JP2015129106A - 光学的に純粋なベンジル‐４−クロロフェニル‐ｃ‐グルコシド誘導体 - Google Patents

光学的に純粋なベンジル‐４−クロロフェニル‐ｃ‐グルコシド誘導体 Download PDF

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Abstract

【課題】ナトリウム‐グルコース共輸送体（SGLT）阻害剤の提供。
【解決手段】式（II）及び式（III）で表わされる光学的に純粋なベンジル‐４‐クロロフェニル‐C‐グルコシド誘導体、これらの化合物の製造法及びその中間体、これらの化合物を含有する医薬製剤及び医薬組成物として、（インシュリン依存性糖尿病及びインシュリン非依存性糖尿病を含む）糖尿病又は（インシュリン抵抗性疾患及び肥満を含む）糖尿病関連疾患を治療及び/又は予防用医薬の製造への該光学的に純粋なベンジル-４‐クロロフェニル-C-グルコシド誘導体の使用。


【選択図】なし

Description

本発明は医薬技術分野に属し、より具体的には、光学的に純粋なベンジル‐４‐クロロフェニル‐C‐グルコシド誘導体又はそれらの医薬的に許容可能な塩、これらの化合物及びそれらの中間体の製造法、これらの化合物を含有する医薬製剤及び医薬組成物、並びにナトリウム‐グルコース共輸送体（コトランスポーター）（SGLT）阻害剤として、（インシュリン依存性糖尿病及びインシュリン非依存性糖尿病を含む）糖尿病又は（インシュリン抵抗性疾患及び肥満を含む）糖尿病関連疾患を治療及び/又は予防するための薬剤製造のための光学的に純粋なベンジル-４‐クロロフェニル-C-グルコシド誘導体又はそれらの医薬的に許容可能な塩の使用に関わる。
全世界で約100,000,000人の人々が、II型糖尿病を患わっており、これらの糖尿病は、肝臓のグルコース過剰生産や末梢インシュリン抵抗性に起因する高脂血症を特徴としている。高脂血症は、糖尿病合併症を引き起こす主要なリスク要因であり、II型糖尿病の後期ステージにおけるインシュリン分泌障害に直接関与している可能性が高いと考えられている。従って、II型糖尿病を患う患者において、インシュリンを正常化すれば、血糖が改善されるであろうと予期される。現在知られている抗糖尿病薬は、ほとんどが、スルフォニルウレア類、グリニド類、チアゾリジンジオン類及びジメチルビグアナイド類のようなインシュリン分泌促進剤や血糖正常化剤であり、これらは体重増加、低血糖及び乳酸アシドーシスといった副作用を引き起こしかねない。従って、新規な作用メカニズムを持つ安全性と有効性の高い抗糖尿病薬の開発が急務となっている。
腎臓において、グルコースは自由に腎糸球体のろ過を通る（約180g/d）が、ほとんどが、近位尿細管で活発に輸送され、再吸収される。とりわけ、二つのナトリウム‐グルコース共輸送体、すなわち、SGLT-1及びSGLT-2は、グルコース再吸収に重要な効果を奏し、特に、SGLT-2は重要である。SGLT-2は、近位尿細管のS1部位にもっぱら特異的に発現する膜透過タンパク質である。その主要な生理学的機能の一つは、腎尿細管を流れる血液中のグルコースの吸収であり、90%の再吸収に関わる。SGLT-2はナトリウム‐グルコースが１：１の比で輸送する。SGLT-2阻害剤は、腎尿細管の血糖の吸収を阻害し、多量のグルコースが尿を通して***される。SGLT-1は、主として、遠位尿細管で発現し、10％の再吸収に関わる。SGLT-1は、ナトリウム‐グルコースが２：１の割合で輸送する。更に、SGLT-1は、腸管や他の組織でも見出される。これらの輸送体は、Na+/ATPaseポンプを介してその機能を発揮し、グルコース輸送体‐2（GLUT2）を介して、血管に輸送する。このことから、一つには、グルコースの絶対的再吸収の点で、もう一つには、腎臓にのみ発現する点で、SGLT-2輸送体を標的とする医薬が最も潜在力が高いといえる。家族性ネフローゼにおける尿グルコースの研究から、この経路の実現可能性が高いことが、証明された。家族性ネフローゼ患者では、尿グルコースについては、主として非定量的な尿グルコース（約10−120ｇ/ｄ）となる点で明示されるが、患者は、概して良好な体調を保持し、何ら知見される慢性的な健康への悪影響を示さない。この良性の尿グルコースは、主としてSGLT-2輸送体の遺伝子変異によって引き起こされるので、このことは、SGLT-2に対する選択的薬理的阻害は、尿グルコースを誘起することを除いては、何ら悪影響を生じないことを示している。SGLT-2阻害剤に関わる治療の主要な利点の一つは、低血糖発症の可能性が低いことである。一方、SGLT-1の阻害は、グルコース‐ガラクトース吸収不良症候群を引き起こし、その結果、脱水症状に至らしめる。更に、SGLT-1阻害剤は、炭水化物の吸収を遅らせ、ひいては患者にとっては耐え難い胃腸症状を引き起こす。高い選択性を有するSGLT-2阻害剤であれば、腸管輸送時のグルコース吸収というSGLT-1の作用を阻害しないので、胃腸症状を引き起こす傾向は回避できる。さらに、SGLT-1は人体の心筋組織にも高度に発現しているので、SGLT-1を阻害することは、心臓機能の新たな疾患や構造的疾患を引き起こす可能性がある。従って、糖尿病治療薬の研究において、SGLT-2に対する高い選択性を持つ化合物を開発することの意義は大きいといえる。
SGLT-2阻害剤は、SGLT-2輸送体に作用し、腎グルコースの再吸収を阻害し、高血糖を治療するので、糖尿病治療の新規経路を提供することができる。この経路は、II型糖尿病の病態生理に直接作用することはできないが、腎臓のグルコース***を増加させることにより血糖を下げ、このことにより、エネルギー全体の欠乏がもたらされ、その結果体重の減少を促進し、間接的に肥満症状を改善する。これらの医薬は、既存の血糖低下薬乃至インシュリンと併用すれば、低血糖のリスクが低く、かつ体重減少という潜在的効果も有することが研究の結果見出されている。SGLT-2阻害剤は、β-細胞の機能やインシュリン抵抗性に対して非依存的であるので、一般的な糖尿病患者に有効であるのみならず、ビグアナイド類やDPP-4阻害剤のような医薬では治療できなかった履歴を持つ患者にも、より優れた治療効果を奏し得る。従って、SGLT-2阻害剤は、将来的には、ビグアナイド類やDPP-4阻害剤のような血糖低下薬と組み合わせて用いることができる。
とりわけ、WO0127128（特許文献１）及びUS2005209166（特許文献２）等の特許文献は、SGLT-2阻害剤として、一連の化合物群を開示している。
また本願出願人は、PCT出願であるWO2013/000275A1（特許文献３）において、SGLT-2阻害剤として、一連のC-グルコシド誘導体を開示し、その中で、下記構造を有する化合物４が、SGLT-2に対して優れた阻害効果を奏するとともに優れた選択性を有することを開示した。
WO0127128 US2005209166 WO2013/000275A1
化合物４は、立体異性体の混合物であり、不斉中心を持っている。従って、光学異性体が数種存在する。先行技術の多くのキラル混合物医薬は、毒性や副作用を容易に生じかねない、さらには未知の毒性や副作用があるかもしれない、薬効が低減しかねない、品質制御が難しい、といった潜在的な諸問題を有していることを考慮すれば、キラル混合物医薬を研究開発することのリスクは益々大きいといえる。キラル混合物に比べて、光学的に純粋な立体異性体は、より安全性が高い、毒性や副作用を生じる蓋然性がより低い、安定性により優れる、品質管理が容易である、といった利点があり、更には、薬理動態学、薬物動態学及び毒性学面でも改善される潜在性があるという特徴もある。従って、SGLT-2に対する高い選択性、早い薬効発現、高い薬効、高い安全性及び良好な安定性を有する単一立体異性体を開発することは、その後の医薬研究開発並びに上市後の医薬品の製造の際の品質管理における意義は大きい。
（発明の要旨）
本発明は、以下の技術的課題の解決を提供する。
１．式（I）
で表わされる化合物の立体異性体化合物又はその医薬的に許容可能な塩であり、該立体異性体化合物は、
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)オキシ)ベンジル)-4-クロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオールである式（II）
の化合物,
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)オキシ)ベンジル)-4-クロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2Hピラン-3,4,5-トリオールである式（III）
の化合物,
(2R,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)オキシ)ベンジル)-4-クロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオールである式（IV）
の化合物、
及び
(2R,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)オキシ)ベンジル)-4-クロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオールである式（V）
