脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、3−ジアルキル(C1〜8)アミノ−プロピレングリコールジ脂肪酸エステル、ポリ(エチレングリコール)モノ脂肪酸エステル、ステアリン酸、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アルブミン、ポロキサマー、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー、デオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸およびその混合物から選択される、項目19〜25のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目27)
前記薬学的に許容され得る界面活性剤が、PEG−リン脂質、PEG−コレステロール、PEG−コレステロール誘導体、PEG−ビタミンA、PEG−ビタミンE、PEG−グリセロールモノ−(またはジ−)脂肪酸エステル、ポリ(エチレングリコール)モノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アルブミン、ポロキサマーおよびその混合物から選択される、項目19〜26のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目28)
前記水混和性有機溶媒が、エタノール、N−メチル−2−ピロリジノン、2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびその混合物を含む、項目19〜27のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目29)
前記水混和性有機溶媒が、ジメチルアセトアミド、PEG300、PEG400、PEG4000、PEG20000およびその混合物を含む、項目19〜28のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目30)
前記ナノ粒子懸濁液が約5000nm未満の中央粒径(D50)を有する、項目19〜29のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目31)
前記ナノ粒子懸濁液が約2000nm未満の中央粒径(D50)を有する、項目19〜30のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目32)
前記ナノ粒子懸濁液が約500nm未満の中央粒径(D50)を有する、項目19〜31のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目33)
前記ナノ粒子懸濁液が約200nm未満の中央粒径(D50)を有する、項目19〜32のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目34)
項目19〜33のいずれか1項に記載の医薬組成物の調製に使用され得るキットであって:
(a)水混和性有機溶媒中に約0.1〜200mg/mlの式Iの化合物および0〜500mg/mlの薬学的に許容され得る界面活性剤(1種類もしくは複数種)を有する有機溶液またはかかる有機溶液の調製のための成分;
(b)約0〜200mg/mlの薬学的に許容され得る薬剤(1種類もしくは複数種)および約0〜200mg/mlの薬学的に許容され得る界面活性剤(1種類もしくは複数種)を有する水溶液またはかかる水溶液の調製のための成分;ならびに
(c)該有機溶液と該水溶液を混合することにより水性ナノ粒子懸濁液を調製するため、および該有機溶液ではなく該成分がキットに備えられている場合に該有機溶液を調製するため、およびまた、該水溶液ではなく該成分がキットに備えられている場合に該水溶液を調製するための使用説明書
を備えるキット。
(項目35)
前記式Iの化合物が4,9−ジヒドロキシ−ナフト[2,3−b]フラン脂肪族酸エステルの誘導体である、項目34に記載のキット。
(項目36)
前記式Iの化合物が、2−アセチル−4,9−ジヒドロキシ−ナフト[2,3−b]フランオクタン酸エステル、2−アセチル−4,9−ジヒドロキシ−ナフト[2,3−b]フランドデカン酸エステルおよび2−アセチル−4,9−ジヒドロキシ−ナフト[2,3−b]フランヘキサン酸エステルからなる群より選択される、項目34または35に記載のキット。
(項目37)
前記水混和性有機溶媒中の薬学的に許容され得る界面活性剤が、グリセロールモノ−(またはジ−)脂肪酸エステル、レシチン、リン脂質(例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリンなど)、コレステロール、PEG−リン脂質、PEG−コレステロール、PEG−コレステロール誘導体、PEG−ビタミンA、PEG−ビタミンE、PEG−グリセロールモノ−(またはジ−)脂肪酸エステル、エチレングリコールモノ脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、3−ジアルキル(C1〜8)アミノ−プロピレングリコールジ脂肪酸エステル、ポリ(エチレングリコール)モノ脂肪酸エステル、ステアリン酸、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー、デオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸およびその混合物を含む、項目34〜36のいずれか1項に記載のキット。
(項目38)
前記水混和性有機溶媒中の薬学的に許容され得る界面活性剤が、PEG−リン脂質、PEG−コレステロール、PEG−コレステロール誘導体、PEG−ビタミンA、PEG−ビタミンE、PEG−グリセロールモノ−(またはジ−)脂肪酸エステル、ポリ(エチレングリコール)モノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマーおよびその混合物を含む、項目34〜37のいずれか1項に記載のキット。
(項目39)
前記水混和性有機溶媒が、エタノール、N−メチル−2−ピロリジノン、2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびその混合物を含む、項目34〜38のいずれか1項に記載のキット。
(項目40)
前記水混和性有機溶媒が、ジメチルアセトアミド、PEG300、PEG400、PEG4000、PEG20000およびその混合物を含む、項目34〜39のいずれか1項に記載のキット。
(項目41)
前記水溶液中の前記任意選択の薬学的に許容され得る薬剤が、マンニトール、ラクトース、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ソルビトール、グルコース、スクロース、ゼラチン、アルギン酸およびその塩、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにその混合物から選択される、項目34〜40のいずれか1項に記載のキット。
(項目42)
