JP2015502785A - 薬剤ポンプデバイス内の精密流量制御 - Google Patents

Abstract

薬剤ポンプデバイスを用いた薬剤送達の精度は、高い流動抵抗およびポンプ圧力でのポンプ動作、圧力軽減機構、およびポンプ制御のためのセンサベースのフィードバックの組み合わせによって向上させられ得る。本発明は、種々の実施形態では、正確な基底および／またはボーラス送達を促進する制御機構を伴う電解駆動型薬剤ポンプデバイスを提供する。いくつかの実施形態では、電解チャンバの中で生成されるポンプ圧力は、ポンプ圧力および／または液体薬剤の流速の示度値に基づいて電解速度を調整する、フィードバックループによって制御される。

Description

（関連出願の引用）
本願は、２０１１年１１月１８日に出願された、米国仮特許出願第６１／５６１，５６５号の優先権およびその利益を主張するものであり、該仮出願の全体は、参照により本明細書中に援用される。

本発明は、概して、薬剤ポンプデバイスに関し、種々の実施形態では、電解駆動型ピストンポンプデバイスに関する。

多くの疾患の治療は、定期的な皮下皮膚注射を必要とする。例えば、糖尿病患者は、毎食後のインスリン注射、加えて、連続的に投与される低「基底」インスリン率を必要とし得る。頻繁または連続的な薬剤送達に現在使用されている主要な技術は、シリンジ、事前充填されたペン型注射器、および患者によって充填される携帯用薬剤ポンプデバイスである。これらの技術のそれぞれには問題がある。例えば、シリンジは、十分に訓練を受けた熟練の個人（例えば、医療専門家）によって充填されない限り、充填プロセス中に容易に気泡を閉じ込め、患者の安全性に危険を及ぼす。さらに、ある治療は、１ｍｌよりも多くの注射量を必要とし、例えば、タンパク質が高濃度で沈殿するため、タンパク質溶液は、多くの場合、高い濃度で製剤化することができず、代わりに、大量の注射を必要とする。しかしながら、シリンジ等を用いて高流速で注射されたときに、１ｍｌ以上が疼痛および腫脹を引き起こし得るため、多注射量は、概して、シリンジの使用を不可能にする。事前充填されたペン型注射器は、プライミングプロセスを患者にとって単純にするため、事前充填された気泡を含まないガラスカートリッジを使用して、正確な手動インスリン投与を促進するという点で、有利である。しかしながら、注射が手動で行われるため、不十分な患者コンプライアンス（例えば、不適切な注射タイミングおよび／または投与処方に従うことができない）が、主要な懸案事項である。

携帯用薬剤ポンプデバイスは、完全に制御された薬剤送達を提供することができ、したがって、患者コンプライアンスがはるかに向上させられる。注射回数の減少（例えば、３日ごとに１回）およびプログラム可能な投与スケジュールが、患者の生活の質を大幅に増進させ得る。加えて、シャワー、睡眠、および運動等の毎日の活動に干渉することなく、患者の皮膚に取り付けることができる、薄型ポンプ外形を伴うパッチポンプの形態において、多くの携帯用ポンプデバイスが提供される。制御可能なポンプデバイスはさらに、シリンジおよびペン型注射器よりも遅い速度で薬剤を送達し、それによって、局所組織に不快感または損傷を引き起こすことなく、より大量の流体（例えば、１〜１０ｍｌ）の注射を促進することができ、これは、粘性薬剤溶液（例えば、３５ｃＳｔ以上の粘度を伴う）に特に重要である。しかしながら、これらのポンプは、典型的には、患者によって充填されるため、プライミング手技中に危険が生じる。不適切に準備された貯留部は、大きな気泡を含有し、ポンプに多くの空気を皮下組織へ注射させ得、重篤な安全性の問題となる。また、市販のインスリンポンプを含む、多くの携帯用薬剤ポンプデバイスは、ステッピングモータ（または歯車を回転させるための類似構成要素）によって駆動される。ステッピングモータは、それらの正確な回転ピッチ制御で知られているが、それらの運動は、連続的ではなく、離散的である。したがって、ステッピングモータによって提供される基底送達流も離散的である。例えば、インスリンの典型的な投薬計画である、５〜５０００ｎｌ／分の範囲内の基底速度は、毎時１回の送達から毎時１０００回の送達の間の速度にて離散的な５ｎｌ送達で、多くのシステムによって達成される。この不連続薬剤送達は、ステッピングモータ駆動型インスリンポンプの主要な制限である。

ペン型注射構成の事前充填されたガラス（またはポリマー）バイアルを利用する、最近開発された電解駆動型ピストンポンプデバイスは、従来技術と関連付けられる問題の多くを解決する。それらは、プログラムされた速度で着実な連続薬剤流を促進し、患者コンプライアンスの問題を回避する。加えて、事前充填されたバイアルの使用は、患者が薬剤貯留部を充填する必要性を未然に防ぎ、ポンプをより使いやすくし、不適切な充填による薬剤漏出、および患者の皮下組織への微粒子または異物の導入の危険性を排除する。しかしながら、制御された正確な薬剤送達を提供することが、依然として、薬剤貯留部としてガラスバイアルを利用するポンプの課題のままである。この課題は、大部分がガラスバイアルとバイアルから薬剤を駆出するピストンまたはプランジャとの間の可変静摩擦／摩擦力から生じる。結果として生じる不安定な流動抵抗は、薬剤流を制御し難くする。これは、一定の駆動圧力にもかかわらず、基底薬剤送達に様々な流速を被らせる傾向があり、１つのボーラスから次のボーラスへのボーラス送達を予測不可能にし得る。したがって、基底およびボーラス送達の両方のために一定の正確で予測可能な薬剤投与量を確保するように、改良型流量制御方式および機構の必要性がある。

本発明は、種々の実施形態では、正確な基底および／またはボーラス送達を促進する制御機構を伴う電解駆動型薬剤ポンプデバイスを提供する。いくつかの実施形態では、電解チャンバの中で生成されるポンプ圧力は、ポンプ圧力および／または液体薬剤の流速の示度値に基づいて電解速度を調整する、フィードバックループによって制御される。送達速度へのポンプ条件（摩擦力の変動等）の突然の変化の影響を低減させるために、本デバイスは、薬剤貯留部から下流に、流動抵抗がデバイスの全体的な流動抵抗を支配する、流量制限器を含んでもよく、例えば、（例えば、５０μｍ未満の）小さい内径を伴うカニューレ、針、または他の出口部材が、流量制限器としての機能を果たしてもよく、または流量制限器は、例えば、出口部材の上流に位置する、別個の構成要素であってもよい。さらに、高い流動抵抗にもかかわらず、所望の流速（例えば、４００〜５０００ｎｌ／分）を達成するために、ポンプは、高駆動圧力（例えば、５ｐｓｉを超え、２００ｐｓｉほども大きい圧力）で操作されてもよい。有利には、高圧動作計画内において、ポンプ圧力および流速は、広範囲にわたって正比例し、デバイスの流動抵抗の知識と併せてポンプ圧力の示度値に基づいて、流速が正確かつ精密に制御される（例えば、特定の一定値で維持される）ことを可能にする。

流速制御のさらに高い精度およびセンサ冗長性を通した増進した安全性のために、流量センサが圧力センサと組み合わせて使用されてもよく、測定された流速と測定された圧力から計算される流速との間の比較を促進する。２つの間の相違の場合、例えば、ポンプ動作を停止するように、安全プロトコルが開始されてもよい。代替として、いくつかの実施形態では、測定された流速は、計算された流速の特定限界内である限り、ポンプ制御に使用され、そうでなければ、測定された流速は、誤っていると考えられ、計算された流速が制御パラメータとして代入される。

ボーラス送達を達成するために、流出カニューレ、針、または他の出口部材の中の流量センサが、患者に送達される薬剤のリアルタイム流速を監視するために使用されてもよい。このリアルタイム流速信号は、累積的に送達された薬剤量を計算するように、電子的に積分することができる。量が標的ボーラス量に達すると、ポンプの中の制御回路がポンプへの電力を遮断し、電解が瞬時に停止する。しかしながら、さらなる対策がないと、ポンプチャンバの中の蓄積電解ガスが、薬剤送達を駆動する圧力を及ぼし続けるであろう。この圧力を軽減し、不要な追加流動を防止するために、種々のポンプの実施形態は、例えば、電解ガスの再結合を引き起こす、圧力軽減機構を含む。この機構は、連続的に作用してもよく、能動ポンプ動作中に電解に不利に働き、いったんポンプが動作停止させられると、圧力降下を加速する。代替として、圧力軽減機構は、単純にオンおよびオフ状態の間で、あるいは標的レベルまたは連続範囲内において、終末圧力との完全もしくは部分ガス再結合を可変的に達成するように、いずれかで制御可能であり得る。背景基底送達を伴わない単一のボーラス送達のために、圧力軽減機構は、好ましくは、ポンプが動作停止させられたときに、駆動圧力を完全に軽減し、ポンプに送達を停止させるように操作される。一方で、背景基底送達を伴うボーラス送達のために、制御回路は、好ましくは、ポンプ電力を遮断し、背景基底送達のための駆動圧力に達するまで、ポンプチャンバ内の圧力を低減させるように圧力軽減機構を制御する。この送達シナリオでは、流速が迅速に降下し、背景基底速度にとどまる。

本明細書で使用されるような「流量センサ」は、直接的に、または流速と既知の関係を有する別の物理的分量を介して間接的にのいずれかで流速を測定する任意のセンサである。例えば、圧力センサは、（以下でさらに詳細に説明されるように）流動抵抗が把握されていることを前提として、流速を圧力示度値から計算することができるという点で、流量センサとして機能してもよい。明確にするため、流速を直接測定する流量センサは、本明細書では「直接測定流量センサ」と呼ばれる。

したがって、一側面では、本発明は、薬剤貯留部と、貯留部を薬剤注射部位と流体的に接続するための出口部材と、出口部材を通る流体流量を制限するための流量制限器と、介在変位部材（例えば、ピストンまたはダイヤフラム）を介して薬剤貯留部と機械的に連通しているポンプチャンバを有する、電解ポンプと、ポンプチャンバ内で圧力を生成して、出口部材に向かって変位部材を駆動し、それによって、貯留部から出口部材を通して流体を押勢するようにポンプを操作するための制御回路とを含む、高圧薬剤ポンプデバイスを提供する。流量抵抗器は、少なくとも１０^６μｌ^−１の流動抵抗係数（流体の粘度で割った流動抵抗として以下でさらに定義される）を有する。電解ポンプは、動作可能であり、制御回路は、ポンプを操作して、少なくとも２ｐｓｉ、好ましくは、少なくとも５ｐｓｉの圧力を変位部材に及ぼすように構成される。したがって、回路および流量制限器は、約４００ｎｌ／分から約５μｌ／分の範囲内の一定の流速で出口部材を通る連続流体流動を引き起こすように協働する。

いくつかの実施形態では、ポンプは、少なくとも１０ｐｓｉ、少なくとも５０ｐｓｉ、少なくとも１００ｐｓｉ、または少なくとも２００ｐｓｉの圧力を及ぼすように動作可能である。流量制限器は、１００μｍを超えない、または好ましくは、５０μｍを超えない最小内径を有してもよい。その長さは、約１ｃｍから約１５ｃｍの範囲内であってもよい。いくつかの実施形態では、出口部材は、流量制限器を含む。他の実施形態では、流量制限器は、（例えば、針またはカニューレであり得る）出口部材に接続される別個の構成要素である。流量制限器の流動抵抗係数は、ポンプ圧力と出口部材を通る流体流速との間に実質的に線形の関係をもたらす範囲内であってもよい。

薬剤ポンプデバイスはさらに、その中の圧力を測定するためにポンプチャンバ内に配置される圧力センサ、および／または出口部材内に配置される流量センサを含んでもよい。ポンプを操作するための回路は、一定の特定流速で流体流動を引き起こすように標的流速で流体流動を引き起こすよう、標的圧力または標的流速との測定された圧力または流速の比較に基づいて、電解用電極に供給される電解電流を調整するように構成されてもよい。ある実施形態では、ポンプは、圧力および流量センサの両方を含み、回路は、測定された圧力から流速を計算し、計算された流速を測定された流速と比較し、２つの間の相違に応じて、測定または計算された流速のいずれか一方に基づいて、電極に供給される電解電流を調整するように構成される。例えば、測定された流速が、計算された流速の５％以内であれば、ポンプは、測定された流速に基づいて電解電流を調整してもよく、そうでなければ、計算された流速に基づいて現在の調整を行ってもよい。この調停方式は、標的流速で出口部材を通る連続流体流動を引き起こす圧力を生成するようにポンプを操作する働きをする。

ある実施形態では、本デバイスの薬剤貯留部は、バイアルの内側に形成され、変位部材は、バイアル内に移動可能に配置されるピストンを含む。電解ポンプは、バイアルの端部に搭載され、ピストンと電子機器モジュールとの間にポンプチャンバを形成する、電子機器モジュールを含んでもよい。ポンプチャンバは、バイアルの周縁の上、および電子機器モジュールの円周方向陥凹内に位置するＯリングを使用して、電子機器モジュールによって形成される壁において密閉されてもよい。電子機器モジュールは、可撤性であり、かつ別個の薬剤ポンプデバイスの中で再利用可能であり得る。

別の側面では、本発明は、薬剤貯留部と、貯留部を薬剤注射部位と流体的に接続するための出口部材と、介在変位部材（例えば、ピストンまたはダイヤフラム等）を介して薬剤貯留部と機械的に連通しているポンプチャンバを含む、電解ポンプと、その中の圧力を測定するためにポンプチャンバ内に配置される圧力センサと、それを通る流体流速を測定するために出口部材内に配置される直接測定流量センサと、制御回路とを含む、薬剤ポンプデバイスを対象とする。電解ポンプは、圧力を及ぼして、出口部材に向かって変位部材を駆動し、それによって、薬剤貯留部の中でそれを通して流体を押勢するように動作可能である。制御回路は、センサ示度値に基づいて電解用電極に供給される電解電流を調整し、それは、測定された圧力から流速を計算し、計算された流速を測定された流速と比較し、計算された流速の５％以内であれば測定された流速に基づいて、そうでなければ計算された流速に基づいて、電極に供給される電解電流を調整するように構成される。それによって、ポンプは、標的流速で出口部材を通る連続流体流動を引き起こす圧力を生成するように操作される。

さらなる側面では、上記で説明されるような（すなわち、薬剤貯留部と、出口部材と、電解ポンプとを含む）薬剤ポンプデバイスの出口部材を通る流体流動を制御する方法が提供される。本方法は、電解ポンプのポンプチャンバ内の圧力を測定し、その圧力から流速を計算するステップと、出口部材を通る流体流速を測定するステップと、計算された流速を測定された流速と比較するステップと、計算された流速の５％以内であれば測定された流速に基づいて、そうでなければ計算された流速に基づいて、電解電流を調整するステップとを含む。それによって、ポンプは、標的流速で出口部材を通る連続流体流動を引き起こす圧力を生成するように操作される。