の化合物から選択される。
２．以下の工程を含む、技術課題解決１で定義した式（II）で表わされる化合物の製造法：
（式中、Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを示し、
Gは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ベンジル、パラ‐メトキシベンジル、パラ‐ニトロベンジル、ピバロイル、アリル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、トリメチルシリルエチル等から選択される水酸基保護基を示し、好ましくはトリメチルシリルである。）。
本工程は、下記を含む：
すなわち、式ｂで表わされる化合物（すなわち、(1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル メタンスルホネート）を、（Ｎ-メチルピロリドン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びアセトニトリルから選択される、好ましくはＮ-メチルピロリドンである）有機溶媒に溶解し、得られる混合物溶液に、式ａで表わされる化合物を添加し、得られる混合物を0℃から70℃の間の温度で反応させ、式ｃで表わされる化合物を得；
式ｃで表わされる化合物を、
と反応させ、式ｄ-１で表わされる化合物を得，保護基を脱離して、式ｄ-２で表わされる化合物を得；
式ｄ-２で表わされる化合物を、−78℃から30℃の間の温度で反応させ、式ｅで表わされる化合物を得、式ｅで表わされる化合物を精製することにより、式（II）で表わされる化合物を製造する。
上記したように、式eの化合物を、例えば下記する方法により、精製に付すことにより、式（II）で表わされる化合物を製造することができる：
すなわち、式eの化合物を水酸基の保護反応に付し、下記式f
（式中、G′は、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ベンジル、パラ‐メトキシベンジル、パラ‐ニトロベンジル、ピバロイル、アリル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、トリメチルシリルエチル、プロピオニル、イソブチリル、ベンゾイル等から選択される水酸基保護基を示し、好ましくは、アセチル、ピバロイル、プロピオニル、イソブチリル又はベンゾイルである。）
の化合物を得、式ｆの化合物を、脱保護反応に付し、式（II）で表わされる化合物を製造することができる。
尚、式（II）で表わされる化合物は、上記工程図で例示される方法及び/又は当業者に周知の他の技術により製造することができ、上記方法に限られるものではないことを付言する。
３．以下の工程を含む、技術的課題解決１で定義される式（III）で表わされる化合物の製造法：
（式中、Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表し、
Gは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ベンジル、パラ‐メトキシベンジル、パラ‐ニトロベンジル、ピバロイル、アリル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、トリメチルシリルエチル等から選択される水酸基保護基を示し、好ましくはトリメチルシリルである。）。
本工程は、以下を含む：
すなわち、式aで表わされる化合物を、（トルエン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びアセトニトリルから選択される、好ましくはトルエンである）有機溶媒に溶解し、得られる混合物溶液に、式ｂで表わされる化合物を添加し、得られる混合物を0℃から70℃の間の温度で反応させ、式ｃ′で表わされる化合物を得；
式ｃ′で表わされる化合物を、
と反応させ、式ｄ′-１で表わされる化合物を得，保護基を脱離して、式ｄ′-２で表わされる化合物を得；
式ｄ′-２で表わされる化合物を、−78℃から30℃の間の温度で反応させ、式ｅ′で表わされる化合物を得、式ｅ′で表わされる化合物を精製することにより、式（III）で表わされる化合物を製造する。
上述したように、式e′の化合物を、例えば下記の方法により、精製することにより、式（III）で表わされる化合物を製造することができる：
すなわち、式e′の化合物を、水酸基の保護反応に付し、式f′
（式中、G′は、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ベンジル、パラ‐メトキシベンジル、パラ‐ニトロベンジル、ピバロイル、アリル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、トリメチルシリルエチル、プロピオニル、イソブチリル、ベンゾイル等から選択される水酸基保護基を示し、好ましくは、アセチル、ピバロイル、プロピオニル、イソブチリル又はベンゾイルである。）
で表わされる化合物を製造し；次いで本式ｆ′の化合物を脱保護反応に付し、式（III）で表わされる化合物を製造する。
尚、式（III）で表わされる化合物は、上記工程図で例示される方法及び/又は当業者に周知の他の技術により製造することができ、上記方法に限られるものではないことを付言する。
４．式（II）で表わされる化合物の中間体であり、該中間体は、
である。
５．式（II）で表わされる化合物の中間体であり、該中間体は、
（式中、Xは、ブロモ又はヨードを表す。）
である。
６．式（III）で表わされる化合物の中間体であり、該中間体は、
である。
７．式（III）で表わされる化合物の中間体であり、該中間体は、
（式中、Xは、ブロモ又はヨードを表す。）
である。
本明細書において、前記“医薬的に許容される塩”としては、Na塩、K塩、Li塩等のようなアルカリ金属塩、Ca塩、Mg塩等のようなアルカリ土類金属塩、Al塩、Fe塩、Zn塩、Cu塩、Ni塩、Co塩等の他の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、；tert-オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルフォリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルコサミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、N-ベンジル-フェニルエチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアミン塩、tris(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩等の有機塩基塩；フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のようなハロゲン酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メシル酸塩、トリフルオロメシル酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、パラ-ベンゼンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩；酢酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；グリシン塩、トリメチルグリシン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩等が含まれる。
本発明は、また式（II）で表わされる化合物及び／又は式（III）で表わされる化合物又はそれらの医薬的に許容可能な塩と１以上の医薬的に許容可能な担体及び／又は希釈剤を含有し、医薬的に許容可能な剤形に調製することができる医薬組成物も含む。これらの医薬組成物は、経口的、非経口的、経直腸的又は経肺的に、必要とする患者に投与することができる。経口投与用に、錠剤、カプセル、丸薬、顆粒等の慣用的な固形製剤又は経口溶液、経口懸濁液、シロップ等の経口液剤に調製することができる。経口製剤に調製するに際し、適切な充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を添加することができる。非経口投与用に、注射溶液、滅菌注射粉末及び濃縮注射溶液等を含む注射用製剤に調製することができる。注射投与用製剤を調製するに際して、薬剤の特性に応じて、添加剤を随意に添加してもよい。経直腸投与用に、座薬等の剤形に調製することができる。経肺投与用に吸入剤、スプレー剤等の剤形に調製することができる。各単位製剤は、式（II）で表わされる化合物及び／又は式（III）で表わされる化合物又はそれらの医薬的に許容可能な塩を生理学的に有効な量、例えば、０．００５ｇ、０．０１ｇ、０．１ｇ、０．１２５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．４ｇ、０．５ｇ、０．６ｇ、０．７５ｇ、１ｇ、１．２５ｇ、１．５ｇ、１．７５ｇ、２ｇ、２．５ｇ、３ｇ、４ｇ、５ｇ、１０ｇ等のような、０．００５ｇ−１０ｇ量含有する。