前記水溶液中の前記任意選択の薬学的に許容され得る界面活性剤が、PEG−リン脂質、PEG−コレステロール、PEG−コレステロール誘導体、PEG−ビタミンA、PEG−ビタミンE、PEG−グリセロールモノ−(またはジ−)脂肪酸エステル、ポリ(エチレングリコール)モノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アルブミン、ポロキサマーおよびその混合物から選択される、項目34〜41のいずれか1項に記載のキット。
(項目43)
前記水溶液が、0〜100mg/mlのアルブミン含有生理食塩水、0〜100mg/mlのポロキサマー含有生理食塩水、0〜100mg/mlのアルブミン含有デキストロース液、および0〜100mg/mlのポロキサマー含有デキストロース液から選択される、項目34〜42のいずれか1項に記載のキット。
(項目44)
前記使用説明書が、約1〜1000倍体積の前記水溶液を式Iの化合物の前記有機溶液に撹拌しながら添加するか、または式Iの化合物の該有機溶液を約1〜1000倍体積の該水溶液に撹拌またはボルテックスしながら添加するなどの手順を記載する、項目34〜43のいずれか1項に記載のキット。
(項目45)
疾患、障害または病状に苦しんでいるか、あるいは疾患、障害または病状に易罹患性である被験体を処置する方法であって、該被験体に治療有効量の項目19〜33のいずれか1項に記載の組成物または項目34〜44のいずれか1項に記載のキットにより調製される組成物を投与することを含む、方法。
(項目46)
前記疾患、障害または病状が増殖性の疾患、障害または病状である、項目45に記載の方法。
(項目47)
前記疾患、障害または病状が、肥満、肥満関連の障害もしくは病状、糖尿病、代謝疾患または変性疾患から選択される、項目45に記載の方法。
(項目48)
前記疾患、障害または病状がミトコンドリア機能不全と関連しているものである、項目46に記載の方法。
(項目49)
前記増殖性疾患ががんである、項目46に記載の方法。
(項目50)
前記被験体に治療有効量の第2の化学療法剤を投与することをさらに含む、項目46に記載の方法。
(項目51)
前記被験体が臨床的寛解状態であるか、または該被験体が手術によって処置された場合は限局的非切除疾患部を有する、項目49または50に記載の方法。
(項目52)
前記がんが充実性腫瘍である、項目49に記載の方法。
(項目53)
放射線療法での前記がんの処置をさらに含む、項目52に記載の方法。
(項目54)
前記がんが、結腸がん、肺がん、骨のがん、膵がん、胃のがん、食道がん、皮膚がん、脳がん、肝臓がん、卵巣がん、頚部がん、子宮がん、精巣がん、前立腺がん、膀胱がん、腎臓がん、神経内分泌がん、乳がん、胃がん、目のがん、鼻咽頭がん、胆嚢がん、喉頭がん、口腔がん、陰茎がん、腺腫瘍、直腸がん、小腸のがん、頭頸部がん、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、平滑筋肉腫、神経膠腫、髄膜腫、髄芽腫、黒色腫、尿道がん、および膣がんからなる群より選択される、項目49に記載の方法。
(項目55)
前記がんが転移性である、項目54に記載の方法。
(項目56)
前記被験体が哺乳動物である、項目54に記載の方法。
(項目57)
前記治療有効量が約1mg/m 2 〜約5,000mg/m 2 (I.V.)または約1mg/m 2 〜約50,000mg/m 2 (PO)の投薬量である、項目54に記載の方法。
(項目58)
前記治療有効量が約2mg/m 2 〜約3,000mg/m 2 (I.V.)または約10mg/m 2 〜約30,000mg/m 2 (PO)の投薬量である、項目57に記載の方法。
本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、以下の定義が適用されるものとする。
使用される具体的な活性化合物の排出速度;処置期間;使用される具体的な化合物(1種類もしくは複数種)と併用もしくは同時使用される薬物および/またはさらなる治療、または医療技術分野で周知の同様の要素に依存し得る。具体的な単位用量は、治療用薬剤の治療有効量を含むものであってもそうでなくてもよい。
ナノ粒子懸濁液を調製する方法
とりわけ、本発明は、式I:
nは0〜4であり;
R1は、独立して、ハロゲン;−NO2;−CN;−OR;−SR;−N+(R)3;−N(R)2;−C(O)R;−CO2R;−C(O)C(O)R;−C(O)CH2C(O)R;−S(O)R;−S(O)2R;−C(O)N(R)2;−SO2N(R)2;−OC(O)R;−N(R)C(O)R;−N(R)N(R)2;−N(R)C(=NR)N(R)2;−C(=NR)N(R)2;−C=NOR;−N(R)C(O)N(R)2;−N(R)SO2N(R)2;−N(R)SO2R;−OC(O)N(R)2;またはC1〜12脂肪族、3〜14員のカルボシクリル;3〜14員のヘテロシクリル;6〜14員のアリール;もしくは5〜14員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であるか;あるいは
R1とR2が、これらの介在原子と一体となって、3〜14員の炭素環、3〜14員の複素環、6〜14員のアリール、または5〜14員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている環を形成しており;
R2は、独立して、水素;ハロゲン;−NO2;−OR;−SR;−N+(R)3;−N(R)2;−C(O)R;−CO2R;−C(O)C(O)R;−C(O)CH2C(O)R;−S(O)R;−S(O)2R;−C(O)N(R)2;−SO2N(R)2;−OC(O)R;−N(R)C(O)R;−N(R)N(R)2;−N(R)C(=NR)N(R)2;−C(=NR)N(R)2;−C=NOR;−N(R)C(O)N(R)2;−N(R)SO2N(R)2;−N(R)SO2R;−OC(O)N(R)2;またはC1〜12脂肪族;3〜14員のカルボシクリル;3〜14員のヘテロシクリル;6〜14員のアリール;もしくは5〜14員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であるか;あるいは
R1とR2が、これらの介在原子と一体となって、3〜14員の炭素環、3〜14員の複素環、6〜14員のアリール、または5〜14員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている環を形成しており;
R3およびR5は各々、独立して、C1〜21脂肪族から選択される任意選択で置換されている基であり;
各R4は、独立して、ハロゲン;−NO2;−CN;−OR;−SR;−N+(R)3;−N(R)2;−C(O)R;−CO2R;−C(O)C(O)R;−C(O)CH2C(O)R;−S(O)R;−S(O)2R;−C(O)N(R)2;−SO2N(R)2;−OC(O)R;−N(R)C(O)R;−N(R)N(R)2;−N(R)C(=NR)N(R)2;−C(=NR)N(R)2;−C=NOR;−N(R)C(O)N(R)2;−N(R)SO2N(R)2;−N(R)SO2R;−OC(O)N(R)2;またはC1〜12脂肪族;3〜14員のカルボシクリル;3〜14員のヘテロシクリル;6〜14員のアリール;もしくは5〜14員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であるか、あるいは:
隣接している炭素原子上の2つのR4基が、これらの介在原子と一体となって、3〜14員の炭素環;3〜14員の複素環;6〜14員のアリール環;または5〜14員のヘテロアリール環から選択される任意選択で置換されている環を形成しており;