さらに別の側面では、本発明は、薬剤貯留部と、貯留部を薬剤注射部位と流体的に接続するための出口部材と、介在変位部材を介して薬剤貯留部と機械的に連通しているポンプチャンバを有し、圧力を及ぼして、出口部材に向かって変位部材を駆動し、それによって、薬剤貯留部の中でそれを通して流体を押勢するように動作可能である、電解ポンプとを含む、薬剤ポンプデバイスを対象とする。本デバイスはさらに、電解チャンバ内の圧力を測定するための圧力センサと、出口部材を通る流体流量を測定するための流量センサと、センサからの複数の連続的に得られた示度値を時間的順序で記憶し、少なくとも部分的に、得られた示度値のうちの複数の連続値に基づいて、標的流速を達成するように電解用電極を操作するために、圧力センサおよび前記流量センサに応答する、制御回路とを含む。時間的に整合させられた示度値は、循環バッファに記憶されてもよく、先入れ先出し順序でバッファに出し入れされてもよい。示度値は、ポンプ状態にかかわらず、離散時間間隔で、またはポンプ事象の発生時に得られてもよい。そのようなポンプ事象は、例えば、ポンプ作動であってもよく、ポンプが各ポンプ作動に続いて動作すると、複数の時間的に分離した示度値が得られてもよい。

さらなる側面では、本発明は、薬剤貯留部と、電解ポンプとを含む、薬剤ポンプデバイスの出口部材を通る流体流速を制御する方法を提供する。本方法は、（ｉ）電解ポンプのポンプチャンバ内の圧力、および（ｉｉ）出口部材を通る流速の複数の連続的に得られた示度値を時間的順序で記憶するステップと、少なくとも部分的に、得られた示度値のうちの複数の連続値に基づいて、標的流速を達成するように電解ポンプを操作するステップとを含む。時間的に整合させられた示度値は、循環バッファに記憶されてもよく、先入れ先出し順序で循環バッファに出し入れされてもよい。示度値は、ポンプ状態にかかわらず、離散時間間隔で、またはポンプ事象の発生時に得られてもよい。そのようなポンプ事象は、例えば、ポンプ作動であってもよく、ポンプが各ポンプ作動に続いて動作すると、複数の時間的に分離した示度値が得られてもよい。

さらなる側面では、本発明は、薬剤貯留部と、貯留部を薬剤注射部位と流体的に接続するための出口部材と、介在変位部材を介して薬剤貯留部と機械的に連通しているポンプチャンバを有する、電解ポンプと、その中の圧力を測定するためにポンプチャンバ内に配置される圧力センサと、それを通る流体流速を測定するために出口部材内に配置される直接測定流量センサとを含む、薬剤ポンプデバイスに関する。ポンプは、圧力を及ぼして、出口部材に向かって変位部材を駆動し、それによって、出口部材を通して薬剤貯留の中で流体を押勢するように動作可能である。薬剤ポンプデバイスはさらに、測定された圧力から流速を計算し、計算された流速を測定された流速と比較し、測定された流速が計算された流速の５％以内であれば、（圧力を生成するようにポンプを操作することによって）出口部材を通る流体流動を継続し、そうでなければ安全プロトコルを開始するための制御回路を含む。安全プロトコルは、ポンプ動作を中断するステップと、いくつかの実施形態では、ポンプ動作を再開するステップとを含んでもよい。

別の側面では、本発明は、薬剤貯留部と、電解ポンプとを備える、薬剤ポンプデバイスの出口部材を通る流体流速を制御する方法に関する。本方法は、電解ポンプのポンプチャンバ内の圧力を測定するステップと、出口部材を通る流体流速を測定するステップと、測定された圧力から流速を計算するステップと、計算された流速を測定された流速と比較し、測定された流速が計算された流速の５％以内（または他の実施形態では、必要精度に応じて、３％以内または１０％以内）であれば、圧力を生成するようにポンプを操作することによって、出口部材を通る流体流動を継続し、そうでなければ安全プロトコル（例えば、ポンプ動作を中断するステップおよび／またはポンプ動作を再開するステップを伴い得る）を実行するステップとを含む。

さらに別の側面では、本発明は、薬剤貯留部と、貯留部を薬剤注射部位と流体的に接続するための出口部材と、出口部材を通る流体流量を制限するための薬剤貯留部の下流にある流量制限器と、介在変位部材を介して薬剤貯留部と機械的に連通しているポンプチャンバを有し、圧力を及ぼして、出口部材に向かって変位部材を駆動し、それによって、薬剤チャンバの中でそれを通して流体を押勢するように動作可能である、電解ポンプと、ポンプチャンバ内のポンプ圧力を測定するための圧力センサと、薬剤貯留部と流量制限器との間の貯留部出口圧力を測定するための圧力センサと、ポンプ圧力と貯留部出口圧力との間の差を監視し、それに基づいて、出口部材を通る実質的に一定の流体流速を達成するように電解ポンプを操作するための制御回路とを含む、薬剤ポンプデバイスに関する。

本発明の別の側面は、ポンプチャンバ内のポンプ圧力を測定すること、薬剤貯留部と流量制限器との間の貯留部出口圧力を測定することと、ポンプ圧力と貯留部出口圧力との間の差を監視し、それに基づいて、出口部材を通る実質的に一定の流体流速を達成するように電解ポンプを操作することとによって、上記で説明されるようなポンプの出口部材を通る流体流速を制御する方法を対象とする。

別の側面では、本発明は、ポンプチャンバ、およびチャンバの中に含有される、電極間の電圧の印加時に液体電解質から電解ガスを生成するために電解質と接触している一対の電極、ならびに液体電解質への電解ガスの再結合を引き起こすための圧力軽減機構を含む、電解ポンプを伴うポンプデバイスに関する。本デバイスはさらに、圧力軽減機構を可変的に制御するための制御機構を含む。いくつかの実施形態では、本デバイスは、薬剤ポンプデバイスであり、介在変位部材を介してポンプチャンバと機械的に連通している薬剤貯留部と、貯留部を薬剤注射部位と流体的に接続するための出口部材とを含み、ポンプチャンバ内で生成されるガスは、出口部材に向かって変位部材を駆動するように圧力を及ぼし、それによって、薬剤貯留部の中でそれを通して流体を押勢する。薬剤ポンプデバイスはさらに、出口部材を通る流体流速を測定するための流量センサと、流体の投与量を判定するように流速を積分し、特定投与量に達すると、電極間の電圧の印加を中断し、および／または圧力軽減機構をトリガするための制御回路とを含んでもよい。制御回路は、圧力解放機構を可変的に制御して、部分的な圧力軽減を促進するように構成されてもよい。

いくつかの実施形態では、圧力軽減機構は、ポンプチャンバ内に配置される火花間隙を有する、火花点火回路を含み、火花間隙における火花の生成は、電解ガスの少なくとも一部分の再結合を引き起こす。火花点火回路は、電解ガスの再結合が完了する前に、火花を中断することを促進するように構成されてもよい。ポンプチャンバは、第１および第２の区画と、その間のガス透過性分離（例えば、膜、多孔質材料、穴がある固体壁、または弁）とを含んでもよく、火花間隙は、第１の区画の中に配置され、それによって、第１の区画への電解ガスの再結合を制限してもよい。

いくつかの実施形態では、圧力軽減機構は、ポンプチャンバ内に配置される導電性フィラメントを含み、そこへの電流の印加時のフィラメントの加熱は、電解ガスの再結合を引き起こす。

いくつかの実施形態では、圧力軽減機構は、電解ガスの再結合を連続的に引き起こす触媒（例えば、白金、パラジウム、ニッケル、イリジウム、またはニッケルカドミウム等の材料を含む）を含む。触媒は、例えば、ナノ多孔質材料、ナノワイヤ、またはナノ粒子等のナノ触媒材料を含んでもよい。触媒は、電極間の電圧の印加の停止時にわずか２分以内で電解ガスの少なくとも９９体積％の再結合を引き起こしてもよい。

いくつかの実施形態では、圧力軽減機構は、ポンプチャンバの内部をポンプチャンバの外部と流体的に接続する、能動圧力軽減弁を含む。弁は、例えば、ソレノイド弁、ダイヤフラム弁、ボール弁、またはダックビル弁であってもよく、またはそれを含んでもよい。液体電解質は、電極と接触している親水性材料内に吸収され、それによって、弁を通した前記液体電解質の放出を防止してもよい。

いくつかの実施形態では、圧力軽減機構は、ポンプチャンバのエンクロージャの一部分を形成する、ガス透過性・液体不透過性材料（例えば、多孔質Ｔｅｆｌｏｎ、多孔質ゾルゲルセラミック、または焼結多孔質金属）を含む。ガス透過性・液体不透過性材料で形成されるエンクロージャ部分は、動作圧力での所定の透過性に対応する、サイズおよび／または多孔性を有する。

別の側面では、本発明は、薬剤貯留部と、貯留部を薬剤注射部位と流体的に接続するための出口部材と、電解ポンプと、出口部材を通る流体流量を測定するための流量センサと、制御回路とを含む、薬剤ポンプデバイスを提供する。電解ポンプは、介在変位部材を介して薬剤貯留部と機械的に連通しているポンプチャンバを含み、電極間の電圧の印加時に液体電解質から電解ガスを生成するために電解質と接触している一対の電極を含有し、ポンプチャンバ内で生成されるガスは、出口部材に向かって変位部材を駆動するように圧力を及ぼし、それによって、出口部材を通して薬剤貯留部の中で流体を押勢する。電解ポンプはさらに、液体電解質への電解ガスの再結合を引き起こすための圧力軽減機構を含む。制御回路は、流体の投与量を判定するように流速を積分し、特定投与量に達すると、電極間の電圧の印加を中断するように構成される。いくつかの実施形態では、圧力軽減機構は、制御可能であり、制御回路は、特定投与量に達すると、圧力軽減機構をトリガするように構成される。いくつかの実施形態では、圧力軽減機構は、連続的である。

さらに別の側面では、本発明は、薬剤貯留部と、貯留部を薬剤注射部位と流体的に接続するための出口部材と、電解ポンプと、圧力軽減機構とを含む、薬剤ポンプデバイスを用いて、注射部位に送達される流体の投与量を制御する方法を提供する。本方法は、出口部材を通る流体流量を測定するステップと、流体の投与量を判定するように流速を積分し、特定投与量に達すると、電解ガスの生成を中断する、および／または圧力軽減機構をトリガするステップとを含む。

本明細書で使用されるような「実質的に」および「約」という用語は、概して、明示的に、または文脈によって特に指示されない限り、１０％以内、または好ましくは、５％以内を意味する。

本明細書で説明されるポンプ技術は、制限ではないが、糖尿病の治療のためのインスリン、またはワクチン接種、ならびに肥満、アルツハイマー病、および／または他の疾患の治療のための他の種類のタンパク質（例えば、モノクローナル抗体を含む）の送達を含む、種々の薬物療法に使用することができる。本発明の種々の実施形態および特徴は、ピストンポンプデバイスに特に有利である。しかしながら、一般に、それらはまた、他のポンプデバイス構成にも適用可能である。例えば、いくつかの実施形態では、３０分以内に組織の中へ貯留部全体を投与すること、または数日間にわたって流速を計測することが可能なシリンジポンプが使用される。

先述の内容は、特に、図面と併せて解釈されたときに、本発明の以下の発明を実施するための形態から容易に理解されるであろう。
図１は、種々の実施形態による、電解薬剤ポンプデバイスの種々の機能的構成要素を図示する、ブロック図である。 図２Ａは、種々の実施形態による、ピストンポンプデバイスの概略側面図である。図２Ｂは、種々の実施形態による、電解ポンプチャンバの概略等角図である。 図３Ａ−３Ｃは、それぞれ、種々の実施形態による、ピストンポンプデバイスの等角図、側面図、および分解図である。 図３Ａ−３Ｃは、それぞれ、種々の実施形態による、ピストンポンプデバイスの等角図、側面図、および分解図である。 図３Ａ−３Ｃは、それぞれ、種々の実施形態による、ピストンポンプデバイスの等角図、側面図、および分解図である。 図４Ａ−４Ｄは、種々の実施形態による、電極／電子機器／バッテリモジュール、および図３Ａおよび３Ｂのポンプデバイスの中への組立の概略側面図である。 図４Ａ−４Ｄは、種々の実施形態による、電極／電子機器／バッテリモジュール、および図３Ａおよび３Ｂのポンプデバイスの中への組立の概略側面図である。 図４Ａ−４Ｄは、種々の実施形態による、電極／電子機器／バッテリモジュール、および図３Ａおよび３Ｂのポンプデバイスの中への組立の概略側面図である。 図４Ａ−４Ｄは、種々の実施形態による、電極／電子機器／バッテリモジュール、および図３Ａおよび３Ｂのポンプデバイスの中への組立の概略側面図である。 図５は、種々の実施形態による、別のピストンポンプデバイスの分解図である。 図６Ａおよび６Ｂは、それぞれ、種々の実施形態による、統合ランセット挿入機構を伴うポンプデバイスの等角図および分解図である。 図７Ａ−７Ｃは、図６Ａおよび６Ｂのデバイスを使用したランセット挿入の異なる段階を図示する側面図である。 図７Ａ−７Ｃは、図６Ａおよび６Ｂのデバイスを使用したランセット挿入の異なる段階を図示する側面図である。 図７Ａ−７Ｃは、図６Ａおよび６Ｂのデバイスを使用したランセット挿入の異なる段階を図示する側面図である。 図８は、種々の実施形態による、ダイヤフラムポンプデバイスの概略側面図である。 図９Ａ−９Ｃは、種々の実施形態による、流量制限器の概略側面図である。 図１０Ａおよび１０Ｂは、種々の実施形態による、薬剤ポンプデバイスの高流動抵抗および低流動抵抗動作体制を図示する略図である。 図１０Ａおよび１０Ｂは、種々の実施形態による、薬剤ポンプデバイスの高流動抵抗および低流動抵抗動作体制を図示する略図である。 図１１Ａは、種々の実施形態による、触媒圧力軽減機構を伴うピストンポンプ電解チャンバの概略側面図である。 図１１Ｂは、種々の実施形態による、半透過性筐体を伴うピストンポンプ電解チャンバの概略側面図である。 図１１Ｃは、種々の実施形態による、火花点火再結合機構を伴うピストンポンプデバイスの概略側面図である。 図１１Ｄは、図１１Ｃの実施形態で使用され得る、火花点火回路の回路図である。 図１１Ｅは、種々の実施形態による、区画分離をさらに含む、図１１Ｃで描写されるようなピストンポンプ電解チャンバの概略側面図である。 図１１Ｆは、種々の実施形態による、能動弁圧力軽減機構を伴うピストンポンプ電解チャンバの概略側面図である。 図１２Ａ−１２Ｃは、種々の実施形態による、基底、ボーラス、および基底／ボーラス薬剤送達モードを図示する略図である。 図１３Ａは、種々の実施形態による、基底送達のための圧力ベースのフィードバックを伴うピストンポンプデバイスの概略側面図である。 図１３Ｂは、種々の実施形態による、圧力ベースの基底送達フィードバックループの制御フロー図である。 図１４Ａは、種々の実施形態による、基底送達のための流量ベースのフィードバックを伴うピストンポンプデバイスの概略側面図である。 図１４Ｂは、種々の実施形態による、流量ベースの基底送達フィードバックループの制御フロー図である。 図１５Ａは、種々の実施形態による、基底送達のための二重センサフィードバックを伴うピストンポンプデバイスの概略側面図である。 図１５Ｂは、種々の実施形態による、基底送達二重センサフィードバックの制御フロー図である。 図１６Ａは、種々の実施形態による、基底／ボーラス送達のための二重センサフィードバックおよび圧力軽減機構を伴うピストンポンプデバイスの概略側面図である。 図１６Ｂは、種々の実施形態による、基底／ボーラス送達二重センサフィードバックの制御フロー図である。 （記載なし） 図１７は、種々の実施形態による、薬剤ポンプデバイスを用いた基底およびボーラス送達の２４時間周期を図示する略図である。 図１８Ａ−１８Ｄは、それぞれ、０．０５μｌ／時間、０．１μｌ／時間、０．１５μｌ／時間、および０．２μｌ／時間の低基底流速のための多重ボーラス送達プロトコルを図示する略図である。