本発明は、式（II）で表わされる化合物及び／又は式（III）で表わされる化合物又はそれらの医薬的に許容可能な塩と他の医薬活性成分を含有する医薬の組み合わせ（併用）も包含する。上述の他の医薬活性成分は、1種以上の血糖低下剤であってもよい。このような血糖低下薬として、シタグリプチン リン酸塩、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン 安息香酸塩、リナグリプチン、テネリグリプチン、ジェミグリプチン、メトホルミン、フェンホルミン、エクセナチド、リラグルチド等から選択することができる。
本発明は、また式（II）で表わされる化合物及び／又は式（III）で表わされる化合物又はそれらの医薬的に許容可能な塩の、糖尿病および糖尿病関連疾患の治療及び／又は予防用医薬製造のための使用も包含する。このような糖尿病としては、インシュリン依存性糖尿病（Ｉ型）及びインシュリン非依存性糖尿病（II型）が含まれる。前記糖尿病関連疾患としては、インシュリン抵抗性疾患、肥満等が含まれる。
本発明は、また、（人を含む）哺乳類に、式（II）で表わされる化合物及び／又は式（III）で表わされる化合物又はそれらの医薬的に許容可能な塩を治療的に有効な量投与することを含む、（人を含む）哺乳類の（インシュリン依存性糖尿病及びインシュリン非依存性糖尿病を含む）糖尿病又は（インシュリン抵抗性疾患及び肥満を含む）糖尿病関連疾患の治療及び／又は予防方法も含む。
本発明の化合物は、以下の特徴を有する：
（１）本発明の化合物は、SGLT-2に対する高い選択性を有し、人を含む哺乳類の糖尿病又は糖尿病関連疾患の治療及び／又は予防に安全に用いることができる。
（２）本発明化合物は、SGLT-2に対する高い阻害活性を示し、顕著な血糖低下活性、早い薬効発現、低い副作用及び高い安全性を有する。
（３）本発明化合物は、良好な物理化学的特性を有し、純度が高く、安定性に優れ、品質
管理が容易であり、大規模の工業的製造が容易である。
（発明の詳細な説明）
本明細書において、便宜上以下の慣用される略号を用いる。
Me: メチル;
Et: エチル;
Ms: メチルスルホニル；
Ac: アセチル;
TBS: tert-ブチルジメチルシリル;
THF: テトラヒドロフラン;
DMAP: 4-ジメチルアミノピリジン;
DIPEA: N,N-ジイソプロピルエチルアミン;
n-BuLi: n-ブチルリチウム;
TMS: トリメチルシリル
本発明において、室温とは10℃と30℃の間の温度を意味する。
以下に、本発明化合物の有益な効果を、薬理活性試験により例証する。尚、本発明化合物の有益な効果は下記する効果に限定されるものではないことを付言する。
試験１：本発明化合物の薬理活性in-vitro試験
試験試料：
本明細書中で前記した研究所作製の式（II）、(III)、（IV）及び（V）で表わされる化合物。その化学名、製造法は以下の製造例に記載する。
参照化合物１：
研究所で作製したPCT出願WO2013/000275A1に記載の化合物４(PCT出願WO2013/000275A1参照)。本化合物は以下の構造を有する。
化合物４、すなわち、式（I）で表わされる化合物。
以下の試験で用いられる略号は下記の意味を持つ。
NMG N-メチル-グルコサミン
KRH クレブス・リンゲル・ヘンゼライト液（Krebs-Ringer-Henseleit）
本発明化合物の薬理活性を検証するin-vitro試験において、ヒトのSGLT-1とSGLT-2のシーケンスをチャイニーズハムスターの卵巣細胞にトランスフェクトし、安定に発現させた。[14C]-ラベル R-メチル-D-グルコピラノシド(AMG)の細胞へのナトリウム依存性吸収の阻害を測定することにより、50％阻害濃度IC50を決定した。
緩衝液A(KRH-Na+): 120 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 1.2 mM MgCl2, 2.2 mM CaCl2, 10 mM HEPES (PH 7.4, 1 mM Tris含有).
緩衝液A-(KRH-NMG): 120 mM NMG, 4.7 mM KCl, 1.2 mM MgCl2, 2.2 mM CaCl2, 10 mM HEPES (PH 7.4, 1 mM Tris含有)。
緩衝液D: 120 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 1.2 mM MgCl2, 2.2 mM CaCl2, 10 mM HEPES, 0.5 mM フロリジン(PH 7.4, 1 mM Tris含有)。
試験方法：
ヒトのSGLT-1と SGLT-2のシーケンスをチャイニーズハムスターの卵巣細胞に安定に発現させた。96ウエルプレートで、12時間、細胞培養を行い、その後プレートを、KRH-Na+（緩衝液A）又はKRH-NMG（緩衝液A-）緩衝用溶液200μL/wellを用いて三度洗浄した。その後、プレートに、緩衝液A又は緩衝液A-と[14C]-AMG (10 μCi/mL)を含む緩衝液を100μL/well量を加え、細胞培養を37℃で１時間行った。次いで、予め氷冷した緩衝液（緩衝液D）を100μL量添加し、試験を終結した。プレートを5回洗浄した後、予め氷冷した溶解用緩衝液（100mM 水酸化ナトリウム溶液）を20μL/well量添加し、600rpmで遠心分離に5分間かけた。マイクロシント（Microscint）４０溶液（８０μ/well）を加え、600rpmで遠心分離に5分間かけた。最後に、[14C]-AMGの放射能を、マイクロベーター トリラックス（MicroBeta Trilux：パーキンエルマー社より購入）)を用いて、シンチレーション計数法により検出し、50％阻害活性濃度IC50を計算した。
試験結果及び結論：
上記表１の結果から、本発明の式（II）で表わされる化合物は、参照化合物１に対比して、SGLT-2に対するより優れた選択性のみならずより優れた阻害活性を有し、顕著な優位性を有することが分かる。
試験２：本発明化合物のラットにおけるin-vivo薬理動態試験
被験動物：体重200-240ｇの６−８週齢雄SDラット（バイタルリバー研究所（Vital River Laboratories）より購入）。化合物当たり３匹使用。
試験試料：
研究所作製の前記した式（II）で表わされる化合物。本化合物の化学名及び調製法は以下の実施例１に記載される。
参照化合物１：研究所作製のPCT出願 WO2013/000275A1に記載の化合物４(PCT出願WO2013/000275A1参照)。本化合物は以下の構造を有する。
化合物４、すなわち式（I）で表わされる化合物。
参照化合物２：当研究所で作製したPCT出願 WO2013/000275A1に記載の化合物２２(PCT 出願WO2013/000275A1参照)。本化合物は以下の構造を有する。
化合物２２
溶媒：0.5％MC（メチルセルロース）溶液＋0.1％SDS（ドデシル硫酸ナトリウム）
試験方法：
胃内投与（経口）：表２参照
採血法：それぞれ200μLの全血を、0.17時間後、0.5時間後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、8時間後、24時間後、30時間後、48時間後、54時間後及び72時間後に採取。採取した血液試料は、低温高速遠心分離機（5415R、エッペンドルフ（Eppendorf））により、4℃、8000rpmで、6分間遠心分離にかけ、血漿を分離した。分離した血漿は、冷蔵庫で−80℃に保存した。
血漿試料分析：
20μLの血漿を慎重に取り出し、それに600μLの内部標準MTBE（メチル‐tert-ブチルエーテル）溶液（内部標準ダパグリフロジン25ng/mlを含有）を添加した。本血漿を、1500rpmで10分間ボルテックスにかけ、次いで5分間12000rpmで遠心分離にかけた。400μLの上清を取り、窒素ガスを用いてブロー乾燥した。乾燥させた物質を200μLの再溶解液（アセトニトリル：水＝７：３）に再溶解し、該溶液を10分間ボルテックスにかけ、LC-MS/MS（API4000、アプライド バイオシステムズ（Applied Biosystems））を用いて分析した。
T1/2は、半減期を、
Tmaxは、血漿中の最高濃度に達するまでの時間を
Cmaxは、血漿中の最高濃度を
AUClastは、投与０時から投与後当該ｔ時間経過後までの投与曲線下の面積を、
AUCinfは、投与０時から投与後永久時間経過後までの投与曲線下の面積を、
それぞれ表す。
結論：表３に示された結果から、本発明の式（II）で表わされる化合物は、血漿中で短時間に最高濃度に達し、薬効発現が早いことが分かる。参照化合物１及び参照化合物２に対比して、本発明の式（II）で表わされる化合物は、高度に薬物影響下に晒し得ることを示し、実質的な差異を有することを明らかにした。このことは、本発明の式（II）で表わされる化合物は注目すべき進歩性を有することを立証した。