各Rは、独立して、水素であるか、またはC1〜12脂肪族;3〜14員のカルボシクリル;3〜14員のヘテロシクリル;6〜14員のアリール;もしくは5〜14員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基である)
に示す4,9−ジヒドロキシ−ナフト[2,3−b]フラン脂肪族酸エステルの誘導体またはその薬学的に許容され得る塩の製剤に関する。
本発明は、一部において:
約0.1〜20mg/mlの式Iの化合物;
約0〜200mg/mlの薬学的に許容され得る薬剤(1種類または複数種);
約0〜200mg/mlの薬学的に許容され得る界面活性剤(1種類または複数種);および
約0.1〜50体積%の水混和性の有機溶媒または溶媒混合物
を含む水性ナノ粒子懸濁液を提供する。
に示す医薬活性化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明は、本明細書に記載の方法に従って調製されるナノ粒子懸濁液を提供する。該ナノ粒子懸濁液はインビトロで使用してもインビボで使用してもよい。一部の実施形態において、本発明のナノ粒子懸濁液は、インビトロで研究用または臨床目的(例えば、式Iの化合物に対する患者の疾患の感受性の測定、作用機序の研究、細胞経路もしくは細胞プロセスの解明)のために使用される。一部の実施形態では、本発明のナノ粒子懸濁液はインビボで薬として使用される。
実施例1
2−アセチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの調製
1. 3−ブテン−2−オンの調製
1L容丸底フラスコに、600mlの4−ヒドロキシ−2−ブタノン、100mlの水、50mlのメタノールおよび20mlの85%リン酸を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで減圧(100〜300mmHg)蒸留し、沸点が65〜80℃の画分を捕集した。捕集した画分に、80グラムの塩化ナトリウムを添加した。得られた混合物を4℃で1時間撹拌し、次いで、上部の有機層を漏斗で分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、4℃で保存した。
2. 2−アセチル−ナフト[2,3−b]ジヒドロフラン−4,9−ジオンの調製
16.1グラム(0.23mol)の3−ブテン−2−オンおよび40mlのジクロロメタンを入れた500ml容丸底フラスコに、氷−塩浴中で冷却下、36.7グラム(0.23mol)の臭素(10mlのジクロロメタンで希釈)を15分間で滴下した。混合物を50mlの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートしてジクロロメタンを除去した。43.4グラム(0.19mol)の残渣を1L容丸底フラスコに移し、40mlのDMFで希釈し、氷−塩浴中で冷却した。激しく撹拌しながら、27.3グラム(0.18mol)の1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス−7−エン(DBU)を含む50mlのDMFを15分間で滴下した。この混合物に、31.4グラム(0.18mol)の2−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノンを添加し、氷−塩浴を外した。激しく撹拌しながら空気中に開放状態で、25.8グラム(0.17mol)のDBUを含む50mlのDMFを室温にて30分間で滴下した。4時間撹拌した後、この混合物に500mlの氷冷水を添加した。粗製生成物を濾過し、水、5%水性重炭酸ナトリウム、水、2%酢酸水溶液、および氷冷エタノールで逐次洗浄した。純粋な生成物(21.8グラム,収率50.1%)が酢酸エチル中での晶出によって得られ、1H NMRおよび質量スペクトルによって特性評価した。
2−アセチル−4,9−ビス(オクタノイルオキシ)−ナフト[2,3−b]フラン(化合物I)の調製
1L容丸底フラスコに、30グラム(125mmol)の2−アセチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン(実施例1に記載のようにして調製)、300mlのジメチルホルムアミド(formide)、87.1mlのトリエチルアミン(625mmol)、30グラム(470mmol)の亜鉛粉末、3グラムの臭化テトラブチルアンモニウム、および109グラム(625mmol)のヒドロ亜硫酸ナトリウムを添加した。混合物を窒素雰囲気によって、または空気中から密閉することによって空気中から単離し、室温で20分間激しく撹拌した。次いで、81.3グラム(500mmol)のカプリル酸クロリドをシリンジにより30分間で滴下し、得られた混合物を室温でさらに3時間激しく撹拌した。反応混合物を濾過し、固形物を50mlのジメチルホルムアミドで洗浄した。合わせた濾液に、1000mlの5%酢酸水溶液を添加し、得られた混合物を1時間撹拌した。粗製固形生成物を濾過によって収集し、200mlの水で2回洗浄し、エタノール中で晶出させ、アセトン/水(8:1)中で再結晶させた。15.0グラム(30.4mmol,収率24.3%)の生成物が得られ、1H NMRによって特性評価した。
2−アセチル−4,9−ビス(ドデカノイルオキシ)−ナフト[2,3−b]フラン(化合物II)の調製
250ml容丸底フラスコに、5グラム(20.8mmol)の2−アセチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン(実施例1に記載のようにして調製)、100mlのジメチルホルムアミド、11.6mlのトリエチルアミン(83.3mmol)、5グラム(78.1mmol)の亜鉛粉末、1グラムの臭化テトラブチルアンモニウム、および18.1グラム(104.2mmol)のヒドロ亜硫酸ナトリウムを添加した。混合物を窒素雰囲気によって、または空気中から密閉することによって空気中から単離し、室温で20分間激しく撹拌した。次いで、13.7ml(62.5mmol)のラウロイルクロリドをシリンジにより30分間で滴下し、得られた混合物を室温でさらに5時間激しく撹拌した。反応混合物を濾過し、固形物を150mlの酢酸エチルで3回洗浄した。合わせた濾液を分液漏斗に移し、150mlの3%クエン酸水溶液で2回洗浄し、得られた水相を合わせ、100mlの酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を200mlの水で4回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶液を濾過し、減圧下でエバポレートして乾固させた。残渣をエタノール中で晶出させた。4.1グラム(6.76mmol,収率32.5%)の生成物が得られ、1H NMRによって特性評価した。
2−アセチル−4,9−ビス(ヘキサノイルオキシ)−ナフト[2,3−b]フラン(化合物III)の調製
