JP2015217260A - Medical device - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、医療機器に関する。より詳しくは、カテーテル等の医療機器の表面の一部に薬剤層を形成した医療機器に関する。 The present invention relates to a medical device. More specifically, the present invention relates to a medical device in which a drug layer is formed on a part of the surface of a medical device such as a catheter.
体内で血液が循環するための流路である血管に狭窄が生じ、血液の循環が滞ることにより、様々な疾患が発生することが知られている。特に血液の循環の源である心臓に血液を供給する冠状動脈に狭窄が生じると、狭心症、心筋梗塞等の重篤な疾病をもたらし、死に至る危険性が極めて高いことが知られている。このような血管の狭窄部分を治療する方法の一つとして、バルーンカテーテルを用いて狭窄部分を拡張させる血管形成術（ＰＴＡ、ＰＴＣＡ等）がある。血管形成術は、バイパス手術のような開胸術を必要としない低侵襲療法であることから広く行われている。 It is known that various diseases occur when a stenosis occurs in a blood vessel, which is a flow path for circulating blood in the body, and the circulation of blood is delayed. In particular, coronary arteries that supply blood to the heart, which is the source of blood circulation, are known to have a very high risk of death due to serious diseases such as angina and myocardial infarction. . One method for treating such a stenotic part of a blood vessel is an angioplasty (PTA, PTCA, etc.) in which the stenotic part is expanded using a balloon catheter. Angioplasty is widely performed because it is a minimally invasive therapy that does not require thoracotomy such as bypass surgery.
しかし、血管形成術の場合、拡張した狭窄部分に再狭窄が生じることがあり、大きな問題として指摘されている。再狭窄が発生する頻度（再狭窄率）を低減する治療法として、薬剤層を表面に有する薬剤溶出ステントや薬剤溶出バルーンカテーテル等の医療機器を用いた治療が行われている。 However, in the case of angioplasty, restenosis may occur in the expanded stenosis, which has been pointed out as a major problem. As a treatment method for reducing the frequency of occurrence of restenosis (restenosis rate), treatment using a medical device such as a drug eluting stent or drug eluting balloon catheter having a drug layer on the surface is performed.
薬剤溶出バルーンカテーテルとは、薬剤をバルーンカテーテルのバルーン部分にコーティングしたバルーンカテーテルである。薬剤溶出バルーンカテーテルによる治療は、病変部位でバルーンを拡張し、薬剤を血管壁へ移行させて、再狭窄の発生を抑制する治療方法である。薬剤溶出バルーンカテーテルを用いた治療法の利点は、体内に異物を残すことがないこと、ステントが挿入できない小血管も治療対象とできることである。 The drug-eluting balloon catheter is a balloon catheter in which a drug is coated on the balloon portion of the balloon catheter. Treatment with a drug-eluting balloon catheter is a treatment method that suppresses the occurrence of restenosis by expanding the balloon at a lesion site and transferring the drug to the blood vessel wall. The advantage of the treatment method using the drug-eluting balloon catheter is that no foreign substance is left in the body, and a small blood vessel into which a stent cannot be inserted can be treated.
しかしながら、バルーン表面に形成された薬剤層は、血液や血管等と直接触れてしまうため、病変部位への送達中（以下、デリバリー中とも称することがある。）に薬剤の血中への溶出や脱落により薬剤が減少し、病変部位へ治療に必要な薬剤を送達できなかったり、デリバリー中にバルーンから剥がれた薬剤がパーティクルとして飛散し、末梢塞栓を引き起こす等の課題があった。 However, since the drug layer formed on the balloon surface is in direct contact with blood, blood vessels, etc., elution of the drug into the blood during delivery to the lesion site (hereinafter also referred to as delivery) may occur. The drop of the drug caused the drop of the drug, and the drug required for treatment could not be delivered to the lesion site, or the drug peeled off from the balloon during the delivery was scattered as particles, causing peripheral embolism.
特許文献１では、薬剤層の外表面上に弱化部分を有するシースを設けることにより、デリバリー中の薬剤の放出や脱落を抑制し、バルーン拡張によりシースの弱化部分を破砕、薬剤層を露出させ、薬剤を血管壁に移行する方法が提案されている。 In Patent Document 1, by providing a sheath having a weakened portion on the outer surface of the drug layer, the release or drop of the drug during delivery is suppressed, the weakened portion of the sheath is crushed by balloon expansion, the drug layer is exposed, A method for transferring a drug to the blood vessel wall has been proposed.
しかしながら、シースを設けると、外径が大きくなるためデリバリー性が低下する等の操作性やシースの弱化部分を形成するためのミシン目をつける等の加工性などの点で課題があった。また、バルーン拡張時に部分的にシースが残り、薬剤層が血管と直接接触できず、薬剤が移行できない等の薬剤移行性の点でも課題があった。 However, when the sheath is provided, there are problems in terms of operability such as a decrease in delivery due to an increase in outer diameter and workability such as attaching a perforation to form a weakened portion of the sheath. In addition, a sheath remains partially when the balloon is expanded, and there is a problem in terms of drug transferability such that the drug layer cannot directly contact the blood vessel and the drug cannot transfer.
本発明の目的は、病変部位へ薬剤をデリバリーする際の、薬剤の放出や脱落を抑制できる医療機器を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a medical device that can suppress the release and dropout of a drug when the drug is delivered to a lesion site.
本発明者等は、上記課題に鑑み鋭意検討を行った結果、薬剤層の少なくとも一部を特定の高分子を含有する被覆層で被覆する事により、上述した課題を達成できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち本発明は、下記［１］〜［１２］の医療機器を提供する。
As a result of intensive studies in view of the above problems, the present inventors have found that the above-described problems can be achieved by coating at least a part of the drug layer with a coating layer containing a specific polymer. It came to complete.
That is, the present invention provides the following medical devices [1] to [12].