以下の製造例は、本発明を例示することを企図するものであり、これらに限定されると解釈されるべきでない。上記開示に基づいて達成され得る技術的解決は全て本発明の範囲に属する。製造実施例において、使用される出発物質は、市場で入手可能であり、例えば、アルファ イーサー チャイナ（天津）社（Alfa Aesar China (Tianjin) Co.,Ltd.）、シノファーム ケミカル リージェント社（Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.）、天津 フユ ファイン ケミカル社（Tianjin Fuyu Fine Chemical Co., Ltd.）, 上海 バンシェン ケミカル社（Shanghai Bangchen Chemical Co. Ltd.）, 天津 グアンシェン ケミカル リージェント社（Tianjin Guangcheng Chemical Reagent Co., Ltd.）,天津光復 ファインケミカル社（Tianjin Guangfu Fine Chemical Co., Ltd.）、天津 ケミオウ ケミカル リージェント社（Tianjin Kemiou Chemical Reagent Co., Ltd）から入手できる。
実施例１：
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)オキシ)ベンジル)-4-クロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール（式II）
の製造
(1) 5-ブロモ-2-クロロベンゾイルクロライドの製造
5-ブロモ-2-クロロ安息香酸（270g, 1.15mol）を、塩化メチレン（2,700mL）に懸濁し、この混合物に、N,N-ジメチルホルムアミド (1mL)を添加し、更に塩化オキサリル(288mL, 3.46mol)を0℃で滴下した。滴下完了後、20℃まで温度を上げ、3時間反応させる。反応液が澄み、TLC（薄層クロマトグラフィー）により反応完了を確認後、反応液を30−35℃で回転下液体を蒸発させ、生成物を得た。該生成物は直接次の反応に用いた。
(2) (5-ブロモ-2-クロロフェニル)(4-メトキシフェニル)メタノンの製造
無水三塩化アルミニウム(155g, 1.16mol) を、窒素保護下、塩化メチレン(2050mL)に懸濁した。本懸濁液に、アニソール(125mL, 1.15mol)を、-5℃で、一回で添加した。20分間撹拌後、ここに、5-ブロモ-2-クロロベンゾイルクロライドの塩化メチレン溶液(300mL)を滴下した。このようにして得た混合物を-5℃で3時間反応させた。TLCにより反応の終了を確認した。この反応液に、2規定塩酸を注ぎ入れた。得られた混合液を、有機相と水相に分離した。有機相は、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、回転下液体を蒸発させ、固状物を得た。この個状物に、エタノール(150mL)を添加し、得られた混合物を洗浄し、30分間静置後、ろ過した。濾し取った固形物を天火乾燥し、265gの生成物を得た（収率71%）。
(3) ４-ブロモ-１-クロロ−２−(4-メトキシベンジル)ベンゼンの製造
(5-ブロモ-2-クロロフェニル)(4-メトキシベンジル)メタノン(265g, 0.81mol)を塩化メチレン(515mL) とアセトニトリル(1030mL)に溶解した。この混合液に、トリエチルシラン(352mL, 2.22mol)を添加した。ここに、さらに三フッ化ホウ素-ジエチルエーテル(273mL, 2.22mol)を、窒素保護下、０℃で滴下した。滴下完了後、得られた混合物を20分間撹拌し、室温迄温度を上げ、2時間反応させた。TLCにより反応終了を確認後、反応液に、メチルtert-ブチルエーテル(1.5L)と飽和重炭酸ナトリウム溶液(1.5L)を加えた。混合物を30分間撹拌した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で４回、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに回転下液体を蒸発させ、油状物を得た。この油状物に、エタノールを加え、得られた混合物を、室温で30分間、次いで氷浴中で30分間撹拌した。多量の個体は分離・ろ過し、得られたろ過固形物を乾燥し、226ｇの生成物を得た（収率89%）。
(4) 4-(5-ブロモ-2-クロロベンジル) フェノールの製造
４-ブロモ-１-クロロ−２−(4-メトキシベンジル)ベンゼン(226g, 0.73mol)を、窒素保護下かつ光が当たらないように保護しながら、塩化メチレン(2240mL) に添加した。得られた混合液に、−78℃で、三臭化ホウ素(357g, 1.42mol)の塩化メチレン(1416mL)溶液をゆっくり滴下した。滴下完了後、反応混合物を室温まで昇温し、2時間反応させた。TLCで、反応の完結を確認した後、反応混合物にゆっくりと氷浴上で、水を滴下した。塩化メチレン相を回収し、残った水相を、塩化メチレン(1L)で２回抽出した。有機相を合わせ、水で２回洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに回転下液体を蒸発させ、210gの生成物を得た（収率97%）。
(5) (1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オールの製造
ジエチル亜鉛(7.16L, 7.14mol)を塩化メチレン(9L)に0℃で添加した。添加終了後白色煙霧が消失した時点で、反応混合物に、トリフルオロ酢酸(816g, 7.16mol)の塩化メチレン溶液(1L)をゆっくり滴下し、滴下完了後、得られた混合液を30分間撹拌した。この混合物に、ヨウ化メチレン(1918g, 7.14mol)の塩化メチレン溶液(1L)を滴下した。滴下完了後、得られた混合物を30分間撹拌した。この混合物に、シクロペント-3-エン-1-オール(200g, 2.38mol) の塩化メチレン溶液(800mL)を滴下した。滴下完了後、得られた混合物を室温まで昇温し、30分間反応させ、TLCにて、反応完了を確認した。本反応混合物を飽和塩化アンモニウム液に注いだ。10分間撹拌後、混合物を有機相と水相に分離し、水相を、塩化メチレン（2L）で１回抽出した。有機相は、飽和硫酸ナトリウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。残渣はカラムクロマトグラフイーにて精製し、112ｇの生成物を得た（収率４８％）。
(6) (1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル メタンスルホネートの製造
氷浴中で、(1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オール(112g, 1.14mol)を塩化メチレン(1250mL)に溶解した。ここに、トリエチルアミン(174g, 1.69mol)を加え、次いで塩化メチルスルホニル(197g, 1.72mol) をゆっくり滴下した。滴下完了後、この混合物を30分間0℃で反応させた。TLCにて、反応の終了を確認した。反応混合物を水に注ぎ、有機相と水相に分離した。有機相を、希塩酸で１回、水で２回、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転下液体を蒸発させ、生成物138gを得た（収率68%）。
(7) (1R,3s,5S)-3-(4-(5-ブロモ-2-クロロベンジル)フェニルオキシ)ビシクロ [3.1.0]ヘキサンの製造
(1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル メタンスルホネート(138g, 0.78mol)を、N-メチルピロリドン(2.1L)に溶解した。ここに、4-(5-ブロモ-2-クロロベンジル)フェノール(210g, 0.71mol)、炭酸セシウム（462g, 1.42mol)及び塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(5.46g, 24mmol)を添加した。得られた混合物を、室温で10分間撹拌し、その後50℃まで昇温して、一晩反応させた。TLCで反応終了を確認後、反応混合物に水を加えた。得られた混合物を石油エーテルとメチルtert-ブチルエーテルの混合溶液（石油エーテル：メチルtert-ブチルエーテル＝１：１）にて２回抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、回転下液体を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフイー（石油エーテル：酢酸エチル＝50：1）で精製し、生成物135gを得た（収率50%）。
分子式: C19H18BrClO; 分子量: 377.71
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.28-7.21 (m, 3H), 7.07-7.05 (d, 2H), 6.82-6.78 (m, 2H), 4.42-4.35 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.36-2.31 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.40-1.33 (m, 2H), 0.47-0.44 (m, 1H), 0.07-0.02 (m, 1H).