250ml容丸底フラスコに、5グラム(20.8mmol)の2−アセチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン(実施例1に記載のようにして調製)、100mlのジメチルホルムアミド、14.6mlのトリエチルアミン(104.2mmol)、5グラム(78.1mmol)の亜鉛粉末、1グラムの臭化テトラブチルアンモニウム、および18.1グラム(104.2mmol)のヒドロ亜硫酸ナトリウムを添加した。混合物を窒素雰囲気によって、または空気中から密閉することによって空気中から単離し、室温で20分間激しく撹拌した。次いで、19.2グラム(83.3mmol)の無水カプロン酸をシリンジにより30分間で滴下し、得られた混合物を室温でさらに5時間激しく撹拌した。反応混合物を濾過し、固形物を150mlの酢酸エチルで3回洗浄した。合わせた濾液を分液漏斗に移し、150mlの3%クエン酸水溶液で2回洗浄し、得られた水相を合わせ、100mlの酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を200mlの水で4回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶液を濾過し、減圧下でエバポレートして乾固させた。残渣をエタノール中で晶出させた。4.2グラム(9.59mmol,収率46.1%)の生成物が得られ、1H NMRおよび質量スペクトルによって特性評価した。
ナノ粒子懸濁液(NS−I)の調製
20ml容バイアルに、240mgの2−アセチル−4,9−ビス(オクタノイルオキシ)−ナフト[2,3−b]フラン(化合物I)および10mlのPEG400を添加した。混合物を80℃まで加熱し、混合物が透明な溶液になるまで激しく撹拌した。この透明な溶液を2分割し、これらを、それぞれ5倍および11倍体積の3%(w/v)ポロキサマー188含有生理食塩水で希釈した。得られた混合物は、2mg/mlの化合物Iナノ粒子懸濁液(NS−I−2)および4mg/mlの化合物Iナノ粒子懸濁液(NS−I−4)であり、その化合物Iの濃度をHPLC解析によって確認した。調製後、種々の時点で、NS−I−2またはNS−I−4のいずれかの一部を水で30〜100倍に希釈し、次いで、Winner 801(Jinan Winner Particle Instruments Stock Co.,Ltd,Jinan,Shandong,Chinaから購入)で、その粒子分布について解析した。粒子分布のデータを以下に示す。
ナノ粒子懸濁液(NS−II)の調製
20ml容バイアルに、240mgの2−アセチル−4,9−ビス(オクタノイルオキシ)−ナフト[2,3−b]フラン(化合物I)、24mgのクエン酸および10mlのPEG400を添加した。混合物を80℃まで加熱し、混合物が透明な溶液になるまで激しく撹拌した。この透明な溶液を5倍体積の3%(w/v)ポロキサマー188含有リン酸緩衝生理食塩水(pH7.4)で希釈した。得られた混合物は4mg/mlの化合物Iナノ粒子懸濁液(NS−II−4)であり、その化合物Iの濃度をHPLC解析によって確認した。調製後、種々の時点で、NS−II−4の一部を水で30〜100倍に希釈し、次いで、Winner 801(Jinan Winner Particle Instruments Stock Co.,Ltd,Jinan,Shandong,Chinaから購入)で、その粒子分布について解析した。粒子分布のデータを以下に示す。
ナノ粒子懸濁液(NS−III)の調製
20ml容バイアルに、50mgの2−アセチル−4,9−ビス(ドデカノイルオキシ)−ナフト[2,3−b]フラン(化合物II)および10mlのPEG400を添加した。混合物を80℃まで加熱し、混合物が透明な溶液になるまで激しく撹拌した。この透明な溶液を4倍体積の6%(w/v)ポロキサマー188含有生理食塩水で希釈した。得られた混合物は1mg/mlの化合物IIナノ粒子懸濁液(NS−III)であり、その化合物IIの濃度をHPLC解析によって確認した。調製後、種々の時点で、NS−IIIの一部を水で10〜20倍に希釈し、次いで、Winner 801(Jinan Winner Particle Instruments Stock Co.,Ltd,Jinan,Shandong,Chinaから購入)で、その粒子分布について解析した。粒子分布のデータを以下に示す。
ナノ粒子懸濁液(NS−IV)の調製
20ml容バイアルに、50mgの2−アセチル−4,9−ビス(ヘキサノイルオキシ)−ナフト[2,3−b]フラン(化合物III)および10mlのPEG400を添加した。混合物を80℃まで加熱し、混合物が透明な溶液になるまで激しく撹拌した。この透明な溶液を4倍体積の6%(w/v)ポロキサマー188含有生理食塩水で希釈した。得られた混合物は1mg/mlの化合物IIIナノ粒子懸濁液(NS−IV)であり、その化合物IIIの濃度をHPLC解析によって確認した。調製後、種々の時点で、NS−IVの一部を水で10〜20倍に希釈し、次いで、Winner 801(Jinan Winner Particle Instruments Stock Co.,Ltd,Jinan,Shandong,Chinaから購入)で、その粒子分布について解析した。粒子分布のデータを以下に示す。
ナノ粒子懸濁液(NS−V)の調製
20ml容バイアルに、40mgの2−アセチル−4,9−ビス(オクタノイルオキシ)−ナフト[2,3−b]フラン(化合物I)および2100mgのPEG4000を添加した。混合物を80℃の炉内で、時々ボルテックスしながら、混合物が透明な溶液になるまで加熱した。次いで、この透明な溶液を4倍体積の生理食塩水で希釈した。得られた混合物は4mg/mlの化合物Iナノ粒子懸濁液(NS−V)であり、その化合物Iの濃度をHPLC解析によって確認した。調製後、種々の時点で、NS−Vの一部を水で30〜60倍に希釈し、次いで、Winner 801(Jinan Winner Particle Instruments Stock Co.,Ltd,Jinan,Shandong,Chinaから購入)で、その粒子分布について解析した。粒子分布のデータを以下に示す。
ナノ粒子懸濁液(NS−VI)の調製
20ml容バイアルに、40mgの2−アセチル−4,9−ビス(オクタノイルオキシ)−ナフト[2,3−b]フラン(化合物I)および2100mgのPEG20000を添加した。混合物を80℃の炉内で、時々ボルテックスしながら、混合物が透明な溶液になるまで加熱した。次いで、この透明な溶液を4倍体積の生理食塩水で希釈した。得られた混合物は4mg/mlの化合物Iナノ粒子懸濁液(NS−VI)であり、その化合物Iの濃度をHPLC解析によって確認した。調製後、種々の時点で、NS−VIの一部を水で30〜60倍に希釈し、次いで、Winner 801(Jinan Winner Particle Instruments Stock Co.,Ltd,Jinan,Shandong,Chinaから購入)で、その粒子分布について解析した。粒子分布のデータを以下に示す。
ナノ粒子懸濁液(NS−VII)の調製