［１］表面上に少なくとも一層の薬剤層と、該薬剤層の外表面上に被覆層とを有し、該被覆層は、水酸基を有する高分子を含有し、該高分子の水酸基の一部が他の官能基に変換されている医療機器。 [1] At least one drug layer on the surface and a coating layer on the outer surface of the drug layer, the coating layer containing a polymer having a hydroxyl group, and a part of the hydroxyl group of the polymer Medical devices that have been converted to other functional groups.
［２］前記高分子は、数平均分子量が３００００以上２０００００以下の高分子である上記［１］に記載の医療機器。 [2] The medical device according to [1], wherein the polymer is a polymer having a number average molecular weight of 30,000 to 200,000.
［３］前記高分子は、2%水溶液の粘度が5mPa・s以上1000mPa・s以下の高分子である上記［１］または［２］に記載の医療機器。 [3] The medical device according to [1] or [2], wherein the polymer is a polymer having a 2% aqueous solution having a viscosity of 5 mPa · s to 1000 mPa · s.
［４］前記高分子は、一般式（１） [4] The polymer is represented by the general formula (1)
（式中ｎは、１以上の整数である。）で表される繰り返し単位を含有する高分子である上記［１］〜［３］のいずれかに記載の医療機器
［５］前記高分子は、エーテル化度が０．８〜２．５の高分子である上記［４］に記載の医療機器。
(Wherein n is an integer of 1 or more) The medical device according to any one of the above [1] to [3], which is a polymer containing a repeating unit represented by [5] The medical device according to [4] above, which is a polymer having a degree of etherification of 0.8 to 2.5.
［６］前記高分子は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースから選択される少なくとも１種である上記［４］または［５］記載の医療機器。 [6] The medical device according to [4] or [5], wherein the polymer is at least one selected from sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, and hydroxyethylcellulose.
［７］前記高分子は、一般式（２） [7] The polymer has the general formula (2)
（式中ｍは、１以上の整数である。）で表される繰り返し単位を含有する高分子である上記［１］〜［３］のいずれかに記載の医療機器。 (Wherein m is an integer of 1 or more) The medical device according to any one of the above [1] to [3], which is a polymer containing a repeating unit represented by:
［８］前記高分子は、けん化度が６０〜９９％の高分子である上記［７］に記載の医療機器。 [8] The medical device according to [7], wherein the polymer is a polymer having a saponification degree of 60 to 99%.
［９］前記高分子は、ポリビニルアルコール、エチレン−ポリビニルアルコール共重合体、ポリビニルアルコール−ポリエチレン共重合体、ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体から選択される少なくとも１種である上記［７］または［８］に記載の医療機器。 [9] The above polymer is at least one selected from polyvinyl alcohol, ethylene-polyvinyl alcohol copolymer, polyvinyl alcohol-polyethylene copolymer, and polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymer. 7] or the medical device according to [8].
［１０］前記薬剤層は、疎水性の薬剤を含有している上記［１］〜［９］のいずれかに記載の医療機器。 [10] The medical device according to any one of [1] to [9], wherein the drug layer contains a hydrophobic drug.
［１１］前記薬剤は、パクリタキセルである上記［１０］に記載の医療機器。 [11] The medical device according to [10], wherein the drug is paclitaxel.
［１２］医療機器は、カテーテル、ステント、ステントグラフト、チューブ、コイル、クリップ、弁のいずれか１種である上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の医療機器。 [12] The medical device according to any one of [1] to [11], wherein the medical device is any one of a catheter, a stent, a stent graft, a tube, a coil, a clip, and a valve.
本発明によれば、病変部位へデリバリーする際は、薬剤外表面上に設けられた被覆層に含まれる水酸基を含み、該水酸基の一部が他の官能基に変換された高分子が膨潤し、薬剤層から血中への薬剤の放出や脱落を抑制することができ、病変部位では、高分子が溶解することにより薬剤層が露出し、血管壁へ薬剤を移行させることができる。 According to the present invention, when delivering to a lesion site, a polymer containing a hydroxyl group contained in a coating layer provided on the outer surface of the drug, in which a part of the hydroxyl group is converted to another functional group, swells. In addition, it is possible to suppress the release and dropping of the drug from the drug layer into the blood, and at the lesion site, the drug layer is exposed by dissolving the polymer, and the drug can be transferred to the blood vessel wall.
以下、本発明に係る医療機器の実施の一形態について、医療機器として主にバルーンカテーテルを例に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されない。
本発明の医療機器は、機器表面の少なくとも一部に、少なくとも一層の薬剤層と、薬剤層の外表面の少なくとも一部を覆う被覆層を有している。
Hereinafter, an embodiment of the medical device according to the present invention will be described in detail mainly using a balloon catheter as an example of the medical device, but the present invention is not limited to this.
The medical device of the present invention has at least one drug layer and a coating layer covering at least a part of the outer surface of the drug layer on at least a part of the device surface.
（医療機器）
図１には、本発明の医療機器の一例であるバルーンカテーテルを示している（薬剤層と被覆層は、便宜上省略している。）。バルーンカテーテルは、カテーテルの先端側に拡張可能なバルーン１を有し、バルーンに圧力流体を流すためのチューブ４またはルーメンを備え、シャフト３の少なくとも一部分にガイドワイヤーを通すためのチューブまたはルーメン２を備える。
(Medical equipment)
FIG. 1 shows a balloon catheter which is an example of the medical device of the present invention (the drug layer and the coating layer are omitted for convenience). The balloon catheter has an expandable balloon 1 on the distal end side of the catheter, includes a tube 4 or a lumen for flowing a pressure fluid through the balloon, and a tube or lumen 2 for passing a guide wire through at least a part of the shaft 3. Prepare.
図２には、図１のバルーンカテーテルのバルーン部分の断面を示しており、バルーン１の外表面に薬剤層６、薬剤層の外表面を被覆する被覆層７が設けられている。
バルーンの形状は、何ら制限されるものではなく、一般的には、直管部１aと遠位側及び近位側にスリーブ部１bを有し、直管部と接合部の間にテーパー部１cを有している。直管部、各テーパー部、および各スリーブ部は、円柱形状、あるいは円錐形状に限らず、当業者に周知の形状を採用してもよいが、拡張時などの応力を均一に分散させることができる点で、直管部、およびスリーブ部は円柱状、テーパー部は円錐状が好ましい。
FIG. 2 shows a cross-section of the balloon portion of the balloon catheter of FIG. 1, where the outer surface of the balloon 1 is provided with a drug layer 6 and a coating layer 7 that covers the outer surface of the drug layer.