(8) (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリ((トリメチルシリル)オキシ)-6-(((トリメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オンの製造
(3R,4S,5S,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン (85g, 0.47mol) をTHF(テトラヒドロフラン)(932mL)に懸濁し、ここにN‐メチルモルホリン(405mL, 4.78mol)を添加する。得られた混合物を、窒素保護下、-5℃まで冷却し、ここにTMSCl (塩化トリメチルシラン) (360mL, 4.78mol) を滴下した。滴下完了後、得られた混合物を室温で1時間、35℃で5時間撹拌した。その後、この混合物を25℃に保ったまま一晩撹拌した。TLCで反応終了を確認した後、この反応混合物に、トルエン(200mL) を加え、次いで氷浴中で、水(1L)を滴下した。有機相を回収し、リン酸二水素ナトリウムで一回、水で1回、飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、乾燥、濃縮して生成物218ｇを得た（収率100%）。
(9) (3R,4S,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-ビシクロ [3.1.0]ヘキサン-3-イル)オキシ)ベンジル)-4-クロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオールの製造
(1R,3s,5S)-3-(4-(5-ブロモ-2-クロロベンジル)フェニルオキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(135g, 0.358mol)をテトラヒドロフラン(813mL)とトルエン(813mL)に窒素保護下で溶解した。得られた混合物を-78℃まで冷却し、ここにn-ブチルリチウム(194mL, 0.465mol) を滴下した。滴下終了後、2時間撹拌し、注入器で吸い込み、(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリ((トリメチルシリル)オキシ)-6-(((トリメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン(218g, 0.47mol)のトルエン(950mL)溶液中に注入した。この混合物を1時間撹拌し、ここにメチルスルホン酸(44.9mL, 2.15mol)のメタノ−ル(1.2L)溶液を添加した。この混合物を-78℃で１時間撹拌した後、室温まで昇温し、一晩反応させた。TLCで、反応完了を確認後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で急冷し、酢酸エチル(2L)で抽出した。有機相を、水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転下液体を蒸発させ、生成物173gを得た（収率98%）。
(10) (3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)オキシ)ベンジル)-4-クロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオールの製造
(3R,4S,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)オキシ)ベンジル)-4-クロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(173g, 0.352mol)とトリエチルシラン(180mL, 1.05mol)を、窒素保護下、-78℃で塩化メチレン(2L)に溶解した。ここに、三フッ化ホウ素‐ジエチルエーテラート(134mL, 1.05mol)をゆっくり滴下した。滴下終了後、この反応混合物を−78℃で1時間反応させた。その後、反応混合物をゆっくり室温まで昇温し、1時間反応させた。HPLC で反応完了を確認後、反応混合物に、飽和重炭酸ナトリウム溶液を滴下した。得られた混合物を、酢酸エチル(1L)で抽出した。有機相を、水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、回転下液体を蒸発させ、生成物143gを得た（収率 88%）。
(11) (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(アセトキシメチル)-6-(3-(4-(((1R,3s,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)オキシ)ベンジル)-4-クロロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの製造
(3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)オキシ)ベンジル)-4-クロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(143g, 0.311mol)を塩化メチレン (720mL)に溶解した。得られた混合物に、ピリジン(252mL, 3.11mol)とDMAP (4-ジメチルアミノピリジン)(1.9g, 15.6mmol)を添加し、次いで、氷浴中で、無水酢酸(292mL, 3.11mol)を滴下した。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、水で急冷し、酢酸エチル(1.5L)で抽出した。有機相を、希塩酸で3回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で1回、さらに水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転下液体を蒸発させた。残渣をエタノールで再結晶し、81gの生成物を得た（収率42%）。
(12) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)オキシ)ベンジル)-4-クロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオールの製造
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(アセトキシメチル)-6-(3-(4-(((1R,3s,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)オキシ)ベンジル)-4-クロロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(81g, 0.129mol)をテトラヒドロフラン(313mL)、メタノール(470mL)及び水(156mL)の混合溶媒に溶解した。この混合物に水酸化リチウム1水和物 (6.32g, 150mmol)を添加し、この混合物を室温で、一晩撹拌した。TLCにて反応完了を確認後、反応混合物から溶媒を回転しながら蒸発除去した。反応混合物残渣を酢酸エチル(400mL)に溶解し、有機相を、塩化ナトリウムの飽和水溶液、硫酸水素カリウム水溶液、次いで水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後回転しながら液体を蒸発させた。残渣をC18逆相分取クロマトグラフィーで精製し、最終生成物54.2gを得た（収率91%）。
分子式: C25H29ClO6 分子量: 460.95 LC-MS(m/z): 478.3 [M+NH4]+
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ: 7.35-7.26 (m, 3H), 7.08-7.06 (d, 2H), 6.76-6.74 (d, 2H), 4.45-4.41 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 3H), 3.89-3.88 (d, 1H), 3.71-3.69 (m, 1H), 3.45-3.38 (m, 3H), 3.31-3.26 (m, 1H), 2.34-2.29 (m, 2H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.37-1.33 (m, 2H), 0.43-0.42 (m, 1H), 0.11-0.10 (m, 1H).
実施例2:
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)オキシ)ベンジル)-4-クロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2Hピラン-3,4,5-トリオール (式III)
の製造
(1) (1R,3r,5S)-3-(4-(5-ブロモ-2-クロロベンジル)フェニルオキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサンの製造
（実施例１の工程(1)-(4)に従って製造された)4-(5-ブロモ-2-クロロベンジル)フェノール(29.7g, 0.10mol) をトルエン(450mL)に溶解し、得られた混合物に、水酸化ナトリウム (8g, 0.20mol)、水(27mL)、(実施例１の工程(5)-(6)に従って製造した)(1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルメタンスルホネート(17.6g, 0.10mol)及び塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(1.05g, 4.61mmol)を、連続的に添加する。この混合物を70℃で２時間反応させ、TLCにて反応完了を確認後、反応混合物を酢酸エチル(500mL)で抽出した。有機相を乾燥し、回転しながら溶媒を蒸発除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル=50:1)で精製し、生成物10.1gを得た（収率27%）。
分子式: C19H18BrClO 分子量: 377.71
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.28-7.21 (m, 3H), 7.07-7.05 (d, 2H), 6.76-6.72 (d, 2H), 4.79-4.76 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.22-2.16 (m, 2H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.35-1.31(m, 2H), 0.62-0.58 (m, 1H), 0.51-0.46 (m, 1H).