4ml容バイアル内で、100mgの2−アセチル−4,9−ビス(オクタノイルオキシ)−ナフト[2,3−b]フラン(化合物I)を0.5mlのジメチルアセトアミド(DMA)に溶解させ、167mg/mlの化合物IのDMA溶液にした。次いで、0.272mlのこの溶液を、20ml容バイアル内の溶融2100mgのPEG4000(80℃)に添加した。混合物を80℃の炉内で、時々ボルテックスしながら、混合物が均一な溶液(20mg/mlの化合物IのDMA溶液/PEG4000,1/9,V/V)になるまで加熱した。次いで、この透明な溶液を4倍体積(9.09ml)の生理食塩水で希釈した。得られた混合物は4mg/mlの化合物Iナノ粒子懸濁液(NS−VII)であり、その化合物Iの濃度をHPLC解析によって確認した。調製後、種々の時点で、NS−VIIの一部を水で30〜60倍に希釈し、次いで、Winner 801(Jinan Winner Particle Instruments Stock Co.,Ltd,Jinan,Shandong,Chinaから購入)で、その粒子分布について解析した。粒子分布のデータを以下に示す。
ナノ粒子懸濁液(NS−VIII)の調製
4ml容バイアル内で、160mgの2−アセチル−4,9−ビス(オクタノイルオキシ)−ナフト[2,3−b]フラン(化合物I)を1.0mlのジメチルアセトアミド(DMA)に溶解させ、141mg/mlの化合物IのDMA溶液にした。20ml容バイアルに、0.567mlの141mg/mlの化合物IのDMA溶液および3.433mlのPEG300を添加し、20mg/mlの化合物IのDMA溶液/PEG300(6.87:1)にした。次いで、この溶液に、連続ボルテックスしながら、8mlの2%ポロキサマー188含有生理食塩水を手早く(2秒以内で)添加した。得られた混合物は、4.17%のDMA、28.65%のPEG300および1.33%のポロキサマー188を含む6.67mg/mlの化合物Iナノ粒子懸濁液(NS−VIII−6.67)の水溶液であった。化合物Iナノ粒子懸濁液(NS−VIII−6.67)を生理食塩水でさらに希釈し、2.50%のDMA、17.18%のPEG300および0.80%のポロキサマー188を含む4.00mg/mlの化合物Iナノ粒子懸濁液(NS−VIII−4.00)の水溶液にした。NS−VIII−6.67およびNS−VIII−4.00の両方における化合物Iの濃度をHPLC解析によって確認した。調製後、種々の時点で、NS−VIII−6.67およびNS−VIII−4.00ともに、一部を水で30〜60倍に希釈し、次いで、Winner 801(Jinan Winner Particle Instruments Stock Co.,Ltd,Jinan,Shandong,Chinaから購入)で、その粒子分布についてについて解析した(NS−VIII−4.00の粒子分布については図1参照)。粒子分布のデータを以下に示す。
ICRマウスにおけるナノ粒子懸濁液NS−I−4の薬物動態試験
実施例5に記載の方法に従って調製したナノ粒子懸濁液NS−I−4を、ICRマウスに30mg/kgの投薬量で静脈内投与した。薬物の注射後、種々の時点(5分、10分、30分、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間)で投与マウスから血液試料を採取し、次いで、6,000rpmで4℃にて10分間遠心分離した。上清み血漿試料を取り、0.5%トリフルオロメタンスルホン酸含有の9倍体積のアセトニトリルで処理した。処理した血漿を12,000rpmで4℃にて15分間遠心分離し、次いで、上清みを取り、HPLCで解析した。
ヌードマウス異種移植片モデルでの化合物Iの抗がん有効性試験
HCT116腫瘍細胞を、インビトロで単層培養物として、10%の熱不活化ウシ胎仔血清、100U/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシンならびにL−グルタミン(2mM)を補給したDMEM培地中に、空気中5%CO 2 の雰囲気で37℃にて維持した。腫瘍細胞は、トリプシン−EDTA処理によって週に2回、常套的に継代培養した。対数増殖期まで増殖している細胞を腫瘍移植用に収集し、計数した。
Claims (58)
- 式I:
nは0〜4であり;
R1は、独立して、ハロゲン;−NO2;−CN;−OR;−SR;−N+(R)3;−N(R)2;−C(O)R;−CO2R;−C(O)C(O)R;−C(O)CH2C(O)R;−S(O)R;−S(O)2R;−C(O)N(R)2;−SO2N(R)2;−OC(O)R;−N(R)C(O)R;−N(R)N(R)2;−N(R)C(=NR)N(R)2;−C(=NR)N(R)2;−C=NOR;−N(R)C(O)N(R)2;−N(R)SO2N(R)2;−N(R)SO2R;−OC(O)N(R)2;またはC1〜12脂肪族、3〜14員のカルボシクリル;3〜14員のヘテロシクリル;6〜14員のアリール;もしくは5〜14員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であるか;あるいは
R1とR2が、これらの介在原子と一体となって、3〜14員の炭素環、または3〜14員の複素環、または6〜14員のアリール、または5〜14員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている環を形成しており;
R2は、独立して、水素;ハロゲン;−NO2;−OR;−SR;−N+(R)3;−N(R)2;−C(O)R;−CO2R;−C(O)C(O)R;−C(O)CH2C(O)R;−S(O)R;−S(O)2R;−C(O)N(R)2;−SO2N(R)2;−OC(O)R;−N(R)C(O)R;−N(R)N(R)2;−N(R)C(=NR)N(R)2;−C(=NR)N(R)2;−C=NOR;−N(R)C(O)N(R)2;−N(R)SO2N(R)2;−N(R)SO2R;−OC(O)N(R)2;またはC1〜12脂肪族;3〜14員のカルボシクリル;3〜14員のヘテロシクリル;6〜14員のアリール;もしくは5〜14員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であるか;あるいは
R1とR2が、これらの介在原子と一体となって、3〜14員の炭素環、または3〜14員の複素環、または6〜14員のアリール、または5〜14員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている環を形成しており;
R3およびR5は各々、独立して、C1〜21脂肪族から選択される任意選択で置換されている基であり;
各R4は、独立して、ハロゲン;−NO2;−CN;−OR;−SR;−N+(R)3;−N(R)2;−C(O)R;−CO2R;−C(O)C(O)R;−C(O)CH2C(O)R;−S(O)R;−S(O)2R;−C(O)N(R)2;−SO2N(R)2;−OC(O)R;−N(R)C(O)R;−N(R)N(R)2;−N(R)C(=NR)N(R)2;−C(=NR)N(R)2;−C=NOR;−N(R)C(O)N(R)2;−N(R)SO2N(R)2;−N(R)SO2R;−OC(O)N(R)2;またはC1〜12脂肪族;3〜14員のカルボシクリル;3〜14員のヘテロシクリル;6〜14員のアリール;もしくは5〜14員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基であるか、あるいは:
隣接している炭素原子上の2つのR4基が、これらの介在原子と一体となって、3〜14員の炭素環;3〜14員の複素環;6〜14員のアリール環;または5〜14員のヘテロアリール環から選択される任意選択で置換されている環を形成しており;
各Rは、独立して、水素であるか、またはC1〜12脂肪族;3〜14員のカルボシクリル;3〜14員のヘテロシクリル;6〜14員のアリール;もしくは5〜14員のヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基である)
