JP2015500972A - 医療機器に施した薬剤溶出コーティングから溶剤を除去するための乾燥機 - Google Patents

Abstract

薬剤溶出材料で医療機器をコーティングするコーティング装置において、コーティングとコーティングとの間に工程内乾燥ステーションを使用して、薬剤放出特性を高める。乾燥ステーションは伸縮式プレナムを有する乾燥機（１０）を含み、前記プレナムが、加熱ガスがステントまたは足場の上を通過する間、ステント／足場が入る乾燥室（３２）を提供する。乾燥室（３２）によって、乾燥効率、予測可能性または薬剤放出速度、ステント／足場の全長にわたるコーティング材特性の均一性を向上させ、長さが４０ｍｍを超えるステントを効果的に支持できるプラットフォームを提供する。【選択図】 図３

Description

[0001]本発明は薬剤溶出医療機器（ｄｒｕｇ−ｅｌｕｔｉｎｇ ｍｅｄｉｃａｌ ｄｅｖｉｃｅｓ）に関し、特に、本発明は薬剤溶出医療機器に対し、ポリマーと薬剤と溶剤との間の相互作用と、薬剤の放出速度とを制御する方法に関する。

[0002]薬剤溶出医療機器は、薬剤の放出を確実に制御するために、厳密な薬理学的完全性と、機械的健全性が求められる。ステントなどの薬剤溶出医療機器用の、効果的で用途の広いコーティングを開発するにあたっては、大きな技術的課題が存在する。

[0003]コーティングは、噴霧コーティング法で施すことがある。この方法を用いて、溶剤に溶解した薬剤・ポリマーの組成物を医療機器の表面に塗布する。塗布する薬剤・ポリマーの量は、目標コーティング重量として表されているが、これは、溶剤を大量に除去した後のコーティング重量に相当する。

[0004]薬剤放出特性（ｄｒｕｇ ｒｅｌｅａｓｅ ｐｒｏｆｉｌｅ）をより均一で安定したものにするこれまでの取り組みは、さまざまな問題に直面してきた。従来の取り組みでは、薬剤のポリマー担体の種類または構造や、使用する溶剤の種類に焦点が置かれていた。しかし、このような改善では、特定の臨床応用に対する要求を十分に満たすことができず、または広く使用できる形態を提供することができなかった。

[0005]「薬剤放出特性」や、「放出特性」とは、薬剤溶出マトリックスが体内に配置された後、期待される治療作用をもたらす形態または特性を意味する。したがって、薬剤放出特性または放出特性は、放出速度の予測可能性や、もしあれば、薬剤溶出表面全体の放出速度の時間に対する変化や単位面積当たりの変化などのうちの１つについて情報を与える。

[0006]特定の放出速度、薬剤溶出表面全体の放出速度の均一性、および／または、製造設定（高スループット）の均一性をもたらすなどの特定の目的に合うように薬剤放出特性を調整する能力を著しく向上することは、存在する溶剤量や溶剤除去速度をより正確に制御できることにかかっていることが以前からわかっている。一般に、溶剤の除去や分布などの重要度は、薬剤とポリマーと溶剤の配合と特定の目的によって決まる。薬剤とポリマーのマトリックスの形態が溶剤の存在によって影響を受けることは既知であったが、この相互作用が以前考えられていたよりも重要な役割を果たすことが後に発見された。この結果に基づき、溶剤とポリマーと薬剤の相互作用量を制御するためのより効果的な方法が求められていた。コーティング厚さに関して、１噴霧サイクル当たりのコーティング重量と、溶剤を除去する方法とが重要な考慮すべき事項であることが判明した。

[0007]従来、１噴霧サイクル当たりのコーティング重量が比較的高いことが求められてきたのは、これにより工程時間が最小となり、スループットが増大するからである。しかしながら、溶剤の除去量または除去速度に対する制御を維持することは、施したコーティング層が比較的薄くない限り困難である。塗布層が厚すぎる場合、溶剤の除去は、制御や予測することがさらに困難となる。したがって、溶剤を厚い層から除去するとき、溶剤とポリマーと薬剤との間の望ましくない相互作用が起こる可能性や、それに関連する問題により、放出特性に対する制御性を保つ能力が損なわれ始める。

[0008]工程の条件が、望ましい形態に影響を与えることがある。例えば、過剰な残留溶剤、すなわち噴霧サイクル間にまたは噴霧サイクル後に除去されない溶剤があるとき、溶剤が可塑化効果を引き起こすことがあり、この効果が放出速度を大幅に変えることがある。したがって、結晶化度、溶剤残留％、水分含有量％など、均一な特性を持つコーティングを生成する工程を設けることが極めて重要である場合がある。これらのパラメータの１つ以上が適切に制御されない場合、例えば、薬剤溶出機器の厚さによって、または薬剤溶出機器の表面によって変動する場合、放出特性は影響を受ける。これらの考慮すべき事項の１つ以上は、ある薬剤とポリマーと溶剤の配合にとっては、他の配合よりも決定的に重要であることがある。

[0009]薬剤をステントに合体するのを容易にするために、固体パーセントの低いポリマー／薬剤溶液をステントに噴霧し、その後に溶剤を除去することが、ステントに堆積した薬剤量（マイクログラム範囲で）と放出特性を制御することに関し実現可能となった。この噴霧技術を用いることで得られる良好なコーティング品質、すなわち、結晶化度や、溶剤残留％や、水分含有量％などの特性は、複数回コーティングを施すことでコーティング重量が増加するのでより制御可能となる。

[0010]薬剤放出に対する乾燥効果についての従来の研究により、各噴霧サイクルの後にコーティングされたステントの溶剤を除去するために最適な工程内または工程間の乾燥技術が必要であることがわかった。これは、高いスループットを保ちながらより安定した製品を製造するのに極めて重要な工程である。

[0011]ポリマーを溶解するのに用いる溶剤の特性、例えば、表面張力、蒸気圧または沸点、粘度、誘電率などは、コーティング品質、コーティング工程スループット、薬剤安定性、および溶剤の処理に必要な機器に対し重要な影響を与える。溶剤はもちろん、ステントに加熱したガスを当てることで除去することができる。しかし、この乾燥工程は、望ましい結果を得るために慎重に制御する必要がある。また、均一で効果的な熱伝達が、ガスからコーティング表面に行われる必要がある。