(2) (3R,4S,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)オキシ)ベンジル)-4-クロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオールの製造
(1R,3r,5S)-3-(4-(5-ブロモ-2-クロロベンジル)フェニルオキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(1.5g, 3.97mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解した。得られた混合物を、窒素保護下、-78℃まで冷却し、これにn-ブチルリチウム(2mL, 4.8mmol)を滴下した。滴下終了後、-78℃ で１時間撹拌した。この反応混合物に、(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリ((トリメチルシリル)オキシ)-6-(((トリメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン(3.0g, 6.4mmol)のトルエン(25mL)溶液を滴下した。この混合物を-78℃に維持しながら１時間反応させた。この反応混合物に、メタンスルホン酸(3.8g, 39.6mmol)のメタノ−ル(50mL)溶液を添加した。この混合物を-78℃に維持しながら、0.5時間撹拌した後、室温で、18時間反応させた。反応混合物を重炭酸ナトリウム(100mL)の飽和水溶液で急冷し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ過液を、減圧下濃縮して、溶媒を除去し、生成物1.5gを得た（収率77%）。
(3) (3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)オキシ)ベンジル)-4-クロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオールの製造
(3R,4S,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)オキシ)ベンジル)-4-クロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(1.40g, 2.86mmol)を、塩化メチレン(40mL)とアセトニトリル(40mL)の混合溶液に溶解した。この混合物に、トリエチルシラン(1.0g, 8.6mmol)を添加した。この混合物を室温で、撹拌し、ここに三フッ化ホウ素‐ジエチルエーテラート(1.2g, 8.45mmol)を滴下した。滴下終了後、室温で16時間反応させた。この反応混合物に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を加えた。得られた混合物を、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過した。ろ過液を減圧下、濃縮して溶媒を除去し、粗生成物1.0gを得た（収率76%）。
(4) (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(アセトキシメチル)-6-(3-(4-((1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)オキシ)ベンジル)-4-クロロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの製造
(3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)オキシ)ベンジル)-4-クロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(1.0g, 2.2mmol)を塩化メチレン(40mL)に溶解した。ここに、ピリジン(1.76mL)とDMAP(13mg)を添加し、次いで、氷浴中で、無水酢酸(2.07mL)を滴下した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した後、水(10mL)で急冷し、有機相と水相に分離した。水相を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝2：1）で精製し、400ｍｇの生成物を得た（収率29%）。
(5) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)オキシ)ベンジル)-4-クロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオールの製造
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(アセトキシメチル)-6-(3-(4-((1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)オキシ)ベンジル)-4-クロロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(400mg, 0.64mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)、水(5mL)及びメタノール(5mL)の混合溶媒に溶解した。この混合物に水酸化リチウム1水和物(107.5mg, 2.56mmol)を添加し、得られた混合物を、室温で、２時間撹拌した。TLCにて反応完了を確認後、反応混合物から溶媒を回転しながら蒸発除去した。この反応混合物残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール=10:1）で精製し、200ｍｇの最終生成物を得た（収率68%）。
分子式: C25H29ClO6 分子量: 460.95
1H-NMR (400MHz, MeOD) d: 7.23-7.38 (m, 3H), 7.07 (m, 2H), 6.69 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 4.06-4.11 (m, 1H), 3.94-4.05 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.64-3.73 (m, 1H), 3.36-3.24 (m, 4H), 2.19 (m, 2H), 1.88-2.02 (m, 2H), 1.26-1.41 (m, 2H), 0.52-0.60 (m, 1H), 0.39-0.50 (m, 1H).
実施例3:
(2R,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)オキシ)ベンジル)-4-クロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール（式IV)
の製造
(1) (3R,4S,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)オキシ)ベンジル)-4-クロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオールの製造
(1R,3s,5S)-3-(4-(5-ブロモ-2-クロロベンジル)フェニルオキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(5g, 13.3mmol) をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解した。得られた混合物を窒素保護下、-78℃まで冷却し、n-ブチルリチウム(6.7mL, 15.8mmol)を滴下した。滴下終了後、その混合物を、-78℃で１時間撹拌した。この混合物に、(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリ((トリメチルシリル)オキシ)-6-(((トリメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン(10g, 21.4mmol)のトルエン(50mL)溶液を滴下した。この混合物を-78℃ に維持しながら１時間反応させた。この反応混合物にメタンスルホン酸(12.7g, 132mmol)のメタノ−ル(60mL)溶液を添加した。この混合物を、室温で18時間反応させた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)で急冷し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ過液を減圧下、濃縮して、溶媒を除去し、生成物4.5gを得た（収率69%）。
(2) (3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)オキシ)ベンジル)-4-クロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオールの製造
(3R,4S,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)オキシ)ベンジル)-4-クロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(4g, 8.16mmol)を塩化メチレン(30mL)とアセトニトリル(30mL)の混合溶媒に溶解した。得られた混合物に、トリエチルシラン(2.86g, 24.6mmol)を添加した。この混合物を室温で撹拌し、三フッ化ホウ素‐ジエチルエーテラート(3.43g, 24.2mmol)を滴下した。滴下終了後、室温で16時間反応させた。この反応混合物に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)を加えた。得られた混合物を、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過した。ろ過液を減圧下、濃縮して溶媒を除去した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝10:1）で精製し、生成物2ｍｇを得た（収率53%）。
(3) (2R,3R,4R,5S,6R)-2-(アセトキシメチル)-6-(3-(4-(((1R,3s,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)オキシ)ベンジル)-4-クロロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイル トリアセテートの製造
(3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)オキシ)ベンジル)-4-クロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(1.0g, 2.17mmol))を塩化メチレン (20mL)に溶解した。ここに、N,N-ジイソプロピルアミン(2.8g, 21.7mmol)、無水酢酸(2.2g, 21.7mmol)及び触媒量の４‐ジメチルアミノピリジン(25mg)を添加した。この反応混合物を室温で、２時間撹拌し、１規定塩酸(15mL)で洗浄し、有機相と水相に分離した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後ろ過した。ろ過液を、減圧下濃縮し、溶媒を除去した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=5:1)で精製し、生成物0.55ｇを得た（収率40%）。
(4) (2R,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)オキシ)ベンジル)-4-クロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオールの製造
(2R,3R,4R,5S,6R)-2-(アセトキシメチル)-6-(3-(4-(((1R,3s,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)オキシ)ベンジル)-4-クロロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(0.55g, 0.87mmol)を水、メタノール及びテトラヒドロフランの混合溶媒(25mL, 2:2:1)に溶解した。この混合物に水酸化リチウム1水和物(0.37g, 8.7mmol)を添加し、得られた混合物を、室温で、一晩撹拌した。反応混合物から溶媒を回転しながら蒸発除去した。得られた混合物を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ過液を減圧下濃縮して、溶媒を除去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール=10:1）で精製し、0.27ｍｇの最終生成物を得た（収率67.5%）。
分子式: C25H29ClO6 分子量: 460.95
1H-NMR (400MHz, MeOD) d: 7.21-7.31 (m, 3H), 6.93-7.09 (m, 2H), 6.74-6.79 (m, 2H), 4.53-4.63 (m, 1H), 4.39-4.48 (m, 1H), 4.14-4.20 (m, 1H), 3.89-4.11 (m, 5H), 3.82 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 0.43 (m, 1H), 0.10 (m, 1H).