The shape of the balloon is not limited at all, and generally has a straight tube portion 1a and a sleeve portion 1b on the distal and proximal sides, and a tapered portion 1c between the straight tube portion and the joint portion. have. The straight tube portion, each taper portion, and each sleeve portion are not limited to a cylindrical shape or a conical shape, but may be a shape well known to those skilled in the art, but it is possible to uniformly distribute stress during expansion. In view of this, the straight pipe part and the sleeve part are preferably cylindrical, and the tapered part is preferably conical.
バルーンの材質は、バルーンに加工可能な材料であれば、特に制限されないが、例えば、ポリオレフィン、ポリオレフィンエラストマー、ポリエステル、ポリエステルエラストマー、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、ポリウレタン、ポリウレタンエラストマーなどが使用できる。特に、薬剤層または被覆層と密着性の優れる点で、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、ポリウレタン、ポリウレタンエラストマーものが好ましい。 The material of the balloon is not particularly limited as long as it can be processed into a balloon. For example, polyolefin, polyolefin elastomer, polyester, polyester elastomer, polyamide, polyamide elastomer, polyurethane, polyurethane elastomer, and the like can be used. In particular, polyamides, polyamide elastomers, polyurethanes, and polyurethane elastomers are preferred in terms of excellent adhesion to the drug layer or the coating layer.
バルーンと薬剤層または被覆層と密着性を向上させる目的でバルーン表面に表面処理してもよい。表面処理としては、プラズマ処理、レーザー処理、イオン処理、オゾン処理、放電処理、プライマー処理等が例示できるが、操作の容易性の点でプライマー処理が好ましい。 Surface treatment may be performed on the balloon surface for the purpose of improving adhesion between the balloon and the drug layer or the coating layer. Examples of the surface treatment include plasma treatment, laser treatment, ion treatment, ozone treatment, discharge treatment, primer treatment, and the like, but primer treatment is preferred from the viewpoint of ease of operation.
医療機器の形態としては、薬剤を病変部位に送達できる形態であれば特に限定されないが、前記バルーンカテーテル等のカテーテル、ステント、ステントグラフト、チューブ、コイル、クリップ、弁の形態が好ましい。 The form of the medical device is not particularly limited as long as the medicine can be delivered to the lesion site, but the form of a catheter such as the balloon catheter, a stent, a stent graft, a tube, a coil, a clip, and a valve is preferable.
本発明における医療機器を構成する材料は、その形態により好適な材料を選択すればよく、ポリマー材料、金属材料、無機材料などから１種あるいは２種以上を選択することができる。 As the material constituting the medical device in the present invention, a suitable material may be selected depending on its form, and one or more materials can be selected from polymer materials, metal materials, inorganic materials, and the like.
（薬剤層）
本発明において、機器の表面に塗布される薬剤層の薬剤は、医薬として許容される薬剤であれば特に限定されないが、例えば、非遺伝子治療薬、生体分子、小分子、細胞等の医薬として許容される薬剤を挙げる事ができる。
(Drug layer)
In the present invention, the drug in the drug layer applied to the surface of the device is not particularly limited as long as it is a drug that is pharmaceutically acceptable. For example, non-gene therapy drugs, biomolecules, small molecules, cells and the like are acceptable as drugs. Can be listed drugs.
また、本発明における薬剤層に用いる薬剤は、親水性の被覆層への薬剤の溶出を抑制できる点から、疎水性を有していることが好ましい。本発明の医療機器を、特に血管形成術における治療後の血管の再狭窄を抑制する目的で使用する場合は、薬剤として抗増殖薬剤および抗再狭窄薬剤を好ましく用いることができ、例示的には、パクリタキセル、シロリムス（ラパマイシン）、エベロリムス、ゾタロリムスが挙げられ、特にパクリタキセルを好ましく用いることができる。 Moreover, it is preferable that the chemical | medical agent used for the chemical | medical agent layer in this invention has hydrophobicity from the point which can suppress the elution of the chemical | medical agent to a hydrophilic coating layer. When the medical device of the present invention is used for the purpose of suppressing vascular restenosis after treatment, particularly in angioplasty, an antiproliferative drug and an anti-restenosis drug can be preferably used as the drug. , Paclitaxel, sirolimus (rapamycin), everolimus, and zotarolimus, and paclitaxel can be preferably used.
また、薬剤層には、１種の薬剤あるいは2種類以上の薬剤を混合して用いても良い。
更に、薬剤層には、薬剤の分散性、溶解性、血管壁への移行性、保存安定性を向上させるために助剤を含んでいてもよい。
Further, one kind of medicine or two or more kinds of medicines may be mixed and used in the medicine layer.
Furthermore, the drug layer may contain an auxiliary agent in order to improve the dispersibility, solubility, transferability to the blood vessel wall, and storage stability of the drug.
助剤としては、糖類、安息香酸塩類、エチレンジアミン、ヨウ化カリウム、尿素、ポリソルベート、ジブチルヒドロキシトルエン、ピロ亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、安息香酸、パラオキシ安息香酸エステル類、ベンザルコニウム塩化物等が挙げられる。 Auxiliaries include sugars, benzoates, ethylenediamine, potassium iodide, urea, polysorbate, dibutylhydroxytoluene, sodium pyrosulfite, ascorbic acid, tocopherol, benzoic acid, p-hydroxybenzoates, benzalkonium chloride, etc. Can be mentioned.
（被覆層）
本発明の薬剤層の外表面の少なくとも一部は、血液等の体液と接触しない様に被覆層に覆われている。
(Coating layer)
At least a part of the outer surface of the drug layer of the present invention is covered with a coating layer so as not to contact body fluid such as blood.