[0012]薄膜コーティングの場合、適切な溶剤の蒸発速度は、コーティング厚さとは逆の関係にある（一般に厚さに反比例する）。また、抵抗力が、コーティング厚さが増すにつれて非線形に増加する。先に示唆したように、この非線形性は避けるべきである。コーティング厚さが高すぎなければ、溶剤の除去においてより一層の均一性と制御性が得られる。その結果、薬剤と溶剤とポリマーとの間の相互作用と、溶剤の可塑化と、薬剤抽出速度とが最小となるので、より均一な薬剤放出特性が得られる。したがって、コーティング厚さ全体およびステントの全長にわたる特性の均一性だけでなく、溶剤除去能力をより一層制御できるようにすることが望ましい。これは、薬剤溶出ステントの残留溶剤が、有害な生物学的反応を引き起こしたり、コーティング特性を損ねたり、薬剤劣化を引き起こしたり、放出特性を変えたりすることがあるからである。

[0013]したがって、放出速度は、低い比率の溶液、例えば最終的なコーティング重量の５％を何度も重ね塗りし、各噴霧サイクル間に乾燥工程を含めることによって、よりよく制御できることが判明した。それゆえ、この例では、目標コーティング重量を得るのに２０回の塗付が必要である。今しがた述べたように、溶剤と、溶剤−薬剤−ポリマーとの間の相互作用に対する制御を維持しながら、このコーティング工程を生産レベルの方法としてより実行可能なものにするために、効果的な工程内乾燥ステップが必要である。

[0014]塗付したコーティングの残留溶剤を除去するのに効果的な方法は、残留溶剤レベルの影響をより受けやすいコーティング配合にとってより重要となる。上で説明したように、過剰な残留溶剤はコーティング形態やコーティング特性に影響を及ぼす。例えば、ポリマー足場に用いるコーティング配合、例えばＰＬＬＡの場合、コーティングに残る残留溶剤は、薬剤とポリマーとの間の相分離を引き起こすことがある。なぜなら薬剤とポリマーは混和できないからである。これにより、薬剤放出速度にばらつきが起こり、コーティングの物理的特性に悪影響を及ぼすことがある。それゆえ、工程内乾燥ノズルの設計を最適化することで、連続する噴霧サイクル間に残留溶剤のほとんどを確実に除去することが望ましい。この目的の達成を試みる乾燥機の例が、米国特許出願公開第２０１１／００５９２２８号明細書と、米国特許出願公開第２０１１／００００４２７号明細書に記載されている。

[0015]例えば、米国特許出願公開第２０１１／００００４２７号明細書では、比較的高速で乾燥機プレナムから乾燥ガスを流出させる狭い開口を有する外部熱ノズルの設計を用いることが提案されている。この構成では、乾燥を均一にするために、ステントと熱ノズルとの間の正確な位置合わせが必要である。この設計では、外気が、ステントまたは足場に接触する前のガス流に大量に混ざり、干渉してしまう可能性がある。このような外気の混合は制御されず、乾燥する領域全体の温度がばらつくことになる。さらに、高速ガスがステントを振動させ、末梢血管用のステントなどの長さの長いステントでは問題となることがある。

[0016]しかしながら、薬剤溶出製品に対する制御性を改良することが引き続き必要とされている。具体的には、溶剤をうまく除去して、薬剤の放出速度を向上させ、ステント長にわたって放出速度を均一にし、かつ／または、薬剤がコーティングから放出されたときに薬効があるようにすることができる工程間乾燥方法を開発する必要がある。また、薬剤溶出コーティングを施す加工時間を削減することが望ましい。

[0017]本発明は、製品品質（例えばコーティングとその薬剤放出均一性）を向上するために、工程内乾燥効率および均一性を最大限にする工程内乾燥機を提案する。また、本発明による乾燥機および関連する方法により、残留溶剤を除去するための従来のオーブン工程を不要にすることで、製造工程を簡素化することができる。

[0018]本発明による乾燥機ノズルは、従来提案されていたステント乾燥機設計よりも広い開口部またはプレナムからの出口を有する。この設計により、乾燥機ノズルの平均ガス速度が以前の乾燥機設計に対し減少するため、周囲の外気の影響があまりまたは全くなく、乾燥中にステントの振動が少なくなる。好適な実施形態において、乾燥機は伸縮する乾燥機組立品として構成されるが、他の設計、例えば、乾燥機ノズルが可撓性のあるガス供給源に接続された単一部品として、所定位置についたり離れたりするものも考えられる。シールドが乾燥領域または乾燥室を取り囲んで、加熱ガスをそれよりも低い温度の周囲の外気から隔離する。ステント（または足場）は、乾燥工程中にこの乾燥室内に配設される。乾燥機ノズルは格納式であるので、噴霧ステーションと乾燥ステーションとの間でセントまたは足場を移動させる空間ができる。また、格納式乾燥機ノズルの特徴により、開口部または出口に対しステントの位置を調整する懸念など、乾燥作業が簡素化される。

[0019]本発明による乾燥機は、確実に全範囲にわたり均一に加熱することによって、以前の設計に見られる位置合わせの問題や不均一な乾燥に対処している。さらに、乾燥作業中の周囲空気の影響は効果的に最小限にされるか、排除される。実験により、乾燥室の遮蔽された領域内やそのすぐ上の温度は一定の温度であることがわかり、周囲空気が乾燥室に引き込まれていないことを示している。乾燥室内の熱い空気は周囲の外気よりも若干高い圧力下にあるので、周囲空気が乾燥室に引き込まれるのを防いでいる。乾燥機ノズルは、加熱した乾燥ガスを均一に混ぜるための内部ディフューザ、例えばスペーサとスクリーンの積層組立品を有し、これによりステント乾燥領域全体で１℃以内の温度均一性をもたらす。