実施例４
(2R,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)オキシ)ベンジル)-4-クロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール（式Ｖ）
の製造
(1) 2-クロロ-5-ヨード安息香酸クロライドの製造
2-クロロ-5-ヨード安息香酸(10.0g, 35.5mmol)を塩化メチレン(200mL)に懸濁した。この混合物に、N,N-ヂメチルホルムアミド(0.05mL)を添加し、次いで、塩化オキサリル(11.3g, 89.0mmol)を0℃で滴下した。滴下終了後、得られた混合物を室温まで加温し、4時間撹拌した。得られた澄んだ溶液を、回転しながら蒸発させて溶媒を除去し、生成物10.7gを得た（収率100%）。本生成物は精製することなく、直接次の反応に使用した。
(2) (2-クロロ-5-ヨードフェニル)(4-メトキシフェニル)メタノンの製造
2-クロロ-5-ヨード安息香酸クロライド(10.7g, 35.5mmol)を、塩化メチレン(200mL)に溶解した。この混合物を、氷浴中で冷却し、そこに三塩化アルミニウム(10.4g, 78.2mmol)を添加した。次いで、アニソール (4.2g, 38.9mmol)の塩化メチレン(50mL)溶液を滴下した。滴下終了後、室温まで昇温し、3時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、急冷した。この反応混合物に、3mol/L塩酸を添加した。得られた混合物を水相と有機相に分離し、水相を塩化メチレン(150mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル=0-1:100)で精製し、生成物12.0gを得た（収率91%）。
(3) 1-クロロ-4-ヨード-2-(4-メトキシベンジル)ベンゼンの製造
(2-クロロ-5-ヨードフェニル)(4-メトキシフェニル)メタノン(12.0g, 32.2mmol)とトリエチルシラン(9.86g, 84.8mmol)を、アセトニトリル(200mL)に溶解した。この混合液に、0℃で、三フッ化ホウ素-ジエチルエーテラート複合体(13.7g, 96.5mmol)を添加した。滴下終了後、混合物を70℃まで昇温し、3時間撹拌した。その後、混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で急冷し、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル=0-1:100)で精製し、生成物10.0gを得た（収率87%）。
(4) 4-(2-クロロ-5-ヨードベンジル)フェノールの製造
1-クロロ-4-ヨード-2-(4-メトキシベンジル)ベンゼン(10.0g, 27.9mmol)を塩化メチレン(150mL)に溶解した。この混合物に、氷浴中で冷却しながら、三臭化ホウ素(21g, 83.7mmol)を滴下した。滴下終了後、混合物を室温まで加温し、3時間撹拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で急冷し、水相と有機相に分離した。水相は塩化メチレン(150mL×2)で抽出した。有機相は、合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後減圧下、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル=0-1:20) で精製し、生成物8.5gを得た（収率88%）。
(5) (4-(2-クロロ-5-ヨードベンジル)フェニルオキシ)tert-ブチルジメチルシランの製造
4-(2-クロロ-5-ヨードベンジル)フェノール(8.5g, 24.7mmol)とトリエチルアミン(5.0g, 49.5mmol)を塩化メチレン(200mL)に溶解した。この混合物に、0℃で、塩化tert-ブチルジメチルシラン(5.6g, 37.1mmol)と4-(ジメチルアミノ)ピリジン(305mg, 2.5mmol)を添加した。添加終了後、混合物を室温まで加熱し、18時間撹拌した。この混合物に、水(100mL)を加えた。得られた混合物を水相と有機相に分離した。水相は塩化メチレン(100mL×2)で抽出した。有機相は、合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後減圧下、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル=0-1:100)で精製し、生成物10.0gを得た（収率88%）
(6) (3R,4S,5S,6R)-2-(3-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ベンジル)-4-クロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオールの製造
(4-(2-クロロ-5-ヨードベンジル)フェニルオキシ)tert-ブチルジメチルシラン(10.0g, 21.8mmol)の無水テトラヒドロフラン(80mL)とトルエン(80mL)の溶液を−78℃まで冷却した。この溶液に、n-ブチルリチウムのn-ヘキサン(2.4mol/L, 13.6mL, 32.6mmol)溶液をゆっくり滴下した。得られた混合物を−78℃で２時間反応させ、その後−60℃まで昇温した。この反応混合物に、(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリ((トリメチルシリル)オキシ)-6-(((トリメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン(15.3g, 32.7mmol)のトルエン溶液(60mL)を１回で添加した。得られた混合物を−60℃で2時間反応させた。この反応混合物に、メタンスルホン酸(14.6g, 152.1mmol)のメタノール(50mL)溶液を滴下した。滴下終了後、得られた混合物を室温で17時間撹拌した。その後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で急冷し、水相と有機相に分離した。水相は酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。有機相は、合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後減圧下、濃縮して、粗生成物9.0gを得た。この粗生成物は、精製することなく、直接次の反応に用いた。
(7) (3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-ヒドロキシベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオールの製造
(3R,4S,5S,6R)-2-(3-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ベンジル)-4-クロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオールの粗製物(9.0g)を、テトラヒドロフラン(70mL)に溶解した。この混合物に、フッ化テトラブチルアンモニウム 三水和物(22.1g, 70mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、その後減圧下、濃縮した。ここに、酢酸エチル(400mL)と水(200mL)を添加した。得られた混合物を水相と有機相に分離した。有機相は、水(200mL×3)と飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後減圧下濃縮し、6.5gの粗生成物を得た。この粗生成物は、精製することなく、直接次の反応に用いた。
(8) (3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-ヒドロキシベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオールの製造
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-ヒドロキシベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオールの粗製物(6.5g)とトリエチルシラン(4.03g, 34.7mmol) を、塩化メチレン(100mL)とアセトニトリル(100mL)の混合溶媒に溶解した。この混合液に、0℃で、三フッ化ホウ素-ジエチルエーテラート複合体(5.6g, 39.5mmolを滴下した。滴下終了後、得られた混合物を室温まで加温し、16時間撹拌した。この混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で急冷した後、酢酸エチル(250mL×3)で抽出した。有機相は、合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後減圧下、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：塩化メチレン=0-1:15) で精製し、生成物3.8gを得た（3工程全体の収率46%）。
(9) (3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)オキシ)ベンジル)-4-クロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオールの製造
(3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-ヒドロキシベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(3.8g, 10mmol)と(1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルメタンスルホネート(3.5g, 20mmol)をトルエン(100mL)と水(10mL)に懸濁した。この懸濁液に、NaOH(1.0g, 25mmol)と塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(114mg, 0.5mmol)を連続して添加した。得られた混合物を80℃まで加熱し、16時間反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、水(50mL)を加えた。得られた混合物を、水相と有機相に分離した。水相は酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相は、合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後減圧下、濃縮して、粗生成物5.0gを得た。この粗生成物は、精製することなく、直接次の反応に用いた。
(10) (2R,3R,4R,5S,6R)-2-(アセトキシメチル)-6-(3-(4-(((1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)オキシ)ベンジル)-4-クロロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイル トリアセテートの製造
(3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)オキシ)ベンジル)-4-クロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール粗製物(5.0g)を、塩化メチレン(50mL)に溶解した。この混合物に、ピリジン(7.9g, 100mmol)と4-(ジメチルアミノ)ピリジン(122mg, 1mmol)を加え、その後、氷浴中で無水酢酸(10.2g, 100mmol)を添加した。混合物を室温まで加熱し、4時間撹拌した。この混合物に水を加え、得られた混合物を、酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、1mol/L希塩酸(150mL×3)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(150mL)、飽和塩化ナトリウム溶液の順に続いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧下、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル=0-1:4)で精製し、生成物350mgを得た（２工程全体の収率5.6%）。
(11) (2R,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)オキシ)ベンジル)-4-クロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオールの製造
(2R,3R,4R,5S,6R)-2-(アセトキシメチル)-6-(3-(4-(((1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)オキシ)ベンジル)-4-クロロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(350mg, 0.56mmol)を、水、メタノール、テトラヒドロフラン(1:2:2, 25mL)の混合溶媒に溶解した。この混合物に、LiOH・H2O(118mg, 2.8mmol)を添加した。反応混合物を、室温で、16時間撹拌し、その後減圧下、濃縮した。得られた濃縮物に、水(20mL)を添加した。得られた混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧下、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：塩化メチレン=0-1:15)で精製し、生成物140mgを得た（収率54.7%）。
分子式: C25H29ClO6 分子量: 460.95
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ: 7.29-7.31 (m, 3H), 7.04-7.07 (m, 2H), 6.68-6.71 (m, 2H), 4.77-4.81 (m, 1H), 4.57-4.61 (m, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 3.98-4.05 (4H, m), 3.92-3.93 (m, 1H), 3.80-3.83 (m, 1H), 3.63-3.68 (m, 1H), 2.16-2.21 (m, 2H), 1.94-1.97 (m, 2H), 1.24-1.34 (m, 2H), 0.54-0.56 (m, 1H), 0.39-0.49(m, 1H).