バルーンカテーテルのバルーン部分に薬剤層が形成されている場合は、薬剤層をバルーン表面上に形成し、バルーンを折り畳む前、あるいは、バルーンを折り畳んだ状態で被覆層を形成することができる。バルーンを折り畳んだ状態で被覆層を形成した場合、薬剤層の表面全面ではなく、折り畳み状態で薬剤層の外側に露出していた部分のみに被覆層が形成されるが、折り畳んだ状態でデリバリーされるため、デリバリー中は、薬剤が血液等に接触せず薬剤の溶出や脱落を抑制することができる。 In the case where a drug layer is formed on the balloon portion of the balloon catheter, the drug layer can be formed on the balloon surface, and the covering layer can be formed before the balloon is folded or in a state where the balloon is folded. When the coating layer is formed with the balloon folded, the coating layer is formed not on the entire surface of the drug layer, but only on the portion exposed outside the drug layer in the folded state, but delivered in the folded state. Therefore, during delivery, the drug does not come into contact with blood or the like, and the elution and dropping of the drug can be suppressed.
また、被覆層を形成後、滅菌等を目的として熱処理を施す際、被覆層により薬剤層の熱膨張が抑制されるため、薬剤層と被覆層の形成部分の外径を小さく抑えることができ、被覆層が無い医療器に比べてデリバリー性に優れる傾向がある。 In addition, when heat treatment is performed for the purpose of sterilization after forming the coating layer, because the thermal expansion of the drug layer is suppressed by the coating layer, the outer diameter of the drug layer and the coating layer forming portion can be suppressed small, There is a tendency to be superior in delivery compared to a medical device without a coating layer.
医療器の形態がステント、特にバルーン拡張型の場合は、薬剤層を有するステントの縮径前、あるいは、バルーン上で縮径した後に被覆層を形成することができる。縮径前、あるいは縮径後であっても、被覆層は、薬剤が露出しない様に形成されていることが好ましい。 When the form of the medical device is a stent, in particular, a balloon expandable type, the covering layer can be formed before the diameter of the stent having the drug layer is reduced or after the diameter is reduced on the balloon. Even before the diameter reduction or after the diameter reduction, the coating layer is preferably formed so that the drug is not exposed.
本発明の被覆層は、水酸基を含み、該水酸基の一部が他の官能基に変換された高分子を含有しており、病変部位へデリバリーする際は、薬剤層上で被覆層が前記高分子により膨潤し、病変部位に到達した際には前記高分子が溶解するため、デリバリー中は薬剤の溶出を抑制し、病変部位では薬剤を血管に移行させることができる。 The coating layer of the present invention contains a polymer containing a hydroxyl group, and a part of the hydroxyl group is converted into another functional group. When delivering to a lesion site, the coating layer is formed on the drug layer. When the polymer swells and reaches the lesion site, the polymer dissolves, so that elution of the drug can be suppressed during delivery and the drug can be transferred to the blood vessel at the lesion site.
尚、本発明における水酸基の一部が他の官能基に変換された高分子とは、水酸基がエーテル基、エステル基等の水酸基から誘導される官能基を有している高分子を示す。 In the present invention, the polymer in which part of the hydroxyl group is converted to another functional group refers to a polymer in which the hydroxyl group has a functional group derived from a hydroxyl group such as an ether group or an ester group.
本発明における被覆層に用いることのできる高分子は、溶解性と薬剤層上への塗布の容易性の点で、数平均分子量が30000以上200000以下の高分子であることが好ましく、特に50000〜180000の高分子であることが好ましく、70000〜150000の高分子であることがより好ましい。 The polymer that can be used for the coating layer in the present invention is preferably a polymer having a number average molecular weight of 30000 or more and 200,000 or less, particularly from 50000 to 20000 in terms of solubility and ease of application onto the drug layer. A polymer of 180000 is preferred, and a polymer of 70000-150000 is more preferred.
尚、本発明において数平均分子量とは、ＧＰＣで分析した値、または、平均重合度から算出される分子量を示す。 In the present invention, the number average molecular weight refers to a value analyzed by GPC or a molecular weight calculated from an average degree of polymerization.
本発明における被覆層に用いることのできる高分子は、溶解性と薬剤層上への塗布の容易性の点で、２％水溶液の状態で、粘度が5mPa・s以上1000mPa・s以下の粘度を有する高分子であることが好ましく、特に8mPa・s以上800以下の高分子であることが好ましく、8mPa・s以上650以下の高分子であることがより好ましい。 The polymer that can be used for the coating layer in the present invention has a viscosity of 5 mPa · s or more and 1000 mPa · s or less in the state of a 2% aqueous solution in terms of solubility and ease of application onto the drug layer. The polymer is preferably a polymer having a viscosity of 8 mPa · s or more and 800 or less, and more preferably a polymer having a viscosity of 8 mPa · s or more and 650 or less.
本発明に係る被覆層の用いることのできる高分子は、水酸基を含み、該水酸基の一部が他の官能基に変換された高分子であればよいが、入手性や本発明の効果を得られやすい点で、下記一般式（１） The polymer that can be used in the coating layer according to the present invention may be any polymer that contains a hydroxyl group and in which a part of the hydroxyl group is converted to another functional group. The following general formula (1)
（式中、ｎは、１以上の整数を示す。）、あるいは下記一般式（２） (Wherein n represents an integer of 1 or more), or the following general formula (2)
（式中、ｍは、１以上の整数を示す。）で表される繰り返し単位を含有している高分子であることが好ましい。 (Wherein, m represents an integer of 1 or more) is preferably a polymer containing a repeating unit represented by
また、前記一般式（１）と一般式（２）両方の繰り返し単位を含有する高分子も好ましく用いることができる。 Moreover, the polymer containing the repeating unit of both the general formula (1) and the general formula (2) can also be preferably used.