[0020]したがって、本発明による工程間乾燥機は、ステントコーティング工程で使用するものであり、薬剤の放出速度をよりうまく制御でき、コーティング中の残留溶剤と薬剤とポリマーのマトリックスとの間の望ましくない相互作用を減少する薬剤溶出コーティングを形成する装置および方法を提供することで、当該技術で改良されている。「工程間乾燥」という用語は、１回、２回、３回、またはそれを超える回数の噴霧工程間の乾燥または溶剤除去を意味する。一部の実施形態において、塗布１回当たりの材料の重量はとても軽く、一実施形態によると全コーティング重量の約５％である。このことは、この特定の実施形態の場合は、１００％のコーティング重量に達するには２０回の塗布が必要であることを意味する。

[0021]前述に鑑み、本発明は以下の当該技術に対するさらなる改良を１つ以上提供する。

[0022]本発明の一態様によると、組成物をステントに塗布する方法が、前記組成物を前記ステントに噴霧するステップと、前記ステントを乾燥するステップであって、乾燥室を前記ステントの上に移動させるステップ、乾燥ガスを当てて前記ステントを乾燥するステップ、および前記ステントを乾燥後に、前記乾燥室を前記ステントから離れるよう移動させるステップを含む乾燥するステップとを備える。

[0023]本発明の別の態様によると、ステントを乾燥する乾燥機ノズルが、ガス供給源に連結されるように構成された第１のハウジングと、前記第１のハウジング内で移動可能な第２のハウジングであって、前記乾燥機ノズルの開口部と流体接続し、マンドレルを収容し支持するように構成された乾燥室であって、前記開口部が前記乾燥室の基部に位置する乾燥室、および前記開口部の下に配設される拡散室を含む第２のハウジングとを含む。

[0024]本発明の別の態様によると、ステントコーティングシステムが、噴霧機と、伸縮式乾燥機ノズルと、ステントを支持するマンドレルを前記伸縮式乾燥機ノズルと前記噴霧機との間で移動させるリニアアクチュエータとを含む。前記システムはさらに、前記ステントを支持するマンドレルを回転させて溶剤除去の一貫性と均一性とを向上させるためのロータリーアクチュエータを含んでもよい。

［参照による援用］
[0025]本願明細書に記載の全ての刊行物と特許出願は、個々の刊行物または特許出願が参照によって組み込まれることが明確に個別に示されていた場合と同程度に、参照によって本願明細書に援用するものとする。引用された刊行物または特許と本願明細書との間に言葉および／または語句の使い方に矛盾がある場合を除き、これらの言葉および／または語句は、本願明細書での使い方と一致する意味を有するものとする。

本開示の一態様による、第１の後退位置にある乾燥機組立品の側面図である。 本開示の別の態様による、第２の伸長位置にある乾燥機組立品の側面図である。 図１Ａおよび図１Ｂの乾燥機組立品を用いた、噴霧ステップと工程内乾燥ステップとを含む、ステントをコーティングする方法の概要である。 乾燥機組立品の後部斜視図である。 好適な実施形態による、構成部品を示す乾燥機組立品の前部斜視分解組立図である。 図４の乾燥機組立品のベースキャップの斜視図である。 図４の乾燥機組立品のディフューザハウジングの斜視図である。 図４の乾燥機組立品のマンドレルグリッパの左グリッパの斜視図である。 図４の乾燥機組立品のマンドレルグリッパの右グリッパの斜視図である。 図４の乾燥機組立品のベースハウジングの斜視図である。 乾燥機組立品とともに使用して、コーティングをステントに施している間、過渡流や待ち時間を最小限にして乾燥機のリソースを節約することができる制御システムの模式図である。

[0036]本発明の好適な実施形態によると、噴霧機および乾燥機ノズルを用いて、ステントの表面に薬剤溶出コーティングを形成する。ステントは血管内人工器官であり、バルーン拡張ステントの場合はバルーンカテーテルによって、自己拡張型ステントの場合は外部ステント拘束シースを備えたカテーテルによって、患者の血管系または他の体腔や内腔の内部に送達され移植される。一般にステントの構造は、当技術分野において支柱やバーアームと呼ぶことが多い相互に連結した構造要素のパターンまたは網状組織を有する、足場、基体、または基材からなる。一般にステントは、半径方向に剛性を有する複数の円筒形要素と、円筒形要素を連結する支柱とを有する。長手方向において、ステントは細長い梁状の連結要素の曲げ剛性のみによって大部分が支持されており、そのためステントは長手方向に可撓性が与えられる。ステントやカテーテルなどの医療機器の構造と表面トポロジーの例が、米国特許第４，７３３，６６５号明細書、米国特許第４，８００，８８２号明細書、米国特許第４，８８６，０６２号明細書、米国特許第５，５１４，１５４号明細書、米国特許第５，５６９，２９５号明細書、および米国特許第５，５０７，７６８号明細書に開示されている。

[0037]先に述べたように、本開示による乾燥機により簡素化または改良されたステントコーティング法の一態様において、溶剤除去速度と、ステント全長にわたる溶剤除去速度のばらつきとをより安定的に予測可能である。最終重量を決定するとき、塗布したコーティング中の溶剤の存在、または残留の予測可能性を高めることによって、医療機器において、施したコーティングの形式で、薬剤の放出速度を予測可能にすることができる能力および／または効率を大きく向上させることができる。

[0038]さらに、ステント上のポリマーと薬剤のデザインまたは望ましい堆積は、測定された重量から決められるので、ステントの全長にわたり残留する溶剤の量および分布を決定することができる正確で確実で反復可能な方法が必要であることがすぐに理解されるであろう。このことは、揮発性の高い溶剤であるアセトンとは対照的に、揮発性の低い溶剤、例えばＤＭＡｃなどを用いるときに特に当てはまる。高い沸点を持つ溶剤の場合、乾燥後に溶剤がより高い比率で残留することが予想されるので、コーティングは、ステント表面全体および／またはコーティング厚さ全体にわたる溶剤の存在のばらつきの影響をより受けやすい。また、ポリマーアセトン混合物を乾燥するとき、乾燥の速度と均一性は結晶化度％、ひいては閉じ込められた残留溶剤の量に影響を及ぼす。

[0039]本開示は、溶剤に溶解させた薬剤とポリマーによって施した薬剤溶出コーティングに関する当技術分野における上述の欠点や制約に対処するのに適した噴霧／乾燥構成要素の例を示す。