図１は、本発明の種々の実施形態による、薬剤ポンプデバイス１００の主要な機能的構成要素をブロック図形態で図示する。一般に、ポンプデバイス１００は、変位可能部材１０６を介して電解ポンプ１０４と連動する薬剤貯留部１０２を含む。変位可能部材１０６は、例えば、ピストン、ダイヤフラム、ブラダ、またはプランジャであってもよい。使用中に、薬剤貯留部１０２は、液体形態の薬物で充填され、ポンプ１０４によって生成される圧力は、貯留部１０２から液体薬剤を押し出すよう、変位可能部材１０６を移動させるか、または拡張する。薬剤貯留部１０２の出口に接続されるカニューレ、針、または他の出口部材１０８は、液体を注入セット１０９へ伝導する。注入セット１０９は、薬剤を皮下組織領域に送達するためにカニューレ１０８に流体的に接続されるカテーテルを含んでもよい。ランセットおよび関連挿入機構が、皮膚を通してカテーテルを駆動するために使用されてもよい。代替として、注入セット１０９は、別の種類の薬剤送達媒介物、例えば、皮膚表面を通した薬剤吸収を促進するスポンジまたは他の手段を含んでもよい。

電解ポンプ１０４は、概して、電解質含有チャンバ（本明細書では「ポンプチャンバ」とも呼ばれる）と、チャンバの中に配置される、電解質をガス状生成物に分解するように直流電源によって駆動される一対以上の電極とを含む。好適な電解質は、水、および塩、酸、またはアルカリの水溶液、ならびに非水性イオン溶液を含む。水の電解は、以下の化学反応で要約される。

これらの反応の正味の結果は、薬剤チャンバ内容物の全体的な体積膨張を引き起こす、酸素および水素ガスの産生である。ガス発生は、加圧環境で（報告によれば、約３０，０００ｐｓｉに対応する、最大２００ＭＰａの圧力で）さえも起こる。水の代替案として（または水に加えて）、エタノールが電解質として使用されてもよく、二酸化炭素および水素ガスの発生をもたらす。エタノール電解は、水電解と比較して、そのより優れた効率、結果として、より低い電力消費により、有利である。いくつかの実施形態による電解ポンプは、以下でさらに詳細に説明される。

薬剤ポンプ１０４によって生成される圧力は、システムコントローラ１１２（例えば、マイクロコントローラ）によって、ポンプドライバ１１０を介して調節されてもよい。コントローラ１１２は、駆動電流を設定し、それによって、電解の速度を制御してもよく、ひいては、圧力を判定する。具体的には、生成されるガスの量は、経時的に積分される駆動電流に比例し、ファラデーの電解の法則を使用して計算することができる。例えば、水から２つの水素および１つの酸素分子を作成することは、４つの電子を必要とし、したがって、水の電解によって生成されるガスの量（モル単位で測定される）は、（３つの分子が４つの電子につき生成されるため）３／４という倍数を乗じ、ファラデーの定数で割られる、全電荷（すなわち、電流×時間）に等しい。

システムコントローラ１１２は、薬剤ポンプデバイス１００にプログラムされた薬剤送達プロトコルを実行してもよく、ポンプチャンバ１０４内の圧力、またはカニューレ１０８を通る流速（またはカニューレ１０８の中の圧力）等のデバイス１００の動作パラメータを測定する、１つ以上のセンサ１１３、１１４に応答してもよい。例えば、コントローラ１１２は、標的圧力を達成するように、ポンプチャンバの内側の圧力に基づいて電解用電極に供給される電流を調整してもよい。ひいては、標的圧力が、（例えば、較正によって判定されるような）流速と圧力との間の既知の関係を使用して、所望の流速に基づいて計算されてもよい。圧力センサ（例えば、自動車産業で使用されるようなＭＥＭＳセンサ等）の低費用により、このオプションは、迅速な薬剤送達のために設計されているポンプに特に有利である。実際に、２つ以上の圧力センサ１１３が、その中の圧力を同時に監視するようにポンプチャンバの中に配置されてもよく、この冗長性は、付加的なフィードバックをコントローラ１１２に提供し、情報の精度を向上させ、センサのうちの１つ以上の故障の場合にバックアップとしての機能を果たす。代替として、貯留部１０２からの薬剤流出の速度は、従来の様式で出口部材１０８に組み込まれる流量センサ１１４を使用して、リアルタイムで直接測定されてもよい。全送達用量は、経時的に流速を積分することによって算出することができ、電解電流の制御パラメータとしての機能を果たしてもよい。

いくつかの実施形態では、ポンプチャンバの内側の圧力センサ１１３は、フィードバック制御ループの精度および精密度を増加させるためにカニューレの中の流量センサ１１４と組み合わせて使用される。複数のセンサの使用はまた、流量センサ１１４が故障した場合に、圧力センサ１１３が、高薬剤送達速度を検出し、患者への過剰摂取の投与またはポンプデバイスへの損傷を回避するようにポンプ１０４を動作停止させることができるであろうことを確実にする。逆に、流量および圧力センサ１１４、１１３の組み合わせはまた、圧力がポンプチャンバの中で測定されるが、いかなる流量もカニューレ１０８の中で測定されず、潜在的な漏出を示す場合に、薬剤貯留部１０２における違反を検出することもできる。一般に、種々のポンプパラメータを測定するために使用されるセンサは、当技術分野で公知である流量、熱、飛行時間、圧力、または他のセンサであってもよく、生体適合性薄膜ポリマーであるパリレンから（少なくとも部分的に）製造されてもよい。カニューレ１０８はまた、偶発的な薬剤送達、および薬剤貯留部１１２の中への液体の逆流を防止する、逆止弁１１６を含んでもよく、センサ１１４のように、逆止弁１１６は、パリレンで作製されてもよい。他の実施形態では、シリコンまたはガラスが、部分的に流量センサ１１４および弁１１６の構築に使用される。

薬剤ポンプデバイス１００は、センサ信号を調節し、さらに処理し、随意に、ＬＥＤ、他の視覚ディスプレイ、振動信号、または音声信号を用いて、ポンプ状態情報をユーザに提供するための電子回路１１８（システムコントローラ１１２と統合され得るが、その必要はない）を含んでもよい。薬剤ポンプ１０４を制御することに加えて、コントローラ１１２は、薬剤ポンプシステムの他の構成要素を制御するために使用されてもよく、例えば、ランセットおよびカテーテルの挿入をトリガしてもよい。システムコントローラ１１２は、マイクロコントローラ、すなわち、プロセッサコア、メモリ（例えば、フラッシュメモリ、読取専用メモリ（ＲＯＭ）、および／またはランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ））、および入出力ポートの形態を含む、集積回路であってもよい。メモリは、薬剤ポンプデバイスの動作を指図するファームウェアを記憶してもよい。加えて、本デバイスは、読み書きシステムメモリ１２０を含んでもよい。ある代替実施形態では、システムコントローラ１１２は、システムメモリ１２０と通信する汎用マイクロプロセッサである。システムメモリ１２０（またはマイクロコントローラの一部であるメモリ）は、製造時に、あるいは後に、例えば、ＵＳＢ、Ｅｔｈｅｒｎｅｔ（登録商標）、またはＦｉｒｅＷｉｒｅポートを介して、ハードドライブ、フラッシュドライブ、または他の記憶デバイスからのデータ転送によって、メモリにロードされ得る、コントローラ１１２によって実行可能な命令の形態で薬剤送達プロトコルを記憶してもよい。代替実施形態では、システムコントローラ１１２は、意図した機能を果たすように設計されているアナログ回路を備える。

ポンプドライバ１１０、システムコントローラ１１２、および電子回路１１８は、好適なバッテリ電子機器を介して、バッテリ１２２によって電力供給されてもよい。好適なバッテリ１２２は、腕時計で使用されるバッテリのサイズに近似する非再充電可能リチウムバッテリ、ならびに再充電可能リチウムイオン、リチウムポリマー、薄膜（例えば、Ｌｉ−ＰＯＮ）、ニッケル水素、およびニッケルカドミウムバッテリを含む。コンデンサ、太陽電池、または運動生成エネルギーシステム等の薬剤ポンプデバイス１００に電力供給するための他のデバイスが、バッテリ１２２の代わりに、またはより小型のバッテリを補完して、いずれかで使用されてもよい。これは、患者が数日以上にわたって薬剤送達デバイス１００を装着し続ける必要がある場合に有用であり得る。

ある実施形態では、薬剤ポンプデバイス１００は、電子回路１１８の一部として、または別個の構成要素として、本デバイスが、カスタマイズされたリモートコントロールまたはスマートホン等の無線ハンドヘルドデバイス１５０によって遠隔で制御および／または再プログラムされることを可能にする、（一方向テレメトリ用の）信号受信機１２４または（双方向テレメトリ用の）伝送機／受信機１２４を含む。ある実施形態では、ハンドヘルドデバイス１５０およびポンプデバイス１００は、それぞれ、伝送機および受信機として１つ以上の安価なＩＲ発光ダイオードおよびフォトトランジスタを利用し得る、（一または双方向）赤外線（ＩＲ）リンク上で通信する。薬剤ポンプデバイス１００とハンドヘルドデバイス１５０との間の通信はまた、例えば、伝送機／受信機構成要素１２４として銅コイルアンテナを使用して、無線周波数（ＲＦ）で起こってもよい。

薬剤送達デバイス１００は、ポンプ筐体に組み込まれたスイッチを用いて、手動で起動され、例えば、オンおよびオフに切り替えられてもよい。いくつかの実施形態では、トグルスイッチまたは別の機械的解放機構を使用して、患者は、貯留部１０２とカニューレ１０８との間の流体接続を確立するように、針に薬剤貯留部１０２のエンクロージャ（例えば、図２に関して以下で説明されるような薬剤バイアルの隔膜）を穿刺させてもよく、次いで、ポンプのプライミングが始まることができる。貯留部１０２への針の挿入をポンプデバイスの起動と結び付けることにより、貯留部１０２の完全性を確保し、したがって、薬剤が注射されるときまで薬剤を保護し、これは、事前充填された薬剤ポンプデバイスに特に重要である。同様に、注入セット１０９のランセットおよびカテーテルは、機械的解放機構を手動で解放することによって挿入されてもよい。いくつかの実施形態では、ランセットおよびカテーテルの挿入は、例えば、電子回路を閉鎖することによって、ポンプの電子起動を自動的にトリガする。代替として、ポンプおよび／または挿入セットは、無線コマンドによって遠隔で起動されてもよい。

上記で説明されるような薬剤ポンプデバイスの機能的構成要素は、種々の方法でパッケージングおよび構成されてもよい。ある好ましい実施形態では、薬剤ポンプデバイスは、患者の皮膚に接着可能なパッチに組み込まれる。好適な接着パッチは、概して、患者の身体の輪郭に一致し、患者の皮膚に接触する裏面上の接着剤を介して付着する、可撓性材料から製造される。接着剤は、人間の皮膚に適用し、そこから除去するために好適かつ安全な任意の材料であってもよい。そのような接着剤の多くのバージョンが当技術分野で公知であるが、ゲル様性質を伴う接着剤を利用することにより、特に有利な快適性および可撓性を患者に提供し得る。接着剤は、意図された適用前の時期尚早な接着を不可能にするように、可撤性層で覆われてもよい。一般的に利用可能な包帯と同様に、可撤性層は、好ましくは、除去されたときに接着剤の接着性質を低減させない。いくつかの実施形態では、薬剤ポンプデバイスは、埋込に好適な形状およびサイズである。

薬剤ポンプデバイスの種々の構成要素は、皮膚パッチ上に搭載された筐体内で保持されてもよい。本デバイスは、完全に内蔵型であるか、または離散的な相互接続モジュールとして実装される場合、完全にパッチの周囲内にある（すなわち、いかなる方向にも超えて延在しない）空間的エンベロープ内に存在するかのいずれかであり得る。筐体は、薬剤ポンプデバイス１００の構成要素の機械的完全性および保護を提供し、外部環境の変化（例えば、圧力変化等）からのポンプの動作の途絶を防止してもよい。制御システム構成要素１１０、１１２、１１８、１２０、１２２は、可撓性であり得る、および／またはポンプ筐体の一体部分であり得る、回路基板上に搭載されてもよい。いくつかの実施形態では、制御システム構成要素は、電解用電極とともに内蔵型ユニットに組み込まれる。

本明細書による薬剤ポンプデバイス１００は、単回または反復使用のために設計されてもよい。複数回使用ポンプは、概して、カニューレの中に、上記で説明されるように、一方向逆止弁および流量センサを含む。さらに、複数回使用ポンプの薬剤貯留部は、例えば、標準シリンジを使用して、補充ポートを介して補充可能であり得る。いくつかの実施形態では、薬剤ポンプデバイス１００は、補充のために患者の皮膚から除去される。患者は、例えば、家庭用補充システムの中に薬剤ポンプデバイス１００および新しい薬剤を含有するカートリッジを配置してもよく、ポンプデバイスおよびカートリッジは、例えば、プレス機械機構を使用して整合させられてもよい。次いで、患者は、電子機器を起動し、ポンプのプライミングを始めるために、カートリッジからカニューレへ液体薬剤を引き込む針の自動挿入をトリガするボタンを押してもよい。

電解ポンプ１０４および薬剤貯留部１０２は、異なる方法でデバイス１００内に配列されてもよく、２つの最も一般的な方法は、ポンプチャンバおよび貯留部が、細長いバイアル内で形成され、バイアルの軸に沿って移動可能なピストンによって分離される、ピストンポンプ構成、および貯留部が、ポンプチャンバの上に配置され、可撓性ダイヤフラムによってそこから分離される、ダイヤフラムポンプ構成である。両方の構成は、その全体で参照することにより本明細書に組み込まれる、２０１１年４月２０日に出願された米国特許出願第１３／０９１，０４７号で詳細に説明されている。

図２Ａは、例示的なピストンポンプデバイス２００を概略的に図示する。ポンプデバイス２００は、その中に移動可能に位置付けられたピストン２０４を伴う円筒形（またはより一般的には管状）バイアル２０２と、一方の端部に搭載された電解用電極構造２０６とを含む。隔膜２０８は、バイアル２０２を密閉するように他方の端部に配置されてもよい。ピストン２０４および隔膜２０８の両方は、合成または天然ゴム等の弾性ポリマー材料で作製されてもよい。いくつかの実施形態では、シリコンゴム（すなわち、ポリジオルガノシロキサン、例えば、ポリジメチルシロキサン）が使用される。ピストン２０４は、バイアル２０２の内部を薬剤貯留部２１０およびポンプチャンバ２１２に分離する。使用中、針２１４は、薬剤貯留部２１０からの流体進入を可能にするように隔膜２０８を穿刺し、針２１４に接続されたカニューレ（図示せず）が、流体を注入セット（図示せず）へ伝導してもよい。ピストンポンプデバイス２００は、例えば、硬質プラスチックで作製された保護筐体２１６に封入される。