前記一般式（１）の繰り返し単位を含有する高分子において、被覆層の溶解性の点で、エーテル化度が0.8以上2.5以下の高分子であることが好ましく、特に0.9以上2.0以下が好ましく、1.0以上1.5以下の高分子であることがより好ましい。 The polymer containing the repeating unit of the general formula (1) is preferably a polymer having a degree of etherification of 0.8 or more and 2.5 or less, particularly preferably 0.9 or more and 2.0 or less, from the viewpoint of solubility of the coating layer. More preferably, the polymer is 1.0 or more and 1.5 or less.
尚、本発明おけるエーテル化度とは、一般式（１）で表される繰り返し単位にある３個の水酸基が他の官能基に変換した割合を示す。 The degree of etherification in the present invention indicates the ratio of the three hydroxyl groups in the repeating unit represented by the general formula (1) converted to other functional groups.
前記一般式（２）の繰り返し単位を含有する高分子において、に示す被覆層の溶解性の点で、けん化度が60％以上99％以下の高分子であることが好ましく、特に70％以上95％以下の高分子が好ましく、80％以上90％以下の高分子であることがより好ましい。 The polymer containing the repeating unit of the general formula (2) is preferably a polymer having a saponification degree of 60% or more and 99% or less, particularly 70% or more and 95%, from the viewpoint of the solubility of the coating layer. % Or less of the polymer is preferable, and 80% or more and 90% or less of the polymer is more preferable.
尚、本発明における、けん化度とは、一般式（２）で表される繰り返し単位を含有する高分子中の全ての水酸基と水酸基が変換された全ての官能基の合計数に対する全ての水酸基の百分率を示す。 In the present invention, the degree of saponification refers to the total number of all hydroxyl groups in the polymer containing the repeating unit represented by the general formula (2) and the total number of all functional groups converted to hydroxyl groups. Percentage is shown.
前記一般式（１）あるいは、前記一般式（２）で表される繰り返し単位を有する高分子としては、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、エチレン−ポリビニルアルコール共重合体、ポリビニルアルコール−ポリエチレン共重合体、ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体等が挙げられ、膨潤性と溶解性のバランス優れる点で、特にカルボキシメチルセルロースナトリウムとポリビニルアルコールを好ましく用いることができる。 Examples of the polymer having the repeating unit represented by the general formula (1) or the general formula (2) include sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, polyvinyl alcohol, and ethylene-polyvinyl alcohol. Polymers, polyvinyl alcohol-polyethylene copolymers, polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymers, etc. are mentioned, and sodium carboxymethyl cellulose and polyvinyl alcohol are particularly preferably used in terms of an excellent balance between swelling and solubility. Can do.
本発明に係る被覆層の層数は、一層であっても、二層以上でもあってもよく、層数が二層以上の場合は、被覆層に用いる、高分子は同一であっても、異なっていてもよい。
本発明に係る被覆層には、薬剤層と同じ薬剤、あるいは薬剤層とは異なる薬剤などを含有させることもできるが、病変部のみに薬剤を送達できるという点で、被覆層には薬剤が含有していないことが好ましい。
The number of layers of the coating layer according to the present invention may be one layer, or may be two or more layers. When the number of layers is two or more, the polymers used for the coating layer may be the same, May be different.
The coating layer according to the present invention may contain the same drug as the drug layer or a drug different from the drug layer, but the coating layer contains a drug in that the drug can be delivered only to the lesion. Preferably not.
また、本発明の係る医療機器の被覆層の量は、被覆層の全量が、静置しているブタ血漿中（３７℃）に浸漬した場合に３−１０分程度で全てが溶解する量であることが好ましい。 In addition, the amount of the coating layer of the medical device according to the present invention is such that the entire coating layer dissolves in about 3-10 minutes when immersed in porcine plasma (37 ° C.). Preferably there is.
尚、本発明のおける被覆層の量とは、被覆直後に医療機器に付着した被覆層の重量を示す。 In addition, the quantity of the coating layer in this invention shows the weight of the coating layer adhering to the medical device immediately after coating.
（薬剤層の形成方法）
医療機器への薬剤層の形成方法は、機器表面に所望の薬剤層が形成できれば特に限定されないが、例えば、固体や液状状態の薬剤、あるいは、溶媒を含有した溶液状態の薬剤を医療機器表面に塗布する方法があげられる。特にコーティングの容易さの点で、溶媒を含有した溶液状態で塗布する方法が好ましい。
(Method for forming drug layer)
The method for forming the drug layer on the medical device is not particularly limited as long as a desired drug layer can be formed on the surface of the device. For example, a solid or liquid drug or a solution containing a solvent is applied to the medical device surface. The method of apply | coating is mention | raise | lifted. In particular, from the viewpoint of easy coating, a method of applying in a solution state containing a solvent is preferable.
また塗布方法としては、機器の表面に塗布する方法であれば特に限定されないが、例えば、刷毛塗り、ロールコーター塗布、浸漬塗布、スプレー塗布、コンマコート、ナイフコート、ダイコート、ダイスコート、リップコート、カーテンコートなどの塗布方法が挙げられる。特にコーティングの容易さの点で、浸漬塗布、スプレー塗布で塗布する方法が好ましい。薬剤層は、前記の方法により、１回、あるいは２回以上塗布することにより形成させることができる。 In addition, the application method is not particularly limited as long as it is a method of applying to the surface of the device, for example, brush coating, roll coater coating, dip coating, spray coating, comma coating, knife coating, die coating, die coating, lip coating, Examples of the application method include curtain coating. In particular, from the viewpoint of ease of coating, a method of applying by dip coating or spray coating is preferable. The drug layer can be formed by applying once or twice or more by the above method.
本発明に係る薬剤層を形成するときに用いることのできる溶媒としては、薬剤が溶解あるいは分散できる溶媒であれば特に限定されないが、入手性、生体適用性（安全性）の点で、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、N,N-ジメチルアセトアミドが好ましく、特にエタノール、アセトンが好ましい。 The solvent that can be used when forming the drug layer according to the present invention is not particularly limited as long as it is a solvent that can dissolve or disperse the drug, but in terms of availability and bioapplicability (safety), ethanol, Methanol, acetone, ethyl acetate, acetonitrile, and N, N-dimethylacetamide are preferable, and ethanol and acetone are particularly preferable.