[0040]図１Ａと図１Ｂは、本開示の一態様による伸縮式乾燥機１０（乾燥機１０）の側面図を示す。図２は、噴霧装置を介して、組成物、すなわち溶剤に溶解した薬剤とポリマーのコーティングをステントに施す流れ工程を示し、噴霧された組成物を１回以上塗布し、次いで乾燥工程を行うことを含み、乾燥工程には乾燥機１０を使用することを含んでもよい。したがって、乾燥機１０は、ステントコーティング装置の一構成要素として含むことができる。図２の工程を実施するかかるステントコーティング装置は、噴霧機と、乾燥機１０と、噴霧領域または噴霧室とステントに噴霧する組成物の数回のコーティングの各々の間の乾燥工程、または溶剤除去工程を行うための乾燥領域のいずれかにステントを配置するためのアクチュエータとを含む。本開示の原理を採用することができるステントコーティング装置の例が、米国特許出願第１２／４９７，１３３号明細書、米国特許出願第１２／０２７，９４７号明細書、および米国特許出願第１１／７６４，００６号明細書に記載されている。これらの例では、そこに記載された乾燥機に代わって本開示による乾燥機を利用してもよいことは明らかである。

[0041]図１Ａおよび図１Ｂに示す乾燥機１０の側面図を簡単に参照すると、噴霧機によって１回以上コーティングを施した後、（マンドレル１５に支持された）ステントは、図１Ａに示すように、乾燥機１０の上の所定位置に移動させる。次いで、マンドレルグリッパ６０がマンドレル１５の先端部１５ａと係合して、乾燥機出口または開口部の上のステント位置のわずかなずれも補い、ステントが回転するときや、乾燥機プレナムから流出するガスが衝突するときにステントを安定させる。図１Ｂに示すように、ディフューザハウジング３０は（リニアアクチュエータ機構５０を用いて）ベースハウジング２０から伸縮または展開して、ステントを乾燥室３２内に配置または囲繞する。乾燥工程が完了した後、ディフューザハウジング３０はベースハウジング２０に後退して戻り、グリッパ６０はマンドレル端部１５ａから離され、ステントは噴霧ステーションに戻って次のコーティングを施す。ステントコーティング法のこれらの工程は図２に概要を示す。

[0042]図１Ａおよび図１Ｂは、乾燥機１０の上に配置されたステントを示す。しかしながら、代わりにステントを乾燥機１０の下に配置してもよい。かかる配置においては、これらの図面に示すように乾燥室３２をステントの下に配置して乾燥ガスを上に向けるのではなく、乾燥室３２をステントの上に配置して乾燥ガスを下に向けることになる。

[0043]マンドレル１５に支持されたステントは、ステントの表面に溶剤に溶解した薬剤・ポリマー、例えばＤＭＡｃやアセトンを噴霧機で塗布するときに、マンドレル１５に連結した回転機構（図示せず）によって回転させる。この回転機構は、乾燥室３２内に配設される間ステントを回転させるのにも用いられて、乾燥中にステントの外周の溶剤を均一に除去しやすくする。多量の加熱ガスが（乾燥室３２の基部で）乾燥機の開口部から流出して、コーティングされたステント表面から溶剤が蒸発または沸騰して除かれるのを促進する。好適な実施形態において、薬剤・ポリマーおよび残留溶剤の最終コーティング重量が測定されるまで、この噴霧機および乾燥機コーティング工程を繰り返す。各乾燥段階において、長さが１００ｍｍ、１５０ｍｍ、２００ｍｍのステントや足場に対しても、ガスはステントや足場の全表面にわたって均一な熱伝達を行うことができる。

[0044]図２によるコーティング工程は、予め設定するか、実行中に設定して、乾燥工程間の噴霧機によるコーティングまたは工程の数や、噴霧および乾燥のサイクル数などのパラメータを調整してもよい。これらのパラメータや関連パラメータは、使用するポリマー・薬剤または溶剤、コーティングするステントまたは医療機器の種類、例えば表面形状によって決まることがある。特定の実施形態において、ステントのコーティングの手順は、分析して決定した最終コーティング重量に基づき、コーティングサイクル、すなわち、噴霧後乾燥の所定回数によって、またはステントを断続的に計量して、目標コーティング重量に達するのに必要なサイクル数を決定することによって、規定してもよい。

[0045]図３および図４は、それぞれ組み立てた乾燥機１０の後部斜視図と分解前部斜視組立図とを示す。乾燥機１０の開口部または出口は、乾燥室３２の基部にあり、乾燥室３２への開口と同じ寸法を持つ。言い換えれば、乾燥室３２を形成する壁が互いに平行であるか、乾燥室３２への入口の断面積が、ステントが乾燥室２に出入りするときに通る開口の断面積と同じである。ガス供給源は、ベースハウジング２０によって設けられた乾燥機１０の入口に接続される。乾燥ガス、例えば加熱した窒素または空気は、加熱器組立品２に接続されるガス供給源２ｂを介して供給される。加熱器組立品２は、乾燥機入口９に向かって移動するときにガス流にさらされる加熱コイルを備える筒状導管を有する。コイルは電力接続を介して電源に接続する。

[0046]乾燥機１０のプレナムは、ベースハウジング２０と、ディフューザハウジング３０と、ベースキャップ７０との内容積部で形成される。ベースキャップ７０とディフューザハウジング３０の斜視図を、図５と図６にそれぞれ示す。乾燥機ベースハウジング２０の穴（隠れて見えない）は、ベースキャップ７０の類似した形の穴（同じく隠れて見えない）と互いに一直線に並ぶように形成して、ガスがベースキャップ７０の内部に入るための通路を提供する。ガスがベースハウジング２０を通るための穴または通路は、ねじ切りして、加熱ガス供給源の称賛のねじ切りされた取付具２ｃと密閉係合する。この通路を通って流入するガスは、ベースキャップ７０の内部に直接流入し、ベースキャップ７０の上部に形成された穴７２を通って流出し、次いで上に流れてディフューザハウジング３０を通過する。ベースキャップ７０とディフューザハウジング３０は、完全に組み立てると、ベースハウジング２０内に収まる。