に示す式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水性ナノ粒子懸濁液を調製する方法であって;
(1)式Iの化合物および任意選択で、薬学的に許容され得る界面活性剤(1種類または複数種)を水混和性有機溶媒に溶解させ、有機溶液を形成すること;(2)任意選択で、薬学的に許容され得る薬剤(1種類もしくは複数種)および/または任意選択で、薬学的に許容され得る界面活性剤(1種類もしくは複数種)を水に溶解させ、水溶液を形成すること;ならびに(3)該有機溶液と該水溶液を混合し、粒子が約10nm〜約5000nmの範囲の中央粒径(D50)を有するナノ粒子懸濁液を形成すること
を含む方法。 - 前記式Iの化合物が4,9−ジヒドロキシ−ナフト[2,3−b]フラン脂肪族酸エステルの誘導体である、請求項1に記載の方法。
- 前記式Iの化合物が、2−アセチル−4,9−ジヒドロキシ−ナフト[2,3−b]フランオクタン酸エステル、2−アセチル−4,9−ジヒドロキシ−ナフト[2,3−b]フランドデカン酸エステルおよび2−アセチル−4,9−ジヒドロキシ−ナフト[2,3−b]フランヘキサン酸エステルからなる群より選択される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記水混和性有機溶媒中の前記任意選択の薬学的に許容され得る界面活性剤が、グリセロールモノ−(またはジ−)脂肪酸エステル、レシチン、リン脂質(例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリンなど)、コレステロール、PEG−リン脂質、PEG−コレステロール、PEG−コレステロール誘導体、PEG−ビタミンA、PEG−ビタミンE、PEG−グリセロールモノ−(またはジ−)脂肪酸エステル、エチレングリコールモノ脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、3−ジアルキル(C1〜8)アミノ−プロピレングリコールジ脂肪酸エステル、ポリ(エチレングリコール)モノ脂肪酸エステル、ステアリン酸、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー、デオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸およびその混合物を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記水混和性有機溶媒中の前記任意選択の薬学的に許容され得る界面活性剤が、PEG−リン脂質、PEG−コレステロール、PEG−コレステロール誘導体、PEG−ビタミンA、PEG−ビタミンE、PEG−グリセロールモノ−(またはジ−)脂肪酸エステル、ポリ(エチレングリコール)モノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマーおよびその混合物を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記水混和性有機溶媒が、エタノール、N−メチル−2−ピロリジノン、2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびその混合物を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記水混和性有機溶媒が、ジメチルアセトアミド、PEG300、PEG400、PEG4000、PEG20000およびその混合物を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記水混和性有機溶媒溶液が、0.1〜200mg/mlの式Iの化合物および0〜500mg/mlの薬学的に許容され得る界面活性剤(1種類または複数種)を含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記水混和性有機溶媒溶液が、3〜50mg/mlの式Iの化合物および0〜100mg/mlの薬学的に許容され得る界面活性剤(1種類または複数種)を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記水溶液中の前記任意選択の薬学的に許容され得る薬剤が、マンニトール、ラクトース、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ソルビトール、グルコース、スクロース、ゼラチン、アルギン酸およびその塩、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにその混合物から選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記水溶液中の前記任意選択の薬学的に許容され得る界面活性剤が、PEG−リン脂質、PEG−コレステロール、PEG−コレステロール誘導体、PEG−ビタミンA、PEG−ビタミンE、PEG−グリセロールモノ−(またはジ−)脂肪酸エステル、ポリ(エチレングリコール)モノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アルブミン、ポロキサマーおよびその混合物から選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記水溶液が、0〜100mg/mlのアルブミン含有生理食塩水、0〜100mg/mlのポロキサマー含有生理食塩水、0〜100mg/mlのアルブミン含有デキストロース液、および0〜100mg/mlのポロキサマー含有デキストロース液から選択される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 約1〜1000倍体積の前記水溶液を式Iの化合物の有機溶液に、撹拌またはボルテックスしながら添加し、粒子が約10nm〜約5000nmの範囲の中央粒径(D50)を有するナノ粒子懸濁液を形成する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 式Iの化合物の前記有機溶液を約1〜1000倍体積の前記水溶液に、撹拌またはボルテックスしながら添加し、粒子が約10nm〜約5000nmの範囲の中央粒径(D50)を有するナノ粒子懸濁液を形成する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 調製されるナノ粒子懸濁液が約5000nm未満の中央粒径(D50)を有する、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 調製されるナノ粒子懸濁液が約2000nm未満の中央粒径(D50)を有する、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 調製されるナノ粒子懸濁液が約500nm未満の中央粒径(D50)を有する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 調製されるナノ粒子懸濁液が約200nm未満の中央粒径(D50)を有する、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法に従って調製される式Iの化合物の水性ナノ粒子懸濁液、および任意選択で、薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