（被覆層の形成方法）
薬剤層表面上への被覆層の形成方法は、前記薬剤層の形成方法と同様の方法で形成することができる。即ち、高分子を含有する固体や液状状態の被覆層の組成物、あるいは、溶媒を含有した溶液状態の被覆層の組成物を薬剤層表面上に塗布する方法があげられる。特に得られる被覆層の厚みや重量などを制御しやすい点で、高分子を溶媒に溶解した溶液状態で塗布し、その後、乾燥させる方法が好ましい。
(Formation method of coating layer)
The method for forming the coating layer on the surface of the drug layer can be formed by the same method as the method for forming the drug layer. That is, a method of applying a composition of a coating layer in a solid or liquid state containing a polymer, or a composition of a coating layer in a solution state containing a solvent on the surface of the drug layer. In particular, a method in which the polymer is applied in a solution state in which a polymer is dissolved in a solvent and then dried is preferable because the thickness and weight of the resulting coating layer can be easily controlled.
塗布方法としては、機器の表面に塗布する方法であれば特に限定されないが、例えば、ヘラ塗り、刷毛塗り、ロールコーター塗布、浸漬塗布、スプレー塗布、コンマコート、ナイフコート、ダイコート、ダイスコート、リップコート、カーテンコートなどの塗布方法が挙げられる。特にコーティング性に優れる点で、ヘラ塗りで塗布する方法が好ましい。 The coating method is not particularly limited as long as it is a method of coating on the surface of the device. For example, spatula coating, brush coating, roll coater coating, dip coating, spray coating, comma coating, knife coating, die coating, die coating, lip coating Examples of the coating method include coating and curtain coating. In particular, a method of applying with a spatula is preferable in terms of excellent coating properties.
高分子の溶液の濃度は、ハンドリング性やコーティング性に優れる点で高分子0.5gあたり溶媒2〜20mLに溶解することが好ましく、特に2.5mL以上15mL以下が好ましく、5.0mL以上10mL以下がより好ましい。エーテル化度が、2mL未満であると均一にコーティングすることが難しい傾向にある。また20mLを超えると塗布する量が増え、乾燥に時間がかかる傾向にある。 The concentration of the polymer solution is preferably dissolved in 2 to 20 mL of solvent per 0.5 g of polymer in terms of excellent handling properties and coating properties, particularly preferably 2.5 mL to 15 mL, more preferably 5.0 mL to 10 mL. . When the degree of etherification is less than 2 mL, uniform coating tends to be difficult. On the other hand, when the amount exceeds 20 mL, the amount to be applied tends to increase and it takes time to dry.
本発明に係る被覆層を形成する時に用いることのできる溶媒としては、被覆層組成物が溶解あるいは膨潤できる溶媒であれば特に限定されないが、入手性、生体適用性（安全性）の点で、ジメチルスルホキシド、ポリエチレングリコールが好ましく、特に水が好ましい。 The solvent that can be used when forming the coating layer according to the present invention is not particularly limited as long as the coating layer composition can be dissolved or swollen, but in terms of availability and bioapplicability (safety), Dimethyl sulfoxide and polyethylene glycol are preferable, and water is particularly preferable.
次に本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明は以下の例に限定されるものではない。
（高分子の分子量測定方法）
高分子を0.1M NaNO3溶液に溶解し、この溶液を水系GPC（Alliance2695, Waters社）で分析した。
（高分子の粘度測定方法）
高分子を水に溶解し2wt%溶液を調整し、室温で一晩放置した。この溶液について、Ｂ型粘度計（型式ＢＭ、株式会社東京計器）を使用して、粘度を測定した。
EXAMPLES Next, although an Example demonstrates this invention further more concretely, this invention is not limited to the following examples.
(Method for measuring molecular weight of polymer)
The polymer was dissolved in a 0.1 M NaNO 3 solution, and this solution was analyzed with an aqueous GPC (Alliance 2695, Waters).
(Method for measuring viscosity of polymer)
The polymer was dissolved in water to prepare a 2 wt% solution, and left overnight at room temperature. The viscosity of this solution was measured using a B-type viscometer (model BM, Tokyo Keiki Co., Ltd.).
＜in vitroにおける薬剤の溶出性の評価＞
（実施例１）
模擬試験片を用いてin vitroにおける被覆層の評価を行った。試験片として、ホールスライドグラスに5mg/mLパクリタキセル溶液を50uL滴下し、真空乾燥機（Vacuum Drying Oven DP43, ヤマト科学株式会社）を使用して、室温で一晩真空乾燥させて、これを薬剤層とした。薬剤層上に、0.5gカルボキシメチルセルロースナトリウム（以下、CMC-Naと称することがある。）を水7.5mLに溶解した液（6.25%CMC-Na液）をヘラで100mg塗布し、室温で、一晩真空乾燥機で真空乾燥させた。0.25mgの薬剤層表面の全面が6.25mgCMC-Naを含有する被覆層で被覆された模擬試験片1を作製した。
<Evaluation of drug dissolution in vitro>
Example 1
In vitro coating layers were evaluated using mock specimens. As a test piece, 50 uL of a 5 mg / mL paclitaxel solution was dropped on a whole slide glass and vacuum dried overnight at room temperature using a vacuum dryer (Vacuum Drying Oven DP43, Yamato Scientific Co., Ltd.). It was. On the drug layer, 100 mg of a solution (6.25% CMC-Na solution) of 0.5 g sodium carboxymethylcellulose (hereinafter sometimes referred to as CMC-Na) dissolved in 7.5 mL of water was applied with a spatula. It was made to vacuum-dry with a vacuum dryer at night. Mock test piece 1 was prepared in which the entire surface of the 0.25 mg drug layer was coated with a coating layer containing 6.25 mg CMC-Na.