[0047]ハウジング２０およびハウジング３０の壁近くのガスの熱エネルギー損失を補うため、乾燥室３２に流入するガスがステントの全長にわたってさらに均一に熱伝達するように、ディフューザハウジング３０内に１つ以上の混合領域を設ける。好ましくは、乾燥機１０に３つの混合領域を用いる。各混合領域はディフューザスクリーン４２とスペーサ４０とによって形成する。各スクリーンと各スペーサは、図４に示すように互いの上部に積み重ねる。実験から、乾燥工程において乾燥室３２内の温度差を約１℃以下にするのに、３つのスペーサおよびスクリーン組立品で十分であることが明らかとなった。

[0048]図４は、乾燥機１０のプレナムを形成する部分、つまり、ディフューザハウジング３０と、ベースキャップ７０と、ベースハウジング２０と、スペーサ４０およびスクリーン４２とを組み立てる順序を示す。３つのスペーサ４０およびスクリーン４２は、ディフューザハウジング３０内に挿入して配置し、縁部３１でピンによって所定位置に固定してもよい。ディフューザハウジング３０は乾燥機ベース２０内に、その底面縁部２４から配置する。次に、乾燥機ハウジング２０の下縁部２４がベースキャップ７０の下部フランジ７６の上に載るように、乾燥機ハウジング２０とディフューザハウジング３０とをベースキャップ７０の上に配置する。下部スペーサ４０ａはベースキャップ７０の上面７４に載る。ベースハウジング２０をベースキャップ７０にプレス嵌めして、この２つの構造の壁と壁との間を流体密封する。このように組み立てた乾燥機１０の構成を図１Ａに示す。

[0049]上記のように、ガスはガス供給源からベースキャップ７０の内部に移動し、出口穴７２を通り抜け、次いでディフューザハウジング３０を通過する。ディフューザハウジング３０を持ち上げてステントを乾燥室３２内に配置すると（図１Ｂ）、スペーサ４０ａがベースキャップ７０の表面７４から離れて上昇する。ガスが確実にベースキャップからディフューザハウジング３０に直接流れるように、ハウジング２０の内壁とディフューザハウジング３０の下部フランジ３１との間に密着しながらも摺動可能な嵌合を形成する。要するに、この嵌合により、乾燥機１０が伸長して（またはハウジング３０が持ち上がって）ステントを乾燥室３２に収容する間、また、ハウジング２０とベースキャップ７０とが静止している間（図１Ｂ）、ディフューザハウジング３０がアクチュエータ５０によって上下移動できるようにしながら、プレナム内で望ましいガス圧力を維持する。ベースハウジング２０内におけるディフューザハウジング３０の上昇は、フランジ３１によって制限される。ディフューザハウジング３０が（乾燥室３２内にステントを配置するのに）十分な距離を移動した後、フランジ３１がディフューザハウジング２０の開口２２の上面に当接することによって、さらに上昇できないようにする。したがって、ハウジング２０とハウジング３０の内壁と内壁との間の密封を高めるために、ディフューザハウジング３０がアクチュエータ５０によってハウジング２０内を上下に移動しているときに、縁部３１がハウジング２０の壁に沿って摺動する。より一般的には、これらの伸縮する部品と部品との間の滑りばめにより、乾燥機１０が後退／縮小する間や拡張／伸長する間、プレナム圧力を実現し維持することができる（漏れがない）。

[0050]今しがた示唆したように、上述の構造、すなわち、乾燥機１０のプレナムを形成するハウジング２０と、ハウジング３０と、ベースキャップ７０と、機構５０は、伸縮式乾燥機とみなしてもよい。ステントを乾燥室３２の上に配置する前に、ディフューザハウジング３０をベースハウジング２０内に後退させて、ステントとマンドレル１５が噴霧ステーションから乾燥室３２の上の位置まで直線的に移動するための空間を設ける。次いで、乾燥機プレナムは実質的に伸長または拡張して、ステントをディフューザハウジング３０の乾燥室３２に入らせる。したがって、「伸縮式乾燥機組立品」は、手動望遠鏡が部分的に重なり合うように内側および外側に摺動するのと同様に、部分的に重なり合うように内側および外側に摺動することによって、加圧流体が通過する可変長の流路または内部通路を提供する、プレナム、すなわち可変長プレナムを形成するハウジングの構成を意味するものである。

[0051]図３および図４を参照すると、乾燥機１０の構成要素と作動機構５５および５０は板１４に固定され、板１４は一対のブロック１６とブラケット１２に連結される。作動機構５５を用いて、左グリッパ６２と右グリッパ６４とを互いに近づけたり離したりして、マンドレル１５の先端部１５ａをつかんだり放したりする。この動きは図３において左右矢印Ｇによって示す。グリッパ６２およびグリッパ６４の詳細図を図７Ａと図７Ｂに示す。

[0052]作動機構５０（例えば、予め設定されるか、またはコンピュータプロセッサによって制御されるサーボ機構の一部として動作して、図２に示す乾燥／噴霧工程にしたがってハウジング３０に望ましい動きを生じさせる、空気シリンダーなどの１つ以上の油圧アクチュエータ）を用いて、ディフューザハウジング３０を上昇および下降させる。この動きは図３において上下矢印Ｌによって示す。連結板５４は、拡散ハウジングの上に配置され、ディフューザハウジング３０の上部レッジ３４に固定されるリムと、一対の空気シリンダー５６ａおよび５６ｂによって上下に移動可能なプラットフォーム５４ｂに固定されるフランジ５４ａとを有する。したがって、プレナムを拡張または伸長しているときは（図１Ｂおよび図３）、アクチュエータによって板５４にハウジング３０を引き上げさせ、プレナムを後退または縮小しているときは（図１Ａ）、ハウジング３０を押し下げさせる。図３は、ハウジング３０が持ち上げられてステントを乾燥室３２内に配置し、一対のグリッパ６２および６４がマンドレル１５の端部１５ａを把持している状態の乾燥機１０の構成を示す。これはまた、図１Ｂに示す構成でもある。