- 式Iの化合物の前記水性ナノ粒子懸濁液が:
約0.1〜20mg/mlの式Iの化合物;
約0〜200mg/mlの1種類以上の薬学的に許容され得る薬剤;
約0〜200mg/mlの1種類以上の薬学的に許容され得る界面活性剤;および
約0.1〜50体積%の水混和性の有機溶媒または溶媒混合物
を含む、請求項19に記載の医薬組成物。 - 前記任意選択の薬学的に許容され得る担体が、デンプンおよびその誘導体、マンニトール、ラクトース、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ソルビトール、グルコース、スクロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶質セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、他の適当なセルロース誘導体、ゼラチン、アルギン酸およびその塩、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポビドン、ベンジルフェニルホルメート、クロロブタノール、フタル酸ジエチル、ステアリン酸カルシウム、グリセリルパルミトステアレート、酸化マグネシウム、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸亜鉛、アカシア、アクリル酸とメタクリル酸のコポリマー、グアーガムなどのガム、医薬用光沢剤、グリセリルパルミトステアレート、水添植物油、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリメタクリレート、塩化ナトリウム、ならびに当業者に周知の他の慣用的な充填物質から選択される、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記式Iの化合物が4,9−ジヒドロキシ−ナフト[2,3−b]フラン脂肪族酸エステルの誘導体である、請求項19〜21のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記式Iの化合物が、2−アセチル−4,9−ジヒドロキシ−ナフト[2,3−b]フランオクタン酸エステル、2−アセチル−4,9−ジヒドロキシ−ナフト[2,3−b]フランドデカン酸エステルおよび2−アセチル−4,9−ジヒドロキシ−ナフト[2,3−b]フランヘキサン酸エステルからなる群より選択される、請求項19〜22のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容され得る薬剤が、マンニトール、ラクトース、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ソルビトール、グルコース、スクロース、ゼラチン、アルギン酸およびその塩、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにその混合物から選択される、請求項19〜23のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容され得る薬剤が、デキストロース、グルコース、塩化ナトリウムおよびその混合物から選択される、請求項19〜24のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容され得る界面活性剤が、グリセロールモノ−(またはジ−)脂肪酸エステル、レシチン、リン脂質(例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリンなど)、コレステロール、PEG−リン脂質、PEG−コレステロール、PEG−コレステロール誘導体、PEG−ビタミンA、PEG−ビタミンE、PEG−グリセロールモノ−(またはジ−)脂肪酸エステル、エチレングリコールモノ脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、3−ジアルキル(C1〜8)アミノ−プロピレングリコールジ脂肪酸エステル、ポリ(エチレングリコール)モノ脂肪酸エステル、ステアリン酸、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アルブミン、ポロキサマー、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー、デオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸およびその混合物から選択される、請求項19〜25のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容され得る界面活性剤が、PEG−リン脂質、PEG−コレステロール、PEG−コレステロール誘導体、PEG−ビタミンA、PEG−ビタミンE、PEG−グリセロールモノ−(またはジ−)脂肪酸エステル、ポリ(エチレングリコール)モノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アルブミン、ポロキサマーおよびその混合物から選択される、請求項19〜26のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記水混和性有機溶媒が、エタノール、N−メチル−2−ピロリジノン、2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびその混合物を含む、請求項19〜27のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記水混和性有機溶媒が、ジメチルアセトアミド、PEG300、PEG400、PEG4000、PEG20000およびその混合物を含む、請求項19〜28のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ナノ粒子懸濁液が約5000nm未満の中央粒径(D50)を有する、請求項19〜29のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ナノ粒子懸濁液が約2000nm未満の中央粒径(D50)を有する、請求項19〜30のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ナノ粒子懸濁液が約500nm未満の中央粒径(D50)を有する、請求項19〜31のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ナノ粒子懸濁液が約200nm未満の中央粒径(D50)を有する、請求項19〜32のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項19〜33のいずれか1項に記載の医薬組成物の調製に使用され得るキットであって:
(a)水混和性有機溶媒中に約0.1〜200mg/mlの式Iの化合物および0〜500mg/mlの薬学的に許容され得る界面活性剤(1種類もしくは複数種)を有する有機溶液またはかかる有機溶液の調製のための成分;