電極２０６は、例えば、白金、チタン、金、または銅等の任意の好適な金属で作製されてもよく、一対の平行ワイヤまたは板を形成してもよい。代替として、電解効率を向上させるために、電極は、非従来的な形状を有することができる。例えば、それらは、互いに入り込むか、または図２Ｂで図示されるように、螺旋構成に個別に巻き上げられ（および相互に対面するように配向され）てもよい。さらに、示されるように、電極２０６は、電解質２２０との連続接触を確保する、親水性吸収材料２１８（例えば、綿球）に組み込まれてもよい。これは、電極が単純に液体電解質に浸漬される、従来の電解ポンプで頻繁に遭遇する問題を解決し、ガス状電解生成物が生成されるにつれて、薬剤貯留部の出口端に向かってピストンを押し、それによって、電解チャンバの容積を増加させ、電解質のレベルの減少を引き起こす。本デバイスの配向に応じて、一方または両方の電極は、結果として、電解質から徐々に出現し、ガスによって包囲され、最終的に開回路を形成し、したがって、電解反応を停止させてもよい。この問題は、種々の方法で回避することができ、そのうちの１つは、（制限されないが）ヒドロゲル、綿球、スポンジ、または超吸収性ポリマー等の親水性吸収材料で電極を包囲することである。電解質は、生成されたガスを効率的に排出し、電解質が補給された状態で電極を保つ、親水性吸収材料の内側にとどまる。

バイアル２０２は、ガラス、ポリマー、または薬剤の安定性に関して不活性であり、好ましくは、生体適合性である他の材料から製造されてもよい。例えば、ポリプロピレンまたはパリレンで作製された、ポリマーバイアルが、タンパク質薬剤等の、ガラスと接触しているときにより速く分解する、ある薬剤に好適である。多くの他の薬剤については、ガラスが好ましい材料である。ガラスは、多くの異なる製造業者からの市販のＦＤＡ承認薬剤バイアルおよび容器で一般的に使用されている。結果として、ガラス容器の中の薬剤を保護し、高価な無菌充填製造ラインを再構築する必要性を回避する、薬剤ポンプデバイスの承認プロセスを加速し得る、ガラス容器の中に薬剤を無菌で充填して貯蔵するための確立および承認された手順がある。貯留部にガラスを使用することはさらに、配送中に薬剤が類似材料と接触することを可能にする。バイアルのための好適なガラス材料は、化学抵抗および安定性、ならびに材料の飛散防止性質に基づいて選択されてもよい。例えば、容器の破損の危険性を低減させるために、ＩＩ型またはＩＩＩ型ソーダ石灰ガラス、あるいはＩ型ホウケイ酸塩材料が使用されてもよい。

化学抵抗を増進し、封入薬物調合剤の安定性を維持するために、バイアルの内面は、特殊コーティングを有してもよい。そのようなコーティングの実施例は、二酸化ケイ素または医療グレードのシリコーン乳剤の化学結合した不可視の極薄層を含む。封入薬剤の化学的完全性を保護することに加えて、シリコーン乳剤等のコーティングは、ピストンとバイアルとの間でより低く、より均一な摩擦を提供し得る。

ある実施形態では、ピストンポンプデバイス２００は、ピストン２０４および電解ポンプ構成要素とともに、すでに無菌充填について立証済みであり得る、従来の市販のガラスまたはポリマー薬剤バイアルを適合することによって製造される。螺入式針カセットが、隔膜２０８を覆って配置されてもよく、患者がポンプを使用することを所望するときに、カセット針２１４が隔膜２０８を穿孔してカニューレとの接続を確立するように、機械的作動機構が、バイアル２０２にカセットを螺入する働きをしてもよい。電解ポンプに適応するために、バイアル２０２は、いくつかの実施形態では、従来の市販のバイアルよりも長いが、立証された充填方法および既存の無菌充填ラインのパラメータが変更される必要がないように、全ての他の性質を維持する。薬剤ポンプデバイスは、事前充填されたバイアルを具備してもよい。ガラスバイアルが使用される場合、薬剤は、薬剤上のラベル付けを変更する必要なく、長期の保管寿命にわたってポンプデバイスの中に貯蔵することができる。

図３Ａ−３Ｃは、代表的なピストンポンプ設計を示す。図示した実施形態では、皮膚パッチ３０２と一体化した、すなわち、例えば、接着剤によって、パッチ３０２に添着された、または単一の統合構造としてパッチを伴って製造された、ポンプケース３００は、ケース３００の裏の開口部を通して事前充填された薬剤カートリッジ３０４を軸方向に受容するように適合される。既製のランセットセット３０６を、ケース３００の前端部に搭載し、カートリッジ３０４と注射カテーテルとの間に流体接続を確立するために使用することができる。電解用電極、電子機器、およびバッテリは、組立を単純化するように、一方の端で電極が突出するプラスチック筐体３１０に封入される、単一のモジュール３０８に組み込まれる。後部ネジ３１２が、ガラスカートリッジ３０４の端部に隣接するモジュール筐体３１０を伴って、ポンプケースの内側に電極／電子機器／バッテリモジュール３０８を固定するために使用されてもよい。その間に形成される電解チャンバの完全性を確保するために、ガラスカートリッジ３０４の端部と電極／電子機器／バッテリモジュール３０８との間に密閉を提供するように、ゴムＯリング３１４を使用することができる。

以下でさらに論議されるように、本明細書による種々のポンプデバイスは、従来の薬剤ポンプデバイスよりも高いポンプ圧力（例えば、５ｐｓｉ、１０ｐｓｉ、２０ｐｓｉ、５０ｐｓｉ、１００ｐｓｉ、または２００ｐｓｉを超える圧力）で動作するために設計されている。したがって、これらのデバイスのためのケースおよびポンプ接続は、いかなる漏出も引き起こすことなく、そのような高い内圧に耐えるように構成される。種々の実施形態による高圧ポンプケース設計の主要構成要素は、電極／電子機器／バッテリ筐体３１０である。図４Ａおよび４Ｂで図示されるように、この筐体３１０は、薬剤バイアル３０４と筐体３１０との間のＯリング３１４に対して密閉する。筐体３１０の底壁３２０は、その中にＯリング３１４が配置される円周方向陥凹３２２を含んでもよく、陥凹３２２は、筐体３１０が薬剤バイアル３０４に噛合されたときに、Ｏリング３１４が薬剤バイアル３０４の周縁３２４の上に固定して着座されるようにサイズ決定される。この構成では、Ｏリング３１４が、内向きに、すなわち、ポンプチャンバの内部の中へ滑動することを妨げられる一方で、後部ネジ３１２は、組立プロセスにおいて前方に締められる。結果として、漏出を引き起こすことなく、はるかに高い圧力をポンプチャンバ内で生成することができる。筐体３１０は、種々の従来の係合機構のうちのいずれかを介してバイアル３０４に固定されてもよい。例えば、筐体３１０は、バイアル３０４を覆って延在し、接着剤によって内面の周囲でそれに接続されてもよく、またはバイアル３０４は、螺合され、またはそれに接着したネジ山付きカラーを有してもよい。

図４Ｃおよび４Ｄは、圧縮ナット４０４を使用して、どのようにしてバイアル３０４および電極モジュール４００をポンプケース４０２内で固定して密閉することができるかを図示する。電極モジュール４００は、本明細書では基板上の電極構造として単純に図示されるが、実施形態は、代わりに、図３Ａ−３Ｃに示されるように電極／電子機器／バッテリモジュール３０８を含むように簡単に修正することができる。図４Ａおよび４Ｂに示されるように、ポンプチャンバ４０５は、ピストン２０４と電極モジュール４００との間のバイアル３０４の後端部に形成され、バイアル３０４の周縁と電極モジュール４００との間に配置されるＯリング３１４（または他のガスケット）によって密閉される。ポンプケース４０２は、その中にバイアル３０４および電極モジュール４００を完全に収容し、後端部でアセンブリを越えて延在するようサイズ決定される。ポンプケース４０２の張り出し部分４０６は、その内面に螺刻され、ポンプチャンバ４０５を密閉するために圧縮力をＯリングに印加するように、圧縮ナット４０４がポンプケース４０２に螺入されることを可能にする。

多くの装着型ポンプ設計では、バッテリおよび電子機器（随意に、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）またはＺｉｇＢｅｅ等の無線モジュールを含むことができる）は、（使用される材料により）生産することが高価である、および／または環境に危険である構成要素を表すが、これらの欠点は、バッテリおよび電子機器を再充電または再プログラムし、したがって、再利用することができれば改善される。ある実施形態では、薬剤ポンプデバイスのバッテリ（または複数のバッテリ）および電子機器は、複数の注入ポンプに何回も再利用することができる、バッテリおよび電子機器モジュール（ＢＥＭ）（例えば、モジュール３０８）にパッケージングすることができる。好ましい実施形態では、ＢＥＭは、使用前に患者によってポンプに挿入またはスナップ留めし（電気接続を用いて）、注入の終了時に除去することができる。薬剤ポンプデバイスの使用をより経済的にすることに加えて、この再利用は、埋立地での環境を破壊する材料（例えば、ニッケル水素、ｌｉＰＯＮ、リチウムイオン、またはリチウムポリマーで作製されたバッテリ）の廃棄を遅延または回避する。また、可撤性ＢＥＭは、従来の電子機器を損傷するイオンビームまたはガンマ線照射等の方法によってポンプを滅菌し、滅菌後に電子機器を追加することを促進する。いくつかの実施形態では、類似挿入またはスナップ留め機構を伴う充電／再プログラミングステーションが、使用間にＢＥＭを充電／再プログラムするために提供される。充電ステーション内の挿入機構の代替として、ＢＥＭは、注入中の誘導充電または無線制御のための付加的なテレメトリコイルを有することができる。標準マイクロまたは通常のＵＳＢ接続が利用されてもよく、ＢＥＭを保護するために耐水または防水標準パッケージングを採用することができる。

図５は、高圧ポンプデバイスの別の設計を図示する。ここで、薬剤バイアル５００、ポンプアセンブリ５０２（電極構造および吸収材料を含む）、およびＯリング５０３は、別個の２部筐体５０４に封入され、電子機器／バッテリモジュール５０６は、封入バイアル５００の側面に配置される。外側ケースは、ポンプ筐体５０４、電子機器／バッテリモジュール５０６、および関連管５１２の周囲で閉鎖される底および最上部分５０８、５１０を含む。

図６Ａおよび６Ｂは、統合ランセット挿入アセンブリを伴う例示的なピストンポンプデバイス６００を描写する。挿入アセンブリは、遮蔽筐体６０２と、針キャリア６０４と、針／カテーテル二重バネ挿入機構６０６とを含み、事前充填されたカートリッジポンプ６０８（薬剤貯留部および電解ポンプを含む）より上側に配置され、管６１０を介してそれと流体的に接続される。キャリア６１２は、カートリッジポンプ６０８用の基部および挿入アセンブリ用のコネクタ６１４を提供する。遮蔽筐体６０２は、針６１６およびそれに接続する（例えば、Ｔｅｆｌｏｎで作製された）カテーテル６１８、ならびに２つのバネ６２０（針およびカテーテルの挿入用）、６２２（針の後続の後退用）を保持し、カテーテルハブ６２４に接続する。カートリッジポンプ６０８は、挿入アセンブリとともに、外側デバイスシェル６３０に封入される、ポンプケーシング６２６に含有されてもよい。

図７Ａ−７Ｃは、カテーテルを皮下組織に挿入する機構を図示する。最初の位置では、針６１６およびカテーテル６１８は、カテーテルハブ６２４より上側に位置する。トリガボタン７００の起動によって、最初に圧縮された挿入バネ６２０が解放される。これは、針６１６、針キャリア６０４、およびカテーテル６１８（以降では「針キャリアアセンブリ」）を下向きに移動させ、自己密閉式シリコーンプラグ７０４を通るカテーテル６１８を伴って、針６１６を皮下組織に挿入する（図７Ｂ）。自己密閉式シリコーンプラグ７０４は、流体管６１０の出口が流体的に連通する２つの層の間に開放領域を提供する、２つの隔膜（最上および底層）を有する。挿入中に、針キャリアアセンブリは、バネ６２０によって下向きに推進され、針キャリア６０４の前（すなわち、図では下向きの）面がカテーテルハブ６２４の後（上向きの）面に遭遇するときに停止させられる。カテーテルハブ６２４は、定位置で（依然として圧縮させられている）後退バネ７０６を保持する、ラッチの役割を果たす、角度付き側面を有してもよい。後退バネ６２２は、少なくとも挿入バネ７０２と同じくらい剛性であり、典型的には、それよりも剛性であり、したがって、解放されたときに、挿入バネ７０２を圧縮し、その元の位置に針キャリアアセンブリを戻して駆動することができる。ユーザが親指および人差し指でカテーテルハブ６２４の側面を圧縮すると、後退バネ６２２が解放される。結果として、針キャリアアセンブリが後退位置に戻って駆動されるにつれて、針６１６が組織から外へ抽出される（図７Ｃ）。針が後退させられたと、シリコーンプラグ７０４への半径方向および軸方向圧縮は、小穿孔を即時に閉鎖させ、注入セット内の流体経路に緊密な密閉を提供する。カテーテル挿入に続いて、皮膚上にポンプおよび注入セットのみを残して、ランセット挿入アセンブリおよび外側シェルが除去されてもよい。代替的なカテーテル挿入機構は、米国仮出願第６１／７０４，９７４号で説明されている。

図８で概略的に図示されるダイヤフラムポンプ８００では、薬剤貯留部８０２およびポンプチャンバ８０４は、薬剤貯留部８０２が可撓性ダイヤフラム８０６によってポンプチャンバ８０４から分離される、二重チャンバ構成で積み重ねられる。典型的には、ポンプチャンバ８０４は、（皮膚パッチに取り付けられ得る）筐体８０８の底部分とダイヤフラム８０６との間に形成され、薬剤貯留部８０２は、ポンプチャンバ８０４より上側に配置され、ダイヤフラム８０６と筐体８０８の円蓋状部分との間に形成される。ポンプチャンバ８０４の中で発生させられる電解ガスは、結果として拡張するダイヤフラム８０６に圧力を及ぼし、貯留部の出口８１０を通してカニューレ８１２（または他の出口部材）の中へ液体薬剤を放出する。カニューレ８１２は、逆止弁８１４および流量センサ８１６を装備してもよい。制御回路およびバッテリ（図示せず）は、筐体８０８の底部分に組み込まれた回路基板上に搭載されてもよい。いくつかの実施形態では、電極８１８は、費用節約および製造し易さのために、エッチングされ、印刷され、または別様に回路基板上に直接堆積させられる。

例えば、図２Ｂおよび８で図示されるもの等の薬剤ポンプデバイスを用いた正確な基底および／またはボーラス薬剤送達を促進するために、本発明の種々の実施形態は、（１）高いポンプ圧力と併せた貯留部の下流にある流量制限、（２）電解の停止時に圧力降下を加速する圧力軽減機構、および（３）電解ポンプ制御のためのセンサベースのフィードバックの組み合わせを利用する。以下の節は、これらの特徴のそれぞれをさらに詳細に説明する。
（流量制限器）