[0053]図５は、ベースキャップ７０の斜視図を示し、その部分は前述と同様に識別される。ベースキャップ上面７４とハウジング３０（図６）の輪郭を比較するとわかるように、乾燥室３２がステントまたは足場を収容するように成形されているのとまさに同じように、乾燥機１０は望ましくは丸みを帯びた端部を持つ細長い形状を有する。ベースキャップ７０は、ハウジング２０およびハウジング３０（図１Ａ参照）よりも厚い壁を持つように形成して、断熱性能を高めてもよい。ガスはここに入り、９０度方向を変えて穴７２から流出するので、ガスが穴７２から流出した後よりも熱損失の可能性が大きい。したがって、壁をより厚くし、好ましくはＰＥＥＫから形成する。先述のように、乾燥機１０の組立ての最終工程は、（ディフューザハウジング３０が内部にある）ハウジング２０をベースキャップ７０にプレス嵌めすることである。この最終工程により実質的に乾燥機１０を密閉し、乾燥機プレナム用の内部空間を形成する。

[0054]図６はディフューザハウジング３０の斜視図を示し、この構造の特徴は前述と同じである。乾燥室３２は細長く端部が丸みを帯びて、ステントまたは足場を中に収容する。乾燥室３２によって、レッジ３４から立ち上がる囲みシールドまたは壁３０ｂが設けられ、レッジ３４がプレナム（乾燥機開口部）から乾燥室３２への出口開口の位置を示すことによって、乾燥室３２の深さを示してもいる。ステントの近くを流れ、乾燥室３２内を流れるガスは、比較的低い速度でプレナムから流出するようにしてもよく、それにより回帰量または周囲空気からの干渉量を制限する利点がある。前述のように、シールドを設け、低い流出速度でガスを供給することによって、ステントに接触させたときにその熱を保持することで、米国特許出願公開第２０１１／００５９２２８号明細書と米国特許出願公開第２０１１／００００４２７号明細書に記載の乾燥機組立品の代替手段となる。乾燥機の開口部は乾燥室の基部に配置する。ステント用に設けられた開口は、開口部のサイズ（図示せず）とほぼ同じサイズである。

[0055]図７Ａおよび図７Ｂは、それぞれグリッパ６２および６４の斜視図である。それぞれがアーム５８ａおよび５８ｂを有し、その下端に穴５７ａおよび５７ａを形成して、グリッパ６２および６４をアクチュエータ機構５５（図４）にボルトを用いて固定する。グリッパ６２および６４の頭部には半円形の称賛のスロット６３ａおよび６３ｂがあり、アクチュエータ機構５５（例えば、予め設定されるか、またはコンピュータプロセッサによって制御されるサーボ機構の一部として動作して、図２に示す乾燥／噴霧工程にしたがってグリッパに望ましい動きをもたらす、空気シリンダーなどの１つ以上の油圧アクチュエータ）によってスロット６３ａおよび６３ｂが一体にされるときに位置が合わさって、形成される円形通路内でマンドレル１５の先端部１５ａをとらえる。スロット６３ａおよび６３ｂと一直線に並んだＶ形状部分６６および６７は、ガイド面として機能して、マンドレル１５を半円形のスロット６３ａおよび６３ｂに促す（図１Ｂおよび図３参照）。グリッパ６２のＶ形状部分６６とスロット６３ａとの間の間隔と、グリッパ６４のＶ形状部分６７とスロット６３ｂとの間のより近い間隔と、図７Ａおよび図７Ｂの寸法Ｇ１と、図３に示すようにグリッパがマンドレルに係合する連結の仕方をよく見ればわかるように、マンドレル端部１５ａにグリッパ６２および６４が係合するとき、Ｖ形状部分６７はグリッパ６２の空間６９に配設される。ステントを乾燥室３２の上の所定位置に移動させるとき、グリッパ６２および６４は一体となる。マンドレル端部１５ａのずれは、Ｖ形状部分がマンドレル端部１５ａに係合し、スロット６３ａおよび６３ｂと位置が揃う方へ促すことによって調整される。グリッパ６２および６４を互いに接触する方へ動かすと、マンドレル端部１５ａはスロット６３ａおよび６３ｂによって形成される円形通路内の所定位置に保持される。これにより、乾燥ガスがステントの上を通過するときに、ステントは確実に乾燥室３２内に適切に配置され、所定位置に保持されている。マンドレル端部１５ａは、スロット６３ａおよび６３ｂによって形成される円形通路内に配設されている間、回転してもよい。

[0056]乾燥室３２を形成するシールド３０ｂは、第１の丸みを帯びた端部に配設された第１の切欠３６と、第２のまたは反対側の丸みを帯びた端部に配設された第２の切欠３８とを有する。これらの切欠３６および３８を用いて、ステントが載ったマンドレルが、乾燥中にステントを乾燥室３２内に下降できるようにする。ガスが流出するとき、たとえ低速度でも、ステントは回転しているので振動し、（ステント内およびステント周りの流れが層流ではなく、または過度流であるのに加えて）流出するガスに対する表面積が異なることになる。振動の問題は特に、４０ｍｍ以上のステント、例えば、浅大腿動脈用のステント（または足場）では顕著である。これらの要求に応えるために、乾燥機１０は、切欠３６および３８に加えて、マンドレル１５端部１５ａの支持部、つまりマンドレルグリッパ６０を有する。グリッパ６０によって追加的支持を提供することで、ステントは乾燥機開口部（プレナムの出口）の上に配設されるとき、マンドレル端部１５ａに効果的に固定支持されるようになり、それでもなお、マンドレルに連結した回転機構によってマンドレル軸線を中心に回転可能である。この支持は、乾燥を妨げることなく実現でき、ガスがステント／足場の上を通過する際、ステント／足場と壁３０ｂまたはマンドレル１５とが接触するのを防止する。

[0057]ステントコーティング工程（図２）を開始する前に、ステントをマンドレル１５に装着する。乾燥および噴霧中、マンドレル１５はステント位置を制御する。マンドレル１５は通常、ステントが軸方向に位置調整された状態を保ち、チャックに嵌入する基端部を有するマンドレル１５と概ね同じ速度でステントを回転させる。チャックはマンドレル１５にトルクを与える。スロット３６および３８はマンドレル１５が回転するのに十分な空間を与える。対合した溝６３ａおよび６３ｂ（図７Ａおよび図７Ｂ）もまた、このような回転用の空間を与える。加熱ガスの一部がスロット３６および３８から逃げる。