(b)約0〜200mg/mlの薬学的に許容され得る薬剤(1種類もしくは複数種)および約0〜200mg/mlの薬学的に許容され得る界面活性剤(1種類もしくは複数種)を有する水溶液またはかかる水溶液の調製のための成分;ならびに
(c)該有機溶液と該水溶液を混合することにより水性ナノ粒子懸濁液を調製するため、および該有機溶液ではなく該成分がキットに備えられている場合に該有機溶液を調製するため、およびまた、該水溶液ではなく該成分がキットに備えられている場合に該水溶液を調製するための使用説明書
を備えるキット。 - 前記式Iの化合物が4,9−ジヒドロキシ−ナフト[2,3−b]フラン脂肪族酸エステルの誘導体である、請求項34に記載のキット。
- 前記式Iの化合物が、2−アセチル−4,9−ジヒドロキシ−ナフト[2,3−b]フランオクタン酸エステル、2−アセチル−4,9−ジヒドロキシ−ナフト[2,3−b]フランドデカン酸エステルおよび2−アセチル−4,9−ジヒドロキシ−ナフト[2,3−b]フランヘキサン酸エステルからなる群より選択される、請求項34または35に記載のキット。
- 前記水混和性有機溶媒中の薬学的に許容され得る界面活性剤が、グリセロールモノ−(またはジ−)脂肪酸エステル、レシチン、リン脂質(例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリンなど)、コレステロール、PEG−リン脂質、PEG−コレステロール、PEG−コレステロール誘導体、PEG−ビタミンA、PEG−ビタミンE、PEG−グリセロールモノ−(またはジ−)脂肪酸エステル、エチレングリコールモノ脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、3−ジアルキル(C1〜8)アミノ−プロピレングリコールジ脂肪酸エステル、ポリ(エチレングリコール)モノ脂肪酸エステル、ステアリン酸、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー、デオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸およびその混合物を含む、請求項34〜36のいずれか1項に記載のキット。
- 前記水混和性有機溶媒中の薬学的に許容され得る界面活性剤が、PEG−リン脂質、PEG−コレステロール、PEG−コレステロール誘導体、PEG−ビタミンA、PEG−ビタミンE、PEG−グリセロールモノ−(またはジ−)脂肪酸エステル、ポリ(エチレングリコール)モノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマーおよびその混合物を含む、請求項34〜37のいずれか1項に記載のキット。
- 前記水混和性有機溶媒が、エタノール、N−メチル−2−ピロリジノン、2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびその混合物を含む、請求項34〜38のいずれか1項に記載のキット。
- 前記水混和性有機溶媒が、ジメチルアセトアミド、PEG300、PEG400、PEG4000、PEG20000およびその混合物を含む、請求項34〜39のいずれか1項に記載のキット。
- 前記水溶液中の前記任意選択の薬学的に許容され得る薬剤が、マンニトール、ラクトース、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ソルビトール、グルコース、スクロース、ゼラチン、アルギン酸およびその塩、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにその混合物から選択される、請求項34〜40のいずれか1項に記載のキット。
- 前記水溶液中の前記任意選択の薬学的に許容され得る界面活性剤が、PEG−リン脂質、PEG−コレステロール、PEG−コレステロール誘導体、PEG−ビタミンA、PEG−ビタミンE、PEG−グリセロールモノ−(またはジ−)脂肪酸エステル、ポリ(エチレングリコール)モノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アルブミン、ポロキサマーおよびその混合物から選択される、請求項34〜41のいずれか1項に記載のキット。
- 前記水溶液が、0〜100mg/mlのアルブミン含有生理食塩水、0〜100mg/mlのポロキサマー含有生理食塩水、0〜100mg/mlのアルブミン含有デキストロース液、および0〜100mg/mlのポロキサマー含有デキストロース液から選択される、請求項34〜42のいずれか1項に記載のキット。
- 前記使用説明書が、約1〜1000倍体積の前記水溶液を式Iの化合物の前記有機溶液に撹拌しながら添加するか、または式Iの化合物の該有機溶液を約1〜1000倍体積の該水溶液に撹拌またはボルテックスしながら添加するなどの手順を記載する、請求項34〜43のいずれか1項に記載のキット。
- 疾患、障害または病状に苦しんでいるか、あるいは疾患、障害または病状に易罹患性である被験体を処置する方法であって、該被験体に治療有効量の請求項19〜33のいずれか1項に記載の組成物または請求項34〜44のいずれか1項に記載のキットにより調製される組成物を投与することを含む、方法。
- 前記疾患、障害または病状が増殖性の疾患、障害または病状である、請求項45に記載の方法。
- 前記疾患、障害または病状が、肥満、肥満関連の障害もしくは病状、糖尿病、代謝疾患または変性疾患から選択される、請求項45に記載の方法。
- 前記疾患、障害または病状がミトコンドリア機能不全と関連しているものである、請求項46に記載の方法。
- 前記増殖性疾患ががんである、請求項46に記載の方法。
- 前記被験体に治療有効量の第2の化学療法剤を投与することをさらに含む、請求項46に記載の方法。
- 前記被験体が臨床的寛解状態であるか、または該被験体が手術によって処置された場合は限局的非切除疾患部を有する、請求項49または50に記載の方法。
- 前記がんが充実性腫瘍である、請求項49に記載の方法。
- 放射線療法での前記がんの処置をさらに含む、請求項52に記載の方法。
- 前記がんが、結腸がん、肺がん、骨のがん、膵がん、胃のがん、食道がん、皮膚がん、脳がん、肝臓がん、卵巣がん、頚部がん、子宮がん、精巣がん、前立腺がん、膀胱がん、腎臓がん、神経内分泌がん、乳がん、胃がん、目のがん、鼻咽頭がん、胆嚢がん、喉頭がん、口腔がん、陰茎がん、腺腫瘍、直腸がん、小腸のがん、頭頸部がん、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、平滑筋肉腫、神経膠腫、髄膜腫、髄芽腫、黒色腫、尿道がん、および膣がんからなる群より選択される、請求項49に記載の方法。
- 前記がんが転移性である、請求項54に記載の方法。
- 前記被験体が哺乳動物である、請求項54に記載の方法。
- 前記治療有効量が約1mg/m2〜約5,000mg/m2(I.V.)または約1mg/m2〜約50,000mg/m2(PO)の投薬量である、請求項54に記載の方法。
- 前記治療有効量が約2mg/m2〜約3,000mg/m2(I.V.)または約10mg/m2〜約30,000mg/m2(PO)の投薬量である、請求項57に記載の方法。
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