摩擦および／または他のポンプ条件の変動にかかわらず、送達流速を安定させるために、流量制限器が貯留部の下流で利用されてもよい。いくつかの実施形態では、出口部材１０８自体が流量制限器としての機能を果たす。例えば、薬剤貯留部から注射部位またはその一部分へ流体を伝導するカニューレまたは針は、例えば、１００μｍ未満、５０μｍ未満、または２５μｍ未満の直径等の小さい内径を有してもよく、この実施形態は、図９Ａで図示されている。代替として、別個の流量制限器要素が、図９Ｂに示されるように、出口部材と統合されてもよく、これは、内径が、典型的には、１００μｍから５００μｍの範囲内である従来の針およびカニューレの使用にもかかわらず、流量制限を可能にする。流量制限器は、単純に、小さい内径を有する流体経路内で一部分９１０を構成してもよく、または流速を可変的に制限することができる弁または類似構造（制御可能な内径を伴う虹彩様弁等）を含んでもよい。図９Ｃに示される、さらに別の実施形態では、流量制限器９２０は、貯留部出口９２２と、使用中に出口部材が流体的に連結されるアダプタ９２４との間に接続される。流量制限器９２０およびアダプタ９２４は、バイアルの内壁の拡張として、かつそれと一体化して、バイアルの内側に形成されてもよく、バイアルの内側の制限器およびアダプタ構成を包囲する空間は、機械的安定性のために、例えば、エポキシで充填されてもよい。一般に、下流流動抵抗を意図的に増加させる、貯留部と注射部位との間の流体経路内の任意の構成および配列が、本明細書による流量制限器としての機能を果たしてもよい。

ある実施形態では、流量制限器は、微細機械加工マイクロチャネルデバイスによって実装される。当業者に周知であるような、表面またはバルク微細機械加工技法のいずれか一方によって、明確に画定されたマイクロチャネルを製造することができる。マイクロチャネルの深度、幅、および長さを高精度で機械加工することができ、公差をナノメートルまで制御することができる。さらに、工業用の標準的な完全自動顕微鏡検査システムを使用した目視検査により、製造費の有意な増加を引き起こすことなく、製造されたマイクロチャネル流量制限器を十分に調査することができる。微細機械加工プロセスもまた、大量生産のために非常に好適である。１００％手動の流速／流動抵抗較正、スクリーニング、および品質管理を必要とする、従来の高精度突出プロセスによって作製される微小毛管流量制限器と比較して、微細機械加工マイクロチャネルデバイスは、製造および品質検査の両方で費用節約を提供することができる。

流量制限器は、好ましくは、薬剤ポンプデバイスの全体的な流動抵抗を支配するように定寸される。結果として、他の部品によって付与される流動抵抗の変動は、流速に有意に低減した影響を及ぼす。例証目的のために、例えば、従来のピストンポンプデバイスの流動抵抗は、等量における、出口部材およびバイアル／ピストン摩擦によるものであると仮定されたい。したがって、その以前の値の半分までのバイアルとピストンとの間の摩擦の急激な降下は、全体的な流動抵抗を２５％変化させる。しかしながら、出口部材の流動抵抗が１０倍増加させられる場合、摩擦の同一の降下は、約４．５％だけの流動抵抗変化をもたらす。したがって、意図的に導入された高い流動抵抗が、他のデバイス構成要素の流動抵抗の任意の変動の相対的影響を低減させ、それによって、流速を円滑にして安定させることが分かる。当然ながら、駆動圧力のいかなる同等の変化もなければ、増加した流動抵抗は、より低い流速をもたらすであろう。薬剤ポンプデバイスにおける望ましい流速は、通常、医学的考慮によって決定付けられるため、高流動抵抗の実施形態によるデバイスは、概して、高い駆動圧力で駆動される。したがって、ポンプのケースおよび接続は、いかなる漏出も引き起こすことなく、はるかに高い内圧に耐えるように設計されている。

図１０Ａは、高抵抗出口（例えば、１００μｍ未満の内径を有する出口部材）を使用して達成されるようなインスリン送達の典型的な流動体制を描写する。望ましい基底流速は、約８．３ｎｌ／分から約５μｌ／分の範囲内である。その寸法（すなわち、長さ及び内径）を適正に選択することによって、出口管の流動抵抗を慎重に較正することにより、２０ｐｓｉの駆動圧力下で４００ｎｌ／分の流速を得ることができる。さらに、出口の固定流動抵抗により、流速は、駆動圧力とともに直線的に増加する。したがって、駆動圧力を１２．５倍の２５０ｐｓｉまで増加させることによって、送達流速もまた、１２．５倍の５０００ｎｌ／分まで増加させることができる。この送達枠（４００〜５０００ｎｌ／分）内では、送達は、真に連続的である（市販のステッピングモータポンプのように離散的ではない）。より低い流速（８．３〜４００ｎｌ／分）は、以下でさらに説明されるように、多重ボーラス送達を介して達成することができる。図１０Ａに示されるような同一の流速はまた、対応してより低い抵抗が出口で使用される場合に（例えば、出口部材が１００μｍよりも実質的に大きい内径を有する場合に）より低い圧力で達成することができ、図１０Ｂは、例えば、４００ｎｌ／分から５μｌ／分の間の流速が２ｐｓｉから２０ｐｓｉに及ぶ駆動圧力によって生成される、実施形態を示す。しかしながら、一般に、圧力／流動抵抗の組み合わせが低いほど、ピストン／バイアルサブシステムによって付与される抵抗の任意の変動の影響が強くなる。したがって、高流速安定性を確保するために、当然ながら、ポンプデバイスが破損または漏出を伴わずに、そのような圧力に耐えることができるならば、より高い流動抵抗および圧力で稼働することが望ましい。

異なる薬物療法に対しては、図１０Ａおよび１０に示されるものとは異なる流速体制が必要とされ得る。流動抵抗および／または駆動圧力は、本明細書による流速を安定させながら、これらの異なる流速を達成するように簡単に調整することができる。さらに、異なるバイアルおよびポンプシステムに対しては、異なる圧力および流動抵抗レベルが、任意の所与の流速に好ましくあり得、必要以上の実験を伴わずに当業者によって判定することができる。

駆動圧力と送達速度との間の関係は、以下によって求められる。
Ｐ＝Ｑ×Ｒ
式中、Ｐは、駆動圧力（注射部位におけるいかなる背圧も除くが、これは、概して、無視可能である）であり、Ｑは、送達速度であり、Ｒは、デバイスの流動抵抗である。本明細書で考慮されるように、貯留部の下流に高抵抗流量制限器を伴う実施形態では、ピストンおよびバイアル（ならびに貯留部の下流にある流体経路の任意のより低い抵抗の部分）の寄与は、ごくわずかであり、Ｒは、本質的に、流量制限器の流動抵抗になる。長さｌおよび内径Ｄを伴う管状流量制限器については、流動抵抗は、以下の関係によって表すことができる。

式中、μは、流体の動的粘度であり、

は、流体から独立して流量制限器によって提供される流動抵抗を特徴付けるように、この目的で定義される、流動抵抗係数である。

種々の実施形態では、流動抵抗は、少なくとも１ｐｓｉ／（μｌ／分）、少なくとも２ｐｓｉ／（μｌ／分）、少なくとも４ｐｓｉ／（μｌ／分）、または少なくとも１０ｐｓｉ／（μｌ／分）であり、ある実施形態では、例えば、５０ｐｓｉ／（μｌ／分）ほども高い。約１ｃＰから約３５ｃＰ（１ｃＰ＝１ｍＰａ・ｓは室温での水の近似粘度である）の範囲内である、通常の薬剤流体粘度については、１００μｍ未満、好ましくは、５０μｍ未満の直径を伴う長さ１〜１５ｃｍの流量制限器を使用して、そのような高い流動抵抗を達成することができ、１０^６／μｌを超え、２・１０^９／μｌほども高い流動抵抗係数をもたらす。例えば、長さ１０ｃｍであり、５０μｍの直径を有する流量制限器は、約６．５・１０^８／μｌの流動抵抗係数をもたらす。
（圧力軽減機構）

正確なボーラス送達を促進するために、ポンプデバイスは、可能な限り速く薬剤流を遮断することができることが重要である。しかしながら、電解をほぼ瞬時に中断することができる一方で、ガス構成物質（例えば、水素および酸素）が徐々に液体電解質（例えば、水）に再結合するにつれて、ポンプチャンバ内の蓄積電解ガス圧力は、はるかに長い周期にわたって低下する。したがって、駆動圧力を低減させ、したがって、より急速に薬剤流を遮断するのに役立つ、効率的な圧力軽減機構を提供することが望ましい。好ましい実施形態では、圧力を、１〜２分以下以内に実質的にゼロまで低減させることができるが、過剰に急速な圧力緩和は、安全上の懸念を引き起こし得る。好適な機構は、確実なボーラス送達を可能にするように、再現可能に、安全に、かつ好ましくは制御可能に、圧力を軽減する。

一般に、電解ガスを再結合すること、ポンプチャンバからガスを除去すること、またはガスの形式を変化させることによって、物理的、化学的、機械的、電気的、電気化学的、または熱的に圧力を減少させることができる、任意の機器またはプロセスを圧力軽減に使用することができる。さらに、それらのタイミングおよび持続時間に関して、圧力軽減機構は、概して、２つのカテゴリに該当する。第１の種類の機構は、ポンプチャンバからの電解ガスの連続再結合および／または放出を引き起こし、能動ポンプ動作の周期中に、すなわち、電解ガスを産生するように電力が電解用電極に供給されるときに、電解ポンプに不利に働く。この場合に所望のポンプ圧力を達成するために、電解速度、したがって、電解電流は、圧力軽減機構がない場合よりも大きくなる必要がある。いったん電解が停止すると、機構は、ポンプチャンバ内のガスの量を迅速に低減させるように動作し、換言すると、ガス生成の中断時に圧力降下を加速する。第２の種類の機構は、能動的にトリガされ、機構に固有である持続時間にわたって、または制御機構によって中断されるまでのいずれかで動作する。多くのそのような能動圧力軽減機構は、圧力をゼロまで降下させるよりもむしろ、ポンプチャンバ内の圧力を部分的にのみ軽減するよう制御することができる。例えば、それらは、圧力連続範囲内において、またはいくつかの離散的な終末圧力レベルの間で選択される、所望の終末圧力を達成するように操作されてもよい。可変的に制御可能な圧力軽減機構は、（例えば、５００ｎｌ／分の）背景基底速度と組み合わせて（例えば、それぞれ１０μｌの）ボーラス注射の送達を促進する。

連続的に動作する圧力軽減機構の実施例は、図１１Ａに図示される、ポンプチャンバ内の再結合触媒の使用である。電解ガスの再結合のための好適な触媒材料は、（制限ではないが）白金、パラジウム、ニッケル、およびイリジウム等の金属、およびニッケルカドミウム等の金属合金を含み、その全ては、ガス状水素および酸素からの液体水の形成のための活性化エネルギーを減少させる。水への水素および酸素の再結合が、逆反応によって相殺されない、または超えられないように、電解用電極への電力がオフにされたとき、気相水素および酸素から液相水へのこの位相変化は、約１０００倍の縮小である、体積の有意な減少と、ポンプ圧力の対応する大幅な降下とを伴う。触媒材料は、任意の触媒または他の加速機構がない場合に起こる再結合の基底速度と比較して、再結合の速度を約１桁以上増加させることができる。

ナノ多孔質材料、ナノワイヤ、およびナノ粒子等のナノ触媒材料は、通常の縮尺の触媒と比べて、有意に向上した性能を提供する。ナノ構造の高い表面対体積比により、（基準速度と比較して）２桁から３桁を超える再結合速度を得ることができる。好適なナノ材料の実施例は、白金黒、白金ナノワイヤまたはナノ粒子、パラジウムナノワイヤまたはナノ粒子、およびイリジウムナノワイヤまたはナノ粒子を含む（がそれらに限定されない）。図１１Ａに示されるように、これらのナノ粒子１１００は、単純に、製造および組立プロセス中に電解チャンバ内に配置することができ、そこでそのまま機能して、水素および酸素を常に再結合することができる。薬剤のボーラスを注射するために、所望のボーラス量に達するまで、再結合速度よりも高い速度でガスを産生するように電力が印加され、そのときに、電力がオフにされ、ナノ粒子が圧力を軽減して薬剤送達を停止するように、ガスを迅速に再結合する。

（能動ポンピング周期中にガスが産生されるよりも低い速度での）ポンプチャンバからの電解ガスの連続的な除去に基づく圧力軽減は、図１１Ｂに示されるように、ガスに対して透過性であるが、液体に対して不透過性である、ポンプチャンバケーシングを用いて達成することができる。好適な材料は、例えば、多孔質Ｔｅｆｌｏｎ、多孔質ゾルゲルセラミック、ならびにステンレス鋼、アルミニウム、およびチタン等の焼結多孔質金属を含む。ガス透過性材料は、ポンプチャンバの周囲のケーシングの全体部分を形成する必要はないが、ガスがチャンバから漏出することを可能にする、チャンバの内部と接触している下位部分に限定されてもよい。いくつかの実施形態では、それを通してチャンバが最初に液体電解質で充填される管の入口は、例えば、ガス透過性膜で閉鎖されてもよい。一般に、ガス透過性ケーシング部分または膜を通したガス透過率は、ガス透過性部分の寸法（例えば、その厚さおよび表面積）および材料の多孔性（例えば、細孔の密度およびサイズ）の慎重な選択によって事前設定することができる。透過率を介して、電力遮断後の圧力減少速度を制御することができ、本デバイスが所与の電解電流について特定の所与のボーラス量を達成するように製造されることを可能にする。

制御可能な圧力軽減機構の実施例は、急速なガス再結合点火プロセスを誘導する、ポンプチャンバ内の放電火花の作成である。火花点火は、例えば、容量放電点火、誘導放電点火、またはトランジスタ放電点火等の種々の好適なシステムおよびプロセスのうちのいずれかを使用して、達成することができる。例えば、図１１Ｃに示されるように、単純に、チャンバ１１２４の中に配置される火花プラグ１１２２の２本のワイヤ１１１０の間の間隙を横断する高電圧の印加によって、放電アークを作成することができる。（図１１Ａに関して上記で説明されるような）化学触媒のように、火花は、液相水を形成するように、気相水素および酸素の間の活性化エネルギーを減少させ、事実上瞬時にガスを再結合させる。気相水素および酸素から液相水への位相変化は、（例えば、約１０００倍）物質の体積を劇的に減少させることができ、この急激な体積縮小は、圧力軽減を提供する。火花点火によって誘導される再結合は、非常に速く、通常、マイクロ秒からミリ秒の範囲内でほぼ完全な圧力軽減（例えば、元の圧力の１％までの降下）をもたらす。

ガス膨張を引き起こす、燃焼機関内の火花点火と異なり、ガス再結合を誘導する火花点火は、体積減少を引き起こし、結果として、爆発の危険性がない。さらに、プロセス中に最小限の熱のみが産生され、同様に、いかなる安全上の危険も及ぼさない。しかしながら、ある条件下では、非常に速い圧力降下は、ポンプチャンバの内側で衝撃波を誘導し、圧力センサおよび回路等のチャンバの中または周囲に設置された、ある繊細な構成要素を潜在的に損傷し得る。そのような問題を回避するために、したがって、火花点火再結合の速度を低減させることが望ましくあり得る。制御可能かつ調整可能な圧力降下はまた、ボーラス送達間の圧力がゼロ以上である薬剤送達プロトコル、すなわち、背景基底速度を含むプロトコルを実装するために有利である。ボーラス基底送達については、駆動圧力は、好ましくは、高い圧力からゼロに低下し、次いで、低い圧力に戻るよりもむしろ、制御された様式で高いボーラス圧力から低い基底圧力まで減少し、前者は、電力消費を低減させることができる。