[0058]図８は、ベースハウジング２０の斜視図を示し、その部分は前述のように識別される。前述のように、ベースハウジング２０は、ガス供給源の取付具を受け入れるねじが切ってある取付具（隠れて見えない）を有する。ディフューザハウジング３０とスペーサ４０／スクリーン４２は、ベースハウジング２０に収容される。乾燥室３２を形成する壁は、ベースハウジング２０の開口２２から外へ延在する（図１Ｂ参照）。

[0059]米国特許出願公開第２０１１／００５９２２８号明細書と、米国特許出願公開第２０１１／００００４２７号明細書に記載の乾燥システムの場合、ステントまたは足場から残留溶剤を除去するオーブン工程があるのが好ましい。開示の付加的な態様において、オーブン工程を省いてもよい。なぜなら、実験によって明らかなように、図示し説明した乾燥機１０および方法により、図２の工程において十分な速度で溶剤を除去できるので、オーブン工程が不要になる。このことは、医療機器の製造時間を低減するので望ましい。

[0060]１２のコーティングされたサンプルを集めて、後のオーブン工程を含む場合と含まない場合の乾燥機１０の効率を評価した。それらのサンプルは、５０℃の工程間乾燥温度を用いて加工した。それらのサンプルを２つのグループ、グループＡとグループＢに分けた。６つのグループＡサンプルは、残留溶剤検査の前に、密閉された小瓶に入れて冷蔵庫で保管し、一方６つのグループＢサンプルは、最後のコーティング工程後すぐに３０分間５０℃で追加的にオーブン乾燥を続行し、次いで小瓶に保管した。

[0061]この２つのグループの残留アセトンのデータを表１に挙げる。データによると、残留アセトンレベルの平均値は、２つのグループ間でそれほど違いがないことがわかる（１から２マイクログラムの間）。この理由は、コーティングされたステントに存在する残留溶剤の実際の量は、測定量の数マイクログラム内で変動することがあるからであり、このことを表１は示している。さらに、一部の適用例において、コーティングに残留する溶剤は５μｇまで許容できると考えられる。したがって、実験が示すのは、乾燥機１０に基づいて構成した乾燥機を用いる場合、オーブン加熱乾燥工程はなくてもよいということである。

[0063]図１の加熱器組立品２を通るガス流速は、市販の質量流量調整器（図示せず）によって監視／制御してもよい。例えば、かかる質量流量調整器を用いて、ガス供給ライン２ｂをガス源に連結する調整バルブを作動して、望ましい流量にしてもよい。適した質量流量調整器の一例は、Ａａｌｂｏｒｇ ＧＦＣＳシリーズプログラマブル質量流量調整器である。本開示の態様とともに使用するのに適した質量流量調整器および関連する制御システムを使用することは、米国特許出願第１２／５４０，３０２号明細書に記載されている。

[0064]コーティング工程において、ステントをコーティング中に乾燥機は使用しない。乾燥機を停止するか、流量を減少させると、乾燥機１のプレナム１０への入口のガスの温度は低下する。ステントを乾燥に向けてノズル開口部の上の所定位置に移動させ、弁を開けて流量を増加すると、流れが過渡的な時間がある。過渡的なガス流によって溶剤を除去する時間をなくすことが望ましいのは、過渡流れによる溶剤除去の速度または量を予測するのが難しい場合があるからである。したがって、定常流状態の間にだけステントを乾燥するのが好ましい。

[0065]そうではなく乾燥機のガス流が一定速度に維持される場合、温度を維持することができる。しかしながら、これはガス資源を浪費する。ガス温度を一定値に保持しながら、乾燥機を使用しないときはガス流量を減少させられるのが望ましい。

[0066]この要求を満たすために、流量が変化してもガス温度が維持されるように、本開示によるステント乾燥機システムによって閉ループ制御を実装するのが好ましい。図９を参照すると、この閉ループ制御の概略図が示されている。制御部３００は熱電対３０２からプレナムの入口の入力温度を、流量センサ３０４からプレナム入口の上流のガス流量を連続的に受信する。制御部３００は、乾燥機を使用しないときにガス流量を減少し、ステントが乾燥機開口部の上の所定位置に移動させる準備ができているときは、ガス流量を増加するように設定してもよい。

[0067]流量を、調節可能弁３０８を開閉することで調整すると、制御部は、熱電対３０２で受信した入力から温度の変化を検出し、その時点で、実際の流量に関係なく、温度が一定のままとなるように、電力の制御３０６に作用することによって、加熱コイルに供給する電力を増加／減少する。したがって、本開示のこの態様によると、乾燥工程において実質的に定常なガス流を維持しながら、または定常状態に達するまで過渡流状態の期間を最小限に維持しながら、コーティング工程において乾燥機システムを可変の流量で作動させることができる。これにより、乾燥中に溶剤除去の予測可能性が向上／維持され、ダウンタイムを最小限にし、ガス資源を節約することができる。コーティングされたステントはほぼすぐに乾燥工程にかけて、溶剤除去の予測を向上できるように乾燥させる。先述のように、これは、薬剤溶出ステントの予測可能な放出速度をもたらし、望ましい薬剤・ポリマーコーティング重量に達したかどうかを正確に判定する方法において極めて重要な工程である。

[0068]コーティング組成物のステントへの塗付完了後または完了直前に、制御部３００は乾燥ガス流量に対しガス流温度を上昇させる。ガス流を増加する間、制御部３００は熱電対３０２から受信した入力によってプレナム入口２ｃの温度を監視し、加熱コイルへの電力を必要に応じて増加して、流出ガス流の温度を維持する。ガス流が動作流量および動作温度に達すると、引き上げられる乾燥室３２とハウジング３０の上の所定位置にステントを動かす。ステントを回転させる。乾燥が完了した後、ガス流を再びアイドル状態に戻し、（熱電対３０２から受信した入力に基づき）加熱コイルへの電力を必要に応じて減少させて、位置２ｃにおいて／近くで同じガス流温度を維持する。この工程は、望ましいコーティング重量が得られるまで繰り返す。

[0069]本発明の図示された実施形態の上記説明は、要約に記載することも含めて、網羅的なものではなく、または本発明を開示した形態そのものに限定するものではない。本発明の特定の実施形態および例を本明細書において例示を目的として説明したが、当業者であればわかるように、本発明の範囲内でさまざまな変更が可能である。