Claims (15)

  1. 式（I）
    で表わされる化合物の立体異性体化合物又はその医薬的に許容可能な塩であり、該立体異性体化合物は、
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)オキシ)ベンジル)-4-クロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオールである
    式（II）
    で表わされる化合物
    及び
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)オキシ)ベンジル)-4-クロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2Hピラン-3,4,5-トリオールである
    式（III）
    で表わされる化合物
    から選択される。
  2. 請求項１記載の式（II）で表わされる化合物の製造法であり、以下の工程を含む製造法：
    すなわち、式ｂ
    で表わされる化合物を有機溶媒に溶解し、得られる混合物に、式ａ
    で表わされる化合物を添加し、得られる混合物を０℃から７０℃の間の温度で反応させ、式ｃ
    で表わされる化合物を得；
    式ｃで表わされる化合物を
    と反応させ、式ｄ-１
    （上記式中、Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを示し、Gは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ベンジル、パラ‐メトキシベンジル、パラ‐ニトロベンジル、ピバロイル、アリル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル及びトリメチルシリルエチルから選択される水酸基保護基を示し、該Gは、好ましくは、トリメチルシリルである。）
    で表わされる化合物を得，その保護基を脱離して、式ｄ-２
    で表わされる化合物を得；
    式ｄ-２で表わされる化合物を、−７８℃から３０℃の間の温度で反応させ、式ｅ
    で表わされる化合物を得；
    式ｅで表わされる化合物を精製し、式（II）で表わされる化合物を製造する。
  3. 請求項２記載の、式（II）で表わされる化合物の製造法であり、該有機溶媒が、Ｎ-メチルピロリドン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びアセトニトリルから選択される、好ましくはＮ-メチルピロリドンである製造法。
  4. 請求項２記載の、式（II）で表わされる化合物の製造法であり、該式eで表わされる化合物を、以下の工程により精製して、式（II）で表わされる化合物を得る製造法：
    すなわち、式eで表わされる化合物を水酸基保護反応に付し、式ｆ
    （式中、G′は、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ベンジル、パラ‐メトキシベンジル、パラ‐ニトロベンジル、ピバロイル、アリル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、トリメチルシリルエチル、プロピオニル、イソブチリル及びベンゾイルから選択される水酸基保護基を示し、該G′は、好ましくは、アセチル、ピバロイル、プロピオニル、イソブチリル及びベンゾイルから選択される。）
    で表わされる化合物を得、式fの化合物を脱保護反応に付して、式（II）で表わされる化合物を製造する。
  5. 請求項１記載の式（III）で表わされる化合物の製造法であって、以下の工程を含む製造法：
    すなわち、式a
    で表わされる化合物を有機溶媒に溶解し、得られる混合物に、式b
    で表わされる化合物を添加し、得られる混合物を０℃から７０℃の間の温度で反応させ、式ｃ′
    で表わされる化合物を得；
    式ｃ′で表わされる化合物を、
    と反応させ、式ｄ′-１
    （上記式中、Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表し、Gは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ベンジル、パラ‐メトキシベンジル、パラ‐ニトロベンジル、ピバロイル、アリル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル及びトリメチルシリルエチルから選択される水酸基保護基を示し、好ましくは、該Gは、トリメチルシリルである。）
    で表わされる化合物を得，その保護基を脱離して、式ｄ′-２
    で表わされる化合物を得；
    式ｄ′-２で表わされる化合物を、−７８℃から３０℃の間の温度で反応させ、式ｅ′
    で表わされる化合物を得、式ｅ′で表わされる化合物を精製して、式（III）で表わされる化合物を製造する。
  6. 請求項５記載の、式（III）で表わされる化合物の製造法であり、該有機溶媒が、トルエン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びアセトニトリルから選択される、好ましくはトルエンである製造法。
  7. 請求項５記載の、式（III）で表わされる化合物の製造法であり、以下の工程により、該式e′の化合物を精製して、式（III）で表わされる化合物を製造する製造法：
    すなわち、式e′の化合物を水酸基の保護反応に付し、式f′
    （式中、G′は、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ベンジル、パラ‐メトキシベンジル、パラ‐ニトロベンジル、ピバロイル、アリル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、トリメチルシリルエチル、プロピオニル、イソブチリル及びベンゾイルから選択される水酸基保護基を示し、好ましくは、該G′は、アセチル、ピバロイル、プロピオニル、イソブチリル及びベンゾイルから選択される。）で表わされる化合物を製造し；
    式ｆ′の化合物を脱保護反応に付し、式（III）で表わされる化合物を製造する。
  8. 式（II）で表わされる化合物の中間体であり、該中間体が
    である。
  9. 式（II）で表わされる化合物の中間体であり、該中間体が
    （式中、Xは、ブロモ又はヨ−ドを表す。）
    である。
  10. 式（III）で表わされる化合物の中間体であり、該中間体が
    である。
  11. 式（III）で表わされる化合物の中間体であり、該中間体が
    （式中、Xは、ブロモ又はヨードを表す。）
    である。
  12. 請求項１記載の式（II）で表わされる化合物及び／又は式（III）で表わされる化合物又はそれらの医薬的に許容可能な塩と１以上の医薬的に許容可能な担体及び／又は希釈剤を含有し、医薬的に許容可能な剤形である医薬組成物。
  13. シタグリプチン リン酸塩、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン 安息香酸塩、リナグリプチン、テネリグリプチン、ジェミグリプチン、メトホルミン、フェンホルミン、エクセナチド及びリラグルチドから選択される血糖低下剤を1種以上さらに追加的に含有する請求項１２記載の医薬組成物。
  14. 請求項１記載の式（II）で表わされる化合物及び／又は式（III）で表わされる化合物又はそれらの医薬的に許容可能な塩の、（インシュリン依存性糖尿病及びインシュリン非依存性糖尿病を含む）糖尿病又は（インシュリン抵抗性疾患及び肥満を含む）糖尿病関連疾患の治療及び／又は予防用医薬の製造への使用。
  15. 請求項１記載の式（II）で表わされる化合物及び／又は式（III）で表わされる化合物又はそれらの医薬的に許容可能な塩を、治療的に有効な量、必要としている（人を含む）哺乳類に投与することを含む、該哺乳類の（インシュリン依存性糖尿病及びインシュリン非依存性糖尿病を含む）糖尿病又は（インシュリン抵抗性疾患及び肥満を含む）糖尿病関連疾患の治療及び／又は予防方法。
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