制御された低速再結合を達成する１つの方法は、火花の点火時間を短縮することである。図１１Ｄで図示されるように、高速回路１１１５を用いて、火花を迅速にオンおよびオフにすることができる。回路１１１５は、基本的に、直流電流源１１１７、瞬時オン／オフスイッチ１１１９、および高圧変圧器１１２１を含む、火花プラグ回路である。動作中に、回路１１１５は、自動車の点火回路の様式で動作し、電流は、直流電流源１１１７から変圧器１１２１の一次コイルの巻線を通って流れ、スイッチ１１１９を開くことによって電流が途絶されたとき、一次変圧器コイルの磁場が急速に崩壊する。二次コイルは、その中の巻線の数が一次コイル内の巻線の数よりもはるかに多いため、二次コイル内の非常に高い電圧の電流である、電流を変圧器コイル内で誘導する、強力で変化する磁場に囲まれる。この電圧は、絶縁破壊を発生させ、火花間隙を横断して火花の形態で電流を流れさせる。したがって、火花を遮断することによって、全ての水素および酸素ガスが再結合する前に、再結合を意図的に停止させることができる。

火花点火再結合を減速させる別の方法は、図１１Ｅに示されるように、ポンプチャンバの内部を２つの区画１１３２、１１３４に分割するセパレータ１１３０を使用することである。セパレータ１１３０は、例えば、弁、膜、多孔質材料、および／または穴がある固体材料であり得る。火花間隙１１１０を含む区画１１３２内のガスのみが、再結合して区画圧力をゼロ（またはほぼゼロ）まで低減させるであろう。ピストンに隣接する、他方の区画１１３４内のガス混合物は、（火花の持続時間よりもはるかに長い時間的尺度で）区画分離を通して徐々に分散し、圧力平衡に達するまで第１の区画１１３２を補充するであろう。２つの区画１１３２、１１３４の間の体積比を介して、終末圧力を設定することができる。例えば、火花間隙を含有する区画１１３２は、全ポンプチャンバ容積の４分の１を占め、圧力は、その元の値の約４分の１まで降下するであろう。したがって、増分的に（例えば、実施例では、４倍ずつ）圧力を軽減するために、反復火花点火および圧力平衡を使用することができる。当然ながら、再結合制御を最適化するために、火花タイミングおよび区画分離を組み合わせて使用することもできる。

制御可能な圧力軽減への代替的なアプローチは、電流の印加によって加熱される電気抵抗フィラメントの使用を伴う。この機構は、フィラメントが電気抵抗器の役割を果たし、十分な電力の印加時に、フィラメントの温度が数千℃まで上昇する、白熱灯で使用されるものに類似する。フィラメントの熱エネルギーは、水素および酸素ガスの水への再結合を開始し、それによって、チャンバの圧力を低下させる。フィラメントに印加される電流の大きさおよびタイミングを介して、再結合の速度および持続時間を容易に調整することができるため、この機構は、高度な制御を提供する。

圧力軽減はまた、図１１Ｆに示されるように、能動放出弁を使用して、ポンプチャンバからガスを制御可能に放出することによって達成することもできる。この弁１１４０は、通常は、閉鎖することができ（またはチャンバ内の圧力蓄積を防止しない、小さい制御可能な漏出率を有することができ）、チャンバ１１４４からガスを除去し、それによって、圧力を軽減するために必要に応じて開放されてもよい。典型的には、弁は、（例えば、出口部材の中の流量センサ１１４６からの示度値によって指示されるように）適正な量の薬剤が送出されるとすぐに弁を起動する、ポンプの制御回路によって制御することができるように、電気機械または圧電である。全てのガスが漏出する前に弁１１４０を閉鎖することによって、終末圧力を制御することができ、すなわち、薬剤を排出しないが、薬剤送達の次のサイクルに必要な圧力蓄積を低減させる、上昇レベルで保持することができる。弁１１４０はまた、関連する異なる空気流動抵抗を伴う異なる弁開口部サイズを提供することによって、ガス放出速度の制御を促進してもよい。いくつかの実施形態では、弁開口部を、ポンプコントローラによって連続的に調整することができる一方で、他の実施形態では、弁は、ポンプコントローラが選択する、いくつかの離散サイズ設定（または解放または閉鎖のいずれか一方である単一の設定）を提供する。好適な能動圧力軽減弁は、ソレノイド弁、ダイヤフラム弁、ボール弁、およびダックビル弁を含むが、それらに限定されない。

電解反応がもはや起こることができないように、最終的にポンプに電解質を不足させ得る、圧力軽減段階中の電解質の排出を回避するために、電解質は、例えば、ヒドロゲル、綿繊維、スポンジ、または超吸収性ポリマー等の高度吸収材料に浸漬されてもよい。次いで、電解質は、ガスチャンバの残りの部分に形成されるガス区画から分離して、吸収材料の内側にとどまるであろう。弁は、ガス区画に隣接するチャンバ壁の一部分に組み込まれてもよく、および／または図に示されるように、ガス区画の中へ開放する管に接続されてもよい。
（センサベースのフィードバック制御）

種々の実施形態では、薬剤送達は、異なる送達モードおよびプロトコルを実装するように、電解駆動電流を介して制御することができる。完全機能インスリンポンプは、例えば、（１）一定の流体注射速度での基底送達、（２）ボーラス送達（例えば、患者によって手動で、または測定された血糖値に基づいて、または１日の全体を通してある事前にプログラムされた時間にトリガされる）、および（３）背景基底および（多重）ボーラス送達といった、異なる種類の糖尿病患者の治療のための３つの基底送達モードを可能にする。図１２Ａ−１２Ｃは、３つ全てのモードに対応する送達プロファイルを概略的に図示する。例えば、夕食ポンプは、夕食の直後にインスリンの１５０μｌ用量を投与し、患者が眠っている間に８時間にわたって基底速度でさらに３５０μｌを分注してもよい。異なる疾患は、付加的なボーラス注射を伴う、または伴わない、可変速度での断続的または連続的薬剤送達を伴う複雑なプロトコルを含む、異なる送達プロトコルを必要とし得る。一般に、薬剤送達プロトコルは、特定の用途に応じて、薬剤送達時間、持続時間、速度、および投与量を特定してもよい。図１を参照すると、ポンプドライバ１１０は、（例えば、システムメモリ１２０に記憶された）選択された事前プログラム送達プロトコルに基づいて、または例えば、テレメトリモジュール１２４を介して受信される、リアルタイムコマンドに基づいて、送達を制御してもよい。臨床医は、患者の症状が変化した場合に、システムメモリ１２０内のポンププログラミングを変更してもよい。

所望の送達モードまたはプロトコルに従った高精度ポンプ制御は、典型的には、センサフィードバックを利用する。異なるセンサ種類およびフィードバックシステムが、異なるモードに好適であり得る。基底、ボーラス、および複合基底／ボーラス送達のためのフィードバック制御方式が、以下で説明される。これらの制御方式は、（例えば、図２Ａに関して説明されるような）電解駆動型ピストンポンプデバイスを参照して例証されるであろうが、制御方式の多くの側面および特徴は、他の種類の薬剤ポンプデバイスにも適用可能であると理解されたい。

図１３Ａおよび１３Ｂは、それぞれ、基底速度送達のための例示的なピストンポンプデバイス１３００および関連フィードバックループを図示する。安定した流速を得るために、デバイス１３００は、好ましくは、上記で説明されるように、出口に高抵抗流量制限器を装備し、高い駆動圧力で操作される。所与の標的流速を達成するために必要とされる駆動圧力は、既知の流動抵抗に基づいて計算することができる。順に、流動抵抗は、例えば、実験的に、または既知の出口寸法に基づいて計算することによって、デバイス展開前に判定され、メモリに（例えば、システムコントローラ１１２のメモリに、または別個のシステムメモリ１２０に）記憶されてもよい。代替として、流動抵抗は、薬剤送達が始まる前に、例えば、プライミング段階中に、較正によって判定されてもよい。流動抵抗がデバイス展開前に把握されている場合、１つ以上の標的流速に対する標的圧力が、同様に、計算され、例えば、参照テーブルの形態でメモリに記憶されてもよい。そうでなければ、標的圧力は、標的流速を示す入力に基づいて、後にシステムコントローラ１１２によって計算されてもよい。種々の実施形態では、ポンプは、流動抵抗が一定であり、結果として、流速が駆動圧力に正比例する、圧力体制で操作される。しかしながら、図１３Ｂで図示されるフィードバックループは、そのような線形関係を条件としないが、流速と圧力との間の関係が把握されているときはいつでも採用することができる。

標的圧力でのポンプ動作を確保するために、ポンプデバイス１３００は、ポンプチャンバの内側の駆動圧力を連続的に監視する圧力センサ１３１０（例えば、自動車業界で使用されるような安価であるが正確なＭＥＭＳセンサ）を含んでもよい。複数の圧力センサが、増加した精度のために、および／またはセンサ故障を検出するために使用されてもよい。図３Ｂで図示されるように、圧力センサは、電子回路にフィードバックされる、測定された圧力を示す出力電圧（または他の電気信号）を作成する。信号調節器が、アナログ電圧信号を増幅し、デジタル信号に変換してもよい。次いで、このデジタル圧力信号は、駆動圧力を標的圧力と比較するように制御コードに従って信号を処理する、システムコントローラ１１２に提供される。それに従って電解ポンプへの電力を調整するためのアナログ制御電力を提供するように、異なる出力デジタル信号がポンプドライバ１１０に送信されてもよい。

一実施形態では、システムコントローラ１１２によって実装される制御論理は、測定された圧力が標的圧力の特定限界（「バイアス」と呼ばれる）内であるかどうかを判定し、以下のステップに従って電解電流を調整する。第１に、測定された圧力が、バイアス値を引いた標的圧力を下回るとき、電流がオンにされる。次いで、測定された圧力が、バイアス値を足した／引いた標的圧力の範囲内であるとき、電流は中間レベルまで低減させられる。最終的に、いったん測定された圧力が、バイアスを足した標的圧力よりも大きくなると、印加された電流が遮断される。このプロセスは、圧力を標的圧力で一定に保つよう、電解速度を調整するように連続的に繰り返すことができる。制限ではないが、比例・積分・微分（ＰＩＤ）制御、パルス幅変調（ＰＷＭ）制御、人工ニューラルネットワーク（ＡＮＮ）制御、ファジー論理制御、進化的計算制御、モデル予測制御（ＭＰＣ）、および／または線形象限ガウシアン制御（ＬＱＧ）を含む、多くの他の制御方法が使用されてもよい。種々の論理方式によって達成される電解電流は、一般に、任意の波形を成してもよく、例えば、方形または三角波であってもよく、あるいはパルス幅変調されてもよい。

ポンプチャンバ内の圧力示度値に基づく、電解速度のフィードバック制御と組み合わせた、高圧密閉ポンプ設計を使用して、基底送達のための正確かつ一定の流速を達成することができる。圧力ベースのフィードバックの代替案として、直接流量制御を実装することができる。これは、図１４Ａおよび１４Ｂで図示されている。この場合、ポンプデバイス１４００は、薬剤出口に、または出口部材の中の他の場所に（貯留部から下流に）流量センサ１４１０を含む。この流量センサは、出口部材から流出する薬剤の実際の送達速度を監視し、制御システムにフィードバックする電圧信号を出力する。圧力フィードバックで使用される制御方法と同様に、流速電圧信号は、標的送達速度と比較され、電極への供給電流は、標的送達速度と測定された送達速度との間の差に基づいて調整される。

さらに別の実施形態では、流速測定自体が圧力ベースである。貯留部の薬剤出口に接続される圧力センサ（例えば、自動車業界で使用されるような安価であるが正確なＭＥＭＳセンサ）が、圧力を測定するために使用され、流速が、収集された圧力データおよび流量制限器の寸法（または代替として、較正によって判定されるような流動抵抗）から得られる。次いで、そのようにして判定された流速は、図１４Ｂで描写されるのと同様に処理され、一定の速度で安定した薬剤送達を促進する。流速測定のために圧力センサを使用することは、一般に、流量センサを用いた直接流速測定がより高価であるため、後者よりも好ましくあり得る。上記で説明されるような高流動抵抗の実施形態では、ポンプチャンバおよび薬剤出口の中、またはその間のいずれかの場所の（例えば、薬剤貯留部の中の）圧力示度値が、ほぼ同一の値をもたらすように、ピストンおよび薬剤貯留部にわたる圧力降下は、概して、流量制限器にわたる圧力降下と比較してごくわずかである。

高い送達速度精度および患者安全性を要求する用途では、送達速度の余剰な制御を提供するために、二重センサ閉ループフィードバックシステムを使用することができる。有利には、たとえセンサのうちの１つが強い変動または故障を被ったとしても、２つのセンサの使用が、安全な制御された薬剤送達を可能にする。二重センサフィードバックシステムでは、図１５Ａおよび１５Ｂで図示されるように、電解チャンバ内の圧力、および貯留部出口における、またはそこから下流での流速の両方が、測定され、制御信号として使用される。典型的には、プログラミングで実装される、コンパレータ１５００が、センサ１３１０、１４１０からの信号に基づいて措置を選択してもよい。例えば、測定された圧力値は、対応する計算された流速を見出すように、履歴モジュール１５１０に記憶された圧力／流速曲線に対して調べられてもよく、曲線は、例えば、プライミング段階中に、事前にロードされ、または得られてもよい。いくつかの実施形態では、許容限度を超える測定および計算された流速の間の任意の相違が、安全プロトコルを開始するためにトリガとして使用される。これは、ポンプを動作停止させること、および警告信号を発すること、または、次いで、新たな示度値が一致しているかどうかを確認するようにポンプを再始動することを伴ってもよい。

代替実施形態では、コンパレータ１５００は、一方または他方、あるいは両方に基づいて、電解電流を調整するように、２つの信号の間で区別するか、または調停する。例えば、一実施形態では、測定された流速が、誤差の設定限度内で計算された流速と一致する（例えば、測定された流速が、わずか５％、１０％、または別の固定量だけ計算された流速から変動する）場合には、測定された流速が容認され、電流制御は、それに基づく（例えば、ＰＩＤ制御、ＰＷＭ制御等の圧力ベースの制御について上記で説明されるのと同一の種類の制御機構を使用する）。そうでなければ、計算された流速値は、正しい流速出力値として容認され、通過させられる。この調停方式は、測定された流速が計算された流速よりも正確であるか、または真の値からかけ離れているため、完全に破棄され、計算された流速に代入されるほうが良いかのいずれかの仮定に基づく。該方式は、例えば、出口部材内の気泡に、または突然の痙動に起因し得る、流速の不正確な示度値に対する保護に役立ち、電解ガスおよび圧力生成の時期尚早の活性化または不活性化を防止することができる。

代替として、または加えて、制御システムは、履歴モジュール１５１０を介して、少なくとも部分的に最近のポンプ動作に基づいてポンプを操作してもよい。ポンプ履歴は、電極が通電させられたときの時点で、連続的に、絶対時間にわたって、または離散的に測定される、（センサ１３１０、１４１０によって提供されるような）圧力および流量示度値の形態を成してもよい。典型的には、ポンプが動作するにつれて、各ポンプ作動に続いて連続示度値が記憶されるであろう。示度値は、休止周期中に得られる場合もあり、またはより一般的には得られない場合もある。