模擬試験片1を37℃のブタ血漿（50mL）に浸漬し、浸漬後１０分後、３０分後、６０分後、１２０分後、２４０分後、４８０分後にブタ血漿の一部をサンプル液として抜き取った。サンプル液を高速液体クロマトグラフ（LC2010-HT, 株式会社島津製作所）で分析し、各浸漬時間におけるブタ血漿中のパクリタキセル濃度を測定した。その結果を図３に示した。 Sample test piece 1 is immersed in porcine plasma (50 mL) at 37 ° C., 10 minutes, 30 minutes, 60 minutes, 120 minutes, 240 minutes, and 480 minutes after immersion As extracted. The sample solution was analyzed with a high performance liquid chromatograph (LC2010-HT, Shimadzu Corporation), and the concentration of paclitaxel in porcine plasma at each immersion time was measured. The results are shown in FIG.
（実施例２）
被覆層の形成において、0.5gCMC−Naを水5.0mLに溶解した液（9.1%CMC-Na液）を用いた以外は、実施例１と同様の方法で、模擬試験片2（被覆層にCMC-Naが9.1mg含有している。）を作製し、得られた模擬試験片2について、各浸漬時間におけるブタ血漿中のパクリタキセル濃度を測定した。その結果を図４に示した。
(Example 2)
In the formation of the coating layer, a mock test piece 2 (CMC was applied to the coating layer) in the same manner as in Example 1 except that a solution obtained by dissolving 0.5 g CMC-Na in 5.0 mL of water (9.1% CMC-Na solution) was used. -Na is contained in 9.1 mg.) And the obtained test specimen 2 was measured for paclitaxel concentration in porcine plasma at each immersion time. The results are shown in FIG.
（実施例３）
被覆層の塗布を連続して３回行った以外は、実施例２と同様の方法で、被覆層が３層の模擬試験片3を作製し、得られた模擬試験片3について、各浸漬時間におけるブタ血漿中のパクリタキセル濃度を測定した。その結果を図４に示した。
(Example 3)
Except that the coating layer was applied three times in succession, a simulated test piece 3 having a three-layer coating layer was prepared in the same manner as in Example 2. The paclitaxel concentration in porcine plasma was measured. The results are shown in FIG.
（実施例４）
被覆層の形成において、0.5gヒドロキシプロピルセルロース（以下、HPCと称することがある。）を水7.5mLに溶解した液（6.25% HPC液）を用いた以外は、実施例１と同様の方法で、模擬試験片4（被覆層にHPCが6.25mg含有している。）を作製し、得られた模擬試験片4 について、各浸漬時間におけるブタ血漿中のパクリタキセル濃度を測定した。その結果を図５に示した。
Example 4
In the formation of the coating layer, the same method as in Example 1 was used, except that a solution (6.25% HPC solution) in which 0.5 g of hydroxypropyl cellulose (hereinafter sometimes referred to as HPC) was dissolved in 7.5 mL of water was used. Then, a mock test piece 4 (with 6.25 mg of HPC contained in the coating layer) was prepared, and the concentration of paclitaxel in porcine plasma at each immersion time was measured for the mock test piece 4 obtained. The results are shown in FIG.
（実施例５）
被覆層の形成において、0.5gポリビニルアルコール（以下、PVAと称することがある。）を水5.0mLに溶解した液（9.1% PVA液）を用いた以外は、実施例１と同様の方法で、模擬試験片5（被覆層にPVAが9.1mg含有している。）を作製し、得られた模擬試験片5について、各浸漬時間におけるブタ血漿中のパクリタキセル濃度を測定した。その結果を図５に示した。
(Example 5)
In the formation of the coating layer, the same method as in Example 1 was used except that a solution (9.1% PVA solution) in which 0.5 g of polyvinyl alcohol (hereinafter sometimes referred to as PVA) was dissolved in 5.0 mL of water was used. A mock test piece 5 (9.1 mg of PVA contained in the coating layer) was prepared, and for the mock test piece 5 obtained, the concentration of paclitaxel in porcine plasma at each immersion time was measured. The results are shown in FIG.
（比較例１）
薬剤層をCMC−Naを含有する被覆層で被覆しない以外は、実施例１と同様の方法で、被覆層のない模擬試験片6を作製し、得られた模擬試験片6について、各浸漬時間におけるブタ血漿中のパクリタキセル濃度を測定した。その結果を図３、図４および図５に示した。
図３は、被覆層がある模擬試験片1は、被覆層が無い模擬試験片6と比較して、パクリタキセルの溶出が遅く、被覆層によってパクリタキセルの溶出を抑制できることを示している。
(Comparative Example 1)
A mock test piece 6 without a coating layer was prepared in the same manner as in Example 1 except that the drug layer was not coated with a coating layer containing CMC-Na. The paclitaxel concentration in porcine plasma was measured. The results are shown in FIG. 3, FIG. 4 and FIG.
FIG. 3 shows that elution of paclitaxel is slower in the mock test piece 1 having the coating layer than in the mock test piece 6 having no coating layer, and the elution of paclitaxel can be suppressed by the coating layer.
図４は、被覆層がある模擬試験片2および3は、被覆層が無い模擬試験片6と比較して、パクリタキセルの溶出が遅く、被覆層によってパクリタキセルの溶出を抑制できることを示している。 FIG. 4 shows that elution of paclitaxel is slower in the mock test pieces 2 and 3 with the coating layer than in the mock test piece 6 without the coating layer, and the elution of paclitaxel can be suppressed by the coating layer.
さらに被覆層が１層の模擬試験片2と３層の模擬試験片3を比較すると模擬試験片3の方がより溶出が遅く、層を増やすことにより更に溶出を抑制できることを示している。 Furthermore, comparing the mock test piece 2 with one coating layer and the mock test piece 3 with three layers shows that the mock test piece 3 has a slower elution, and the elution can be further suppressed by increasing the number of layers.
図５は、被覆層がある模擬試験片4および5は、被覆層が無い模擬試験片6と比較して、パクリタキセルの溶出が遅く、被覆層によってパクリタキセルの溶出を抑制できることを示している。 FIG. 5 shows that the elution of paclitaxel is slower in the mock test pieces 4 and 5 having the coating layer than the mock test piece 6 having no coating layer, and the elution of paclitaxel can be suppressed by the coating layer.