[0070]これらの変更は、上述の詳細な説明に鑑みて本発明に行うことができる。請求項で使用する用語は、本発明を本明細書に開示した特定の実施形態に限定するものと解釈すべきではない。もっと正確に言えば、本発明の範囲は請求項のみによって特定すべきであり、請求項は、請求項の解釈の既定された原則に従って解釈すべきである。

Claims (23)

1. 組成物をステントに塗布する方法であって、
   前記組成物を前記ステントに噴霧する噴霧ステップと、
   前記ステントを乾燥する乾燥ステップであり、
   乾燥室を前記ステントの方へ移動させて、前記ステントを前記乾燥室内に配置するステップ、
   乾燥ガスを当てて前記ステントを乾燥するステップ、および
   前記ステントを乾燥後に、前記乾燥室を前記ステントから離れるよう移動させるステップ
   を含む乾燥ステップと
   を備える方法。
2. 前記ステントを乾燥機の方へ移動させるステップと、前記ステントが前記乾燥機の開口部の上または下にあるときにのみ、前記乾燥室を前記ステントの方へ移動させるステップとをさらに含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記移動させるステップが、前記ステントを支持するマンドレルが前記乾燥室の上または下にあるときに、それぞれ前記乾燥室を上昇させるかまたは下降させて、前記ステントが前記乾燥室の開口を通過し、前記マンドレルが前記乾燥室に載るようにすることを含む、請求項１に記載の方法。
4. 前記マンドレルの基端部と前記先端部とを、前記乾燥室の位置合わせ溝内に配し、前記乾燥ガスが当てられ、前記端部が前記溝に位置するときに、前記マンドレルを回転させるステップをさらに含む、請求項３に記載の方法。
5. 前記ステントがマンドレルに支持され、前記乾燥ステップが、前記ステントが前記乾燥室の上または下にあるときに、アクチュエータが前記マンドレルの先端部を把持することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
6. 前記移動させるステップが、乾燥機のプレナムを拡張して、前記乾燥機の開口部を前記ステントの近くに配置するステップを含む、請求項１に記載の方法。
7. 前記乾燥機のプレナムを拡張するステップが、前記乾燥機の第１のハウジングを、前記第１のハウジングに連結されたアクチュエータ機構を用いて移動させるステップをさらに含む、請求項６に記載の方法。
8. 前記乾燥機が、ガス供給源に連結された第２のハウジングを有し、前記第１のハウジングと前記第２のハウジングとが前記プレナムの少なくとも一部分を形成し、前記プレナムを拡張するとき、前記第２のハウジングに対して前記第１のハウジングを摺動させるステップをさらに含む、請求項７に記載の方法。
9. ステントを乾燥する乾燥機であって、
   ガス供給源に連結されるように構成された第１のハウジングと、
   前記第１のハウジング内で移動可能な第２のハウジングであり、
   前記乾燥機の開口部と流体接続し、マンドレルを収容し支持するように構成された乾燥室で、前記開口部が前記乾燥室の基部近くに位置する、乾燥室、および
   前記開口部の下に配置される拡散室
   を含む第２のハウジングと
   を備える乾燥機。
10. 前記第２のハウジングに連結され、前記第１のハウジングに対し前記第２のハウジングを移動させるように構成された第１のアクチュエータをさらに備える、請求項９に記載の乾燥機。
11. 前記マンドレルの一端部を支持することができ、前記開口部に対し前記マンドレルの位置を合わせることができる第２のアクチュエータをさらに備える、請求項９に記載の乾燥機。
12. 前記乾燥室が、ステントの幅および長さよりも大きい幅および長さを有する第１の開口を有し、前記開口部のサイズが前記開口とほぼ同じサイズである、請求項１１に記載の乾燥機。
13. 前記第１のハウジングに連結されたキャップをさらに備え、
    前記乾燥機のプレナムが前記第１のハウジングと、前記第２のハウジングと、前記キャップとによって形成される、請求項９に記載の乾燥機。
14. 前記プレナムが、ステントが前記乾燥室内に配設されるときに第１のサイズを有し、前記乾燥室にステントがないときに第２のサイズを有するように前記乾燥機が構成され、前記第１のサイズが前記第２のサイズよりも大きい、請求項９に記載の乾燥機。
15. 前記拡散室が、前記第２のハウジングに収容されるスペーサとスクリーンとを含む、請求項９に記載の乾燥機。
16. 複数の拡散室が前記ディフューザハウジング内に配設される、請求項９に記載の乾燥機。
17. 前記乾燥機が伸縮式乾燥機である、請求項９に記載の乾燥機。
18. 前記第２のハウジングが、乾燥中にステントを支持するマンドレルを保持するための、前記乾燥室の両端部に形成された第１の溝と第２の溝とをさらに含む、請求項９に記載の乾燥機。
19. 噴霧機と、
    伸縮式乾燥機と、
    ステントを支持するマンドレルを前記伸縮式乾燥機と前記噴霧機との間で移動させるリニアアクチュエータと、
    乾燥中および噴霧中に、前記ステントを支持するマンドレルを回転させるロータリーアクチュエータと
    を備えるステントコーティングシステム。
20. 前記伸縮式乾燥機が、ステントに噴霧しているときに第１の長さを有し、前記ステントを乾燥しているときに第２の長さを有するように構成された可変長プレナムを含み、前記第２の長さが前記第１の長さよりも長い、請求項１９に記載のステントコーティングシステム。
21. 前記伸縮式乾燥機が、前記ステントが前記伸縮式乾燥機の開口部の上に位置するときに、前記伸縮式乾燥機の乾燥室を前記ステントに近づけたり前記ステントから離したりするアクチュエータ機構を含む、請求項１９に記載のステントコーティングシステム。
22. 前記伸縮式乾燥機へのガス供給温度を制御する制御部をさらに含み、前記制御部がガス供給を定常状態にし、前記ステントに噴霧しているときと、前記ステントを乾燥しているときに、それぞれアイドル状態に切り換えたり使用中状態に切り換えたりするように構成された、請求項１９に記載のステントコーティングシステム。
23. 前記伸縮式乾燥機が、乾燥室内で前記ステントの位置を調整するとともに、乾燥中に前記ステントを安定させる手段を含む、請求項１９に記載のステントコーティングシステム。

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