示度値は、履歴モジュール１５１０のシフトレジスタまたは循環バッファに記憶され、典型的には、より新しい示度値が、先入れ先出し順序でより古い示度値に取って代わる。履歴モジュール１５１０は、ポンプのヒステリシス動作を実施してもよく、レジスタまたはバッファの深度は、ヒステリシスの程度を判定する。例えば、圧力と流量との間の関係の最近の履歴が、一過性の事象、例えば、血液が運ぶ破片による出口部材１０８の瞬時封鎖による、痙動的なポンプ動作を回避するために使用されてもよい。瞬時流量示度値に基づいて圧力を急激に増加させるよりもむしろ、圧力は、例えば、履歴バッファに記憶された以前のいくつかの流量示度値の平均に基づいて増加させられる。（現在のポンピング圧力を判定するために使用される、流量／圧力示度値対の数は、用途に依存し、不要な実験を伴わずに簡単に判定される。さらに、例えば、より小さい変化よりも多くの以前の示度値を使用して、急上昇が円滑にされるように、使用される示度値対の数は、それ自体が、以前の流量示度値からの逸脱の程度に依存し得る。いくつかの実施形態では、３つほどの少ないデータサンプルが記憶され、次を予測するように平均化される。）履歴示度値が、経時的に圧力／流量関係（すなわち、標的流速を達成するために必要な圧力の量）を改正するため、出口部材２４１０の出口ポートの周囲での生物学的物質の蓄積による封鎖の増加等の流量へのより長期的な影響が考慮される。

二重センサフィードバックシステムはまた、流量および圧力センサの代わりに、２つの圧力センサを利用してもよい。典型的には、一方の圧力センサは、ポンプチャンバ内に配置され、他方のセンサは、薬剤貯留部の出口に、すなわち、貯留部出口圧力がまだ感知可能に降下していない位置で貯留部の下流に配置される。例えば、図９Ｂに示されるように、貯留部の下流に流量制限器がある実施形態では、第２の圧力センサ９３０は、薬剤貯留部と流量制限器９１０との間の流体経路の中に配置される。貯留部の下流に離散構成要素を有さず、流動抵抗を支配する（例えば、出口部材全体、またはその大部分が流量制限器として機能する）実施形態では、第２の圧力センサは、概して、可能な限り貯留部の近くに配置される。貯留部の中の流動抵抗が高いとき、薬剤バイアルにわたる圧力降下は、通常、ごくわずかである。したがって、両方の圧力センサからの圧力示度値は、同一またはほぼ同一のはずである。したがって、いくつかの実施形態では、２つの圧力示度値の間の任意の感知可能な差（例えば、高いほうの値の５％または１０％を超える相対差、または何らかの他の所定の差）が、誤差状態の指示として解釈され、ポンプ動作停止または別の好適な安全プロトコルをトリガするために使用される。

代替として、例えば、駆動圧力の関数として、貯留部にわたる圧力を特徴付けるために、薬剤貯留部の上流および下流の２つの圧力示度値を使用することができる。例えば、事前充填された薬剤バイアルを伴うピストンポンプデバイスについては、患者にデバイスを採用する前に、静摩擦／摩擦プロファイルを測定して記録することができる。異なる製造業者からの異なる種類のバイアルは、例えば、内面が摩擦低減層でコーティングされるかどうかに応じて、それらの品質、およびバイアル内壁とピストンとの間で生成される摩擦が多大に異なり得る。いくつかのバイアルでは、初期静摩擦力が克服された後でさえも、摩擦の変動が、ピストン移動を急に停止させ、駆動圧力が薬剤送達を再開するように増加させられると、急に開始させ、患者への過剰摂取の危険性を伴い得る。低摩擦バイアルおよび／または摩擦の影響の正確な演繹的知識を必要とし、それに依存するよりもむしろ、本明細書による２つの圧力センサを伴う薬剤ポンプデバイスが、好適なポンプ駆動圧力を判定し、および／または薬剤送達中の圧力降下の既知の変動に合わせて調整するように、個々のバイアル（および／またはバイアルの種類）について薬剤貯留部にわたって摩擦および圧力降下を較正することができる。好適な駆動圧力は、例えば、異なる駆動圧力について、ある周期にわたってその中の圧力降下および変動を測定し、それを上回ると、圧力降下、結果として、出口における流速が十分に安定している、閾値圧力を確立することによって、判定されてもよい。代替として、または加えて、一定の流速を維持するよう、貯留部にわたる圧力降下の任意の残留変動を補償するために、薬剤送達中に２つのセンサからの圧力示度値を使用することができる。

ある薬剤ポンプデバイスでは、最大で１ｍｌ／分またはさらにそれ以上の流速が確立される。この場合、単一の圧力センサが、適正なポンプ動作を確保するために使用されてもよい。流体経路のよじれまたは閉塞、あるいはポンプチャンバの破裂等の安全上の懸念が、圧力示度値を介して、容易に検出可能となるであろう、そしてポンプの動作停止をトリガするために使用することができる。

電解制御のための閉ループフィードバックが、これまで、一定の基底流速に関して説明されている。しかしながら、当業者であれば、上記で説明される制御システムは、可変標的流速にも容易に適用できることを理解するであろう。例えば、図１３Ｂ、１４Ｂ、または１５Ｃで描写される様式で、測定された圧力または流速値を可変時間標的圧力または流速に対して比較することができ、電解速度を調整することができる。

図１６Ａおよび１６Ｂは、正確なボーラス送達のための例示的な薬剤ポンプデバイス１６００および関連フィードバックシステムを図示する。ポンプデバイス１６００は、流量センサ１４１０および関連制御回路に加えて、圧力軽減機構１６１０を含む。弁とともに概念的に図示されているが、圧力軽減機構１６１０は、上記で説明される機構のうちのいずれか（例えば、再結合点火火花、触媒等）、または電解ポンプが動作停止されたときに圧力を低減するのに役立つ任意の他の好適な機構であってもよい。流量センサ１４１０は、患者に送達される薬剤のリアルタイム流速を監視するために使用される。プログラミングで実装され得る、送達量モニタ１６２０は、リアルタイムで送達されたボーラス量を計算するように、このリアルタイム流速を積分し、標的ボーラス投与量に対してその量を比較する。送達された薬剤量が標的ボーラス送達量に達したとき、システムコントローラは、ポンプチャンバ内の圧力が減少し始めるように、ポンプドライバに電解用電極への電流を遮断させる。（連続的に動作するよりもむしろ）能動的に制御可能な圧力軽減機構を利用するポンプの実施形態では、システムコントローラは、同時に機構をトリガする。その後、電解ポンプおよび／または圧力軽減機構の制御は、送達モードに依存する。

背景基底送達を伴わないボーラス送達については、圧力軽減機構は、ポンプチャンバ内の圧力がゼロまで低下することを可能にするように操作され、ポンプに薬剤送達を完全に停止させる。さらに、電解ポンプは動作停止したままであり、電解は、次のボーラス送達が適用可能な送達プロトコルに従って行われる予定まで再開されない。対照的に、背景基底送達を伴うボーラス送達については、圧力軽減機構は、背景基底速度に対する標的駆動圧力に達するまで、駆動圧力を低減するように制御される。いったんこの圧力が達成されると、圧力軽減機構が動作停止させられ、電解への電力が標的圧力レベルを維持するように復帰させられる。基底速度自体を制御するために、図１３Ａおよび１３Ｂに関して説明されるような圧力センサ１３１０およびフィードバックループが採用されてもよい。さらに、ポンプ制御方式の精度および信頼性を増加させるために、流量センサ示度値が使用されてもよい。したがって、（図１６Ａおよび１６Ｂに示されるような）完全機能ポンプシステムは、連続的な基底送達、ボーラス送達、ならびに背景基底および多重ボーラス送達のための高度に正確な送達モードを実装するために、基底のみおよびボーラスのみの流量制御とともに使用される、フィードバックループを組み合わせてもよい。図１７は、二重センサフィードバックおよび能動圧力軽減機構を含む例示的なインスリンポンプシステムを用いて２４時間周期にわたって達成されたポンプ圧力および流速を図示し、５００ｎｌ／分の安定した背景基底送達速度と、それぞれ、朝食、昼食、および夕食を表す、８、１２、および１８時間の時間での３回の１０μＬボーラス送達とを示す。

ボーラス制御方式はまた、関連する低い駆動圧力、およびピストンとバイアルとの間の摩擦の結果として生じる強い衝撃により、連続送達が困難になる、非常に低い基底速度（例えば、４００ｎｌ／分以下の流速を伴う）にも適用可能である。低い基底速度は、所望の平均速度に調整される、定期的な時間間隔での離散的な固定量（例えば、８．３ｎｌ）ボーラス送達によって達成することができる。例えば、図１８Ａで図示されるように、０．０５μｌ／時間の平均速度を１時間につき単一の８．３ｎｌ注射で達成することができる一方で、２μｌ／時間は、図１８Ｄに示されるように、１５分ごとに８．３ｎｌ注射を必要とする。

上記で説明される種々のフィードバックループは、概して、ハードウェア（アナログおよび／またはデジタル回路を含む）、ソフトウェア、または両方の組み合わせで実装することができる。例えば、センサ１３１０、１４１０によって供給される信号電圧は、最初に、デジタル信号に変換されてもよく、次いで、必要電解電流を算出するように、システムメモリ１２０に記憶された命令に基づいてシステムコントローラ１１２（例えば、マイクロコントローラまたはマイクロプロセッサであり得る）によって処理される。ポンプドライバ１１０は、コントローラ１１２からデジタル電流制御信号を受信し、それをアナログ信号に変換し、駆動電流を電極に提供するようにアナログ信号を増幅してもよい。計算機能を実装する命令は、測定および標的圧力または流速を比較し、異なる制御パラメータの間で調停し、記憶されたポンプ履歴データに基づいて圧力値から流速を算出し、送達された投与量を得るように流速を積分するため等のモジュール等の離散モジュールにグループ化されてもよい（しかし、その必要はない）。モジュールは、概して、制限ではないが、Ｃ、Ｃ＋＋、Ｃ＃、Ａｄａ、Ｂａｓｉｃ、Ｃｏｂｒａ、Ｆｏｒｔｒａｎ、またはＯｂｊｅｃｔ Ｐａｓｃａｌ等の高レベル言語、あるいは低レベルアセンブリ言語を含む、任意の好適なプログラミング言語でプログラムされてもよく、言語の選択は、採用されるシステムコントローラまたはプロセッサの種類に依存し得る。

本明細書で採用される用語および表現は、限定ではなく説明の用語および表現として使用され、そのような用語および表現の使用において、示され、説明される特徴およびそれらの部分のいかなる同等物も除外する意図はない。加えて、本発明のある実施形態を説明すると、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本明細書で開示される概念を組み込む他の実施形態が使用されてもよいことが、当業者に明白となるであろう。例えば、本開示は、特異的に電解ポンプに関するが、高駆動圧力でのポンプ動作またはセンサベースのフィードバック等の本明細書で説明される、ある側面はまた、他の種類のポンプ（例えば、電気化学、浸透圧、圧電、空気圧、またはモータ駆動型ポンプ）で実装されてもよい。さらに、本発明の実施形態は、特徴の全てを含む必要はない、または本明細書で説明される利点の全てを有する必要はないが、特徴および利点の任意の一部または組み合わせを保有してもよい。したがって、説明された実施形態は、あらゆる点で制限的ではないが例証的にすぎないと見なされるものである。

Claims (69)