（比較例２）
薬剤層をエーテル化度が0である被覆層（セルロース）で被覆した模擬試験片7を作製することを試みたが、セルロースが水に十分溶解しなかったため、薬剤層上に塗布することができず、模擬試験片7を作製することができなかった。
(Comparative Example 2)
An attempt was made to prepare a mock test piece 7 in which the drug layer was coated with a coating layer (cellulose) having a degree of etherification of 0, but since cellulose did not dissolve sufficiently in water, it could be applied onto the drug layer. Therefore, the mock test piece 7 could not be produced.
（比較例３）
薬剤層をけん化度が0である被覆層（ポリ酢酸ビニル）で被覆した模擬試験片8を作製することを試みたが、ポリ酢酸ビニルが、水に十分溶解しなかったため、薬剤層上に塗布することができず、模擬試験片8を作製することができなかった。
(Comparative Example 3)
An attempt was made to prepare a mock test piece 8 in which the drug layer was coated with a coating layer (polyvinyl acetate) having a saponification degree of 0, but since polyvinyl acetate was not sufficiently dissolved in water, it was applied onto the drug layer. The mock test piece 8 could not be produced.
＜in vivoにおける薬剤の溶出性の評価＞
（実施例６）
バルーンカテーテル（バルーンサイズ：2.0×15-20mm）を使用してin vivoにおける薬剤の溶出性の評価を行った。
バルーン表面全体に薬剤層（薬剤：パクリタキセル、塗布量：約2ug/mm2）、が形成されたバルーンを折り畳んだ後、バルーン部に0.5g/7.5mL CMC-Na液(6.25%CMC-Na液)を10mg塗布し、これを室温で一晩真空乾燥した。
<Evaluation of drug dissolution in vivo>
(Example 6)
The in vivo dissolution of the drug was evaluated using a balloon catheter (balloon size: 2.0 × 15-20 mm).
After folding the balloon on which the drug layer (drug: paclitaxel, application amount: about 2ug / mm2) is formed on the entire balloon surface, 0.5g / 7.5mL CMC-Na solution (6.25% CMC-Na solution) Was applied in a vacuum and dried in vacuo at room temperature overnight.
更に、バルーンに保護管を被せて、55℃で6時間熱処理（滅菌相当）を行ない、薬剤層が外側に露出していない、形態がバルーンカテーテルの本発明にかかる薬剤送達用医療器5を作製した。 Furthermore, the balloon is covered with a protective tube and heat-treated at 55 ° C. for 6 hours (equivalent to sterilization) to produce the medical device 5 for drug delivery according to the present invention in which the drug layer is not exposed to the outside and the form is a balloon catheter. did.
作製したバルーンカテーテルを、ブタ大腿動脈より挿入し、冠動脈までデリバリーし、挿入から１分後にバルーンカテーテルを抜去した。 The produced balloon catheter was inserted from the porcine femoral artery, delivered to the coronary artery, and the balloon catheter was removed 1 minute after insertion.
抜去後のバルーンカテーテルのバルーン部分をアセトニトリル（20mL）に浸漬し、パクリタキセルを抽出した。抽出液を高速液体クロマトグラフ（LC2010-HT, 株式会社島津製作所）で分析し、バルーン上に残存するパクリタキセルを定量し、その結果を表１に示した。 The extracted balloon catheter was dipped in acetonitrile (20 mL) to extract paclitaxel. The extract was analyzed with a high performance liquid chromatograph (LC2010-HT, Shimadzu Corporation), and paclitaxel remaining on the balloon was quantified. The results are shown in Table 1.
（比較例４）
薬剤層をCMC−Naを含有する被覆層で被覆しない以外は、実施例６と同様の方法で、被覆層のない、形態がバルーンカテーテルである、薬剤送達用医療機器6を作製した。得られた医療機器について、実施例６と同様の方法で、抜去後のバルーン上に残存するパクリタキセルを定量し、その結果を表１に示した
(Comparative Example 4)
A medical device 6 for drug delivery without a coating layer and having a form of a balloon catheter was prepared in the same manner as in Example 6 except that the drug layer was not coated with a coating layer containing CMC-Na. With respect to the obtained medical device, paclitaxel remaining on the balloon after removal was quantified in the same manner as in Example 6, and the results are shown in Table 1.
熱処理後の外径は、被覆層がある場合と比べてない場合の方が大きい値を示した。通常、熱処理後のバルーンの外径は保護管径近くまで拡張するが、被覆層がある場合は、これが保護管の役割を果たし、保護管径までの拡張は見られなかったと考えられる。 The outer diameter after the heat treatment showed a larger value when the coating layer was not present than when the coating layer was present. Normally, the outer diameter of the balloon after heat treatment expands to near the protective tube diameter, but if there is a coating layer, this plays the role of a protective tube, and it is considered that expansion to the protective tube diameter was not observed.
表１は、被覆層がある医療機器5は、被覆層の無い医療機器6の方がパクリタキセルの残存量が多く、被覆層によってパクリタキセルの溶出を抑制できることを示している。 Table 1 shows that the medical device 5 having a coating layer has a larger amount of remaining paclitaxel in the medical device 6 having no coating layer, and the coating layer can suppress elution of paclitaxel.
１．バルーン
２．ガイドワイヤールーメン
３．アウターチューブ
４．プロキシマルチューブ
５．ハブ
６．薬剤層
７．被覆層
1. Balloon 2. 2. Guide wire lumen Outer tube 4. 4. Proximal tube Hub 6. 6. Drug layer Coating layer
Claims (12)
該被覆層は、水酸基を有する高分子を含有し、該高分子の水酸基の一部が他の官能基に変換されていることを特徴とする医療機器。 Having at least one drug layer on the surface and a coating layer on the outer surface of the drug layer;
The coating layer contains a polymer having a hydroxyl group, and a part of the hydroxyl group of the polymer is converted to another functional group.
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