1. 薬剤貯留部と、
   前記貯留部を薬剤注射部位と流体的に接続するための出口部材と、
   前記出口部材を通る流体流量を制限するための流量制限器であって、少なくとも１０^６μｌ^−１の流動抵抗係数を有する流量制限器と、
   介在変位部材を介して前記薬剤貯留部と機械的に連通しているポンプチャンバを備える、電解ポンプであって、少なくとも５ｐｓｉの圧力を及ぼして、前記出口部材に向かって前記変位部材を駆動し、それによって、前記薬剤貯留部の中でそれを通して流体を押勢するように動作可能である、電解ポンプと、
   少なくとも５ｐｓｉの圧力を生成するように前記ポンプを操作するための回路であって、前記回路および前記流量制限器は、約４００ｎｌ／分から約５μｌ／分の範囲内の一定の流速で前記出口部材を通る連続流体流動を引き起こすように協働する、回路と
   を備える、高圧薬剤ポンプデバイス。
2. 前記ポンプは、少なくとも１０ｐｓｉの圧力を及ぼすように動作可能である、請求項１に記載のデバイス。
3. 前記ポンプは、少なくとも５０ｐｓｉの圧力を及ぼすように動作可能である、請求項１に記載のデバイス。
4. 前記ポンプは、少なくとも１００ｐｓｉの圧力を及ぼすように動作可能である、請求項１に記載のデバイス。
5. 前記ポンプは、少なくとも２００ｐｓｉの圧力を及ぼすように動作可能である、請求項１に記載のデバイス。
6. 前記流量制限器の最小内径は、１００μｍを超えない、請求項１に記載のデバイス。
7. 前記流量制限器の最小内径は、５０μｍを超えない、請求項１に記載のデバイス。
8. 前記流量制限器は、約１ｃｍから約１５ｃｍの範囲内の長さを有する、請求項１に記載のデバイス。
9. 前記出口部材は、前記流量制限器を備える、請求項１に記載のデバイス。
10. 前記出口部材は、前記流量制限器に接続されるカニューレを備える、請求項１に記載のデバイス。
11. 前記流動抵抗係数は、前記ポンプ圧力と前記出口部材を通る流体流速との間に実質的に線形の関係をもたらす範囲内である、請求項１に記載のデバイス。
12. その中の圧力を測定するために前記ポンプチャンバ内に配置される、圧力センサをさらに備える、請求項１に記載のデバイス。
13. 前記ポンプを操作するための前記回路は、標的流速で流体流動を引き起こすよう、標的圧力との測定された圧力の比較に基づいて、電解用電極に供給される電解電流を調整するように構成される、請求項１２に記載のデバイス。
14. 前記出口部材内に配置される流量センサをさらに備える、請求項１に記載のデバイス。
15. 前記電解ポンプはさらに、一定の特定流速で流体流動を引き起こすよう、標的流速との前記流量センサからの流速示度値の比較に基づいて、前記電極に供給される電解電流を調整するための制御回路をさらに備える、請求項１４に記載のデバイス。
16. 前記薬剤貯留部は、バイアルの内側に形成され、前記変位部材は、前記バイアル内に移動可能に配置されるピストンを備える、請求項１に記載のデバイス。
17. 前記電解ポンプは、前記バイアルの端部に搭載され、前記ピストンと電子機器モジュールとの間に前記ポンプチャンバを形成する、電子機器モジュールを備える、請求項１６に記載のデバイス。
18. 前記ポンプチャンバは、前記バイアルの周縁の上、および前記電子機器モジュールの円周方向陥凹内に位置するＯリングを使用して、前記電子機器モジュールによって形成される壁において密閉される、請求項１７に記載のデバイス。
19. 前記電子機器モジュールは、可撤性であり、かつ別個の薬剤ポンプデバイスの中で再利用可能である、請求項１７に記載のデバイス。
20. その中の圧力を測定するために前記ポンプチャンバ内に配置される圧力センサと、前記出口部材内に配置される直接測定流量センサとをさらに備え、前記制御回路はさらに、（ｉ）前記測定された圧力から流速を計算し、（ｉｉ）前記計算された流速を測定された流速と比較し、（ｉｉｉ）前記計算された流速の５％以内であれば前記測定された流速に基づいて、そうでなければ前記計算された流速に基づいて、前記電極に供給される電解電流を調整するように構成され、前記ポンプは、標的流速で前記出口部材を通る連続流体流動を引き起こす圧力を生成するように操作される、請求項１に記載のデバイス。
21. 薬剤貯留部と、
    前記貯留部を薬剤注射部位と流体的に接続するための出口部材と、
    介在変位部材を介して前記薬剤貯留部と機械的に連通しているポンプチャンバを備える、電解ポンプであって、圧力を及ぼして、前記出口部材に向かって前記変位部材を駆動し、それによって、前記薬剤貯留部の中でそれを通して流体を押勢するように動作可能である、電解ポンプと、
    その中の圧力を測定するために前記ポンプチャンバ内に配置される、圧力センサと、
    それを通る流体流速を測定するために前記出口部材内に配置される、直接測定流量センサと、
    （ｉ）前記測定された圧力から流速を計算し、（ｉｉ）前記計算された流速を測定された流速と比較し、（ｉｉｉ）前記計算された流速の５％以内であれば前記測定された流速に基づいて、そうでなければ前記計算された流速に基づいて、前記ポンプチャンバ内で電解用電極に供給される電解電流を調整するための制御回路と
    を備え、前記ポンプは、標的流速で前記出口部材を通る連続流体流動を引き起こす圧力を生成するように操作される、
    薬剤ポンプデバイス。
22. 薬剤貯留部と、前記貯留部を薬剤注射部位と流体的に接続するための出口部材と、前記貯留部に圧力を及ぼし、それによって、前記薬剤貯留部から前記出口部材の中へ流体を押勢するように動作可能である、電解ポンプとを備える、薬剤ポンプデバイスにおいて、前記出口部材を通る流体流速を制御する方法であって
    前記電解ポンプのポンプチャンバ内の圧力を測定し、そこから流速を計算するステップと、
    前記出口部材を通る流体流速を測定するステップと、
    前記計算された流速を前記測定された流速と比較するステップと、
    前記計算された流速の５％以内であれば前記測定された流速に基づいて、そうでなければ前記計算された流速に基づいて、電解電流を調整するステップと
    を含み、前記ポンプは、標的流速で前記出口部材を通る連続流体流動を引き起こす圧力を生成する
    ように操作される、
    方法。
23. 薬剤貯留部と、
    前記貯留部を薬剤注射部位と流体的に接続するための出口部材と、
    介在変位部材を介して前記薬剤貯留部と機械的に連通しているポンプチャンバを備える、電解ポンプであって、圧力を及ぼして、前記出口部材に向かって前記変位部材を駆動し、それによって、前記薬剤貯留部の中でそれを通して流体を押勢するように動作可能である、電解ポンプと
    電解チャンバ内の圧力を測定するための圧力センサと、
    前記出口部材を通る流体流量を測定するための流量センサと、
    （ｉ）前記センサからの複数の連続的に得られた示度値を時間的順序で記憶し、（ｉｉ）少なくとも部分的に、前記得られた示度値のうちの複数の連続値に基づいて、標的流速を達成するように前記電解ポンプを操作するために、前記圧力センサおよび前記流量センサに応答する、制御回路と
    を備える、薬剤ポンプデバイス。
24. 時間的に整合させられた示度値は、循環バッファに記憶される、請求項２３に記載のデバイス。
25. 前記示度値は、先入れ先出し順序で前記循環バッファに出し入れされる、請求項２４に記載のデバイス。
26. 前記示度値は、ポンプ状態にかかわらず、離散時間間隔で得られる、請求項２３に記載のデバイス。
27. 前記示度値は、ポンプ事象の発生時に得られる、請求項２３に記載のデバイス。
28. 前記ポンプ事象は、ポンプ作動であり、前記ポンプが各ポンプ作動に続いて動作すると、複数の時間的に分離した示度値が得られる、請求項２７に記載のデバイス。
29. 薬剤貯留部と、前記貯留部を薬剤注射部位と流体的に接続するための出口部材と、前記貯留部に圧力を及ぼし、それによって、前記薬剤貯留部から前記出口部材の中へ流体を押勢するように動作可能である、電解ポンプとを備える、薬剤ポンプデバイスにおいて、前記出口部材を通る流体流速を制御する方法であって、
    （ｉ）前記電解ポンプのポンプチャンバ内の圧力、および（ｉｉ）前記出口部材を通る流速の複数の連続的に得られた測定値を時間的順序で記憶するステップと、
    少なくとも部分的に、得られた示度値のうちの複数の連続値に基づいて、標的流速を達成するように前記電解ポンプを操作するステップと
    を含む、方法。
30. 時間的に整合させられた示度値は、循環バッファに記憶される、請求項２９に記載のデバイス。
31. 前記示度値は、先入れ先出し順序で前記循環バッファに出し入れされる、請求項３０に記載のデバイス。
32. 前記示度値は、ポンプ状態にかかわらず、離散時間間隔で得られる、請求項２９に記載の方法。
33. 前記示度値は、ポンプ事象の発生時に得られる、請求項２９に記載の方法。
34. 前記ポンプ事象は、ポンプ作動であり、前記ポンプが各ポンプ作動に続いて動作すると、複数の時間的に分離した示度値が得られる、請求項３３に記載のデバイス。
35. 薬剤貯留部と、
    前記貯留部を薬剤注射部位と流体的に接続するための出口部材と、
    介在変位部材を介して前記薬剤貯留部と機械的に連通しているポンプチャンバを備える、電解ポンプであって、圧力を及ぼして、前記出口部材に向かって前記変位部材を駆動し、それによって、薬剤チャンバの中でそれを通して流体を押勢するように動作可能である、電解ポンプと、
    その中の圧力を測定するために前記ポンプチャンバ内に配置される、圧力センサと、
    それを通る流体流速を測定するために前記出口部材内に配置される、直接測定流量センサと、
    （ｉ）前記測定された圧力から流速を計算し、（ｉｉ）前記計算された流速を測定された流速と比較し、（ｉｉｉ）前記測定された流速が前記計算された流速の５％以内であれば、圧力を生成するように前記ポンプを操作することによって、前記出口部材を通る流体流動を継続し、そうでなければ安全プロトコルを開始するための制御回路と
    を備える、薬剤ポンプデバイス。
36. 前記安全プロトコルは、ポンプ動作を中断するステップを含む、請求項３５に記載のデバイス。
37. 前記安全プロトコルは、ポンプ動作を再開するステップを含む、請求項３６に記載のデバイス。
38. 薬剤貯留部と、前記貯留部を薬剤注射部位と流体的に接続するための出口部材と、前記貯留部に圧力を及ぼし、それによって、前記薬剤貯留部から前記出口部材の中へ流体を押勢するように動作可能である、電解ポンプとを備える、薬剤ポンプデバイスにおいて、前記出口部材を通る流体流速を制御する方法であって、
    前記電解ポンプのポンプチャンバ内の圧力を測定するステップと、
    前記出口部材を通る流体流速を測定するステップと、
    前記測定された圧力から流速を計算するステップと、
    前記計算された流速を前記測定された流速と比較し、前記測定された流速が前記計算された流速の５％以内であれば、圧力を生成するように前記ポンプを操作することによって、前記出口部材を通る流体流動を継続し、そうでなければ安全プロトコルを実行するステップと
    を含む、方法。
39. 前記安全プロトコルを実行するステップは、ポンプ動作を中断するステップを含む、請求項３６に記載の方法。
40. 前記安全プロトコルを実行するステップはさらに、ポンプ動作を再開するステップを含む、請求項３９に記載のデバイス。
41. 薬剤貯留部と、
    前記貯留部を薬剤注射部位と流体的に接続するための出口部材と、
    前記出口部材を通る流体流量を制限するための前記薬剤貯留部の下流にある流量制限器と、
    介在変位部材を介して前記薬剤貯留部と機械的に連通しているポンプチャンバを備える、電解ポンプであって、圧力を及ぼして、前記出口部材に向かって前記変位部材を駆動し、それによって、薬剤チャンバの中でそれを通して流体を押勢するように動作可能である、電解ポンプと、
    前記ポンプチャンバ内のポンプ圧力を測定するための圧力センサと、
    前記薬剤貯留部と前記流量制限器との間の貯留部出口圧力を測定するための圧力センサと、
    前記ポンプ圧力と前記貯留部出口圧力との間の差を監視し、それに基づいて、前記出口部材を通る実質的に一定の流体流速を達成するように前記電解ポンプを操作するための制御回路と
    を備える、薬剤ポンプデバイス。
42. 薬剤貯留部と、前記貯留部を薬剤注射部位と流体的に接続するための出口部材と、前記貯留部に圧力を及ぼし、それによって、前記薬剤貯留部から前記出口部材の中へ流体を押勢するように動作可能である、電解ポンプとを備える、薬剤ポンプデバイスにおいて、前記出口部材を通る流体流速を制御する方法であって、
    ポンプチャンバ内のポンプ圧力を測定するステップと、
    前記薬剤貯留部と流量制限器との間の貯留部出口圧力を測定するステップと、
    前記ポンプ圧力と前記貯留部出口圧力との間の差を監視し、それに基づいて、前記出口部材を通る実質的に一定の流体流速を達成するように前記電解ポンプを操作するステップと
    を含む、方法。
43. ポンプチャンバ、およびその中に含有される、前記電極間の電圧の印加時に液体電解質から電解ガスを生成するために前記電解質と接触している一対の電極と、
    前記液体電解質への前記電解ガスの再結合を引き起こすための圧力軽減機構と
    を備える、電解ポンプを備える、
    ポンプデバイス。
44. 前記圧力軽減機構は、前記ポンプチャンバ内に配置される火花間隙を含む、火花点火回路を備え、前記火花間隙における火花の生成は、前記電解ガスの少なくとも一部分の再結合を引き起こす、請求項４３に記載のデバイス。
45. 前記火花点火回路は、前記電解ガスの再結合が完了する前に、前記火花を中断することを促進するように構成される、請求項４４に記載のデバイス。
46. 前記ポンプチャンバは、第１および第２の区画と、その間のガス透過性分離とを備え、火花プラグが、前記第１の区画の中に配置され、それによって、前記第１の区画への前記電解ガスの再結合を制限する、請求項４４に記載のデバイス。
47. 前記分離は、膜、多孔質材料、穴がある固体壁、または弁のうちの少なくとも１つを備える、請求項４６に記載のデバイス。
48. 前記圧力軽減機構は、前記ポンプチャンバ内に配置される導電性フィラメントを備え、そこへの電流の印加時の前記フィラメントの加熱は、前記電解ガスの再結合を引き起こす、請求項４３に記載のデバイス。
49. 前記圧力軽減機構は、前記電解ガスの再結合を連続的に引き起こす触媒を備える、請求項４３に記載のデバイス。
50. 前記触媒は、白金、パラジウム、ニッケル、イリジウム、またはニッケルカドミウムから成る群より選択される、材料を含む、請求項４９に記載のデバイス。
51. 前記触媒は、ナノ触媒材料を含む、請求項４９に記載のデバイス。
52. 前記ナノ触媒材料は、ナノ多孔質材料、ナノワイヤ、またはナノ粒子のうちの少なくとも１つを含む、請求項５１に記載のデバイス。
53. 前記触媒は、前記電極間の電圧の印加の停止時にわずか２分以内で前記電解ガスの少なくとも９９体積％の再結合を引き起こす、請求項４９に記載のデバイス。
54. 前記圧力軽減機構は、前記ポンプチャンバの内部を前記ポンプチャンバの外部と流体的に接続する、能動圧力軽減弁を備える、請求項４３に記載のデバイス。
55. 前記弁は、ソレノイド弁、ダイヤフラム弁、ボール弁、またはダックビル弁のうちの少なくとも１つを備える、請求項５４に記載のデバイス。
56. 前記液体電解質は、前記電極と接触している親水性材料内に吸収され、それによって、前記弁を通した前記液体電解質の放出を防止する、請求項５４に記載のデバイス。
57. 前記圧力軽減機構は、前記ポンプチャンバのエンクロージャの一部分を形成する、ガス透過性・液体不透過性材料を含む、請求項４３に記載のデバイス。
58. 前記ガス透過性・液体不透過性材料は、多孔質Ｔｅｆｌｏｎ、多孔質ゾルゲルセラミック、または焼結多孔質金属のうちの少なくとも１つを含む、請求項５７に記載のデバイス。
59. 前記ガス透過性・液体不透過性材料で形成される前記エンクロージャの部分は、動作圧力での所定の透過性に対応する、サイズまたは多孔性のうちの少なくとも１つを有する、請求項５８に記載のデバイス。
60. 前記圧力軽減機構を可変的に制御するための制御機構をさらに備える、請求項４３に記載のデバイス。
61. 介在変位部材を介して前記ポンプチャンバと機械的に連通している薬剤貯留部と、
    前記貯留部を薬剤注射部位と流体的に接続するための出口部材と
    をさらに備え、前記ポンプチャンバ内で生成されるガスは、前記出口部材に向かって前記変位部材を駆動するように圧力を及ぼし、それによって、前記薬剤貯留部の中でそれを通して流体を押勢する、
    請求項４３に記載のデバイス。
62. 前記出口部材を通る流体流速を測定するための流量センサと、
    （ｉ）流体の投与量を判定するように前記流速を積分し、（ｉｉ）特定投与量に達すると、前記電極間の前記電圧の印加を中断するための制御回路と
    をさらに備える、請求項６１に記載のデバイス。
63. 前記制御回路はさらに、前記特定投与量に達すると、前記圧力軽減機構をトリガするように構成される、請求項６２に記載のデバイス。
64. 前記制御回路はさらに、前記圧力解放機構を可変的に制御して、部分的な圧力軽減を促進するように構成される、請求項６２に記載のデバイス。
65. 薬剤貯留部と、
    前記貯留部を薬剤注射部位と流体的に接続するための出口部材と、
    電解ポンプであって、
    （ｉ）介在変位部材を介して前記薬剤貯留部と機械的に連通しているポンプチャンバであって、電極間の電圧の印加時に液体電解質から電解ガスを生成するために前記電解質と接触している一対の電極を含有する、ポンプチャンバであって、前記ポンプチャンバ内で生成されるガスは、前記出口部材に向かって前記変位部材を駆動するように圧力を及ぼし、それによって、前記薬剤貯留部の中でそれを通して流体を押勢する、ポンプチャンバと、
    （ｉｉ）前記液体電解質への前記電解ガスの再結合を引き起こすための圧力軽減機構と
    を備える、電解ポンプと、
    前記出口部材を通る流体流量を測定するための流量センサと、
    流体の投与量を判定するように流速を積分し、特定投与量に達すると、電極間の前記電圧の印加を中断するための制御回路と
    を備える、薬剤ポンプデバイス。
66. 前記圧力軽減機構は、制御可能であり、前記制御回路は、前記特定投与量に達すると、前記圧力軽減機構をトリガするように構成される、請求項６５に記載のデバイス。
67. 前記圧力軽減機構は、連続的である、請求項６５に記載のデバイス。
68. 薬剤貯留部と、前記貯留部を薬剤注射部位と流体的に接続するための出口部材と、電解ガスを生成して、前記貯留部に圧力を及ぼし、それによって、前記薬剤貯留部から前記出口部材の中へ流体を押勢するように動作可能である、電解ポンプと、前記出口部材内に配置される流量センサと、電解ガスの再結合を引き起こすための圧力軽減機構とを備える、薬剤ポンプデバイスにおいて、注射部位に送達される流体の投与量を制御する方法であって
    前記流量センサを使用して、前記出口部材を通る流体流量を測定するステップと、
    流体の投与量を判定するように流速を積分し、特定投与量に達すると、前記電解ガスの生成を中断するステップと
    を含む、方法。
69. 前記特定投与量に達すると、前記圧力軽減機構をトリガするステップをさらに含む、請求項６８に記載のデバイス。

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